ES2214536T3 - Inhalador dosificador de dipropionato de beclometasona. - Google Patents
Inhalador dosificador de dipropionato de beclometasona.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN INHALADOR DE DOSIS MEDIDA QUE POSEE TODAS O PARTE DE SU SUPERFICIE INTERNA RECUBIERTA CON UNO O MAS POLIMEROS DE FLUOROCARBONO, OPCIONALMENTE EN COMBINACION CON UNO O MAS POLIMEROS NO FLUOROCARBONADOS, PARA DISPENSAR UNA FORMULACION DE FARMACO INHALABLE QUE COMPRENDE DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA O UN SOLVATO FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, Y UN PROPELENTE DE FLUOROCARBONO, OPCIONALMENTE EN COMBINACION CON UNO O MAS AGENTES FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS O UNO O MAS EXCIPIENTES.
Description
Inhalador dosificador de dipropionato de
beclometasona.
Los fármacos para el tratamiento de enfermedades
respiratorias y nasales se administran frecuentemente en
formulaciones de aerosol a través de la boca o de la nariz. Un
procedimiento ampliamente utilizado para la administración de
dichas formulaciones de fármacos en aerosol comprende la fabricación
de una formulación de una suspensión del medicamento en forma de
polvo finamente dividido en un gas licuado conocido como propelente.
La suspensión se almacena en un recipiente cerrado capaz de aguantar
la presión que se necesita para mantener el propelente en forma de
líquido. La suspensión se dispersa mediante la activación de una
válvula dosificadora fijada al recipiente.
Debe diseñarse una válvula dosificadora que
libere de forma consistente una masa predeterminada y fija de la
formulación del medicamento en cada vez que se active. Ya que la
suspensión es empujada desde el recipiente a través de la válvula
dosificadora por el vapor a alta presión del propelente, el
propelente se vaporiza rápidamente dejando una nube de movimiento
rápido compuesta por partículas muy finas de la formulación del
fármaco. Esta nube de partículas se dirige al interior de la nariz o
la boca del paciente mediante un dispositivo canalizador tal como un
cilindro o un cono cuyos extremos están abiertos. Concurrentemente
con la activación de la válvula dosificadora del aerosol, el
paciente inhala las partículas del medicamento al interior de los
pulmones o de la cavidad nasal. Los sistemas para administrar
medicamentos de esta manera se conocen como "metered dose
inhalers" (inhaladores dosificadores) o "MDI". Consulte a
Peter Byron en "Respiratory Drug Delivery", CRC Press, Boca
Raton, FL (1990) para obtener antecedentes generales de esta forma
de terapia.
Los pacientes a menudo confían en la medicación
administrada mediante MDI para el tratamiento rápido de enfermedades
respiratorias que son debilitantes e incluso, en algunos casos,
ponen en peligro la vida. Por lo tanto, es esencial que la dosis
prescrita de medicación de aerosol administrada al paciente
satisfaga consistentemente los requisitos solicitados por el
fabricante y cumpla con los requisitos del FDA y de otras
autoridades reguladoras. Es decir, cada dosis del bote debe ser la
misma dentro de estrechas tolerancias.
Algunos fármacos de aerosol tienden a adherirse a
las superficies internas, es decir, a las paredes del bote, a las
válvulas y a los tapones del MDI. Esto puede dar como resultado que
el paciente obtenga, en cada activación del MDI, una cantidad de
medicamento significativamente menor que la prescrita. El problema
es particularmente acusado con el hidrofluoroalcano (también
conocido simplemente como sistemas propelentes de
"fluorocarbonos", por ejemplo, P134a y P227, desarrollados
durante los últimos años para sustituir clorofluorocarbonos tales
como P11, P114 y P12.
Hemos descubierto que el revestimiento de las
superficies interiores del bote de MDI con un polímero
fluorocarbonado reduce significativamente o elimina básicamente el
problema de la adhesión o deposición del medicamento sobre las
paredes del bote y de esta forma se asegura la administración
consistente del medicamento en forma de aerosol utilizando el
MDI.
El documento EP0642992 presenta propelentes de
polímero fluorocarbonado utilizados en conjunción con botes
revestidos de fluoropolímero, particularmente PTFE.
El documento WO94/03153 presenta ciertas
formulaciones de aerosol libres de tensoactivos que contienen
dipropionato de beclometasona.
