JPH09255679A

JPH09255679A - ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH09255679A
Application number: JP8066860A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Inaba; 隆之稲葉; Hiroyuki Abe; 博行阿部; Susumu Miyazaki; 将宮崎
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 1997-09-30

Abstract

(57)【要約】【課題】ニコチン様コリン作動薬として有用なジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体［１０］の新規な
製造方法の提供。【解決手段】化合物［５］を接触水素添加反応に付し
て化合物［６］とし、これを閉環反応に付して、さらに
ベンジルハライドと反応させて化合物［８］とし、光学
活性な酸を用いて光学分割することにより、化合物
［１］を得る。化合物［１］から化合物［１０］を製造
する。【効果】化合物［１０］を効率的に低コストで製造で
きる。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニコチン様コリン
作動薬として有用なジアザビシクロ［３．３．１］ノナ
ン誘導体の新規な製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年高齢者にとって、痴呆やパーキンソ
ン病は健康上の大きな問題となっているが、その脳機能
劣化の機序は、未だ全容が明らかになっていない。しか
し、一部の痴呆症患者、特にアルツハイマー病患者の死
後の脳において、基底核領域から大脳皮質及び海馬へ投
射するコリン作動性神経の機能が著しく低下しているこ
とが報告されている。

【０００３】一方、パーキンソン病は、黒質−線条体ド
パミン神経路が変性しドパミン含量が異常に低下するこ
とに起因すると考えられている。

【０００４】近年、アルツハイマー病患者及びパーキン
ソン病患者の脳において、ムスカリン様アセチルコリン
受容体の数には変化がないのに対し、ニコチン様アセチ
ルコリン受容体の数は著しく減少していることが報告さ
れた。それにより、ニコチン様アセチルコリン受容体の
変化と中枢神経変性疾患発症との関係が注目され、ニコ
チン様コリン作動薬が脳機能改善薬、中枢神経変性疾患
治療薬として研究されている。

【０００５】我々は、高いニコチン様コリン受容体結合
性を有し、従来問題であった末梢神経への副作用が軽減
され、かつドパミン放出作用を併せ持つ下記式［Ａ］で
示されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体に
関する発明を先に出願した（特願平７−６６４９７
号）。

【０００６】

【化４４】

【０００７】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹）_m
−Ｒ²（式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表し、
ｍは０、１又は２を表し、Ｒ²は置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよい
シクロアルキル基、アルキル基又はアルケニル基を表
す。）又は−ＣＯ−Ｒ³（式中、Ｒ³はアルキル基、ア
ラルキルオキシ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴及びＲ
⁵は同一又は異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴とＲ⁵
が隣接する窒素原子と一緒になって式

【０００８】

【化４５】

【０００９】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を
形成する。）を表す。）を表す。〕このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、ア
ルツハイマー病等の痴呆症治療剤、記憶障害改善剤、中
枢神経変性疾患治療剤、脳機能障害改善剤として利用さ
れる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】特願平７−６６４９７
号には、上記式［Ａ］で示されるジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン誘導体の製造方法として、例えば下記フ
ロー図に示す製造方法が記載されている。

【００１１】

【化４６】

【００１２】〔式中、Ｒは前記と同じであり、Ｘはハロ
ゲン原子、Ｒ⁶はアルキル基、Ｐはアミノ保護基を表
す。〕本発明は、上記ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘
導体、及びその中間体である下記一般式［１］で示され
る化合物をより少ない工程数で収率よく製造するための
新規な製造方法を提供することを目的とする。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、上記ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン誘導体及びその中間体化合物を
極めて収率よく製造する方法を見出し、本発明を完成す
るに到った。

【００１４】本発明は、一般式［１０］で示されるジア
ザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の新規な製造方
法、及びその中間体である一般式［１］で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンの新規な製造方法に関
する。より詳しくは、下記（１）ないし（１０）に示す
通りである。

【００１５】（１）次の工程を含むことを特徴とする
式［１］

【００１６】

【化４７】

【００１７】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。（ａ）式［２］

【００１８】

【化４８】

【００１９】で示される５−ブロモニコチン酸をエステ
ル化反応に付して、下記式［４］

【００２０】

【化４９】

【００２１】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるエステル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物
をニトリル化反応に付して、下記式［５］

【００２２】

【化５０】

【００２３】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコ
チン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応
に付して、下記式［６］

【００２４】

【化５１】

【００２５】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【００２６】

【化５２】

【００２７】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【００２８】

【化５３】

【００２９】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。

【００３０】（２）次の工程を含むことを特徴とする
式［１］

【００３１】

【化５４】

【００３２】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。（ａ）式［３］

【００３３】

【化５５】

【００３４】で示されるニコチン酸を下記式［４］

【００３５】

【化５６】

【００３６】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるエステル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物
をニトリル化反応に付して、下記式［５］

【００３７】

【化５７】

【００３８】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコ
チン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応
に付して、下記式［６］

【００３９】

【化５８】

【００４０】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【００４１】

【化５９】

【００４２】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【００４３】

【化６０】

【００４４】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。

【００４５】（３）次の工程を含むことを特徴とする
下記式［１］

【００４６】

【化６１】

【００４７】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。（ｃ）式［５］

【００４８】

【化６２】

【００４９】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水
素添加反応に付して、下記式［６］

【００５０】

【化６３】

【００５１】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【００５２】

【化６４】

【００５３】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【００５４】

【化６５】

【００５５】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。

【００５６】（４）下記式［３］

【００５７】

【化６６】

【００５８】で示されるニコチン酸を臭素及び塩化チオ
ニルと反応させることにより、５−ブロモニコチン酸ク
ロリドを生成させ、これをアルコールと反応させること
により、下記一般式［４］

【００５９】

【化６７】

【００６０】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
される５−ブロモニコチン酸エステルを製造する方法。

【００６１】（５）下記式［４］

【００６２】

【化６８】

【００６３】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるエステル化合物を、シアン化銅（Ｉ）を用いてニ
トリル化反応に付した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液
で処理して錯体を酸化し、次いでアンモニア水溶液で処
理して銅イオンを除去し、結晶化することにより下記式
［５］

【００６４】

【化６９】

【００６５】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物を製造する方法。

【００６６】（６）下記式［５］

【００６７】

【化７０】

【００６８】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物を塩酸の存在下、エタ
ノール及びイソプロピルアルコールから選ばれる溶媒
中、酸化白金又は白金炭素を触媒として用いる接触水素
添加反応に付すことにより下記式［６］

