ES2214727T3 - Procedimiento para la preparacion de glufosinato y productos intermedios relacionados con esta. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de glufosinato y productos intermedios relacionados con esta.

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ES2214727T3 ES98945195T ES98945195T ES2214727T3 ES 2214727 T3 ES2214727 T3 ES 2214727T3 ES 98945195 T ES98945195 T ES 98945195T ES 98945195 T ES98945195 T ES 98945195T ES 2214727 T3 ES2214727 T3 ES 2214727T3
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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de la **fórmula**, en la que R significa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o sus sales con ácidos o bases, caracterizado porque un compuesto trivalente de metil-fósforo de la **fórmula** se hace reaccionar con un derivado insaturado en presencia de un agente de condensación o activador, y eventualmente de alcoholes, para formar un aducto (IV), independientemente uno de otro, que significan alcoxi (C1-C18), que eventualmente puede estar sustituido, benciloxi o fenoxi, que también pueden estar sustituidos, o uno de los radicales R1 ó R2 significa hidroxi.

Description

Procedimiento para la preparación de glufosinato y productos intermedios relacionados con ésta.
El invento concierne al sector técnico de los procedimientos para la preparación de compuestos biológicamente activos y de sus productos precursores, preferiblemente de agentes fitoprotectores, en particular del herbicida glufosinato, también designado como fosfinotricina.
El glufosinato (véase la fórmula (Ia)) es el nombre abreviado o "nombre común" (= common name) para la sustancia activa, ácido (D,L)-2-amino-4-[hidroxi-(metil)fosfinil]-butanoico, que es obtenible comercialmente en forma de la sal de monoamonio y se emplea como herbicida foliar (véanse los documentos de patente alemana DE-A 2717440 y de patente de los Estados Unidos de América US-A-4168963).
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El herbicida puede ser empleado para la represión no selectiva de malezas en fruticultura y viticultura, en cultivos de plantaciones, en cultivos de legumbres y hortalizas antes de la siembra o del trasplante, antes de la siembra directa de plantas de maíz o soja, así como en terrenos no cultivados, tales como bordes de caminos y carreteras), solares industriales y trazados de vías de ferrocarriles (compárese Z.PflKrankh. PflSchutz, fascículo especial IX, 431-440, 1981). Es conocido también el empleo selectivo para la represión de malezas en cultivos de plantas útiles que se han hecho resistentes por tecnología genética, tales como los de maíz y colza, entre otros (compárese el documento de solicitud de patente europea EP-A-0242246)
Se conocen en gran número de procedimientos para la preparación de glufosinato.
En el documento EP-A-0009022 se describe un procedimiento de múltiples etapas, en el que, en primer lugar, un diéster de ácido metil-fosfonoso reacciona con acroleína en el seno de un alcohol para formar un acetal del éster 3-oxo-propil(metílico) de ácido fosfínico, el acetal se hidroliza a continuación con un ácido para formar el aldehído, y el aldehído se hace reaccionar luego de acuerdo con un procedimiento de Strecker y por hidrólisis para formar el glufosinato. El rendimiento de glufosinato todavía no es óptimo en el caso de este procedimiento.
De acuerdo con el documento EP-A-0011245 (= US-A-4521348), los derivados de cianhidrina que contienen fósforo, de la fórmula
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en la que R es un radical hidrocarbilo eventualmente sustituido, tal como alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo, R' significa hidrógeno, alquilo, fenilo o bencilo y R'' significa hidrógeno, acilo, trialquilsililo o alquilsulfonilalquilo,
se pueden transformar en amino-nitrilos, que a su vez se pueden hidrolizar para formar el glufosinato. La preparación de los derivados de cianhidrina se efectúa de acuerdo con el documento EP-A-0011245 por reacción de un éster monoalquílico de ácido metanofosfonoso y de un derivado de cianhidrina de acroleína de la fórmula
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en la que R' y R'' tienen los significados antes mencionados. El procedimiento descrito tiene la desventaja de que el derivado que contiene fósforo y sus compuestos precursores deben ser puestos a disposición en forma de ésteres, a pesar de que en el producto deseado, glufosinato (Ia), el radical (hidroxi)(metil)fosfinilo se presenta en forma hidrolizada.
Es misión del presente invento un procedimiento alternativo con respecto al procedimiento precedentemente descrito, que permita disminuir el número de los compuestos precursores ésteres y sea apropiado para la preparación de glufosinato y compuestos afines.