Se presenta un inhalador dosificador que tiene
parte o todas sus superficies metálicas internas revestidas de una
mezcla polimérica que comprende uno o más polímeros
fluorocarbonados, en combinación con uno o más polímeros no
fluorocarbonados, para dispensar una formulación de un medicamento
de inhalación que comprende dipropianato de beclometasona o uno de
sus solvatos fisiológicamente aceptables y un propelente
fluorocarbonado, opcionalmente en combinación con uno o más agentes
farmacológicamente activos o uno o más excipientes.
El término "inhalador dosificador" o
"MDI" significa una unidad que comprende un bote, un tapón
fijado mediante corrugación que cubre la boca del bote y una válvula
dosificadora del medicamento situada en el tapón, mientras que el
termino "sistema de MDI" incluye también un dispositivo de
canalización adecuado. Los términos "bote del MDI" significa el
recipiente sin el tapón ni la válvula. El término "válvula
dosificadora del medicamento" o "válvula del MDI" se refiere
a una válvula y a sus mecanismos asociados que administra una
cantidad predeterminada de formulación de medicamento desde un MDI
cada vez que se activa. El dispositivo de canalización puede
comprender, por ejemplo, un dispositivo de accionamiento para la
válvula y un conducto cilíndrico o en forma de cono a través del
cual puede administrarse el medicamento desde el bote del MDI,una
vez lleno, por medio de la válvula del MDI a la nariz o a la boca
del paciente, por ejemplo, un dispositivo de accionamiento de
boquilla. La relación de las piezas de un MDI típico se ilustra en
la patente de EE.UU. 5.261.538.
La patente de EE.UU. nº 3.312.590 muestra un
compuesto antiinflamatorio esteroideo conocido por el nombre químico
de 17, 21-dipropianato de
9-cloro-1 1D, 17,
21-trihidroxi-16fi-metilpregna-1,4-dieno-3,
20-diona y por el nombre genérico de "dipropianato
de beclometasona". El dipropianato de beclometasona en forma de
aerosol ha sido aceptado por la comunidad médica como útil en el
tratamiento del asma y se comercializa bajo los nombres comerciales
de "Beclovent", "Becotide", y "Beconase".
El término "formulación del fármaco"
significa dipropianato de beclometasona (o uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptable) opcionalmente en combinación con uno o
más agentes farmacológicamente activos tales como otros agentes
antiinflamatorios, agentes analgésicos u otros medicamentos
respiratorios, conteniendo opcionalmente uno o más excipientes. El
término "excipientes", según se utiliza aquí significa agentes
químicos que tienen poca o ninguna actividad farmacológica (para las
cantidades usadas) pero que mejoran la formulación del fármaco o el
rendimiento del sistema de MDI. Por ejemplo, los excipientes
incluyen, pero no de forma limitativa, tensoactivos, conservantes,
saborizantes, antioxidantes, agentes anticonglomerantes y
cosolventes, por ejemplo, etanol y dietil éter.
Tensoactivos adecuados son generalmente conocidos
en la materia, por ejemplo, aquellos tensoactivos presentados en la
solicitud de patente europea nº 0327777. La cantidad de tensoactivo
empleada es deseable que esté en la banda de entre el 0,0001% y el
50% del peso con respecto al peso del medicamento, en particular,
entre el 0,5 y el 5% del peso. Un tensoactivo particularmente útil
es
1,2-di[7-(F-hexil)hexanoil]-glicero-3-fosfo,N,N,N-trimetiletanolamina
conocido también como
3,5,9-trioxa-4-fosfadocosan-1-amonio,
17, 17, 18, 18, 19, 19, 20, 20, 21, 21, 22,
22-tridecafluoro-7-[8, 8, 9, 9, 10,
10, 11, 11, 12, 12, 13, 13,
13–tridecafluoro-1-oxotridecil)oxi]-4-hidroxi-N,N-trimetil-10-oxo-,
sal ulterior, 4-óxido.
En la formulación del fármaco puede incluirse un
cosolvente polar tal como los polioles y los alcoholes alifáticos
C_{2}-_{6}, por ejemplo etanol, isopropanol y
glicol de propileno, y preferiblemente etanol, en la cantidad
deseada, bien como excipiente único o bien además de otros
excipientes tales como tensoactivos. De forma adecuada, la
formulación del medicamento puede contener entre un 0,01 y un 5% de
su peso con relación al peso del propelente de un cosolvente polar,
por ejemplo etanol, preferiblemente entre un 0,1 y un 5% de su peso,
por ejemplo entre un 0,1 y un 1% de su peso.
