PL180880B1

PL180880B1 - Inhalator z dozymetrem

Info

Publication number: PL180880B1
Application number: PL96322781A
Authority: PL
Inventors: Ignatius L. Britto
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-11
Publication date: 2001-04-30
Also published as: BG102023A; EE9700372A; AP9701112A0; HUP9800641A2; EA000889B1; EP0820414B1; SK139197A3; US6511653B1; US6511652B1; AU718851B2; NO974738D0; IS4581A; JP2000513237A; KR19980703850A; AP835A; US6149892A; WO1996032345A1; CN1186473A; CZ326197A3; AU5481296A

Abstract

1 . Inhalator z dozymetrem, którego wewnetrzne powierzchnie sa w calosci lub w czesci pokryte, znamienny tym, ze pokryte sa mieszanina polimeru zawierajacego jeden lub kilka polimerów fluoro- weglowodorowych, w polaczeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluoro- weglowodorowymi, do uwalniania preparatu leku do inhalacji, zawierajacego dipropionian beklometazonu lub jego fizjo- logicznie dopuszczalny solwat, i propelent fluoroweglowodorowy, ewentualnie w polaczeniu z jed- nym lub kilkoma innymi farmakologicznie czynnymi srodkami lub jedna lub kilkoma zarobkami. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub w części pokryte mieszaniną polimeru zawierającego jeden lub kilka polimerów fluorowęglowodorowych, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do podawania preparatu leku do inhalacji, zawierającego dipropionian beklometazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny sol wat, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z innymi, jednym lub kilkoma, farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami.

Leki do leczenia chorób układu oddechowego i chorób nosa podaj e się często jako preparaty aerozolowe przez usta lub nos. Jeden z szeroko stosowanych sposobów podawania takich aerozolowych preparatów leków polega na wytwarzaniu zawiesiny leku w postaci drobnego proszku w skroplonym gazie, zwanym gazem pędnym (propelentem). Zawiesinę przechowuje się w zamkniętym pojemniku, zdolnym do przeciwstawienia się działaniu ciśnienia, niezbędnego do utrzymania propelentu w postaci ciekłej. Zawiesinę rozprasza się przez uruchomienie zaworu dozymetrycznego, przymocowanego do pojemnika.

Zawór dozymetryczny jest wytworzony w taki sposób, aby zawsze uwalniał pewną, z góry określoną, masę preparatu leku, przy każdym uruchomieniu zaworu. Kiedy zawiesinę wytłacza się z pojemnika przez zawór dozymetryczny przez działanie wysokiej prężności pary propelentu, propelent szybko paruje, tworząc przemieszczający się z dużą prędkością obłok bardzo małych cząstek preparatu leku. Ten obłok cząstek kieruje się do nosa lub jamy ustnej chorego za pomocą aparatu tunelowego, utworzonego np. przez cylinder lub stożek o otwartym końcu. Jednocześnie z uruchomieniem zaworu dozymetrycznego aerozolu chory wprowadza cząstki leku do płuc lub jamy nosowej. Systemy podawania leków w ten sposób znane sąjako „inhalatory z dozymetrem” („metered dose inhalers” - „MDI”). Por. Peter Byron, Respiratory Drug Delivery CRC Press, Boca Raton, FL (1990), gdzie omówiono podstawy tej formy leczenia.

Chorzy często stosują leki podawane za pomocą MDI do szybkiego leczenia groźnych, a niekiedy nawet zagrażających życiu zaburzeń oddychania. Jest zatem niezwykle ważne, aby zalecona dawka leku, podawanego choremu w postaci aerozolu, zawsze odpowiadała opisowi producenta i spełniała wymagania FDA (Administracja Żywności i Leków Stanów Zjednoczonych) i innych władz. Oznacza to, że każda dawka w puszce musi być identyczna w bardzo ścisłych granicach.

Niektóre leki w postaci aerozolu majątendencję do przywierania do powierzchni wewnętrznych, to znaczy do ścian puszki, zaworu i nasadek MDL Może to spowodować istotne zmniejszenie ilości leku, który przy każdym uruchomieniu MDI dotrze do chorego, w porównaniu z ilością zalecaną. Problem ten występuje, zwłaszcza przy stosowaniu fluorowodoroalkanów (znanych również po prostu jako „fluorowęglowodorowe” systemy propelentów, np. P134a i P227, nad którymi pracuje się w ostatnich latach w celu zastąpienia chlorofluorowęglowodorów, takich jak Pil, PI 14 i P12.