【００６９】

【化７１】

【００７０】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物を製造する方法。

【００７１】（７）下記式［６］

【００７２】

【化７２】

【００７３】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物を塩基を用いる閉環反応に付し
た後、生成物をワンポットでベンジルハライドと反応さ
せることにより下記式［８］

【００７４】

【化７３】

【００７５】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オンを製造する方法。

【００７６】（８）下記式［８］

【００７７】

【化７４】

【００７８】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オンを、光学活性な酸を用いるジ
アステレオマー晶析法により光学分割することにより下
記式［１］

【００７９】

【化７５】

【００８０】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを製造する方
法。

【００８１】（９）（ａ）式［２］

【００８２】

【化７６】

【００８３】で示される５−ブロモニコチン酸をエステ
ル化反応に付して、下記式［４］

【００８４】

【化７７】

【００８５】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるエステル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物
をニトリル化反応に付して、下記式［５］

【００８６】

【化７８】

【００８７】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコ
チン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応
に付して、下記式［６］

【００８８】

【化７９】

【００８９】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【００９０】

【化８０】

【００９１】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【００９２】

【化８１】

【００９３】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る工程を
経由することを特徴とする下記式［１０］

【００９４】

【化８２】

【００９５】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹）_m
−Ｒ²（式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表し、
ｍは０、１又は２を表し、Ｒ²は置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよい
シクロアルキル基、アルキル基又はアルケニル基を表
す。）又は−ＣＯ−Ｒ³（式中、Ｒ³はアルキル基、ア
ラルキルオキシ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴及びＲ
⁵は同一又は異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴とＲ⁵
が隣接する窒素原子と一緒になって式

【００９６】

【化８３】

【００９７】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を
形成する。）を表す。）を表す。〕で示されるジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン誘導体の製造方法。

【００９８】（１０）（ｃ）下記式［５］

【００９９】

【化８４】

【０１００】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるニコチン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水
素添加反応に付して、下記式［６］

【０１０１】

【化８５】

【０１０２】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示
されるピペリジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化
合物を閉環反応に付して、さらにベンジルハライドと反
応させることにより下記式［８］

【０１０３】

【化８６】

【０１０４】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
されるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物と
し、（ｅ）このジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化
合物を、光学活性な酸を用いるジアステレオマー晶析法
により光学分割することにより、下記式［１］

【０１０５】

【化８７】

【０１０６】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示
される（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オンを得る工程を
経由することを特徴とする下記式［１０］

【０１０７】

【化８８】

【０１０８】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹）_m
−Ｒ²（式中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表し、
ｍは０、１又は２を表し、Ｒ²は置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよい
シクロアルキル基、アルキル基又はアルケニル基を表
す。）又は−ＣＯ−Ｒ³（式中、Ｒ³はアルキル基、ア
ラルキルオキシ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴及びＲ
⁵は同一又は異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴とＲ⁵
が隣接する窒素原子と一緒になって式

【０１０９】

【化８９】

【０１１０】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を
形成する。）を表す。）を表す。〕で示されるジアザビ
シクロ［３．３．１］ノナン誘導体の製造方法。

【０１１１】次に、本明細書において使用する用語の意
味は、以下の通りである。「アルキル基」とは、炭素数
１ないし６の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であ
り、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペ
ンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２
−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基又は２−ヘキシル基等が挙げられ、好ましく
は炭素数１ないし４の直鎖又は分枝してもよい低級アル
キル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等である。

【０１１２】「アリール基」とは、具体的には、フェニ
ル基、ビフェニル基、ナフチル基であり、好ましくはフ
ェニル基である。

【０１１３】「複素環基」とは、環を構成する原子とし
て炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれる１ないし３個の複素原子を含む５員ないし６員
の芳香族複素環基、飽和複素環基又は不飽和複素環基を
意味し、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イ
ソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル
基、モルホリノ基、ピリジル基、ピペラジニル基、ピペ
リジル基、ピラニル基、チオピラニル基等である。好ま
しくはチエニル基、ピリジル基又はピペリジル基であ
る。

【０１１４】「シクロアルキル基」とは、炭素数３ない
し８の環状アルキル基であり、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基等が挙げ
られ、好ましくは炭素数３ないし６のシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキ
シル基等である。

【０１１５】「アルケニル基」とは、炭素数２ないし６
の直鎖又は分枝してもよいアルケニル基を表し、例えば
エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１
−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−
メチル−１−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペ
ンテニル基、３−ペンテニル基、２−メチル−１−ブテ
ニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−ヘキセニル
基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセ
ニル基、５−ヘキセニル基、２−メチル−１−ペンテニ
ル基、３−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−１
−ペンテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基又
は３，３−ジメチル−１−ブテニル基等である。好まし
くは炭素数２ないし４の直鎖又は分枝してもよいアルケ
ニル基であり、例えばエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、
３−ブテニル基又は２−メチル−１−プロペニル基等で
あり、特に好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、
２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基又
は３−ブテニル基である。

【０１１６】「アラルキルオキシ基」とは、アリール
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルオキシ基であり、例えばベンジ
ルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエチル
オキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニ
ルブチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基又は
６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられ、好ましく
はベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニ
ルエチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４
−フェニルブチルオキシ基等のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）
アルキルオキシ基であり、特に好ましくはベンジルオキ
シ基である。

【０１１７】「置換されてもよい」とは１ないし４個、
好ましくは１ないし３個の置換基により置換されてもよ
いことを意味し、該置換基は同一又は異なっていてもよ
い。また、置換基の位置は任意であって、特に制限され
るものではない。具体的には、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等の低級アルキル基；水酸基；メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の低級アルコキシ
基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；ニトロ基；
シアノ基；アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基等の低級アルカノイル基）；アシルオキ
シ基（例えばホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プ
ロピオニルオキシ基等の低級アルカノイルオキシ基）；
メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピル
チオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等の低級アル
キルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等の低級アルキ
ルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ
プロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジ低級アルキ
ルアミノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級
アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；トリフルオ
ロメチル基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基
等の低級アルキルスルホニル基；アミノスルホニル基；
シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の（Ｃ₃〜
Ｃ₈）シクロアルキル基；フェニル基；アセトアミド
基、プロピオンアミド基等のアシルアミド基；メチレン
ジオキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等
のアラルキルオキシ基等が挙げられ、好ましくは低級ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）；水酸
基；低級アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ
基）；ハロゲン原子（例えば塩素、フッ素）；アミノ
基；低級アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基）；
ジ低級アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ基）；
トリフルオロメチル基；メチレンジオキシ基；アラルキ
ルオキシ基（例えばベンジルオキシ基）である。ここで
低級とは特にことわりのない限り炭素数１〜６、好まし
くは炭素数１〜４を意味する。置換されたアリール基の
例としては、２−メチルフェニル、３−メチルフェニ
ル、４−メチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，
４−ジヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３
−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エト
キシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−ト
リメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４
−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオ
ロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロ
フェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フ
ルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルアミノフェ
ニル、３−メチルアミノフェニル、４−メチルアミノフ
ェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルア
ミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリ
フルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
ニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−メチ
レンジオキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、
３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェ
ニル、３，４−ジ（ベンジルオキシ）フェニル、４−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル等が挙げられ、置
換されたシクロアルキル基の例としては、２，２，３，
３−テトラメチルシクロプロピル等が挙げられる。