Los expertos en la materia podrán apreciar que la
formulación del fármaco para su uso en la invención puede contener,
si se desea, dipropionato de beclometasona (o uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables) en combinación con uno o más agentes
farmacológicamente activos diferentes. Dichos medicamentos pueden
seleccionarse entre cualquier medicamento adecuado útil en la
terapia de inhalación. De esta forma, los medicamentos apropiados
pueden seleccionarse, entre por ejemplo, analgésicos, por ejemplo
codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil o morfina;
preparaciones alginosas, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por
ejemplo cromoglicato, ketotifen o nedocromil; antiinfecciosos, por
ejemplo cefarosporinas, penicilinas, streptomicina, sulfonamidas,
tetraciclinas y pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo,
metafirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, fluticasona (por
ejemplo, el propionato), flunisolida, budesonida, tipredano o
acetonuro de triamcinolona; antitusivos, por ejemplo noscapina;
broncodilatadores, por ejemplo salbutamol, salmeterol, efedrina,
adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol,
fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol,
terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina, o
(-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenometanol;
diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo,
ipratropium, atropina u oxitropium; hormonas, por ejemplo cortisona,
hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo aminofilina,
teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y
proteínas terapéuticas y péptidos, por ejemplo insulina o glucagon.
Quedará claro para las personas expertas en la materia que, cuando
sea apropiado, los medicamentos pueden utilizarse en forma de sales
(por ejemplo como sales alcalinometálicas o aminas o como sales de
adición ácida) o como ésteres (por ejemplo ésteres de alquilo
inferior) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la
actividad y/o la estabilidad del medicamento y/o para minimizar la
solubilidad del medicamento en el propelente.
Las formulaciones de fármacos particularmente
preferidas contienen dipropianato de beclometasona (o uno de sus
solvatos farmacológicamente aceptables) en combinación con un
broncodilatador tal como salbutamol (por ejemplo en forma de base
libre o de sal de sulfato) o salmeterol (por ejemplo en la forma de
sal de xinafoato).
"Propelentes" tal como aquí se usa significa
líquidos farmacológicamente inertes con puntos de ebullición de
entre alrededor de la temperatura ambiente (25ºC) y alrededor de
-25ºC que de forma simple o en combinación ejercen una alta presión
de vapor a temperatura ambiente. Cuando se produce la activación del
sistema de MDI, la alta presión del vapor del propelente en el MDI
empuja una cantidad dosificada de formulación medicamentosa al
exterior a través de la válvula dosificadora entonces el propelente
se vaporiza muy rápidamente dispersando las partículas del
medicamento. Los propelentes utilizados en la presente invención son
fluorocarbonos de bajo punto de ebullición, en particular
1,1,1,2-tetrafluoroetano también conocido como
"propelente 134a" o "P134a" y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano también conocido
como "propelente 227" o "P227".
Las formulaciones de fármacos para su uso en la
invención pueden estar libres o básicamente libres de excipientes de
formulación, por ejemplo, tensoactivos y cosolventes, etc. Dichas
formulaciones de fármacos son ventajosas ya que pueden estar
básicamente libres de sabor y de olor, son menos irritantes y menos
tóxicas que las formulaciones que contienen excipientes. Así, una
formulación de fármaco preferida consta esencialmente de
dipropianato de beclometasona (o uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables), opcionalmente en combinación con uno o
más agentes farmacológicamente activos diferentes, particularmente
salbutamol (o una de sus sales fisiológicamente aceptables), y un
propelente de fluorocarbono. Los propelentes preferidos son
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o sus mezclas y especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Muy a menudo el bote y el tapón del MDI están
hechos de aluminio o de una aleación de aluminio, aunque pueden
utilizarse otros metales no afectados por la formulación
medicamentosa, tales como acero inoxidable, aleaciones de cobre u
hojalata. Un bote de un MDI también puede fabricarse de vidrio o
plástico. Preferiblemente, sin embargo, los botes de MDI empleados
en la presente invención están hechos de aluminio o de una de sus
aleaciones. De forma ventajosa, pueden emplearse botes de MDI de
aluminio reforzado o de una aleación de aluminio. Dichos botes de
MDI reforzados son capaces de resistir condiciones de revestimiento
y polimerización particularmente fuertes, por ejemplo, temperaturas
particularmente altas, que pueden necesitarse para ciertos polímeros
de fluorocarbono. Los botes de MDI reforzados que tienen una
tendencia reducida a la deformación bajo la influencia de las altas
temperaturas incluyen botes de MDI que comprenden paredes laterales
y una base de grosor incrementado y botes de MDI que comprenden una
base básicamente elipsoidal (que incrementa el ángulo entre las
paredes laterales y la base del bote) en vez de la base semiesférica
de los botes de MDI tradicionales. Los botes de MDI que tienen una
base elipsoidal ofrecen la ventaja adicional de facilitar el proceso
de revestimiento.
