ES2215175T3 - Tripeptidos, tetrapeptidos, pentapeptidos y polipeptidos, y su uso terapeutico como agentes antidepresivos. - Google Patents
Tripeptidos, tetrapeptidos, pentapeptidos y polipeptidos, y su uso terapeutico como agentes antidepresivos.Info
- Publication number
- ES2215175T3 ES2215175T3 ES95923659T ES95923659T ES2215175T3 ES 2215175 T3 ES2215175 T3 ES 2215175T3 ES 95923659 T ES95923659 T ES 95923659T ES 95923659 T ES95923659 T ES 95923659T ES 2215175 T3 ES2215175 T3 ES 2215175T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- gly
- pro
- trp
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION MUESTRA NUEVOS PEPTIDOS UTILIZADOS PARA TRATAR PACIENTES QUE SUFREN DEPRESION. ESTOS NUEVOS PEPTIDOS SON MODIFICACIONES DE LA HORMONA DE TRIPEPTIDOS MIF, INCLUYENDO LA MODIFICACION DE RESIDUOS DE TERMINO AMINO, RESIDUOS DE TERMINO CARBOXIL Y RESIDUOS INTERNOS, INCLUYENDO LA ADICION Y SUSTITUCION DE RESIDUOS DE AMINOACIDO Y LA MODIFICACION DE LOS ENLACES PEPTIDOS Y GRUPOS COLATERALES FUNCIONALES DE LOS RESPECTIVOS RESIDUOS AMINOACIDOS. LOS TRI-, TETRA-, PENTA-, PEPTIDOS Y POLIPEPTIDOS DE LA PRESENTE INVENCION PUEDEN UTILIZARSE SOLOS O EN COMBINACION PARA TRATAR A LOS PACIENTES QUE SUFREN DEPRESION.
Description
Tripéptidos, tetrapéptidos, pentapéptidos y
polipéptidos, y su uso terapéutico como agentes antidepresivos.
La depresión unipolar heterogénea y la depresión
bipolar son trastornos psiquiátricos habituales en los que
intervienen por regla general alteraciones neuroquímicas en el
sistema nervioso central. El tratamiento mediante la administración
de fármacos antidepresivos ha incrementado su aceptación en la
comunidad médica a lo largo de las últimas décadas. La presente
invención describe nuevos péptidos y su empleo como agentes
terapéuticos en el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
La depresión endógena se considera un trastorno
bioquímico de origen genético, que tiene como consecuencia la
incapacidad de hacer frente al estrés. Este tipo de depresión se
califica habitualmente como depresión unipolar, subclasificada a su
vez en depresión melancólica y depresión ansiosa. La depresión
melancólica se caracteriza por el retraso en la respuesta
psicomotriz, de modo que el sujeto no interacciona con su entorno
inmediato. Por otra parte, la depresión ansiosa se caracteriza por
un incremento de actividad improductiva, como pasear continuamente,
frotarse las manos, etc.
Probablemente, la depresión unipolar es la
consecuencia de una serie de cambios heterogéneos en el cerebro. Una
escuela de pensamiento suscribe la teoría de la catecolamina, que
sostiene que la depresión endógena está causada por una reducción de
la concentración de norepinefrina en la proximidad de los receptores
adrenérgicos del cerebro. Otra posibilidad es que la causa de la
depresión endógena sea una deficiencia total o parcial de
indoleamina, en concreto de 5-hidroxitriptamina, en
los receptores del cerebro.
La depresión endógena se trata habitualmente
mediante terapia de electrochoque o medicación. Los fármacos
administrados en el tratamiento de la depresión incluyen (1)
antidepresivos tricíclicos, (2) inhibidores de la monoamina oxidasa
(MAO) y (3) antidepresivos de segunda generación.
Los fármacos tricíclicos han sido el medicamento
escogido como primera opción durante los últimos tres decenios. Sin
embargo, estos fármacos han mostrado una eficacia limitada, y dos
terceras partes de los pacientes tratados con fármacos tricíclicos
no han respondido favorablemente. El uso de tricíclicos presenta
gran número de efectos secundarios, entre los cuales se encuentran
bloqueo colinérgico, complicaciones cardíacas, reacciones alérgicas,
sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa y taquicardia. Los
fármacos tricíclicos se caracterizan estructuralmente por un núcleo
trianular. El grupo de los antidepresivos tricíclicos incluye la
imipramina, la desipramina, la amitriptilina, la nortriptilina, la
protriptilina, el doxepin y la trimipramina. Estas estructuras
tricíclicas son metabolizadas mediante el sistema de función mixta
oxidasa. Los metabolitos son compuestos farmacológicamente
activos.
activos.