Es objeto del invento un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (I),
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en la que R* significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), preferiblemente H o metilo, o sus sales con ácidos o bases, caracterizado porque
a) (Etapa 1)
un compuesto trivalente de metil-fósforo de la fórmula (II) se hace reaccionar con un derivado insaturado de la fórmula (III), en presencia de un agente de condensación o de un activador, seleccionado entre el conjunto de los anhídridos de ácidos carboxílicos, y eventualmente de alcoholes, para formar un aducto (IV),
Etapa 1
5
verificándose en las fórmulas que
R^{1} y R^{2}, independientemente uno de otro, significan alcoxi (C_{1}-C_{18}), que eventualmente
puede estar sustituido, benciloxi o fenoxi, que también pueden estar
sustituidos, o uno de los radicales R^{1} ó R^{2} significa hidroxi,
y
R* está definido como en la fórmula (I),
b) (Etapa 2)
el aducto (IV), eventualmente después de una hidrólisis para formar aldehídos (R* = H) o cetonas (R* = alquilo) de la fórmula (IV') o una de sus sales,
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en la que Z significa OH, R^{1} ó R^{2}, se hace reaccionar en las condiciones de una síntesis de Strecker con amoníaco / cloruro de amonio y cianuro de sodio, o alternativamente con mezclas de amoníaco y ácido cianhídrico, o bien con amoníaco y una sal del ácido cianhídrico, tal como p.ej. cianuro de amonio o cianuro de potasio, eventualmente en presencia de cloruro de amonio, para formar los \alpha-amino-nitrilos de la fórmula general (V) o una sal de éstos,
\newpage
Etapa 2
7
verificándose en las fórmulas (IV') y (V) que el radical R* está definido como en la fórmula (I) y Z está definido como en la fórmula (IV') o significa OH, y
c) (Etapa 3)
el compuesto de la fórmula (V) se hidroliza en condiciones ácidas o básicas para formar el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales.
En las fórmulas generales mencionadas y en las fórmulas utilizadas a continuación, los radicales alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino y alquiltio, así como los correspondientes radicales insaturados y/o sustituidos en el entramado de carbonos, pueden ser en cada caso lineales o ramificados. Cuando no se indica de un modo especial, en los casos de estos radicales son preferidos los entramados de carbonos inferiores, p.ej. con 1 a 4 átomos de C o, en el caso de grupos insaturados, con 2 a 4 átomos de C. Los radicales alquilo, también en los significados compuestos tales como los de alcoxi, haloalquilo, etc., significan p.ej. metilo, etilo, n- ó i-propilo, n-, i-, t- ó 2-butilo, pentilos, hexilos, tales como n-hexilo, i-hexilo y 1,3-dimetil-butilo, heptilos, tales como n-heptilos, 1-metil-hexilo y 1,4-dimetil-pentilo; cicloalquilo significa un sistema de anillo saturado carbocíclico, por ejemplo con 3 a 8 átomos en el anillo, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.; los radicales alquenilo, alquinilo y cicloalquenilo tienen los significados de los radicales insaturados posibles correspondientes a los radicales alquilo o cicloalquilo; alquenilo significa p.ej. alilo, 1-metil-prop-2-en-1-ilo, 2-metil-prop-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-3-en-1-ilo, metil-but-3-en-1-ilo y 1-metil-but-2-en-1-ilo; cicloalquenilo es por ejemplo ciclopentenilo o ciclohexenilo; alquinilo significa p.ej. propargilo, but-2-in-1-ilo, but-3-in-1-ilo o 1-metil-but-3-in-1-ilo. El alquenilo en la forma de "alquenilo (C_{3}-C_{4})" o "alquenilo (C_{3}-C_{6})" significa preferiblemente un radical alquenilo con 3 a 4 o respectivamente 3 a 6 átomos de C, en el cual el doble enlace no se sitúa junto al átomo de C, que está unido con la parte restante de la molécula del compuesto (I) (posición "ilo"). Lo correspondiente es válido para alquinilo (C_{3}-C_{4}), etc.
El halógeno significa por ejemplo fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halo-alquilo, -alquenilo y -alquinilo significan respectivamente alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido parcial o totalmente con halógeno, preferiblemente con fluoro, cloro y/o bromo, en particular con fluoro o cloro, p.ej. CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CF_{3}CF_{2}, CH_{2}FCHCl_{2}, CCl_{3}, CHCl_{2}ó CH_{2}CH_{2}Cl; el haloalcoxi es p.ej. OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CF_{3}CF_{2}O, OCH_{2}CF_{3} y OCH_{2}CH_{2}Cl; lo correspondiente es válido para haloalquenilo y otros radicales sustituidos con halógeno.
Si las sustituciones son definidas por "uno o varios radicales tomados entre un conjunto de radicales" esto implica tanto la sustitución con uno o varios radicales iguales como también la sustitución simple o múltiple con diferentes radicales.
Los radicales sustituidos, tales como radicales hidrocarbilo sustituidos, p.ej. alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo y bencilo sustituidos, o heterociclilo sustituido, significan por ejemplo un radical sustituido que se deriva del entramado fundamental sin sustituir, significando los sustituyentes por ejemplo uno o varios, preferiblemente 1, 2 ó 3, radicales tomados entre el conjunto formado por halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, hidroxi, amino, nitro, ciano, azido, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, carbamoílo, mono- y di-alquil-aminocarbonilo, amino sustituido tal como acilamino, mono- o di-alquil-amino, y alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo y, en el caso de radicales cíclicos, también alquilo y haloalquilo así como los radicales alifáticos insaturados correspondientes a los mencionados radicales que contienen hidrocarbilos saturados, tales como alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alquiniloxi, etc. En el caso de radicales con átomos de C son preferidos los que tienen de 1 a 4 átomos de C, en particular 1 ó 2 átomos de C. Son preferidos por regla general los sustituyentes tomados entre el conjunto formado por halógeno, p.ej. fluoro y cloro, alquilo (C_{1}-C_{4}), preferiblemente metilo o etilo, halo-alquilo (C_{1}-C_{4}), preferiblemente trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), preferiblemente metoxi o etoxi, halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro y ciano. Son especialmente preferidos en este caso los sustituyentes metilo, metoxi y cloro.