La válvula dosificadora del fármaco consta de
piezas habitualmente hechas de acero inoxidable, de polímero
farmacológicamente inerte y resistente a los propelentes, tal como
acetal, poliamida (por ejemplo Nylon®), policarbonato, poliéster,
polímero fluorocarbonado (Teflon®) o de una combinación de estos
materiales. Adicionalmente, en o alrededor de la válvula se emplean
juntas tóricas de diferentes materiales (por ejemplo, cauchos de
nitrilo, poliuretano, resina de acetilo, polímeros fluorocarbonados
u otros materiales elastoméricos).
Los polímeros fluorocarbonados para su uso en la
invención incluyen polímeros fluorocarbonados que estén hechos de
múltiples de una o más de las siguientes unidades monoméricas:
tetrafluoroetileno (PTFE), propileno de etileno fluorado (FEP),
perfluoroalcoxialcano (PFA), tetrafluoroetileno de etileno
\hbox{(ETFE),} vinildienofluoruro (PVDF) y
tetrafluoroetileno de etileno clorado. Se prefieren los polímeros
fluorados que tengan una relación relativamente alta de
flúor:carbono, tales como polímeros perfluorocarbonados, por ejemplo
PTFE, PFA y FEP.
El polímero fluorado se mezcla con polímeros no
fluorados tales como poliamidas, poliimidas, poliétersulfonas,
sulfuros de polietileno y resinas termoendurecibles de
aminoformaldehído. Estos polímeros añadidos mejoran la adhesión del
revestimiento poliméricos a las paredes del bote. Mezclas
poliméricas preferidas son PTFE/FEP/ poliamidoimida,
PTFE/poliétersulfona (PES) y FEP-benzoguanamina.
PTFE/poliétersulfona (PES) y FEP-benzoguanamina.
Revestimientos particularmente preferidos son
mezclas de PTFE y poliétersulfona (PES).
Los polímeros fluorocarbonados se comercializan
bajo nombres comerciales tales como Teflon®, Tefzel®, Halar®,
Hostaflon®, Polyflon® y Neoflon®. Categorías de polímero incluyen
FEP DuPont 856-200, PFA DuPont
857-200, PTFE-PES DuPont
3200-100,
PTFE-FEP-poliamidoimida DuPont
856P23485, FEP en polvo DuPont 532 y PFA Hoechst 6900n. El grosor
del revestimiento está en la banda de entre 1\mum y 1 mm. De forma
adecuada el grosor de revestimiento está en la banda de entre
1\mum y 100\mum, por ejemplo entre 1\mum y 25\mum. Los
revestimientos pueden aplicarse en una o más capas.
Preferiblemente las mezclas para su uso en la
invención son revestidas sobre botes de MDI hechos de metal,
especialmente botes de MDI hechos de aluminio o de una de sus
aleaciones.
El tamaño de partícula del fármaco en particular
(por ejemplo, micronizado) debe ser tal que permita la inhalación de
básicamente todo el medicamento en el interior de los pulmones
cuando se administra la formulación de aerosol y de esta forma será
inferior a 100 micrómetros, deseablemente inferior a 100 micrómetros
y en particular, en la banda de 1-10 micrómetros,
por ejemplo 1-5 micrómetros.