Los inhibidores de MAO han estado disponibles
para el tratamiento de la depresión desde la década de 1950. Estos
compuestos se clasifican en hidrácidos, ejemplificados por el grupo
molecular C-N-N (por ejemplo, la
fenelcina y la isocarboxacida) y en no hidrácidos (por ejemplo, la
tranilcipromina). Estos fármacos no han sido aceptados plenamente
debido a sus graves efectos secundarios.
Los denominados fármacos de segunda generación
son un grupo de nuevos fármacos entre los que se encuentran la
amoxapina, la maprotilina, la fluoxetina, la trazodona y el
bupropion. La mayoría de estos fármacos parecen actuar de una forma
semejante a los fármacos tricíclicos.
Los fármacos antidepresivos han de atravesar la
barrera hematoencefálica en concentraciones farmacológicamente
eficaces. Los capilares del sistema nervioso central, a diferencia
de las capas de capilares que nutren al resto de los órganos, se
enlazan estrechamente con las células endoteliales del cerebro. Por
ello, la barrera hematoencefálica humana es una barrera lipídica no
porosa. Cualquier fármaco de efecto potencialmente antidepresivo ha
de diseñarse de manera que sea capaz de atravesar la barrera
hematoencefálica. Los compuestos de baja solubilidad en lípidos, así
como muchos compuestos ionizados, no son capaces de abandonar el
flujo sanguíneo y penetrar en el líquido extracelular del cerebro.
Los compuestos hidrosolubles sólo son capaces de traspasar la
barrera hematoencefálica si existe un sistema específico de
transporte a través de la membrana. Por el contrario, los fármacos
liposolubles no se ven obstaculizados por la barrera
hematoencefálica.
Se ha demostrado que el tripéptido MIF, conocido
también como factor inhibidor de la hormona estimulante de los
melanocitos y que se representa por la fórmula química
prolil-leucil-glicinamida o
Pro-Leu-Gly-NH_{2},
produce numerosos efectos no endocrinos en el cerebro. El tripéptido
MIF ha mostrado también su actividad en diversos modelos animales de
la depresión.
El MIF fue aislado y caracterizado originalmente
a partir de extractos del hipotálamo de bovinos (Nair y col., 1971,
Biochem. Biohys. Res. Comm. 43(6): 1376-1381)
y de ratas (Celis y col., 1971, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
68(7): 1428-1433). La actividad del MIF se
atribuyó a la inhibición de la liberación de la hormona estimulante
de los melanocitos, una hormona pituitaria conocida por estimular la
producción de melanina. En ninguna de esas descripciones se indica
ni describe ningún efecto antidepresivo potencial del MIF.
La patente estadounidense núm. 3,708,593
(concedida a N.P. Plotnikoff el 2 de enero de 1973) demuestra que el
MIF presenta actividad antidepresiva en ratones, tal como se
comprueba en un test de Dopa modificado (Everett y col., 1966, Proc.
1^{st} Int. Sym. Anti-depressant Drugs, p.
164).
La patente estadounidense núm. 3,795,738
(concedida a N. P. Plotnikoff el 5 de marzo de 1974) demuestra que
el MIF, solo o combinado con otros fármacos conocidos, muestra un
aumento de la eficacia contra la enfermedad de Parkinson.
La patente estadounidense núm. 3,931,184
(concedida a C. G. Lex el 6 de enero de 1976) demuestra cómo aislar
MIF médicamente puro. Un hemihidrato de MIF se disuelve en metanol y
se añade a continuación éter dietílico, de lo que resulta un
precipitado cristalino blanco de MIF. Este MIF puro se recolecta, se
enjuaga con éter y se seca al vacío antes de ser utilizado.