W opisie patentowym EP,A,0642992 opisano jedynie polimery fluorowęglowodorowe (nie mieszaniny), które są używane do powlekania powierzchni wewnętrznych inhalatorów z dozymetrem, w celu zmniejszenia osadzania leku na ściankach inhalatora.

180 880

W opisie patentowym US 5,176,132 opisany jest inhalator z dozymetrem, którego ścianki są powleczone polimerem ale nie mieszaniną polimerów, taką jak zastosowano w rozwiązaniu według wynalazku.

W opisie patentowym USA nr 5,202,110 opisano preparat farmaceutyczny zawierający dipropionian beklometazonu w nie-CFC propelentach z kwasem oleinowym jako środkiem powierzchniowo czynnym.

W opisie WO,A,9311743 opisano preparat farmaceutyczny z dipropionianem beklometazonu, który jest zasadniczo wolny od środka powierzchniowo czynnego.

Istotą rozwiązania według wynalazku jest inhalator z dozymetrem, którego ściany wewnętrzne są pokryte mieszaniną polimerów.

Zastosowanie w rozwiązaniu według wynalazku zamiast samych polimerów fluorowęglowodorowych, mieszaniny polimeru fluorowęglowodorowego i niefluorowęglowodorowego daje nieoczekiwane efekty. Stwierdzono, że pokrycie wewnętrznych powierzchni puszki MDI polimerem fluorowęglowodorowym zmniejsza lub w zasadzie eliminuje problem przywierania i osadzania się leku na ścianach puszki, zapewniając w ten sposób podawane stałej dawki leku w postaci aerozolu z MDL

Istota wynalazku

Inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub w części pokryte jednym lub kilkoma polimerami fluoro węglowodorowymi, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do podawania preparatu leku do inhalacji, zawierającego dipropionian beklometazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat, i propelent fluorowęglowodory, ewentualnie w połączeniu z innymi, jednym lub kilkoma, farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zarobkami.

Określenie „inhalator z dozymetrem” lub „MDI” oznacza urządzenie składaj ące się z puszki, nasadki obciśniętej na wylocie puszki i zaworu dozymetrycznego, umieszczonego w nasadce, natomiast określenie „system MDI” oznacza MDI z odpowiednim aparatem tunelowym. Określenie „puszki MDI” oznacza pojemnik bez nasadki i zaworu. Określenie „zawór dozymetryczny” lub „zawór MDI” odnosi się do zaworu i związanych z nim mechanizmów uwalniających z góry określoną ilość preparatu leku z MDI po każdorazowym uruchomieniu. Aparat tunelowy może zawierać na przykład urządzenie uruchamiające zawór i cylindryczne lub stożkowe przejście, przez które lek może się przemieszczać z napełnionej puszki MDI przez zawór MDI do nosa lub ust chorego, np. ustnikowe urządzenie uruchamiające. Wzajemny stosunek części typowego MDI przedstawiono w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5261538, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.

Przedmiotem patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3312590, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie, jest związek steroidowy o działaniu przeciwzapalnym, znany pod nazwą chemiczną 17,21-dipropionian 9-chloro-llD,17,21-trihydroksy-16fi-metylopregna-1,4-dieno-3,20 dionu i pod nazwą oficjalną „dipropionian beklometazonu”. Dipropionian beklometazonu w postaci aerozolu został zaakceptowany przez środowisko medyczne jako korzystny w leczeniu dychawicy oskrzelowej i wprowadzony na rynek pod nazwami handlowymi „Beclovent”, „Becotide” i „Beconase”.

Określenie „preparat leku” oznacza dipropionian beklometazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat), ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, takimi jak inne środki przeciwzapalne, środki przeciwbólowe, lub inne leki działające na układ oddechowy i ewentualnie w połączeniu z jedną lub kilkoma zarobkami. Określenie „zaróbki”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza środki chemiczne, wykazujące niewielką aktywność farmakologiczną, lub nie wykazujące aktywności farmakologicznej (w stosowanych ilościach), ulepszające preparat leku lub działanie systemu MDL Do zarobek należą np. środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, smakowe, przeciwutleniające, antyagregacyjne i współrozpuszczalniki, np. etanol i eter etylowy.