La formulación de aerosol final contiene
deseablemente un 0,005-10% de su peso, especialmente
un 0,01-1,0% de su peso, de medicamento con relación
al peso total de la formulación.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un inhalador dosificador que tiene una parte o todas sus superficies
metálicas internas revestidas con un polímero mezcla de uno o más
polímeros fluorocarbonados, en combinación con uno o más polímeros
no fluorocarbonados, para dispensar una formulación de fármaco de
inhalación que comprende dipropianato de beclometasona y un
propelente fluorocarbonado opcionalmente en combinación con uno o
más agentes farmacológicamente activos diferentes y uno o más
excipientes.
Una formulación particular para su uso en el
inhalador dosificador de la presente invención comprende:
a) dipropianato de beclometasona monohidrato,
siendo el tamaño de la partícula de básicamente de todo el
monohidrato inferior a 20 micrómetros;
b) al menos un 0,015% del peso de la formulación
de agua además del agua de cristalización asociada con dicho
monohidrato y
c) un propelente fluorocarbonado.
Dichas formulaciones de aerosol contienen de
forma deseable al menos un 0,015% (por ejemplo entre un 0,015 y un
0,1%) del peso de la formulación de agua (excluyendo el agua de
cristalización asociada con el dipropianato de beclometasona
monohidrato), preferiblemente al menos un 0,02%, por ejemplo un
0,025% de su peso o más de agua añadida. Las formulaciones
preferidas de acuerdo con la invención contienen al menos un 0,026%,
por ejemplo entre un 0,026 y un 0,08% de su peso de agua, además del
agua de cristalización asociada con el dipropianato de beclometasona
monohidrato. Opcionalmente, puede incluirse en la formulación un
cosolvente tal como etanol en una cantidad deseada. De forma
adecuada, la formulación puede contener entre un 0,05 y un 3,0% de
su peso, con relación al peso del propelente, de un cosolvente polar
tal como etanol. Preferiblemente el propelente fluorocarbonado es
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o sus mezclas y especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Además las formulaciones de fármacos para su uso
en la invención están libres o básicamente libres de tensoactivos.
De esta forma, una formulación adicional comprende o consta
esencialmente de dipropianato de beclometasona o de uno de sus
solvatos fisiológicamente aceptables, opcionalmente en combinación
con uno o más agentes farmacológicamente activos diferentes, un
propelente fluorocarbono y entre un 0,01 y un 0,05% de su peso, con
relación al peso del propelente, de un cosolvente polar tal como
etanol, dicha formulación está libre de tensoactivos.
Preferiblemente el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano,
aunque también pueden utilizarse sus mezclas.
Un aspecto particular de la presente invención es
un MDI que tiene parte o básicamente todas sus superficies internas,
por ejemplo superficies metálicas, revestidas con sistemas
mezclados de resinas de fluoropolímeros tales como
PTFE-PES con o sin un revestimiento adecuado de
poliamidoimida o de poliétersulfona para dispensar una formulación
medicamentosa tal como se definió anteriormente. Preferiblemente el
bote del MDI está hecho de aluminio o una de sus aleaciones.
El bote del MDI puede revestirse por medios
conocidos en la práctica de revestimiento de metales. Por ejemplo,
un metal, tal como aluminio o acero inoxidable, puede revestirse
cuando el material tiene todavía la forma de bobina y se polimeriza
antes de ser estampado o estirado para tomar la forma de bote. Este
procedimiento es adecuado para una producción de gran volumen por
dos razones. Primera, la técnica de revestimiento del material en
forma de bobina está bien desarrollada y algunos fabricantes pueden
adecuar el material revestido en forma de bobina metálica a altos
patrones de uniformidad en una amplia gama de grosores. Segunda, el
material prerrevestido puede estamparse o estirarse con gran
velocidad y precisión básicamente mediante los mismos procedimientos
utilizados para estirar o estampar el material no revestido.
Otras técnicas para obtener botes revestidos es
mediante el revestimiento electrostático con polvo seco o mediante
la pulverización del interior de botes de MDI preformados con
formulaciones de la mezcla polimérica fluorada de revestimiento, y
efectuando posteriormente la polimerización. Los botes de MDI
preformados también pueden sumergirse en la formulación de la mezcla
polimérica de fluorocarbono de revestimiento y posteriormente
polimerizarse, obteniéndose de esta forma un revestimientosobre el
interior y el exterior. La formulación de mezcla polimérica
fluorocarbonada también puede verterse dentro de los botes de MDI y
luego se vacía dejando el interior provisto de un revestimiento
polimérico. Convenientemente, para mayor facilidad de
manufacturación, los botes de MDI preformados son revestidos
mediante pulverización de la mezcla polimérica fluorada.