La patente estadounidense núm. 4,278,595
(concedida a J. H. Cort el 14 de julio de 1981) demuestra que el
empleo práctico del MIF resulta obstaculizado por el hecho de que el
MIF se metaboliza rápidamente en cuanto es administrado. Debido a la
vida media relativamente breve del MIF es necesaria la
administración intravenosa de grandes cantidades de MIF durante
periodos prolongados para conseguir concentraciones eficaces. Cort
demuestra un análogo del MIF caracterizado por la sustitución de Leu
por su isómero D, la sustitución optativa de Pro por pGlu y la
alquilatación optativa del grupo amida-terminal de
Gly-NH_{2} para producir un análogo del MIF. Dicho
análogo puede poseer una actividad antidepresiva similar a la del
MIF y mayor estabilidad. Cort demuestra un tripéptido con la fórmula
X-D-Leu-NH_{2}-CH_{2}-CONR^{1}R^{2},
donde X es Pro o pGlu y R^{1} y R^{2} son, independientemente, H
o un alquilo de cadena corta, especialmente metilo o etilo.
Celis y col. (1972, FEBS Letters 27(2):
327-330) realizaron estudios de estructura y
actividad del MIF. Encontraron que los péptidos afines al MIF en los
que el aminoácido Leu había sido sustituido por Lys o Arg inhibían
in vivo la liberación de la hormona MSH en la pituitaria de
las ratas, pero resultaban menos potentes que el MIF.
Tyr-MIF-1
(Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2})
es un péptido originado en el cerebro que afecta a la respuesta
anticipada de evitación pasiva en las ratas (Hayashi y col., 1983,
Brain Res. Bull. 11: 659-662). Diferentes análogos
del Tyr-MIF-1 (es decir,
sustituciones del residuo Tyr que resultan en
Ala-MIF-1,
Leu-MIF-1 o
Phe-MIF-1) fueron puestos a prueba
para comprobar posibles efectos en las actividades motrices y el
comportamiento (Hayashi y col., 1984, Pharmacology Biochemistry
& Behavior 21: 809-812).
Ala-MIF-1 y
Phe-MIF-1 afectaron a la respuesta
anticipada de evitación pasiva en las ratas, lo que no sucedió con
Leu-MIF-1. Ninguno de los péptidos
produjo efectos sobre la actividad motriz.
Pro-Orn-Gly-NH_{2}
se describe en la patente estadounidense núm. 3, 821, 188. Esta
patente demuestra que
Pro-Lys-Gly-NH_{2}
puede ser útil en la reducción de la capacidad coagulante de las
plaquetas.
Pro-Ile-Gly-NH_{2}
se menciona en Jaquenoud y col. (1961, Helvetica Chimica Acta, 44:
113-122). Dicho artículo se centra en la síntesis de
Ileu^{8}- y Val^{8}-oxitocina.
Kastin y col. (1984, Pharmacology Biochemistry
& Behavior 21: 767-771) describen cómo el
MIF-1 y el Tyr-MIF-1
son antidepresivos activos. El grado de actividad se midió mediante
la prueba de la rueda en agua, una variación del test de natación
forzada de Porsolt.
Kastin y col. (1985, Pharmacology Biochemistry
& Behavior 23: 1045-1049) determinaron que el
Tyr-MIF-1 y algunas análogos del
Tyr-MIF-1 poseen actividad
antiopiácea. Tyr-MIF-1 y
Phe-MIF-1 eran inhibidores activos
del efecto analgésico de la morfina en las ratas.
Tyr-MIF y sus derivados (por
ejemplo. Phe-MIF, Trp-MIF y
Tyr-Pro-Trp-Gly-NH_{2})
fueron sintetizados e investigados en cuanto a su actividad agonista
y antagonista respecto a los opiáceos, en pruebas con cobayas
(Erchegyi y col., 1993, Peptide Research 6: 31-38).
En Peptides, 1992, 13: 623-631, algunos de estos
autores estudiaron la actividad opiácea y antiopiácea del
Tyr-Pro-Trp-Gly-NH_{2}
(Tyr-W-MIF-1)
aislado del cerebro humano.
JP-Abstract vol. 18, núm. 307 (JP
06 0652871 a Nisshin Flour Milling Co. Ltd., 1984) describe el
empleo de péptidos con la fórmula
Tyr-Pro-Ile-Xaa-NH_{2}
(en la que Xaa es un aminoácido no descrito explícitamente) como
analgésicos y anestésicos y por su efecto corrector en la secreción
de hormonas. Se describe que dichos péptidos presentan una alta
actividad opioide.
Reissmann y col. (1988; Collection Czechoslovak
Chem. Comm., 53: 2591-2598) estudiaron los
requisitos estructurales de ACE. Se investigó la actividad
inhibidora de una serie de péptidos acilados y no acilados,
Pro-Arg-Ala entre otros.