Odpowiednie środki powierzchniowo czynne znane sąw zasadzie ze stanu techniki; stanowiąje np. środki opisane w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym nr 0327777. Środek po

180 880 wierzchniowo czynny stosuje się, korzystnie, w ilości 0,0001%-50% wagowo w stosunku do leku, korzystniej, 0,05-5% wagowo. Szczególnie korzystny środek powierzchniowo czynny stanowi 1,2-di[7-(F-heksylo)heksanoilo]-glicero-3-fosfo-N,N,N-trójmetyloetanoloamina, znana również jako 4-tłenek 3,5,9-trójoksa-4-fosfadokozano-l-aminium, 17,17,18,18,19,19^0^0^1^1^22,22-trójdekafluoro-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-trójdekafluoro-1 -oksotrójdecylo)-oksy]-4-hydroksy-N,N,N-trójmetylo-l-okso-, sól wewnętrzna.

Składnikiem preparatu leku może być polarny współrozpuszczalnik, np. alkohol lub poliol C₂.₆-alifatyczny, np. etanol, izopropanol i glikol propylenowy, a korzystnie, etanol, w odpowiedniej ilości, jako jedyna zaróbka lub wraz z innymi zarobkami, np. środkami powierzchniowo czynnymi. Korzystnie, preparat leku może zawierać 0,01-5% wagowo (w stosunku do propelentu) współrozpuszczalnika polarnego, np. etanolu, korzystnie, 0,1-5% wagowo, na przykład 0,1-1% wagowo. Specjaliści docenią że preparat leku według wynalazku może, jeżeli jest to pożądane, zawierać dipropionian beklometazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat) w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami. Leki te mogą stanowić dowolne odpowiednie leki, korzystne w terapii inhalacyjnej. Odpowiednie leki można zatem dobierać np. z grupy, do której należą środki przeciwbólowe, takie jak kodeina, hydromorfon, ergotaminą fentanyl i morfina; preparaty przeciwdusznicowe, np. diltiazem; środki przeciwuczuleniowe, np. kromoglikan, ketotyfen i nedokromil; środki przeciwbakteryjne i przeciwpierwotniakowe, np. cefalosporyny, penicyliny, streptomycyna, sulfonamidy, tetracykliny i pentamidyna; przeciwhistaminowe, np. metapirylen; przeciwzapalne, np. flutykazon (np. propionian), flunizolid, budezonid, tipredan i acetonid triamcynolonu; przeciwkaszlowe, np. noskapina; rozszerzające oskrzela, np. salbutamol, salmeterol, efedryna, adrenalina, fenoterol, formoterol, izoprenalina, metaproterenol, fenylefryna, fenylpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, izoetaryna, tulobuterol, orcyprenalina, i (-)-4-amino-3,5-dichloro-a-[[[6—[2-(2-pirydynylo)etoksy]heksylo]amino]metyło]benzenometanol; moczopędne, np. amiloryd; antycholinergiczne, np. ipratropium, atropina i oksytropium; hormony, np. kortyzon, hydrokortyzon i prednizolon; ksantyny, np. aminofilina, teofilinian choliny, teofilinian lizyny i teofilina; i białka i peptydy stosowane w lecznictwie, np. insulina i glukagon. Dla specjalisty będzie oczywiste, że leki można ewentualnie stosować w postaci soli (np. jako sole metali alkalicznych lub sole aminowe, lub jako kwasowe sole addycyjne), lub w postaci estrów (np. niższych estrów alkilowych) lub solwatów (np. wodzianów) w celu optymalizacji aktywności i/lub stabilności leku i/lub w celu zmniejszenia do minimum rozpuszczalności leku w propelencie.

Szczególnie korzystne preparaty leków zawierają dipropionian beklometazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat) w połączeniu lekiem rozszerzającym oskrzela, takim jak salbutamol (np. w postaci wolnej zasady lub soli siarczanowej) lub salmeterol (np. w postaci soli hydroksynaftonianowej).

„Propelenty”, w rozumieniu niniejszego opisu, oznaczają farmakologicznie obojętne ciecze o temperaturze wrzenia wynoszącej od temperatury pokojowej (25°C) do około -25°C, które same lub w połączeniach mają wysokąprężność pary w temperaturze pokojowej. Po uruchomieniu systemu MDI wysoka prężność pary propelentu w MDI powoduje wyrzucenie odmierzonej ilości preparatu leku na zewnątrz przez zawór dozymetryczny, po czym następuje bardzo szybkie wyparowanie propelentu i rozproszenie cząstek leku. Propelenty według niniejszego wynalazku stanowiąfluorowęglowodory o niskiej temperaturze wrzenia, w szczególności 1,1,1,2-czterofluoroetan, znany również jako „propelent 134a” lub „P134a” i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan, znany również jako „propelent 227” lub „P227”.