【０１１８】「アミノ保護基」とは、スルホニル基（例
えばトルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メ
タンスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェナシル
スルホニル基）；アラルキル基（例えばベンジル基、４
−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル
基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、ベ
ンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチル
基、トリチル基）；アシル基（例えばホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、オキサリル基、
スクシニル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、
２−ブロモアセチル基、２−ヨードアセチル基、２，２
−ジクロロアセチル基、２，２，２−トリクロロアセチ
ル基、２，２，２−トリフルオロアセチル基、フェニル
アセチル基、フェノキシアセチル基、ベンゾイル基、４
−クロロベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４
−ニトロベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、アダマ
ンチルカルボニル基）；アルコキシカルボニル基（例え
ばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロ
ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボ
ニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキ
シルオキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリク
ロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル基、ビス−（４−メトキシフェニ
ル）メトキシカルボニル基、フェナシルオキシカルボニ
ル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２
−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基、フルオレ
ニル−９−メトキシカルボニル基）；アルケニルオキシ
カルボニル基（例えばビニルオキシカルボニル基、２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロ
ペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−
２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−
プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカ
ルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基）；アラル
キルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボ
ニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−
クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロ−４，
５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，
５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、フェネ
チルオキシカルボニル基）；低級アルキルシリル基（例
えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル基）；アルキルチオカルボニル基（例えばメチルチ
オカルボニル基、エチルチオカルボニル基、ブチルチオ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルチオカルボニル基）；
アラルキルチオカルボニル基（例えばベンジルチオカル
ボニル基）；フェノキシアセチル基；ホスホリル基（例
えばジシクロヘキシルホスホリル基、ジフェニルホスホ
リル基、ジベンジルホスホリル基、ジ−（４−ニトロベ
ンジル）ホスホリル基、フェノキシフェニルホスホリル
基）；ホスフィニル基（例えばジエチルホスフィニル
基、ジフェニルホスフィニル基）である。好ましいアミ
ノ保護基は、トルエンスルホニル基、ベンジル基、ホル
ミル基、アセチル基、２−クロロアセチル基、２，２，
２−トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基、フルオレニル−９−メトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基等であり、特に好ましくはベンジ
ル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はベンジルオ
キシカルボニル基である。

【０１１９】「ハロゲン原子」とは、塩素、臭素、ヨウ
素又はフッ素である。

【０１２０】「アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６
の直鎖又は分枝してもよいアルコキシ基であり、例えば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキ
シ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキ
シ基、ネオペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、
３−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘ
キシルオキシ基又は２−ヘキシルオキシ基等が挙げら
れ、好ましくは炭素数１ないし４の直鎖又は分枝しても
よい低級アルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基等である。

【０１２１】前記工程（ｃ）における「酸」とは、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸；
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、
乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイ
ン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等の有機酸等である。好ましくは塩
酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸などであり、特に好ましく
は塩酸である。

【０１２２】前記工程（ｄ）及び前記（７）の製造方法
における「ベンジルハライド」とは、ベンジルクロリ
ド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド等であり、好
ましくベンジルクロリドである。

【０１２３】前記工程（ｅ）及び前記（８）の製造方法
における「光学活性な酸」とは、例えば酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、カンファースルホ
ン酸又はリンゴ酸等である。好ましくは酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸等であり、特に好ま
しくはジベンゾイル酒石酸である。

【０１２４】前記（４）の製造方法における「アルコー
ル」とは、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等である。

【０１２５】前記（７）の製造方法における「塩基」と
は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキ
シド；トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の無機塩基等である。好ましくはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド等であり、特に好ましくはナトリウム
メトキシド又はナトリウムエトキシドである。

【０１２６】本発明の製造方法は、特願平７−６６４９
７号に記載の方法に比べて、少ない工程数で収率よく中
間体［１］を製造することでき、出発原料である５−ブ
ロモニコチン酸又はニコチン酸が安価であるという特徴
がある。したがって、目的とする一般式［１０］で示さ
れるジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を効率
的に低コストで製造することができる。

【０１２７】次に本発明の方法をフロー図を参照して詳
細に説明する。

【０１２８】

【化９０】

【０１２９】〔式中、Ｒは前記と同じであり、Ｒ⁶はア
ルキル基、Ｂｎはベンジル基を表す。〕

【０１３０】第１工程化合物［４］は化合物［２］をエステル化反応に付すこ
とにより得られる。例えば、化合物［２］をＲ⁶ＯＨ
（Ｒ⁶は前記と同じ）で示されるアルコール（例えば、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール）
中、塩酸、硫酸等の酸を用い、室温から還流温度で反応
させることにより化合物［４］を得る。

【０１３１】第１’工程化合物［４］はニコチン酸（化合物［３］）から製造す
ることもできる。ニコチン酸、臭素及び塩化チオニルを
ベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼ
ン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン等の適当な溶媒
中、又は無溶媒で、好ましくは窒素雰囲気下、室温から
２００℃で反応させて５−ブロモニコチン酸クロリドを
生成させる。ここにＲ⁶ＯＨ（Ｒ⁶は前記と同じ）で示
されるアルコール（例えば、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール）を加えて、室温から還流温度
で反応させることにより、化合物［４］と臭化水素と臭
素の塩を得る。反応液を炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等の塩基で塩基性とした後、チオ硫酸ナトリウム、
亜硫酸ナトリウム等の還元剤で処理することにより化合
物［４］を得る。

【０１３２】上記の方法は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，７０，２３８１（１９４８）に記載の方法、すな
わち、ニコチン酸から５−ブロモニコチン酸（化合物
［２］）を得た後、塩化チオニルと反応させることによ
り５−ブロモニコチン酸クロリドとし、これをエタノー
ルと反応させることにより５−ブロモニコチン酸エステ
ル（化合物［４］）を得る方法を簡便化した方法であ
る。第１’工程の方法は、５−ブロモニコチン酸（化合
物［２］）を経由することなく、ニコチン酸から直接、
化合物［４］を製造することができる。