Banks y col. (1986, Am. J. Physiol. 251
[Endocrine Metabolism 14]: E477-E482) identifican el
portador implicado en el sistema de transporte responsable de la
liberación del Tyr-MIF-1 desde el
sistema circulatorio hasta el líquido cerebral extracelular.
Felix y col. (1977, Int. J. Peptide Protein Res.
10: 299-310) investigaron la sustitución de la
prolina por la deshidroprolina en una serie de análogos de la
tiroliberina (TRH). Se sintetizó, entre otros,
deshidro-Pro-Leu-Gly-NH_{2}.
Los análogos mostraron aproximadamente la misma actividad liberadora
de TSH.
Sería extremadamente útil diseñar y sintetizar
péptidos de cadena corta para el tratamiento de pacientes aquejados
de depresión, que sean farmacológicamente activos tras el traspaso
de la barrera hematoencefálica y que carezcan de los efectos
secundarios inherentes a muchos de los fármacos antidepresivos
aprobados de los que se dispone en la actualidad
La presente invención describe péptidos de cadena
corta modificados para su uso como compuestos antidepresivos. De
acuerdo con la invención, estos nuevos péptidos son empleados en el
tratamiento de pacientes aquejados de depresión. Estas
modificaciones se realizan en los residuos del extremo
amino-terminal, los residuos del extremo
carboxi-terminal y los residuos internos, e incluyen
la adición y la sustitución de residuos aminoacídicos y la
modificación de los enlaces de péptidos y de grupos laterales
funcionales de los respectivos residuos aminoacídicos, según se
describe detalladamente más adelante en este documento.
Un objetivo de la invención es proporcionar
péptidos que posean actividad farmacológica.
Otro objetivo de la invención es proporcionar
péptidos que sean de utilidad en el tratamiento de pacientes que
muestren síntomas de depresión.
Una característica de la invención es sintetizar
y obtener péptidos de cadena corta que representan nuevas
modificaciones, sustituciones, adiciones y eliminaciones en una
estructura central de MIF que posee actividad antidepresiva.
Una ventaja de la invención consiste en
suministrar péptidos de cadena corta que pueden administrarse en
dosis menores que las de los antidepresivos que actualmente se
conocen, de modo que se reducen los efectos secundarios
potencialmente nocivos.
En una realización de la invención, los péptidos
de cadena corta son tripéptidos caracterizados por la fórmula
(1):
(1)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-NR^{2}-CH_{2}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
seleccionado del grupo formado por Pro y
deshidro-Pro y ha de ser preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa un aminoácido
seleccionado del grupo formado por Trp, Orn, Lys, Leu, Arg,
D-Arg e Ile; R se selecciona del grupo formado por
el grupo carboxilo, el grupo hidroxialquilo, el grupo carbamilo y el
grupo alcoxicarbonilo; R^{1} se selecciona del grupo formado por
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta de 1 a 3
átomos de carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de
flúor o un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo,
un grupo alquilamino y un grupo dialquilamino, preferentemente un
grupo metilo o etilamino o un grupo dimetilo o dietilamino; y
R^{2} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno y
un grupo alquilo de cadena corta de 1 a 3 átomos de carbono, con las
condiciones de que: donde Pro^{1} es Pro y AA^{1} es Leu, Ile,
Lys, Arg u Orn, entonces R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos un
átomo de hidrógeno cuando R es un grupo carbamilo; donde Pro^{1}
es deshidro-Pro y AA^{1} es Leu, entonces R^{1}
y R^{2} no pueden ser ambos un átomo de hidrógeno cuando R es un
grupo carbamilo; donde Pro^{1} es Pro y AA^{1} es Leu, R^{1}
y R^{2} no pueden ser ambos un átomo de hidrógeno cuando R es un
grupo carboxilo o un grupo hidroxialquilo; y donde Pro^{1} es Pxo
y AA^{1} es Trp, R^{1} y R^{2} no pueden ser un átomo de
hidrógeno cuando R es un grupo
hidroxialquilo.