El fenilo eventualmente sustituido es preferiblemente un fenilo, que está sin sustituir o está sustituido una vez o múltiples veces, preferiblemente hasta tres veces, con radicales iguales o diferentes, tomados entre el conjunto formado por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), halógeno-alquilo (C_{1}-C_{4}), halógeno-alcoxi (C_{1}-C_{4}) y nitro, p.ej. o-, m- y p-tolilo, dimetil-fenilos, 2-, 3- y 4-cloro-fenilos, 2-, 3- y 4-trifluoro- y -tricloro-fenilos, 2,4-, 3,5-, 2,5- y 2,3-dicloro-fenilos así como o-, m- y p-metoxi-fenilos.
Un radical acilo significa el radical de un ácido orgánico, p.ej. el radical de un ácido carboxílico, y radicales de ácidos derivados de éste, tales como el ácido tiocarboxílico, ácidos iminocarboxílicos eventualmente sustituidos en N, o el radical de monoésteres de ácido carbónico, ácidos carbámicos eventualmente sustituidos en N, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, ácidos fosfónicos y ácidos fosfínicos. El acilo significa por ejemplo formilo, alquilcarbonilo tal como (alquil C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilcarbonilo, pudiendo el anillo de fenilo estar sustituido, p.ej. tal como se señala anteriormente para fenilo, o alquiloxicarbonilo, feniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilsulfinilo, N-alquil-1-imino-alquilo y otros radicales de ácidos orgánicos.
Los compuestos de la fórmula general (II) son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos, véase p.ej. J.B. Miles y colaboradores in Org. Prep. Proc. Int. 11 (1), 11 (1979); B. M. Gladshtein y colaboradores, Zh. Obshch, Khim. 39, 1.951 (1969); documento de patente alemana DAS 1098940 (1959), de Farbf. Bayer, Boetzel y colaboradores, J. Fluorine Chem. 68, 11 (1994); Hoffmann y colaboradores, JACS 80, 1.150 (1958).
En los compuestos de la fórmula (II), R^{1} y R^{2} son, preferiblemente de modo independiente uno de otro, halógeno, tal como p.ej. fluoro, cloro, bromo o yodo, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), benciloxi o fenilo, estando cada uno de los dos radicales mencionados en último término sin sustituir o sustituido con uno o varios radicales tomados entre el conjunto formado por halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, nitro, ciano, alquilsulfonilo y haloalquilsulfonilo, preferiblemente en cada caso con 1 a 6 átomos de C, en particular con 1 a 4 átomos de C en la parte de alquilo, o uno de los radicales R^{1} ó R^{2} significa preferiblemente hidroxi.
De modo especialmente preferido, R^{1} y R^{2} son en cada caso alcoxi (C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de la fórmula general (III) son productos químicos de base y por lo tanto son asimismo conocidos.
Los aductos (IV) pueden ser de estructura diversa.
Preferiblemente, en una forma preferida de realización, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II-1) con un compuesto de la fórmula (III) en presencia de anhídridos de ácidos carboxílicos A_{2}O y de alcoholes ROH para formar aductos (IV-1), realizándose que estos últimos constituyen semiacetales
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en los que
-O-X y respectivamente -O-Y corresponden a los radicales R^{1} y R^{2}, siempre y cuando que éstos sean radicales de alcoholes, es decir que
cada uno de los radicales X e Y, independientemente uno de otro, significa H o alquilo (C_{1}-C_{18}), que está sin sustituir o sustituido, bencilo o fenilo, estando cada uno de los dos radicales precedentes sin sustituir o sustituido, preferiblemente sin sustituir o sustituido con uno o varios radicales tomados entre el conjunto formado por halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, nitro, ciano, alquilsulfonilo y haloalquilsulfonilo, preferiblemente en cada caso con 1 a 6 átomos de C, en particular con 1 a 4 átomos de C en la parte de alquilo, y
preferiblemente X e Y significan radicales iguales, en particular X, Y y R significan radicales iguales,
R* es como en la fórmula (I), preferiblemente H,
A significa un radical acilo de un ácido carboxílico con 1 a 6 átomos de C, en particular a 4 átomos de C,
R significa un radical tomado entre el conjunto formado por los radicales definidos para X e Y, preferiblemente el mismo radical que X o Y.
De modo especialmente preferido,
X, Y y R significan en cada caso radicales iguales tomados entre el conjunto formado por alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o bencilo, en particular alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo metilo, etilo, n- ó i-propilo, n-, i-, s- ó t-butilo.
Correspondientemente, los compuestos (IV') y (V), son en la variante preferida (que parte de compuestos (II-1)), compuestos de las fórmulas (IV'-1) y (V-1) respectivamente,
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en las que X' significa H o X y R* y X son como antes se han definido, o sales de éstos.
Se conocen reacciones de fosfanos, tales como el fenil-dicloro-fosfano (IIa), con cetonas insaturadas en \alpha,\beta (VI), mediando adición de anhídrido de ácido acético, para formar los 2-fenil-2-oxo-1,2-oxa-4-fosfolenos (VII) (K. Bergesen, Acta Chem. Scan. 19, 1.784 (1965)),
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en que R^{3} y R^{4} significan hidrógeno, metilo o fenilo y R^{5} significa metilo o fenilo.