【０１３３】第２工程Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，２５２２（１９６１）
に記載の方法と同様にして、化合物［４］とシアン化銅
（Ｉ）をジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリルア
ミド、ピリジン、キノリン等の適当な溶媒中、好ましく
は窒素雰囲気下、室温から還流温度で反応させることに
よって化合物［５］を得る。この反応の後処理は、ニト
リル化反応後、反応液を次亜塩素酸ナトリウム水溶液で
処理してハロゲン化銅（臭化銅）と目的のニトリル化合
物との錯体を酸化し、次いで反応液をアンモニア水溶液
で処理して銅イオンを除去することによって行う。得ら
れた粗生成物を、アルコール（例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール）又は水等の適当な
溶媒、若しくはそれらの混合溶媒より結晶化することに
より、化合物［５］が得られる。

【０１３４】あるいは、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊｐｎ．，４８，３２９８（１９７５）に記載のパラジ
ウム触媒を用いたニトリル化反応、又はＢｕｌｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，１９８５（１９８８）
に記載のニッケル触媒を用いたニトリル化反応等の方法
により、化合物［４］をニトリル化して化合物［５］が
得られる。

【０１３５】第３工程化合物［５］をアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール）等の適当な溶媒中、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸等の酸の存在下、および
酸化白金、白金−炭素、ラネーニッケル、パラジウム−
炭素、ロジウム−アルミナ等の通常、接触水素添加に用
いられる触媒の存在下で、水素又はギ酸アンモニウム等
を水素源として、室温から２００℃にて、常圧から１０
０気圧下で接触水素添加反応を行うことにより、化合物
［６］を得る。好ましくは、溶媒としてエタノール又は
イソプロピルアルコールが、酸として塩酸が、触媒とし
て酸化白金又は白金−炭素が用いられる。

【０１３６】第４工程化合物［６］をアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール）等の適当な溶媒中、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエ
チルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を用いて、室温から還
流温度で反応させることにより化合物［７］を得る。

【０１３７】化合物［７］は単離することなしに、アル
コール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール）等の適当な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、ベンジ
ルクロリド、ベンジルブロミド、メトキシベンジルクロ
リド等のアラルキルハライド等と反応させることによ
り、化合物［８］を得ることもできる。

【０１３８】第５工程化合物［８］をアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール）又は水等の適当な溶
媒、若しくはそれらの混合溶媒を用いて、光学活性な酸
（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル
酒石酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸等）を用いる
ジアステレオマー晶析法によって、光学分割することに
より、光学活性な化合物［１］を得る。式［１］で示さ
れる（１Ｒ，５Ｓ）光学活性体を製造するには、ジトル
オイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等の光
学活性な酸を用いることができる。

【０１３９】第６工程〜第１０工程化合物［１］（式中、Ｂｎは前記と同じ）を後記説明す
る第６工程（第６工程に続いて第７工程の反応を行って
もよい）、第８工程、第９工程又は第１０工程の反応に
付すことにより化合物［９］を得ることができる。

【０１４０】第１１工程化合物［９］のベンジル基を公知の方法で脱保護するこ
とにより化合物［１０］を得る。化合物［９］をアルコ
ール（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール）、酢酸、１，４−ジオキサン等の適当な溶媒
中、パラジウム−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケ
ル、酸化白金、ロジウム−アルミナ等の通常、接触還元
に用いられる触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウム
等を水素源として、０℃から還流温度にて、常圧から１
００気圧下で還元することによってベンジル基を除去で
きる。

【０１４１】また化合物［１０］は、アミノ基を有する
塩基性化合物であるため、必要に応じて、任意な酸との
塩を形成させることができる。酸付加塩の例としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の
無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の
有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の
酸性アミノ酸との塩が挙げられる。例えば、フマル酸塩
の場合、アルコール（例えばメタノール、エタノール、
イソプロピルアルコール）、水、アセトン、酢酸エチル
等の適当な溶媒中、化合物［１０］とフマル酸を０℃か
ら還流温度にて混合することによって、化合物［１０］
のフマル酸塩を得ることができる。

【０１４２】第６工程〜第１０工程の反応について、以
下に詳細に説明する。

【０１４３】

【化９１】

【０１４４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍ及びＢｎは前記と
同じ。〕

【０１４５】第６工程化合物［１］をトルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、
ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の
存在下又は非存在下、イソシアナート［１１］と室温か
ら還流温度で反応させ化合物［１２］を得る。市販品以
外のイソシアナートは、（１）対応するカルボン酸から
ジフェニルリン酸アジド等を用いたＣｕｒｔｉｕｓ転位
反応、（２）対応する１級アミンとホスゲン類との反
応、又は（３）対応するハロゲン化物とシアン酸ナトリ
ウムとの反応等により調製し用いることができる。この
化合物［１２］は第１１工程の反応によって化合物［１
３］に導くことができる。

【０１４６】

【化９２】

【０１４７】〔式中、Ｒ¹、ｍ及びＢｎは前記と同じで
あり、Ｒ²a はアラルキルオキシ基で置換されたアリー
ル基、アラルキルオキシ基で置換された複素環基又はア
ラルキルオキシ基で置換されたシクロアルキル基、Ｒ²
b は水酸基で置換されたアリール基、水酸基で置換され
た複素環基又は水酸基で置換されたシクロアルキル基を
表す。〕

【０１４８】第７工程化合物［１３］のうち、Ｒ²a がアラルキルオキシ基で
置換された基の場合、還元的脱保護等、常法に従って脱
保護することにより化合物［１４］を得ることができ
る。例えば、化合物［１３］をアルコール（例えば、メ
タノール、エタノール）、酢酸、１，４−ジオキサン等
の適当な溶媒中、ラネーニッケル、パラジウム−炭素、
酸化白金、ロジウム−アルミナ等の通常の接触水素還元
に用いられる触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウム
等を水素源として、０℃から還流温度にて、常圧から２
００気圧下で還元することによって化合物［１４］を得
る。

【０１４９】

【化９３】

【０１５０】〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＢｎは前記と同じ
であり、Ｙはハロゲン原子（例えば塩素、臭素、ヨウ
素）、アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基）
のような脱離基を表す。〕