Preparaty leku do zastosowania według niniejszego wynalazku mogą być wolne lub w zasadzie wolne od zarobek, np. środków powierzchniowo czynnych, współrozpuszczalników itp. Takie preparaty leku są korzystne, ponieważ mogą one być w zasadzie pozbawione smaku i zapachu, mniej drażniące i mniej toksyczne, niż preparaty zawierające zarobki. Tak więc korzystny preparat leku składa się w zasadzie z dipropionianu beklometazonu (lub jego fizjologicznie dopuszczalnego solwatu), ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, w szczególności z salbutamolem (lub jego fizjologicznie dopuszczalną

180 880 solą), i z propelentem fluorowęglo wodorowym. Korzystne propelenty stanowią 1,1,1,2-czterofluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan, lub ich mieszaniny, zwłaszcza 1,1,1,2-czterofluoroetan.

Puszkę i nasadkę MDI wytwarza się najczęściej z aluminium lub stopu aluminium, jakkolwiek można również stosować inne metale, na które preparat leku nie działa, takie jak stal nierdzewna, stop miedzi lub blacha biała. Puszkę MDI można również wytwarzać ze szkła lub plastyku. Korzystnie jednakże, puszki MDI według niniejszego wynalazku wytwarza się z aluminium lub jego stopu. Korzystnie, można stosować wzmocnione puszki MDI, wytworzone z aluminium lub stopu aluminium. Takie wzmocnione puszki MDI wytrzymują szczególnie trudne warunki, powstające w czasie pokrywania powłoką i utwardzania, np. szczególnie wysoką temperaturę, niezbędną w przypadku niektórych polimerów fluorowęglowodorowych. Do wzmocnionych puszek MDI o zmniejszonej tendencji do odkształcania w wysokiej temperaturze należą puszki MDI o ścianach bocznych i podstawie o zwiększonej grubości oraz puszki MDI o podstawie w zasadzie elipsoidalnej (co zwiększa kąt między ścianami bocznymi a podstawą puszki), zamiast półkulistej podstawy standardowych puszek MDL Puszki MDI o podstawie elipsoidalnej wykazują ponadto dalsze korzystne właściwości ułatwiające proces pokrywania.

Zawór dozymetryczny (dozymetr) składa się z części wytwarzanych zwykle ze stali nierdzewnej, farmakologicznie obojętnego i opornego na działanie propelentu polimeru, takiego jak acetal, poliamid (np. Nylon®), poliwęglan, poliester, polimer fluorowęglowodorowy (np. Teflon®) lub z połączenia tych materiałów. Ponadto w zaworze i dookoła niego stosuje się uszczelki i pierścienie o przekroju okrągłym, wytworzone z różnych materiałów (np. kauczuki nitrylowe, poliuretan, żywica acetylowa, polimery fluorowęglowodorowe) lub z innych materiałów elastomerycznych.

Do polimerów fluorowęglowodorowych stosowanych według wynalazku należąpolimery fluorowęglowodorowe wytworzone z wielokrotności jednej lub kilku następujących jednostek monomerowych: czterofluoroetylen (PTFE), fluorowana żywica etylenowo-propylenowa (FEP), perfluoroalkoksyalkan (PFA), czterofluoroetylen etylenowy (ETFE), fluorek winylodienu (PVDF) i chlorowany czterofluoroetylen etylenowy. Korzystne są polimery fluorowane o względnie wysokim stosunku fluoru do węgla, takie jak polimery perfluorowęglowodorowe, np. PTFE, PFA i FEP.

Polimer fluorowany miesza się z polimerami niefluorowanymi, takimi jak poliamidy, poliimidy, sulfony polieterowe, siarczki polifenylenowe i termoutwardzalne żywice aminowoformaldehydowe. Te dodane polimery poprawiają adhezję powłoki polimerowej do ścian puszki. Korzystne mieszaniny polimerów stanowią PTFE/FEP/poliamidoimid, PTFE/sulfon polieterowy (PES) i FEP-benzoguanoamina.

Szczególnie korzystne powłoki stanowią powłoki z czystego PFA, FEP i mieszanin PTFE i sulfonu polieterowego (PES).

Polimery fluorowęglowodorowe są dostępne na rynku pod nazwami handlowymi takimi jak Teflon®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon®, Polyflon® iNeoflon®. Do gatunków polimerów należą FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-poliamidoimid DuPont 856P23485, proszek FEP DuPont 532 i PFA Hoechst 6900η. Grubość powłoki wynosi od około 1 pm do około 1 mm. Korzystnie, grubość powłoki wynosi od około 1 pm do około 100pm,np. 1 pm-25 pm. Powłoki można nakładać w jednej lub wielu warstwach.