Además, es sabido que el etil-dicloro-fosfano IIb reacciona con la metil-vinil-cetona (VIa) para formar el 5-metil-2-etil-2-oxo-1,2-oxa-4-fosfoleno (VIIa) (A.N. Pudovik y colaboradores, Isv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim. (versión en inglés) 2.543 (1970));
Et = etilo en la fórmula IIb; Me = metilo en la fórmula VIIa; Ac = acetilo
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Finalmente, la reacción de 2-tienil-dicloro-fosfano (IIc) con cetonas insaturadas en \alpha,\beta conduce a 2-tienil-2-oxo-1,2-oxa-4-fosfolenos (VIIb) (R.Z. Aliev, Isv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim (versión en inglés), 2.719 (1973)).
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en que R^{6} representa hidrógeno o metilo.
Hasta ahora, no se han descrito en la bibliografía reacciones análogas, p.ej. con diésteres de ácido metanofosfonoso, muy reactivos en comparación con el fenil-dicloro-fosfano. Tampoco son conocidas las reacciones análogas con acroleína (III; R^{2} = H).
A causa de los componentes (II) y (III) muchísimo más reactivos y de la compleja mezcla de reacción o de la compleja evolución de la reacción en la etapa 1, resulta extremadamente sorprendente que el procedimiento conforme al invento conduzca en altos rendimientos, a través de los compuestos intermedios (aductos IV), a los derivados de \alpha-amino-nitrilo (V) y respectivamente (V-1), y que éstos a continuación se puedan convertir en los compuestos (I).
El procedimiento conforme al invento se lleva a cabo en la Etapa 1 por regla general haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas generales (II) y respectivamente (II-1) con compuestos insaturados de la fórmula general (III), preferiblemente en presencia de un agente de condensación o activador. Como activadores / agentes de condensación se adecuan las sustancias, que son apropiadas para activar o catalizar la reacción por adición del componente fosforado con el compuesto de ceto insaturado en alfa-beta (III). Agentes de condensación o activadores apropiados son de modo preferido anhídridos de ácidos alcanocarboxílicos con 1 a 6 átomos de C, p.ej. anhídrido de ácido acético o anhídrido de ácido propiónico.
Son apropiadas también mezclas de los anhídridos con determinadas proporciones de alcoholes ROH, teniendo R el significado mencionado.
La reacción de los compuestos (II) y (III) se puede efectuar sin ningún disolvente o en presencia de un disolvente orgánico, p.ej. en presencia de hidrocarburos alifáticos o aromáticos, que eventualmente están halogenados, tales como diclorometano, tolueno, xileno, clorobenceno, o de éteres, tales como dioxano, o de alcoholes tales como etanol, n-butanol, etc., o de mezclas de estos disolventes ilustrativos.
Los componentes fosforados de la fórmula general (II) se emplean en unas relaciones molares, que se pueden desviar ampliamente de la estequiometría, preferiblemente en unas relaciones molares de 1:2 hasta 2:1, pero en particular en cantidades en lo esencial equimolares, referidas al componente (III).
Cuando la reacción de los componentes (II) y (III) se lleva a cabo en presencia de un anhídrido A_{2}O, tal como p.ej. anhídrido de ácido acético o anhídrido de ácido propiónico, son apropiadas por regla general unas cantidades empleadas del anhídrido situadas en el intervalo desde por encima de 0 hasta de 400% en moles, preferiblemente unas cantidades de 50 hasta 150% en moles, referidas al componente de partida (II) o (III), que se emplea en la cantidad molar más baja.
Cuando la reacción de los componentes (II-1) y (III) se lleva a cabo en presencia del anhídrido A_{2}O, p.ej. el anhídrido de ácido acético, y de un alcohol ROH, p.ej. un alcanol (C_{1}-C_{5}) tal como etanol, se utilizan preferiblemente de 50 a 150% en moles del anhídrido acético y de 50 a 200% en moles del alcohol, en particular en la relación de anhídrido: alcohol de 1:1 a 1:1,5, referida al componente de partida (II) o (III), que se emplea en la cantidad molar más baja.
La reacción conforme al invento de los compuestos (II) y (III) se consigue por regla general a unas temperaturas de reacción comprendidas entre -80ºC y +200ºC, preferiblemente entre -10ºC y +60ºC. La duración de la reacción depende por lo general de la temperatura de reacción, de la magnitud de la tanda, de los reaccionantes específicos, del disolvente y de los agentes de condensación / activadores, y está situada por ejemplo en el intervalo de 0,5 - 48 horas (h), preferiblemente de 0,5 - 18 h.
La reacción conforme al invento de los compuestos intermedios (IV) y (IV-1) para formar respectivamente los deseados \alpha-amino-nitrilos (V) y (V-1) (Etapa 2) se puede llevar a cabo sorprendentemente en unas condiciones, tal como son conocidas análogamente para la preparación de amino-nitrilos a partir de aldehídos o cetonas según el tipo de la "síntesis de Strecker" (véanse los libros de texto y manuales de la síntesis química orgánica). De acuerdo con un posible modo de procedimiento, la solución de reacción que contiene el producto bruto (IV) o (IV-1) se añade a una solución o suspensión a base de un cianuro de metal alcalino y cloruro de amonio en una solución acuosa de amoníaco.