【０１５１】第８工程化合物［１］をトルエン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中、トリエチルアミ
ン、ピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩
基存在下、化合物［１５］（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルクロライド、ピペリジノカルボニルクロライ
ド）と−２０℃から還流温度、好ましくは０℃から４０
℃で反応させることにより化合物［１６］を得る。この
化合物［１６］は第１１工程の反応によって化合物［１
７］に導くことができる。

【０１５２】

【化９４】

【０１５３】〔式中、Ｒ³及びＢｎは前記と同じ。〕

【０１５４】第９工程化合物［１］を無溶媒又は不活性溶媒中、酸無水物［１
８］（例えば無水酢酸）と−２０℃から還流温度、好ま
しくは４０℃から還流温度で反応させることにより化合
物［１９］を得る。この化合物［１９］は第１１工程の
反応によって化合物［２０］に導くことができる。

【０１５５】

【化９５】

【０１５６】〔式中、Ｒ³及びＢｎは前記と同じであ
り、Ｘはハロゲン原子を表す。〕

【０１５７】第１０工程化合物［１］をジクロロメタン、クロロホルム、ジオキ
サン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、
カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基存在下、酸ハ
ライド［２１］（例えばピバロイルクロライド、ベンジ
ルオキシカルボニルクロライド）と−４０℃から還流温
度、好ましくは０℃から室温で反応させることにより化
合物［２２］を得る。この化合物［２２］は第１１工程
の反応によって化合物［２３］に導くことができる。

【０１５８】このようにして得られた一般式［１０］で
示される化合物の反応混合物からの単離、精製は有機合
成化学の分野で慣用の任意の手段を用いることにより実
施することができる。例えば、カラムクロマトグラフィ
ー、溶媒抽出、再結晶等である。単離、精製は各反応毎
に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよ
い。

【０１５９】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。なお、実施例中で使用する略号は以下の意味
を示す。¹ ＨＮＭＲプロトン核磁気共鳴スペクトルＦＡＢＭＳ高速原子衝撃質量分析スペクトルＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯジメチルスルホキシドＥｔエチルＢｎベンジル

【０１６０】実施例１（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−メトキシ
ベンジル）アミド・フマル酸塩

【０１６１】ａ）５−ブロモニコチン酸エチル (1) ５−ブロモニコチン酸からの製造

【０１６２】

【化９６】

【０１６３】塩酸 (約18g)のエタノール(375ml) 溶液に
５−ブロモニコチン酸(100g, 495mmol) を加え２４時間
還流した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水(150ml)
及びヘキサン(400ml) を加えた後、炭酸水素ナトリウム
(36g) を加えて中和した。有機層を分離後、水層をヘキ
サン(150ml、100ml で各１回）再抽出した。有機層を合
わせて飽和食塩水(100ml) で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウム(30g) 及び活性炭(10g) を加えて50℃にて10分間加
熱した。不溶物をセライトを用いて濾去し、ヘキサン(2
50ml) で洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮する
ことにより５−ブロモニコチン酸エチル(97.8g, 収率86
%)を無色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.42(3H,t,J=7Hz), 4.43(2H,q,J=7H
z), 8.43(1H,t,J=2Hz),8.84(1H,d,J=2Hz), 9.13(1H,d,J
=2Hz) 融点 40-41℃

【０１６４】(2) ニコチン酸からの製造

【０１６５】

【化９７】

【０１６６】i)溶媒を用いない方法ニコチン酸(2.0g)、臭素(3.11g) 、塩化チオニル(2.32
g) の混合物を、150 ℃（外温）にて４時間攪拌した
後、臭素(1.30g) を追加し、さらに、同温度にて13時間
攪拌した。内温を40℃まで冷却した後、エタノール(0.9
0g) を滴下した。同温度にて20分間攪拌した後、内温80
℃にて30分間攪拌した。反応液を室温に戻し、ヘプタン
(13.0ml)及び水(7.6ml) を加えた。氷冷攪拌下、炭酸水
素ナトリウムを加え、反応液を塩基性にした後、チオ硫
酸ナトリウムを加えて脱色した。有機層を分離した後、
水層をヘプタン(1.5ml×２）で再抽出した。有機層を合
わせて、飽和食塩水(5ml) で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過後、濃縮することにより、５−ブ
ロモニコチン酸エチル(3.30g, 収率88％) を淡黄色結晶
として得た。

【０１６７】ii) 溶媒を用いる方法ニコチン酸(100g)の１，２−ジクロロベンゼン懸濁液
に、窒素雰囲気下、７０℃（外温）にて、攪拌下、臭素
(41.9g) 及び塩化チオニル(71.1g) を順次滴下した。滴
下終了後、150 ℃（外温）にて1.5 時間攪拌した後、臭
素(41.9g) を追加した。180 ℃（外温）にて13時間攪拌
した後、臭素(12.5g) をさらに追加した。3 時間攪拌し
た後、反応液を50℃まで冷却した。反応液にエタノール
(44.9g) を滴下した後、80℃にて30分間攪拌した。反応
液を室温に戻し、酢酸エチル(100ml) 、ヘプタン(75ml)
及びエタノール(5ml) を順次加えた後、室温にて12間攪
拌した。析出物を濾取し、酢酸エチル(300ml) で洗浄
し、風乾した。得られた目的物の塩(221g)をヘプタン(7
50ml) 及び水(750ml) に懸濁し、攪拌下、炭酸カリウム
(95.5g) 及びチオ硫酸ナトリウム(107g)を順次加えた。
塩が完全に溶解したことを確認した後、分液した。水層
をヘプタン(100ml) で再抽出した。有機層を合わせて、
水(500ml×2)及び飽和食塩水(500ml) で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濃縮することによ
り、５−ブロモニコチン酸エチル(123g,収率67％) を淡
黄色結晶として得た。

【０１６８】ｂ）５−シアノニコチン酸エチル

【０１６９】

【化９８】

【０１７０】(1) シアン化銅によるニトリル化シアン化銅（Ｉ）(98%, 45.68g, 500mmol)と上記工程
ａ）で得られた５−ブロモニコチン酸エチル(100g, 435
mmol) のジメチルホルムアミド(500ml) 懸濁液を窒素雰
囲気下、４時間還流した。反応液を内温50℃まで放冷し
た後に酢酸エチル(500ml) 、5%炭酸カリウム水溶液(100
ml) を順次加えた。3.25Ｎ次亜塩素酸ナトリウム水溶液
(360ml) を内温を30℃〜40℃に保つように25分間かけて
滴下し、同温にて１時間攪拌した。この後、 28%アンモ
ニア水(45ml)を内温を20℃〜30℃に保つようにゆっくり
加えた後、分液した。水層を酢酸エチル(100ml) で再抽
出した。有機層を合わせて 10%食塩水(200ml) 、飽和食
塩水(450ml) で順次洗浄した。有機層に活性炭(6g)を加
え室温にて30分間攪拌し、不溶物を濾去後、濾液を減圧
濃縮した。残渣をメタノール(200ml) −水(500ml) より
結晶化することにより、５−シアノニコチン酸エチル(5
8.83g,収率77%)を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.44(3H,t,J=7Hz), 4.46(2H,q,J=7H
z), 8.57(1H,t,J=2Hz),9.04(1H,t,J=2Hz), 9.40(1H,t,J
=2Hz) FAB MS(m/z) 177(MH⁺), 149, 136 融点 85-87℃