Korzystnie, polimery fluorowęglowodorowe według wynalazku nakłada się na puszki MDI wytworzone z metalu, w szczególności puszki MDI wytworzone z aluminium lub jego stopu. Wielkość cząstki konkretnego (np. mikronizowanego) leku powinna być taka, aby umożliwić inhalację w zasadzie całego leku do płuc po podaniu preparatu aerozolowego; wielkość ta wynosi zatem poniżej 100 mikronów, korzystnie, mniej niż mikrony, najkorzystniej ,1-10 mikronów, np. 1-5 mikronów. Końcowy preparat aerozolowy zawiera, korzystnie, 0,005-10% wagowo, korzystniej, 0,005-5% wagowo, najkorzystniej 0,01-1% wagowo leku w stosunku do całkowitej masy preparatu.

180 880

Kolejną cechą niniejszego wynalazku jest inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie metalowe są w całości lub części pokryte jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami fluorowęglowodorowymi, do rozpraszania preparatu leku do inhalacji, zawierającego dipropionian beklometazonu i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami i jedną lub kilkoma zarobkami.

Preparat do zastosowania w inhalatorze z dozymetrem według niniejszego wynalazku zawiera:

(a) jednowodzian dipropionianu beklometazonu, przy czym średnica w zasadzie wszystkich cząstek jednowodzianu wynosi poniżej 20 mikronów;

(b) wodę, w ilości co najmniej 0,015% wagowo preparatu, oprócz wody krystalizacyjnej związanej z tym jednowodzianem, i (c) propelent fluorowęglowodorowy.

Takie preparaty aerozolowe, korzystnie, zawierająco najmniej 0,015% (np. 0,015-0,1%) wagowo (w stosunku do masy preparatu) wody (z wyłączeniem wody krystalizacyjnej związanej z jednowodzianem dipropionianu beklometazonu), korzystnie, co najmniej 0,02%, np. 0,025% wagowo, lub więcej, dodanej wody. Korzystne preparaty według wynalazku zawierająco najmniej 0,026%, np. 0,026-0,08% wagowo wody oprócz wody krystalizacyjnej związanej z jednowodzianem dipropionianu beklometazonu. Ewentualnie składnikiem preparatu może być współrozpuszczalnik, np. etanol, w pożądanej ilości. Korzystnie, preparat może zawierać 0,05-3% wagowo (w stosunku do propelentu) polarnego współrozpuszczalnika, np. etanolu. Korzystnie, propelent fluorowęglowodorowy stanowi 1,1,1,2-czterofluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan, lub ich mieszaniny, najkorzystniej 1,1,1,2-czterofluoroetan.

Inne preparaty leku do zastosowania według niniejszego wynalazku są wolne lub w zasadzie wolne od środków powierzchniowo czynnych. Tak więc preparat taki leku składa się w zasadzie z dipropionianu beklometazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalnego solwatu, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma farmakologicznie czynnymi środkami, i z propelentu fluorowęglowodorowego i z 0,01 -0,05% wagowo (w stosunku do propelentu) polarnego współrozpuszczalnika, np. etanolu, przy czym preparat jest wolny od środków powierzchniowo czynnych. Propelent stanowi, korzystnie, 1,1,1,2-czterofluoroetan i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan, jakkolwiek można stosować również ich mieszaniny. Szczególną cechą niniejszego wynalazku jest MDI, którego wewnętrzne powierzchnie, np. metalowe, w części lub w zasadzie w całości pokryto PFA lub FEP, lub systemami mieszanin żywic fluoropolimerowych, takimi jak PTFE-PES, ewentualnie z odpowiednią powłoką poliamidoimidową lub polieterosulfonową do rozpraszania preparatu leku, jak to opisano powyżej. Korzystnie, puszkę MDI wytwarza się z aluminium lub ze stopu aluminium.

Puszkę MDI można pokrywać sposobami znanymi ze stanu techniki metalizowania. Na przykład, metal, taki jak aluminium lub stal nierdzewna, można pokrywać i utwardzać na etapie drutu, stanowiącego materiał wyjściowy, przed wyciąganiem lub wytłaczaniem go w kształt puszki. Sposób ten nadaje się do zastosowania na skalę przemysłową z dwóch powodów. Po pierwsze, sposoby pokrywania drutu, stanowiącego materiał wyjściowy, są dobrze rozwinięte, i na rynku obecnych jest kilku producentów, którzy mogą wytwarzać powlekany drut metalowy z dużą jednorodnością i w szerokim zakresie grubości. Po drugie, wstępnie powleczony materiał wyjściowy można wytłaczać lub wyciągać z dużą prędkością i precyzją, stosując w zasadzie te same sposoby, co przy wytłaczaniu lub wyciąganiu niepowleczonego materiału wyjściowego.