En este caso, se pueden emplear también mezclas con los disolventes orgánicos ya mencionados, tales como p.ej. tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, etanol, butanol, etc. En lugar de cianuros de metales alcalinos, se pueden emplear también cianuros de metales alcalino-térreos o cianuro de amonio, o bien soluciones de ácido cianhídrico en el seno de amoníaco.
Los cianuros y respectivamente el ácido cianhídrico se emplean p.ej. en cantidades de 80 - 130% en moles, pero preferiblemente en cantidades en lo esencial equimolares, referidas a los componentes de la fórmula (IV). La cantidad de amoníaco, referida al compuesto (IV), está situada por ejemplo entre 100 y 800% en moles, preferiblemente entre 100 y 400% en moles. Las reacciones de los compuestos (IV) según las condiciones de la síntesis de Strecker se llevan a cabo por ejemplo a -10ºC hasta 100ºC, preferiblemente a 0-45ºC.
Los compuestos de las fórmulas (V) y (V-1) respectivamente se obtienen preferiblemente en forma de sales, en las cuales el átomo de hidrógeno de carácter ácido, situado junto al grupo fosfinoílo, ha sido reemplazado por un equivalente de catión, preferiblemente un equivalente de catión tal como p.ej. Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, (Mg^{2+})_{1/2}, (Ca^{2+})_{1/2} y NH_{4}^{+}.
Alternativamente, los compuestos intermedios (IV) o (IV-I) se pueden purificar en primer lugar por destilación o métodos de extracción, y en la forma purificada se pueden convertir en los amino-nitrilos (V) o (V-1).
En una variante adicional, los compuestos intermedios (aductos IV) y respectivamente (IV-1) se hidrolizan primeramente con agua para formar respectivamente los aldehídos y las cetonas de la fórmula general (IV') y (IV-1), y en una etapa adicional se convierten en los \alpha-amino-nitrilos (V) y respectivamente (V-1).
En la fórmula general (IV') R* significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}). El compuesto con R* = hidrógeno y Z = hidroxi, o sus sales, son nuevos en la serie de los ácidos metil-fosfínicos y por lo tanto son asimismo objeto del invento, a saber el compuesto de la fórmula (IV'-2) o sus sales
14
El compuesto (IV) con R* = metilo y Z = hidroxi es por el contrario conocido (L.D. Quin y colaboradores, J. Org. Chem. 39, 686 (1974)).
De acuerdo con la Etapa 3 del procedimiento de acuerdo con el invento, los \alpha-amino-nitrilos de las fórmulas generales (V) y respectivamente (V-1) constituyen valiosos productos precursores, que se pueden saponificar análogamente a las condiciones de procedimiento que se conocen por la bibliografía (Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de la químixa orgánica] XI/2, página 305 y página 371, 1958) tanto en un medio ácido como también en un medio alcalino, para formar los aminoácidos biológicamente activos de la fórmula (I), en particular para formar el glufosinato de la fórmula (Ia).
En comparación con procedimientos conocidos para la síntesis del aminoácido (Ia) herbicida, el procedimiento conforme al invento presenta algunas ventajas, p.ej. se contenta sin una esterificación adicional de los componentes fosforados de los productos precursores (IV), (IV') y (V) de los productos precursores. Además de ello, el procedimiento se puede llevar a cabo facultativamente, en cualquiera de las etapas por separado o pasando por la totalidad de las 3 etapas, como un procedimiento sin aislamiento de los productos intermedios (denominado "de un solo recipiente").
Así, la unión de PC, esencial para la constitución de la cadena lateral de un aminoácido, se puede llevar a cabo en una sola etapa, p.ej. con metil-dihalógeno-fosfanos o preferiblemente diésteres de ácidos metanofosfonosos (II) y (II-1) respectivamente y olefinas (III), sin que sea necesaria una costosa recomposición, p.ej., del metil-dicloro-fosfano para formar monoésteres de ácidos metanofosfonosos. Además de ello, en comparación con el procedimiento conocido a partir del documento EP-A-0011245 se evita la reacción por adición, activada por radicales, de los monoésteres de ácidos metanofosfonosos con derivados de acroleína, que conduce con facilidad a productos secundarios.
En el caso del procedimiento conforme al invento, p.ej. los componentes olefínicos sencillamente accesibles, acroleína y respectivamente metil-vinil-cetona, se pueden emplear directamente sin que sea necesaria una derivatización. Además de ello, en el procedimiento conforme al invento resultan los \alpha-amino-nitrilos (V) y respectivamente (V-1) con una agrupación de ácido fosfínico o fosfinato libre, de manera tal que en la última etapa de síntesis solamente se tiene que saponificar el grupo nitrilo para formar el aminoácido libre. Por consiguiente, es superfluo el desbloqueo del grupo de éster fosfínico para formar el ácido fosfínico libre, que es necesario en el procedimiento habitual mencionado.
Los siguientes Ejemplos explican el procedimiento, sin que con ello se considere una limitación de las condiciones posibles del procedimiento. Los datos cuantitativos se refieren al peso, siempre y cuando no se defina específicamente otra cosa distinta.