La mezcla polimérica fluorocarbonada también
puede formarse in situ en las paredes del bote utilizando
polimerización de plasma de los monómeros fluorocarbonados.
La temperatura de polimerización apropiada
depende de la mezcla polimérica fluorocarbonada escogida para el
revestimiento y del procedimiento de revestimiento empleado. Sin
embargo, para el revestimiento del material en forma de bobina y el
revestimiento mediante pulverización se requieren temperaturas que
excedan del punto de fusión del polímero, por ejemplo, alrededor de
50ºC por encima del punto de fusión durante un periodo de hasta 20
minutos como máximo, por ejemplo entre 5 y 10 minutos, por ejemplo
alrededor de 8 minutos o según se necesite. Para las mezclas
preferidas antes mencionadas y particularmente para las mezclas
poliméricas fluorocarbonadas son adecuadas las temperaturas de
polimerización en la banda de entre 300º y 400ºC, por ejemplo entre
350ºC y 380ºC. Para la polimerización de plasma pueden emplearse
típicamente temperaturas en la banda de entre 20ºC y 100ºC.
Los MDI aquí señalados pueden prepararse mediante
procedimientos de la técnica (por ejemplo, consulte el documento
anterior de Byron y la patente de EE.UU. 5.345.980) que sustituye
los botes convencionales por aquellos revestidos con un polímero
fluorado. Es decir, el dipropianato de beclometasona y otros
componentes de la formulación son introducidos dentro de un bote de
aerosol revestido con un polímero fluorado. El bote se acopla con un
montaje de tapón que se fija en su sitio mediante corrugación. La
suspensión del medicamento en el propelente fluorocarbonado en forma
líquida puede introducirse a través de la válvula dosificadora como
se ha descrito en el documento de EE.UU. 5,345,980.
Los MDI con interiores revestidos con una mezcla
polimérica fluorocarbonada aquí mencionados pueden utilizarse en la
práctica médica de forma similar a los MDI no revestidos de uso
clínico que se utilizan actualmente. No obstante los MDI aquí
mencionados son particularmente útiles para contener y dispensar
formulaciones medicamentosas inhaladas con propelentes
fluorocarbonados de hidrofluoroalcano tales como 134a con poco o
básicamente sin ningún excipiente y que tienden a depositarse o
pegarse a las paredes interiores y a las piezas del sistema de MDI.
En ciertos casos es ventajoso administrar un medicamento de
inhalación básicamente sin excipientes, por ejemplo, cuando el
paciente pueda ser alérgico a un excipiente o el medicamento
reaccione con un excipiente.
Los MDI que contienen las formulaciones descritas
anteriormente, los sistemas de MDI y la utilización de dichos
sistemas de MDI para el tratamiento de enfermedades respiratorias,
por ejemplo el asma, comprenden aspectos adicionales de la presente
invención.
Los siguientes ejemplos no limitativos sirven
para ilustrar la invención.
Botes de MDI de 12,5 ml de tipo estándar
(Presspart Inc., Cary NC) se revisten mediante pulverización con una
mezcla de PTFE-PES (DuPont) formando una capa de
revestimiento simple que se polimeriza de acuerdo con el
procedimiento establecido por el vendedor. El grosor del
revestimiento es de entre aproximadamente 1\mum y aproximadamente
20\mum. Entonces, los botes se vacían de aire, las válvulas se
fijan en su sitio mediante corrugación y se introduce a través de la
válvula una suspensión de alrededor de 68 mg de dipropianato de
beclometasona monohidrato micronizado en alrededor de 6,1 mg de agua
y alrededor de 18,2 g de P134a.
Botes de MDI de 12,5 ml de tipo estándar
(Presspart Inc., Cary NC) se revisten mediante pulverización con una
mezcla de PTFE-FEP poliamidoimida (DuPont) y se
polimeriza de acuerdo con el procedimiento establecido por el
vendedor. El grosor del revestimiento es de entre aproximadamente
1\mum y aproximadamente 20\mum. Entonces, los botes se vacían de
aire, las válvulas se fijan en su sitio mediante corrugación y se
introduce a través de la válvula una suspensión de alrededor de 68
mg de dipropianato de beclometasona monohidrato micronizado en
alrededor de 6,1 mg de agua y alrededor de 18,2 de P134a.