【０１７１】(2) ニッケル触媒によるニトリル化Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，１９８
５（１９８８）に記載の方法と同様にしてニトリル化を
行った。臭化ニッケル（II）(2.85g, 13.1mmol) 、亜鉛
末(2.56g, 39.2mmol) 及びトリフェニルホスフィン(13.
7g, 52.2mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下にて、ア
セトニトリル(300ml) を加え、内温60℃にて１時間攪拌
した。反応液にシアン化ナトリウム(23.5g, 479mmol)を
加え、20分間攪拌した後、上記工程ａ）で得られた５−
ブロモニコチン酸エチル(100g, 435mmol) のアセトニト
リル(100ml) 溶液を加え、内温60℃のまま攪拌した。22
時間後、反応液を放冷し、酢酸エチル(200ml) 及び5%炭
酸カリウム水溶液(100ml)を加え、室温で30分間攪拌し
た。さらに氷冷し、10% 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(1
50ml) を加えて30分間攪拌した後、分液した。水層を酢
酸エチル(100ml) で再抽出した。有機層を合わせ、飽和
食塩水(50ml)と水(50ml)からなる混合液、 3Ｎ塩酸(150
ml) で順次洗浄した。 3Ｎ塩酸による洗浄で分離した水
層を酢酸エチル(100ml) で再抽出した。有機層を合わせ
て飽和食塩水(50ml)と水(50ml)からなる混合液、飽和食
塩水(100ml) で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をメタノー
ル(150ml) −水(150ml) より結晶化することにより、５
−シアノニコチン酸エチル(59.1g, 収率77%)を白色結晶
として得た。

【０１７２】(3) パラジウム触媒によるニトリル化Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，４８，３２９
８（１９７５）に記載の方法と同様にしてニトリル化を
行った。上記工程ａ）で得られた５−ブロモニコチン酸
エチル(800mg) 、ヨウ化カリウム(58mg)、酢酸パラジウ
ム(77mg)、シアン化カリウム(453mg) 及びカリウムt-ブ
トキシド(78mg)の1,3-ジメチル-2- イミダゾリジノン懸
濁液をアルゴン雰囲気下にて内温120 ℃にて４時間攪拌
した。反応液を水中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：３）により精製し、５−シアノ
ニコチン酸エチル(438mg,収率71%)を白色結晶として得
た。

【０１７３】ｃ）５−アミノメチルピペリジン−３−カ
ルボン酸エチル・二塩酸塩

【０１７４】

【化９９】

【０１７５】オートクレーブに上記工程ｂ）で得られた
５−シアノニコチン酸エチル(20.0g, 114mmol)、酸化白
金 (1.00g, 5%wt)及び塩酸(16.6g, ４当量)/エタノール
(300ml) を加え、水素雰囲気下(5kg/cm ² ）、50℃で８
時間攪拌した後、70℃で１時間攪拌した。反応液にメタ
ノール(200ml) を加えて生成物を溶解させた後、触媒を
濾去した。濾液を減圧濃縮し、残渣をトルエン(50ml ×
２）で共沸することにより５−アミノメチルピペリジン
−３−カルボン酸エチル・二塩酸塩を主成分とする粗生
成物(32.3g) を黄色不定形固体として得た。¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) 1.24(3H,t,J=7.5Hz), 1.73(1H,m),
1.98(1H,m), 2.20(2H,m), 2.5-3.4(6H,m), 4.11(2H,q,
J=7.5Hz) FAB MS(m/z) 187, 136 融点 240-247℃ (dec.)

【０１７６】ｄ）７−ベンジル−３，７−ジアザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−２−オン

【０１７７】

【化１００】

【０１７８】上記工程ｃ）で得られた粗生成物(32.3g)
に、メタノール(300ml) 及び28% ナトリウムメトキシド
／メタノール(66.0g, 342mmol)を加え、２時間還流し
た。その反応液に、酢酸(6.57ml, 114mmol) を滴下した
後、炭酸カリウム(15.8g, 114mmol)、ベンジルクロリド
(17.1ml, 149mmol) を加え、再度４時間還流した。その
反応液に、酢酸(13.1ml, 228mmol) を加えた後、減圧濃
縮した。残渣を10% クエン酸水溶液(100ml) −酢酸エチ
ル(80ml)で分液した。有機層を10% クエン酸水溶液(60m
l, 40ml 各１回）でさらに抽出した。水層を合わせ、室
温にて攪拌しながら炭酸カリウムを加え、 pＨ９〜１０
とした後、酢酸エチル(160ml, 60ml各１回) で抽出し
た。有機層を合わせ、飽和食塩水(50ml)で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル(60ml)より結晶化することによ
り、７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オン(16.3g)(５−シアノニコチン酸エ
チルからの収率62% ）を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 1.71(1H,d,J=12.5Hz), 1.98(1H,d,J=1
2.5Hz), 2.10(1H,br s),2.20(1H,d,J=12Hz), 2.24(1H,d
d,J=2.5 and 11Hz), 2.53(1H,br s), 2.79(1H,d,J=11H
z), 3.19(1H,d,J=12Hz), 3.23(1H,d,J=12Hz), 3.36(1H,
d,J=13.5Hz), 3.48(1H,dd,J=6.5 and 12Hz), 3.60(1H,
d,J=13.5Hz), 6.00(1H,br s), 7.1-7.3(5H,m) FAB MS(m/z) 231 融点 132-134℃

【０１７９】ｅ）（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，
７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン

【０１８０】

【化１０１】

【０１８１】上記工程ｄ）で得られた７−ベンジル−
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オ
ン(200g)のメタノール(1.0 l) 溶液に、室温下、（−）
−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（Ｌ−ＤＢＴＡ）一水和物
(326.8g)のメタノール(2.0 l)溶液を加え、種晶(7mg)
を加え、室温で１８時間攪拌した。析出した結晶を濾取
し、エタノール(600ml) で洗浄した。得られた結晶をエ
タノール(4.0 l) 中で還流することにより溶解させた
後、攪拌下、室温に戻した。析出した結晶を濾取し、エ
タノール(400ml) で洗浄後、乾燥することにより（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オン−Ｌ−ＤＢＴＡ塩(18
0.26g, 収率35.3%, 99.5%e.e.以上) を無色結晶として
得た。¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) 1.59(1H,d,J=13Hz), 1.82(1H,d,J=
13Hz), 2.06(1H,br s),2.13(1H,d,J=11Hz), 2.22(1H,d,
J=11Hz), 2.25(1H,br s), 2.79(1H,d,J=11Hz),2.93(1H,
d,J=11Hz), 3.05(1H,d,J=12Hz), 3.32(1H,dd,J=6.5 and
12Hz), 3.46(1H,d,J=13Hz), 3.51(1H,d,J=13Hz), 5.86
(2H,s), 7.2-8.1(15H,m) FAB MS(m/z) 231 融点 177-179℃ (dec.) [α] _D= -92.6 °(c=1.09, DMF)

【０１８２】（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−２−オン−Ｌ−
ＤＢＴＡ塩(75.0g, 127mmol)をトルエン(375ml) と水(2
25ml) の混合物に懸濁し、攪拌下、炭酸カリウム水溶液
（炭酸カリウム35.22gと水75ml) を滴下した。混合物を
分液した後、水層をトルエン(150ml) で再抽出した。有
機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
後、約1/3 の容量まで減圧濃縮することにより（１Ｒ，
５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン−２−オンのトルエン溶液(156g)を得
た。この溶液をそのまま次反応に用いた。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.71(1H,d,J=12.5Hz), 1.98(1H,d,J=
12.5Hz), 2.10(1H,br s), 2.20(1H,d,J=12Hz), 2.24(1
H,dd,J=2.5 and 11Hz), 2.53(1H,br s), 2.79(1H,d,J=1
1Hz), 3.19(1H,d,J=12Hz), 3.23(1H,d,J=12Hz), 3.36(1
H,d,J=13.5Hz), 3.48(1H,dd,J=6.5 and 12Hz), 3.60(1
H,d,J=13.5Hz), 6.00(1H,br s), 7.1-7.3(5H,m) FAB MS(m/z) 231 融点 108-110℃ [α] _D= -42.7 °(c=1.02, DMF)

【０１８３】ｆ）（１Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−２−
オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−３−カルボン酸（４−メトキシベンジル）アミド

【０１８４】

【化１０２】

【０１８５】上記工程ｅ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ）−
７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］
ノナン−２−オンのトルエン溶液(156g)に４−メトキシ
ベンジルイソシアナート(18.40ml, 127mmol)及びトリエ
チルアミン(1.78ml, 12.7mmol)を加え還流した。30分
後、高速液体クロマトグラフィー分析により４−メトキ
シベンジルイソシアナートの不足分を算出し、１時間
後、その不足分(0.87ml, 6.03mmol)を追加した。さらに
30分間還流した後、反応液を氷冷した。不溶物をセライ
トを用いて濾去し、冷トルエン(100ml) で洗い込んだ。
濾液を5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水（各 50ml)で順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウム及び活性炭(1.47g) を加え室温にて30分間攪
拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にエタ
ノール(60ml)を加え、再度減圧濃縮して（１Ｒ，５Ｓ）
−７−ベンジル−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−メトキシ
ベンジル）アミド(51.4g, 収率103%) を主成分とする淡
黄色油状物を得た。これをそのまま次反応に用いた。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.72(1H,d,J=13Hz), 1.97(1H,d,J=13
Hz), 2.20-2.30(3H,m),2.65(1H,br s), 2.86(1H,d,J=10
Hz), 3.12(1H,d,J=11Hz), 3.41(1H,d,J=13.5Hz), 3.50
(1H,d,J=13.5Hz), 3.70-3.90(5H,m), 4.46(1H,dd,J=5.5
and 14.5Hz), 4.52(1H,dd,J=5.5 and 14.5Hz), 6.85-
6.90(2H,m), 7.10-7.35(7H,m), 9.83(1H,br s) FAB MS(m/z) 394, 272, 229, 121 [α] _D= +17.5 °(c=1.08, DMF)

【０１８６】ｇ）（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸（４−メトキシベンジル）アミド

【０１８７】

【化１０３】

【０１８８】上記工程ｆ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ）−
７−ベンジル−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−メトキシ
ベンジル）アミドの粗生成物(51.40g)のエタノール(490
ml) 溶液に5%パラジウム−炭素（水分55%)(7.36g) を加
え、水素雰囲気下(5kgf/cm²) 、内温60℃で5.5 時間攪
拌した。触媒を濾去し、エタノール(283ml) で洗い込む
ことにより、（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７−ジ
アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸
（４−メトキシベンジル）アミドのエタノール溶液(65
2.7g)を得た。¹ H-NMR (CDCl ₃ ) 1.87(1H,d,J=13Hz), 2.02(1H,d,J=13
Hz), 2.19(1H,br s), 2.61(1H,br s), 2.89(1H,dd,J=2
and 12Hz), 2.95(1H,dd,J=2 and 12Hz), 3.05(1H,d,J=1
2Hz), 3.24(1H,d,J=12Hz), 3.79(3H,s), 3.84(1H,s),
3.85(1H,s), 4.39(1H,dd,J=5.5 and 14.5Hz), 4.48(1H,
dd,J=5.5 and 14.5Hz), 6.86(1H,d,J=8.5Hz), 7.27(1H,
d,J=8.5Hz), 9.80(1H,br s) FAB MS(m/z) 304, 261, 195, 121 [α] _D= +42.0 °(c=0.545, DMF) 融点 93-95℃

【０１８９】ｈ）（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７
−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン
酸（４−メトキシベンジル）アミド・フマル酸塩