Ejemplo 1 Ácido 2-amino-2-metil-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio
Se mezclan 7,01 g (0,10 mol) de metil-vinil-cetona, a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas inerte, con 10,21 g (0,10 mol) de anhídrido de ácido acético. A continuación se añaden gota a gota mediando enfriamiento a una temperatura de como máximo 25-30ºC, 13,61 g (0,10 mol) del éster dietílico de ácido metanofosfonoso. La mezcla de reacción se agita posteriormente a 30ºC durante aproximadamente 6 horas. A continuación, la mezcla se añade gota a gota a 20-25ºC a una solución de 4,41 g (0,09 mol) de cianuro de sodio y 9,63 g (0,18 mol) de cloruro de amonio en 50 ml de una solución de amoníaco (al 25%). Después de seguir agitando durante 4 horas a 25ºC, el aminonitrilo bruto se incorpora gota a gota rápidamente sin aislamiento en 200 ml de ácido clorhídrico (al 37%). A continuación, la mezcla de reacción se hierve a reflujo durante aproximadamente 4 horas, mediando separación por destilación de etanol y ácido acético. Después de la concentración por evaporación rotatoria, se ajusta un valor del pH de aproximadamente 9 con una solución de amoníaco y el producto deseado se libera de sales mediante recristalización en metanol.
Se obtienen 19,1 g (correspondientes a 94,5% del rendimiento teórico) de 2-amino-2-metil-4-hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio.
^{1}H-NMR (D_{2}O): 1,56 (d, J = 14 Hz, 3H); 1,63 (s, 3H); 1,7-2,3 (m, 4H)
^{31}P-NMR (D_{2}O): 54,4.
Ejemplo 2 Ácido 2-amino-2-metil-(4-hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio
Se disuelven 2,10 g (0,03 mol) de metil-vinil-cetona a la temperatura ambiente y con 3,06 g (0,03 mol) de anhídrido de ácido acético en 20 ml de diclorometano. A continuación, se añaden gota a gota rápidamente a 25-28ºC 3,51 g (0,03 mol) de metil-dicloro-fosfano, la mezcla se agita a aproximadamente 30ºC durante 3 horas y se añade gota a gota a una solución de 1,375 g (0,0275 mol) de cianuro de sodio y 2,94 g (0,055 mol) de cloruro de amonio en 25 ml de amoníaco (al 25%). La mezcla se agita durante aproximadamente 4 horas a 28-30ºC y la solución bruta de aminonitrilo en dos fases se añade gota a gota a 25-30ºC a 100 ml de ácido clorhídrico (al 37%). A continuación se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 horas y se trata igual que en el Ejemplo 1. Se obtienen 5,83 g (correspondientes a 92% del rendimiento teórico) de ácido 2-amino-2-metil-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio.
^{1}H-NMR (D_{2}O): 1,57 (d, J = 14 Hz, 3H); 1,65 (s, 3H); 1,7-2,3 (m, 4H),
^{31}P-NMR: 54,5
Ejemplo 3 Ácido 2-amino-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio
5,61 g (0,10 mol) de acroleína - que ha sido recientemente destilada - se añaden a la temperatura ambiente a 10,21 g (0,10 mol) de anhídrido de ácido acético. A continuación, se añaden gota a gota a 25-30ºC 13,61 g (0,10 mol) de éster dietílico de ácido metanofosfonoso. Después de haber agitado durante 2 horas a 30ºC, la mezcla se añade gota a gota a 25-28ºC a una solución de 4,9 g (0,10 mol) de cianuro de sodio y 10,7 g (0,20 mol) de cloruro de amonio en 50 ml de amoníaco (al 25%). Después de 2 horas a 30ºC, el aminonitrilo bruto se incorpora gota a gota en 200 ml de ácido clorhídrico (al 37%). A continuación, se calienta a reflujo durante 2 horas mediando separación por destilación de etanol y ácido acético. Después de la concentración por evaporación rotatoria se ajusta un valor del pH de aproximadamente 9 con una solución de amoníaco, y el producto se purifica por cristalización en metanol. Se obtienen 19,4 g (98% del rendimiento teórico) de ácido 2-amino-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio.
^{1}H-NMR (D_{2}O): 1,60 (d, 14 Hz, 3H); 1,8-2,4 (m, 4H); 4,28 (t, J = 6 Hz, 1H).
^{31}P-NMR (D_{2}O): 55,9.
Ejemplo 4 Ácido 2-amino-2-metil-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio
Se mezclan 14,02 g (0,20 mol) de metil-vinil-cetona, a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas inerte, con 20,42 g (0,20 mol) de anhídrido de ácido acético. A continuación, mediando enfriamiento a como máximo 25 hasta 30ºC, se añade gota a gota una mezcla de 27,22 g (0,20 mol) del éster dietílico de ácido metanofosfonoso y 9,2 g (0,2 mol) de etanol. La mezcla de reacción se agita posteriormente durante aproximadamente 6 horas a 30ºC. A continuación, la mezcla se añade gota a gota a 20 hasta 25ºC a una solución de 8,82 g (0,18 mol) de cianuro de sodio y 19,26 g (0,36 mol) de cloruro de amonio en 100 ml de una solución de amoníaco (al 25%). Después de seguir agitando durante 4 horas a 25ºC, el aminonitrilo bruto se incorpora gota a gota rápidamente sin aislamiento en 400 ml de ácido clorhídrico (al 37%). A continuación, la mezcla de reacción se hierve a reflujo durante aproximadamente 4 horas, mediando separación por destilación de etanol y ácido acético. Después de haber concentrado por evaporación rotatoria, se ajusta un valor del pH de aproximadamente 9 con una solución de amoníaco, y el producto deseado se libera de sales por recristalización en metanol.