Una lámina de aluminio de 0,46 mm de grosor de
tipo estándar se reviste mediante pulverización con
FEP-benzoguanamina y se polimeriza. Entonces esta
lámina se embute para formar botes. Entonces estos botes se vacían
de aire, las válvulas se fijan en su sitio mediante corrugación y se
introduce a través de la válvula una suspensión de alrededor de 60
mg de dipropianato de beclometasona monohidrato micronizado en
alrededor de 6,1 mg de agua y alrededor de 18,2 de P134a.
Botes de MDI de 12,5 ml de tipo estándar
(Presspart Inc., Cary NC) se revisten mediante pulverización con una
mezcla de PTFE-PES (DuPont) formando una capa de
revestimiento simple y se polimeriza de acuerdo con el procedimiento
establecido por el vendedor. El grosor del revestimiento es de entre
aproximadamente 1\mum y aproximadamente 20\mum. Entonces, estos
botes se vacían de aire, las válvulas se fijan en su sitio mediante
corrugación y se introduce a través de la válvula alrededor de 68
mg de dipropianato de beclometasona monohidrato micronizado en
alrededor de 182 mg de etanol y alrededor 18,2 g de P134a.
Botes de MDI de 12,5 ml de tipo estándar
(Presspart Inc., Cary NC) se revisten mediante pulverización con una
mezcla de PTFE-FEP poliamidoimida (DuPont) y se
polimeriza de acuerdo con el procedimiento establecido por el
vendedor. El grosor del revestimiento es de entre aproximadamente
1\mum y aproximadamente 20\mum. Entonces, estos botes se vacían
de aire, las válvulas se fijan en su sitio mediante corrugación y se
introduce a través de la válvula alrededor de 68 mg de dipropianato
de beclometasona monohidrato micronizado en alrededor de 182 mg de
etanol y alrededor de 18,2 g de P134a.
Una lámina de aluminio de 0,46 mm de grosor de
tipo estándar se reviste mediante pulverización FEP benzoguanaminma
y se polimeriza. Entonces esta lámina se embute para formar botes.
Entonces, estos botes se vacían de aire, las válvulas se fijan en su
sitio mediante corrugación y se introduce a través de la válvula
alrededor de 68 mg de dipropianato de beclometasona monohidrato
micronizado en alrededor de 182 mg de etanol y alrededor de 18,2 g
de P134a.
Botes de MDI de 12,5 ml de tipo estándar
(Presspart Inc., Cary NC) se revisten mediante pulverización con una
mezcla de PTFE-PES (DuPont) formando una capa de
revestimiento simple y se polimeriza de acuerdo con el procedimiento
establecido por el vendedor. El grosor del revestimiento es de entre
aproximadamente 1\mum y aproximadamente 20\mum. Entonces, estos
botes se vacían de aire, las válvulas se fijan en su sitio mediante
corrugación y se introduce a través de la válvula alrededor de 13
mg de dipropianato de beclometasona micronizado en alrededor de 107
mg de etanol y alrededor 11,4 g de P227.
Botes de MDI de 12,5 ml de tipo estándar
(Presspart Inc., Cary NC) se revisten mediante pulverización con una
mezcla de PTFE-FEP poliamidoimida (DuPont) y se
polimeriza de acuerdo con el procedimiento establecido por el
vendedor. El grosor del revestimiento es de entre aproximadamente
1\mum y aproximadamente 20\mum. Entonces, estos botes se vacían
de aire, las válvulas se fijan en su sitio mediante corrugación y se
introduce a través de la válvula alrededor de 13,6 mg de
dipropianato de beclometasona micronizado en alrededor de 107 mg de
etanol y alrededor 21,4 g de P227.
Una lámina de aluminio de 0,46 mm de grosor de
tipo estándar se reviste mediante pulverización con FEP
benzoguanamina y se polimeriza. Entonces esta lámina se embute para
formar botes. Entonces estos botes se vacían de aire, las válvulas
se fijan en su sitio mediante corrugación y se introduce a través de
la válvula alrededor de 13,6 mg de dipropianato de beclometasona
micronizado en alrededor de 107 mg de etanol y alrededor 21,4 g de
P227.