Innym sposobem uzyskania puszek z powłokąjest elektrostatyczne powlekanie suchym proszkiem lub powlekanie natryskowe wnętrza wytworzonych puszek MDI z zastosowaniem preparatów powlekających mieszanin polimerów fluorowanych/niefluorowanych i następnie poprzez utwardzanie. Wytworzone puszki MDI można również zanurzać w preparacie powlekających mieszanin polimer fluorowęglowodorowy/polimer i utwardzać; w ten sposób uzyskuje się powłokę wewnątrz i na zewnątrz puszki. Preparat mieszaniny polimer fluorowęglowodorowy/polimer można również wlewać do wnętrza puszek MDI i następnie odpompowywać, uzy

180 880 skując w ten sposób powłokę polimerową wewnątrz. Korzystnie, dla ułatwienia wytwarzania, wytworzone puszki MDI pokrywa się natryskowo mieszaniną polimer fluorowany/polimer.

Mieszaninę polimer fluorowęglowodorowy/polimer można również wytwarzać in situ na ścianach puszki, stosując polimeryzację plazmatyczną monomerów fluorowęglowodorowych. Można wdmuchiwać błonkę polimeru fluorowęglowodorowego do wnętrza puszek MDI, tak aby utworzyły się torby. Jako materiał wyjściowy do wytworzenia błonki można stosować różne polimery fluorowęglowodorowe, takie jak ETFE, FEP i PTFE.

Odpowiednia temperatura utwardzania zależy od mieszaniny polimer fluorowęglowodorowy/polimer, dobranej od pokrywania, i od zastosowanego sposobu pokrywania. Jednakże, dla pokrywania drutu i pokrywania metodąnatryskowąniezbędne jest zwykle zastosowanie temperatury powyżej temperatury topnienia polimeru, np. około 50°Ć powyżej temperatury topnienia przez czas do około 20 minut, np. przez około 5-10 minut, np. około 8 minut, lub inaczej, zależnie od potrzeb. Dla wyżej wymienionych korzystnych lub szczególnie korzystnych mieszanin polimer fluorowęglowodorowy/polimer odpowiednia jest temperatura utwardzania od około 300°C do około 400°C, np. około 350-380°C. Dla polimeryzacji plazmatycznej można typowo stosować temperaturę od około 20°C do około 100°C.

Polimer fluorowęglowodorowy można również wy wtarzać in situ na ścianach puszki, stosując polimeryzację plazmatyczną monomerów fluorowęglowodorowych. Błonkę polimeru fluorowęglowodorowego można wdmuchiwać do wnętrza puszek MDI, tak aby utworzyły się torby. Jako materiał wyjściowy do wytwarzania błonki można stosować różne polimery fluorowęglowodorowe, takie jak ETFE, FEP i PTFE.

MDI według niniejszego wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki (np. por. Byron, powyżej, i patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5345980), zastępując puszki konwencjonalne puszkami pokrytymi polimerem fluorowanym. To znaczy, dipropionian beklometazonu i inne składniki preparatu umieszcza się w puszce aerozolowej pokrytej polimerem fluorowanym. Puszkę zaopatruje się w nasadkę, którą obciska się na miejscu. Zawiesinę leków w propelencie fluorowęglowodorowym w postaci ciekłej można wprowadzać przez zawór dozymetryczny, jak to opisano w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5345980, włączonym do niniejszego opisu przez przywołanie.

MDI, których ściany wewnętrzne pokryte są powłoką fluorowęglowodorową, można stosować w praktyce medycznej w podobny sposób, jak MDI niepokrywane, które są obecnie używane w praktyce klinicznej. Jednakże MDI według niniejszego wynalazku są szczególnie korzystne do pomieszczenia i podawania preparatów leków do inhalacji z propelentami fluorowodoroalkanowymi fluorowęglowodorowy, takimi jak 134a, zawierającymi niewielką ilość lub w zasadzie nie zawierającymi zarobek, które mają tendencję do osadzania się i przywierania do ścian wewnętrznych i części systemu MDL W niektórych przypadkach, korzystne jest podawanie leku do inhalacji w zasadzie bez zarobek, np. wtedy, gdy chory może być uczulony na zaróbkę, lub wtedy, gdy lek reaguje z zaróbką.