【０１９０】

【化１０４】

【０１９１】上記工程ｇ）で得られた（１Ｒ，５Ｓ）−
２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノ
ナン−３−カルボン酸（４−メトキシベンジル）アミド
のエタノール溶液のうち620.1gを63〜65℃に加熱し、そ
こにフマル酸(14.05g, 121mmol) のエタノール(550.8m
l) 溶液を1.5 時間かけて滴下した。攪拌下、室温に戻
した後、析出した結晶を濾取し、乾燥することにより
（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸（４−メトキシ
ベンジル）アミド・フマル酸塩(42.65g,（１Ｒ，５Ｓ）
−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．
１］ノナン−２−オン−Ｌ−ＤＢＴＡ塩からの収率84%)
を淡黄色結晶として得た。¹ H-NMR (DMSO-d₆) 1.77(1H,d,J=12.5Hz), 1.97(1H,d,J
=12.7Hz),2.20(1H,br s), 2.54(1H,br s), 2.81-2.85(2
H,m), 2.96-3.07(2H,m),3.64-6.68(2H,m), 3.73(3H,s),
4.31(2H,d,J=5.69Hz), 6.57(2H,s),6.89(2H,d,J=8.57H
z), 7.24(2H,d,J=8.48Hz), 9.64-9.68(1H,m) FAB MS(m/z) 304(MH⁺), 121 ［α] _D= +33.1 °(c=0.61, DMF) 融点 176-177℃

【０１９２】

【発明の効果】本発明の製造方法は、従来法に比べて、
少ない工程数で収率よく中間体［１］を製造することが
でき、出発原料である５−ブロモニコチン酸又はニコチ
ン酸が安価であるという特徴がある。したがって、目的
とする一般式［１０］で示されるジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン誘導体を効率的に低コストで製造するこ
とができる。本発明の製造方法は工業的製法として極め
て有用な製造方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の工程を含むことを特徴とする式
［１］【化１】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。（ａ）式［２］【化２】で示される５−ブロモニコチン酸をエステル化反応に付
して、下記式［４］【化３】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるエステ
ル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物をニトリル化
反応に付して、下記式［５］【化４】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
ン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコチン酸エステ
ル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に付して、下
記式［６］【化５】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
により下記式［８］【化６】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
することにより、下記式［１］【化７】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。
【請求項２】次の工程を含むことを特徴とする式
［１］【化８】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。（ａ）式［３］【化９】で示されるニコチン酸を下記式［４］【化１０】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるエステ
ル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物をニトリル化
反応に付して、下記式［５］【化１１】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
ン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコチン酸エステ
ル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に付して、下
記式［６］【化１２】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
により下記式［８］【化１３】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
することにより、下記式［１］【化１４】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。
【請求項３】次の工程を含むことを特徴とする下記式
［１］【化１５】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンの製造方法。（ｃ）式［５］【化１６】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
ン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に
付して、下記式［６］【化１７】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
により下記式［８］【化１８】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
することにより、下記式［１］【化１９】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンを得る。
【請求項４】下記式［３］【化２０】で示されるニコチン酸を臭素及び塩化チオニルと反応さ
せることにより、５−ブロモニコチン酸クロリドを生成
させ、これをアルコールと反応させることにより、下記
一般式［４］【化２１】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示される５−ブ
ロモニコチン酸エステルを製造する方法。
【請求項５】下記式［４］【化２２】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるエステ
ル化合物を、シアン化銅（Ｉ）を用いてニトリル化反応
に付した後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理して錯
体を酸化し、次いでアンモニア水溶液で処理して銅イオ
ンを除去し、結晶化することにより下記式［５］【化２３】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
ン酸エステル化合物を製造する方法。
【請求項６】下記式［５］【化２４】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
ン酸エステル化合物を塩酸の存在下、エタノール及びイ
ソプロピルアルコールから選ばれる溶媒中、酸化白金又
は白金炭素を触媒として用いる接触水素添加反応に付す
ことにより下記式［６］【化２５】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
ジン化合物を製造する方法。
【請求項７】下記式［６］【化２６】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
ジン化合物を塩基を用いる閉環反応に付した後、生成物
をワンポットでベンジルハライドと反応させることによ
り下記式［８］【化２７】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される７−ベ
ンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−２−オンを製造する方法。
【請求項８】下記式［８］【化２８】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される７−ベ
ンジル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
−２−オンを、光学活性な酸を用いるジアステレオマー
晶析法により光学分割することにより下記式［１］【化２９】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンを製造する方法。
【請求項９】（ａ）式［２］【化３０】で示される５−ブロモニコチン酸をエステル化反応に付
して、下記式［４］【化３１】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるエステ
ル化合物とし、（ｂ）このエステル化合物をニトリル化
反応に付して、下記式［５］【化３２】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
ン酸エステル化合物とし、（ｃ）このニコチン酸エステ
ル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に付して、下
記式［６］【化３３】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
により下記式［８］【化３４】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
することにより、下記式［１］【化３５】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンを得る工程を経由する
ことを特徴とする下記式［１０］【化３６】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹）_m−Ｒ²（式
中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表し、ｍは０、１
又は２を表し、Ｒ²は置換されてもよいアリール基、置
換されてもよい複素環基、置換されてもよいシクロアル
キル基、アルキル基又はアルケニル基を表す。）又は−
ＣＯ−Ｒ³（式中、Ｒ³はアルキル基、アラルキルオキ
シ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は
異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴とＲ⁵が隣接する窒
素原子と一緒になって式【化３７】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を形成する。）
を表す。）を表す。〕で示されるジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン誘導体の製造方法。
【請求項１０】（ｃ）下記式［５］【化３８】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるニコチ
ン酸エステル化合物を酸の存在下、接触水素添加反応に
付して、下記式［６］【化３９】（式中、Ｒ⁶はアルキル基を表す。）で示されるピペリ
ジン化合物とし、（ｄ）このピペリジン化合物を閉環反
応に付して、さらにベンジルハライドと反応させること
により下記式［８］【化４０】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示されるジアザ
ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物とし、（ｅ）この
ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、光学活
性な酸を用いるジアステレオマー晶析法により光学分割
することにより、下記式［１］【化４１】（式中、Ｂｎはベンジル基を表す。）で示される（１
Ｒ，５Ｓ）−７−ベンジル−３，７−ジアザビシクロ
［３．３．１］ノナン−２−オンを得る工程を経由する
ことを特徴とする下記式［１０］【化４２】〔式中、Ｒは−ＣＯＮＨ−（ＣＨＲ¹）_m−Ｒ²（式
中、Ｒ¹は水素原子又はアルキル基を表し、ｍは０、１
又は２を表し、Ｒ²は置換されてもよいアリール基、置
換されてもよい複素環基、置換されてもよいシクロアル
キル基、アルキル基又はアルケニル基を表す。）又は−
ＣＯ−Ｒ³（式中、Ｒ³はアルキル基、アラルキルオキ
シ基又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は
異なってアルキル基を表すか、Ｒ⁴とＲ⁵が隣接する窒
素原子と一緒になって式【化４３】（ｎは２又は３を表す。）で表される基を形成する。）
を表す。）を表す。〕で示されるジアザビシクロ［３．
３．１］ノナン誘導体の製造方法。