Ejemplos 10-12
Se repiten los ejemplos 1 a 3 excepto que se
introduce dentro de la válvula alrededor de 24 mg de salbutamol en
forma de base libre o un peso equivalente de sal, por ejemplo
sulfato, con alrededor de 12 mg de dipropianato de beclometasona
monohidrato en alrededor de 364 mg de etanol y alrededor 18,2 g de
P134a.
Se ha encontrado que la administración de dosis
de los MID, analizados bajo condiciones de uso simuladas, es
constante en comparación con los MID de botes no revestidos que
exhiben un descenso significativo de la dosis administrada a través
de su uso.
Claims (23)
1. Un inhalador dosificador que tiene parte o
todas su superficies internas revestidas con una mezcla polimérica
que comprende uno o más polímeros fluorocarbonados en combinación
con uno o más polímeros no fluorocarbonados, para dispensar una
formulación de fármaco de inhalación que comprende dipropianato de
beclometasona o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables y un
propelente fluorocarbonado, opcionalmente en combinación con uno o
más agentes farmacológicamente activos diferentes o uno o más
excipientes.
2. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
1 que contiene dicha formulación de fármaco.
3. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
2 en el que dicha formulación de medicamento comprende además un
tensoactivo.
4. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
2 o la reivindicación 3 en el que dicha formulación de medicamento
comprende además un cosolvente polar.
5. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
2 en el que dicha formulación de fármaco comprende entre un 0,01 y
un 5% P/P en base al peso del propelente de un cosolvente polar,
dicha formulación está básicamente libre de tensoactivos.
6. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
4 o la reivindicación 5, en el que el cosolvente polar es
etanol.
7. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 6, en el que dicha formulación de fármaco
comprende dipropianato de beclometasona o uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables en combinación con salmeterol o
salbutamol o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
8. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
2, en el que dicha formulación de fármaco comprende
- a)
- dipropianato de beclometasona monohidrato, el tamaño de la partícula de básicamente todo el monohidrato es inferior a 20 micrómetros;
- b)
- al menos un 0,15% del peso de la formulación de agua aparte del agua de cristalización asociada con el monohidrato; y
- c)
- un propelente fluorocarbonado.
9. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
8, en el que la formulación comprende además entre un 0,05 y un 3%
P/P en base al propelente de un cosolvente polar.
10. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
9 en el que el cosolvente polar es etanol.
11. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
2, en donde dicha formulación de medicamento consta básicamente de
dipropianato de beclometasona o de uno de sus solvatos
fisiológicamente aceptables, opcionalmente en combinación con uno o
más agentes farmacológicamente activos diferentes, un propelente
fluorocarbonado y entre un 0,01 y un 5% P/P en base al propelente de
un cosolvente polar, dicha formulación está básicamente libre de
tensoactivos.
12. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 11, en el que el propelente fluorocarbonado
es 1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una de sus mezclas.
13. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
12, en el que el propelente fluorocarbonado es
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
14. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, que comprende un bote fabricado de
metal en el que parte o todas las superficies metálicas internas
están revestidas.
15. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
14, en el que el metal es aluminio o una de sus aleaciones.
16. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicho polímero
fluorocarbonado es un polímero perfluorocarbonado.
17. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
16, en el que dicho polímero fluorocarbonado se selecciona entre
PTFE, PFA, FEP o sus mezclas.
18. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, en donde dicho polímero fluorocarbonado
está en combinación con un polímero no fluorocarbonado seleccionado
entre poliamida, poliimida, poliamidoimida, poliétersulfona, sulfuro
de polifenileno y resinas termoendurecibles de
amino-formaldehído.
19. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación
18, en el que dicho polímero fluorocarbonado se encuentra en
combinación con un polímero no fluorocarbonado y
poliétersulfona.
20. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, en el que dicha mezcla polimérica es
PTFE y poliéter sulfona.
21. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha mezcla polimérica es
PTFE/FEP/poliamidoimida.
22. Un inhalador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha mezcla polimérica es
FEP-benzoguanamina.
23. Un sistema de inhalador dosificador que
comprende un inhalador dosificador de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 21 acoplado dentro de un dispositivo de
canalización adecuado para la inhalación oral o nasal de la
formulación del fármaco.
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