MDI zawierające wyżej opisane preparaty, systemy MDI i zastosowanie takich systemów MDI do leczenia chorób układu oddechowego, np. dychawicy oskrzelowej, stanowią dalsze cechy niniejszego wynalazku.

Dla specjalistów oczywiste będzie, że można łatwo dokonywać modyfikacji niniejszego wynalazku bez wychodzenia poza jego zakres. Ochrona patentowa będzie obejmować przedmiot wynalazku włącznie z wszelkimi takimi modyfikacjami.

Następujące nieograniczające przykłady służą do zilustrowania wynalazku.

Przykład 1

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo (Livingstone Coatings, Charlotte, NC) primerem (DuPont 851-204) i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta, następnie ponownie pokryto je natryskowo, stosując FEP lub PFA (odpowiednio, DuPont 856-200 i 857-200) i 857-200) i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi około 10 μιη-50 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze (por. zgłoszenie PCT

180 880 nr WO94/22722 - PCT/EP94/00921), zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 24 mg dipropionianu beklometazonu w około 18 q P134a.

Przykład 2

Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm (United Aluminium) pokryto natryskowo (DuPont, Wilmington, DE) stosując FEP (DuPont 856-200) i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia (Presspart Inc., Cary, NC). Grubość powłoki wynosi około 10 pm-50 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 60 mg dipropionianu beklometazonu w około 18 g P134a.

Przykład 3

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-PES (DuPont), wytwarzając pojedynczą powłokę, i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 6,1 mg wody i około 18,2 g P134a.

Przykład 4

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaninąPTFE-FEP-poliamidoimid (DuPont), i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 6,1 mg wody i około 18,2 g P134a.

Przykład 5

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo proszkiem FEP (DuPont FEP 532), stosując pistolet elektrostatyczny. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 6,1 mg wody i około 18,2 g P134a.

Przykład 6

Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm pokroto natryskowo FEP-benzoguanoaminą i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miej scu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 6,1 mg wody i około 18,2 g P134a.

Przykład 7

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo wodą dyspersją PFA (Hoechst PFA-6900n) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się zawiesinę około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 6,1 wody i około 18,2 g nos P134a.

Przykład 8

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-PES (DuPont), wytwarzając pojedynczą powłokę, i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 182 mg etanolu i około 18,2 g P134a.

Przykład 9

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaninąPTFE-FEP-poliamidoimid (DuPont), i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm.

180 880

Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 182 mg etanolu i około 18,2 g P134a.

Przykład 10

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo proszkiem FEP (DuPont FEP 532), stosując pistolet elektrostatyczny. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miej scu i przez zawór wprowadza się około 68 mg mikronizowanego j ednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 182 mg etanolu i około 18,2 g P134a.

Przykład 11

Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm pokroto natryskowo FEP-benzoguanoaminą i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 182 mg etanolu i około 18,2 g P134a.

Przykład 12

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo wodną dyspersją PFA (Hoechst PFA-6900n) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 68 mg mikronizowanego jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 182 mg etanolu i około 18,2 g P134a.

Przykład 13

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaniną PTFE-PES (DuPont), wytwarzając pojedynczą powłokę, i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 13,6 mg mikronizowanego dipropionianu beklometazonu w około 107 mg etanolu i około 21,4 g P227.

Przykład 14

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo mieszaninąPTFE-FEP-poliamidoimid (DuPont), i utwardzono standardowym sposobem zalecanym przez producenta. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 13,6 mg mikronizowanego dipropionianu beklometazonu w około 107 mg etanolu i około 21,4 g P227.

Przykład 15

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo proszkiem FEP (DuPont FEP 532), stosując pistolet elektrostatyczny. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 13,6 mg mikronizowanego dipropionianu beklometazonu w około 107 mg etanolu i około 21,4 g P227.

Przykład 16

Standardowy arkusz aluminium o grubości 0,46 mm pokryto natryskowo FEP-benzoguanoaminą i utwardzono. Z arkusza tego wytwarzano następnie puszki metodą głębokiego tłoczenia. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze, zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 13,6 mg mikronizowanego dipropionianu beklometazonu w około 107 mg etanolu i około 21,4 g P227.

Przykład 17

Standardowe puszki MDI o pojemności 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) pokryto natryskowo wodną dyspersją PFA (Hoechst PFA-6900n) i utwardzono. Grubość powłoki wynosi pomiędzy około 1 pm a około 20 pm. Z puszek tych następnie usuwa się powietrze,

180 880 zawory obciska się na miejscu i przez zawór wprowadza się około 13,6 mg mikronizowanego dipropionianu beklometazonu w około 107 mg etanolu i około 21,4 g P227.