Se obtienen 38,8 g (correspondientes a 96% del rendimiento teórico) de ácido 2-amino-2-metil-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio (para los datos físicos véase el Ejemplo 1).
Ejemplo 5 Ácido 2-amino-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio
Se añaden 5,61 g (0,10 mol) de acroleína - recientemente destilada - a la temperatura ambiente a 10,21 g (0,10 mol) de anhídrido de ácido acético. A continuación, esta mezcla se añade gota a gota a 25 hasta 30ºC a 13,61 g (0,10 mol) del éster dietílico de ácido metanofosfonoso y 4,6 g (0,1 mol) de etanol. Después de agitar durante 2 horas a 30ºC, la mezcla se añade gota a gota a 25 hasta 28ºC a una solución de 4,9 g (0,10 mol) de cianuro de sodio y 10,7 g (0,20 mol) de cloruro de amonio en 50 ml de amoníaco (al 25%). Después de 2 horas a 30ºC, el aminonitrilo bruto se incorpora gota a gota en 200 ml de ácido clorhídrico (al 37%). A continuación, se calienta a reflujo durante 2 horas mediando separación por destilación de etanol y ácido acético. Después de la concentración por evaporación rotatoria, se ajusta un valor del pH de aproximadamente 9 con una solución de amoníaco, y el producto se purifica por cristalización en metanol. Se obtienen 19,6 g (99% del rendimiento teórico) de ácido 2-amino-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio.
^{1}H-NMR (D_{2}O): 1,60 (d, 14 Hz, 3H); 1,8-2,4 (m, 4H); 4,28 (t, J = 6 Hz, 1H).
^{31}P-NMR (D_{2}O): 55,9.
Ejemplo 6 Ácido 2-amino-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio
Se añaden 5,61 g (0,10 mol) de acroleína - recientemente destilada - a la temperatura ambiente a 10,21 g (0,10 mol) de anhídrido de ácido acético. A continuación, esta mezcla se añade gota a gota a 25 hasta 30ºC a 16,41 g (0,10 mol) del éster dibutílico de ácido metanofosfonoso y 14,8 g (0,2 mol) de n-butanol. Después de agitar durante 2 horas a 30ºC, la mezcla se añade gota a gota a 25 hasta 28ºC a una solución de 4,9 g (0,10 mol) de cianuro de sodio y 10,7 g (0,20 mol) de cloruro de amonio en 50 ml de amoníaco (al 25%). Después de 2 horas a 30ºC se incorpora gota a gota el aminonitrilo bruto en 200 ml de ácido clorhídrico (al 37%). A continuación, se calienta a reflujo durante 2 horas mediando separación por destilación de etanol y ácido acético. Después de la concentración por evaporación rotatoria se ajusta un valor del pH de aproximadamente 9 con una solución de amoníaco y el producto se purifica por cristalización en metanol. Se obtienen 17,8 g (90% del rendimiento teórico) de ácido 2-amino-4-(hidroxi-metilfosfinil)-butírico, sal de amonio.
^{1}H-NMR (D_{2}O): 1,60 (d, 14 Hz, 3H); 1,8-2,4 (m, 4H); 4,28 (t, J = 6 Hz, 1H).
^{31}P-NMR (D_{2}O): 55,9.

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I),
15
en la que R* significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o sus sales con ácidos o bases,
caracterizado porque
a) (Etapa 1)
un compuesto trivalente de metil-fósforo de la fórmula (II) se hace reaccionar con un derivado insaturado de la fórmula (III), en presencia de un agente de condensación o activador, y eventualmente de alcoholes, para formar un aducto (IV),
Etapa 1
16
verificándose en las fórmulas que
R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, significan alcoxi (C_{1}-C_{18}), que eventualmente
puede estar sustituido, benciloxi o fenoxi, que también pueden estar sustituidos, o uno de los radicales R^{1} ó R^{2} significa hidroxi, y
R* está definido como en la fórmula (I),
b) (Etapa 2)
el aducto (IV), eventualmente después de una hidrólisis para formar aldehídos (R* = H) o cetonas (R* = alquilo) de la fórmula (IV') o una de sus sales,
17
en la que Z significa OH, R^{1} ó R^{2}, se hace reaccionar en las condiciones de una síntesis de Strecker con amoníaco / cloruro de amonio y cianuro de sodio, o alternativamente con mezclas de amoníaco y ácido cianhídrico, o con amoníaco y una sal del ácido cianhídrico, eventualmente en presencia de cloruro de amonio, para formar los \alpha-amino-nitrilos de la fórmula general (V) o de una sal de éstos,
\newpage
Etapa 2
18
verificándose en las fórmulas (IV') y (V) que el radical R* está definido como en la fórmula (I) y Z está definido como en la fórmula (IV') o significa OH, y
c) (Etapa 3)
el compuesto de la fórmula (V) se hidroliza en condiciones ácidas o básicas para formar el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1} y R^{2}, independientemente uno de otro, significan alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{6}), benciloxi o fenoxi, estando cada uno de los dos radicales mencionados en último término sin sustituir o sustituido con uno o varios radicales tomados entre el conjunto formado por halógeno, alquilo, haloalquilo, alquiltio, nitro, ciano, alquilsulfonilo y haloalquilsulfonilo en cada caso con 1 a 6 átomos de C en la parte de alquilo, o uno de los radicales R^{1} o R^{2} significa hidroxi.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
en la Etapa 1 se hacen reaccionar, como compuestos (II), compuestos de la fórmula (II-1) con un compuesto de la fórmula (III) en presencia de anhídridos de ácidos carboxílicos A_{2}O y alcoholes ROH para formar aductos (IV) de la fórmula (IV-1),
19
en la que
cada uno de los radicales X e Y, independientemente uno de otro, significa H o alquilo (C_{1}-C_{18}), que está sin sustituir o sustituido, bencilo o fenilo, estando cada uno de los dos radicales precedentes sin sustituir o sustituido, y
A significa un radical acilo de un ácido carboxílico,
R significa alquilo (C_{1}-C_{18}), que está sin sustituir o sustituido, bencilo o fenilo,
estando cada uno de los dos radicales precedentes sin sustituir o sustituido.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque
X, Y y R son en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}),
A es un radical acilo de un ácido alcanocarboxílico con 1 a 6 átomos de C, y
R* es un átomo de hidrógeno.
5. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque
como agente de condensación o activador se emplea un anhídrido de un ácido carboxílico con 1 a 6 átomos de C.
6. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (V) o una de sus sales,
20
en la que Z y R* están definidos como en la Etapa 2 según la reivindicación 1,
caracterizado porque compuestos de la fórmula (IV-1),
21
en la que
X, A y R están definidos según la reivindicación 3 y R* está definido como en la fórmula (V),
eventualmente después de una hidrólisis para formar aldehídos o cetonas de la fórmula (IV')
22
en la que Z = OH o OX, X está definido como en la fórmula (IV-1) y R* es como se ha definido en la fórmula (V), en las condiciones de una síntesis de Strecker con amoníaco / cloruro de amonio y cianuro de sodio, o alternativamente con mezclas de amoníaco y ácido cianhídrico, o con amoníaco y una sal del ácido cianhídrico, eventualmente en presencia de cloruro de amonio para formar los \alpha-amino-nitrilos de la fórmula general (V) o una sal de éstos.
7. Compuesto de la fórmula (IV-1),
23
en la que
X, A y R están definidos según la reivindicación 3 y R* significa H o alquilo (C_{1}-C_{4}),
o sus sales.
\newpage
8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (IV-1) o sus sales según la reivindicación 7, caracterizado porque
se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (II-1) con un compuesto de la fórmula (III) en presencia de anhídridos de ácidos carboxílicos A_{2}O y de alcoholes ROH para formar los aductos de la fórmula (IV-1) o sus sales,
24
en la que
cada uno de los radicales X e Y, independientemente uno de otro, significa H o
alquilo (C_{1}-C_{18}), que está sin sustituir o sustituido, bencilo o fenilo, estando cada uno de los dos radicales precedentes sin sustituir o sustituido, y
R* significa H o alquilo (C_{1}-C_{4}),
A significa un radical acilo de un ácido carboxílico,
R significa alquilo (C_{1}-C_{18}), que está sin sustituir o sustituido, bencilo o fenilo,
estando cada uno de los dos radicales precedentes sin sustituir o sustituido.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se utilizan de 50 a 150% en moles del anhídrido de ácido carboxílico A_{2}O y de 50 a 200% en moles del alcohol ROH, referido al componente de partida (II-1) o (III) que está en la menor concentración molar.
10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I),
25
en la que R* significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), o sus sales con ácidos o bases,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (IV-1),
26
en la que
R* es como se ha definido en la fórmula (I),
X significa H o alquilo (C_{1}-C_{18}), que está sin sustituir o sustituido, bencilo o fenilo, estando cada uno de los dos radicales precedentes sin sustituir o sustituido,
A significa un radical acilo de un ácido carboxílico,
R significa alquilo (C_{1}-C_{18}), que está sin sustituir o sustituido, bencilo o fenilo,
estando cada uno de los dos radicales precedentes sin sustituir o sustituido.
eventualmente después de una hidrólisis para formar aldehídos (R* = H) o cetonas (R* = alquilo) de la fórmula (IV'),
27
en la que Z significa OH o OX, o sus sales, en las condiciones de una síntesis de Strecker con amoníaco / cloruro de amonio y cianuro de sodio o alternativamente con mezclas de amoníaco y ácido cianhídrico, o con amoníaco y una sal del ácido cianhídrico, eventualmente en presencia de cloruro de amonio, para formar los \alpha-amino-nitrilos de la fórmula general (V) o una sal de éstos,
28
estando definidos, en las fórmulas (IV') y (V), el radical R* como en la fórmula (I), X como en la fórmula (IV-1), y estando definido en la fórmula (V) Z como en la fórmula (IV'), o significando OH, y
se hidroliza el compuesto de la fórmula (V) o una de sus sales en condiciones ácidas o básicas para formar el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales.
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