Przykłady 18-22

Powtarza się przykłady 3-7, z tą różnicą, że przez zawór wprowadza się około 24 mg salbutamolu w postaci wolnej zasady lub w postaci równoważnej masy soli, np. siarczanu, z około 12 mg jednowodzianu dipropionianu beklometazonu w około 364 mg etanolu i około 18,2 g P134a.

Przykłady 23-42

Powtarza się przykłady 3-22, z tą różnicą, że stosuje się zmodyfikowane puszki MDI o pojemności 12,5 ml, o w zasadzie elipsoidalnej podstawie (Presspart Inc., Cary, NC). Stwierdzono, że uwalnianie dawek z MDI, testowanych w warunkach symulacji, jest niezmienne, natomiast kontrolne MDI, wytworzone z zastosowaniem puszek niepowlekanych, wykazują istotne zmniejszenie uwalnianej dawki w miarę ich używania.

180 880

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Inhalator z dozymetrem, którego wewnętrzne powierzchnie są w całości łub w części pokryte, znamienny tym, że pokryte sąmieszaninąpolimeru zawierającego jeden lub kilka polimerów fluorowęglowodorowych, w połączeniu z jednym lub kilkoma polimerami niefluorowęglowodorowymi, do uwalniania preparatu leku do inhalacji, zawierającego dipropionian beklometazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalny solwat, i propelent fluorowęglowodorowy, ewentualnie w połączeniu z jednym lub kilkoma innymi farmakologicznie czynnymi środkami lub jedną lub kilkoma zaróbkami.
2. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera preparat farmaceutyczny.
3. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że ten preparat zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny.
4. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera ponadto polarny współrozpuszczalnik.
5. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera 0,01-5% wagowo, w stosunku do masy propelentu, współrozpuszczalnika polarnego, przy czym preparat ten jest wolny od środków powierzchniowo czynnych.
6. Inhalator według zastrz. 4, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik polarny stosuje się korzystnie etanol.
7. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera dipropionian beklometazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalnym solwatem w połączeniu z salmeterolem lub salbutamolem lub ich fizjologicznie dopuszczalną solą.
8. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat zawiera: jednowodzian dipropionianu beklometazonu, przy czym wielkość cząstek jedno wódziami jest mniejsza od 20 mikronów; co najmniej 0,015% wagowo wody, w stosunku do masy preparatu, oprócz wody krystalizacyjnej związanej z jednowodzianem i propelent fluorowęglowodorowy.
9. Inhalator według zastrz. 8, znamienny tym, że preparat zawiera ponadto 0,05-3% wagowo, w stosunku do masy propelentu, współrozpuszczalnika polarnego.
10. Inhalator według zastrz. 9, znamienny tym, że współrozpuszczalnik polarny korzystnie stanowi etanol.
11. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że preparat składa się z dipropionianu beklametazonu lub jego fizjologicznie dopuszczalnego solwatu, ewentualnie w połączeniu zjednym lub kilkoma innymi środkami farmakologicznie czynnymi, z propelentu fluorowęglowodorowego i z 0,01-5% wagowo, w stosunku do masy propelentu, współrozpuszczalnika polarnego, przy czym preparat jest wolny od środków powierzchniowo czynnych.
12. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że propelent fluorowęglowodorowy stanowi 1,1,1,2-czterofluoroetan lub 1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub ich mieszaniny.
13. Inhalator według zastrz. 12, znamienny tym, że propelent fluorowęglowodorowy stanowi korzystnie 1,1,1,2-czterofluoroetan.
14. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera puszkę wytworzoną z metalu, przy czym wewnętrzne powierzchnie metalowe są powleczone, w całości lub w części.
15. Inhalator według zastrz. 14, znamienny tym, że metalem jest aluminium lub jego stop.
16. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy stanowi polimer perfluorowęglowodorowy.
17. Inhalator według zastrz. 16, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy dobiera się z grupy, do której należą PTFE, PFA, FEP i ich mieszaniny.
18. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy jest w połączeniu z polimerem niefluorowęglowodorowym, dobranym spomiędzy poliamidu,

180 880 poliimidu, poliamidoimidu, polieterosulfonu, siarczku polifenylenowego i żywic aminoformaldehydowych termoutwardzalnych.
19. Inhalator według zastrz. 18, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy jest w połączeniu z niefluorowęglowodorowym polimerem wybranym korzystnie z poliamidoimidu i polieterosulfonu.
20. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanina polimeru zawiera PTFE i polieterosulfon.

♦ ψ *