Una realización de los tripéptidos de la fórmula
(1) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión es la fórmula (1a):
(1a)Pro^{1}-AA^{1}-Gly-NH_{2}
donde Pro^{1} y AA^{1} corresponden a la
descripción de la fórmula (1). Las composiciones preferibles de los
tripéptidos de la fórmula (1a) incluyen, aunque sin limitarse a ello
necesariamente,
Pro-Trp-Gly-NH_{2},
Pro-D-Arg-Gly-NH_{2}.
Otra realización de los tripéptidos de la fórmula
(1) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión es la fórmula (1b):
(1b)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Gly-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1} y R^{1} corresponden
a la descripción de la fórmula (1). Las composiciones preferibles de
los tripéptidos de la fórmula (1b) incluyen, aunque sin limitarse a
ello necesariamente, cis- o
trans-4-Hyp-D-Arg-Gly-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-Trp-Gly-NH_{2}
y cis- o
trans-4-tio-Pro-Leu-Gly-NH_{2}.
Otra realización de los tripéptidos de la fórmula
(1) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión es la fórmula (1c):
(1c)Pro^{1}-AA^{1}-NR^{2}-CH_{2}-R
donde Pro^{1}, AA^{1}, R y R^{2}
corresponden a la descripción de la fórmula (1). Las composiciones
preferibles de los tripéptidos de la fórmula (1c) incluyen, aunque
sin limitarse a ello necesariamente,
Pro-Leu-N(CH_{3})CH_{2}-CONH_{2}
(o
Pro-Leu-Sar-NH_{2})
y
Pro-Trp-NHCH_{2}-CO_{2}H
(o
Pro-Trp-Gly).
En una realización más, los tripéptidos de la
presente invención descritos para su uso en el tratamiento de
pacientes aquejados de depresión se representan en la fórmula
(2):
(2)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Ala-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
seleccionado del grupo formado por Pro y
deshidro-Pro y ha de ser preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa un aminoácido
seleccionado del grupo formado por Arg y D-Arg; R es
un grupo en el cual el extremo carboxi-terminal de
Ala permanece sin modificar o es reemplazado por un grupo
hidroxialquilo, un grupo carbamilo, un grupo alquilcarbamilo y un
grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} se selecciona del grupo formado por
un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta de,
preferentemente, 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno,
preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, un grupo
hidroxilo, un grupo sulfidrilo, un grupo alquilamino y un grupo
dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o etilamino o
dimetilo o dietilamino; con la condición de que donde Pro^{1} es
Pro y AA^{1} es Arg, entonces R^{1} no puede ser un átomo de
hidrógeno cuando R es un grupo en el cual el extremo
carboxi-terminal de Ala permanece sin
modificar.
Una realización de los tripéptidos de la fórmula
(2) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión se describe en la fórmula (2a):
(2a)Pro^{1}-AA^{1}-Ala-NH_{2}
donde Pro^{1} y AA^{1} corresponden a la
descripción de la fórmula (2). Las composiciones preferibles de los
tripéptidos de la fórmula (2a) incluyen, aunque sin limitarse a ello
necesariamente,
Pro-Arg-Ala-NH_{2}
y
Pro-D-Arg-Ala-NH_{2}.
En una realización más, los tripéptidos de la
presente invención descritos para su uso en el tratamiento de
pacientes aquejados de depresión se representan en la fórmula
(3):
(3)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Tyr-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa el aminoácido
Orn; R es un grupo en el cual el extremo
carboxi-terminal de Tyr permanece sin modificar o es
reemplazado por un grupo hidroxialquilo, un grupo carbamilo, un
grupo alquilcarbamilo o un grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta,
que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un
átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o un átomo de
cloro, un grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo o un grupo
alquilamino o dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o
etilamino o un grupo dimetilo o
dietilamino.
Una realización de los tripéptidos de la fórmula
(3) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión es la fórmula (3a):
(3a)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Tyr-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1} y R^{1} corresponden
a la descripción de la fórmula (3). Las composiciones preferibles de
los tripéptidos de la fórmula (3a) incluyen, aunque sin limitarse a
ello necesariamente,
Pro-Orn-Tyr-NH_{2}
y cis- o
trans-4-Hyp-Orn-Tyr-NH_{2}.
La presente invención también describe
tetrapéptidos y su uso en el tratamiento de la depresión. Una
realización describe composiciones de tetrapéptidos mejorados en el
extremo C-terminal, representados por la fórmula
(4):
(4)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Gly-AA^{2}-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa Ile, Leu, Arg,
D-Arg o Trp; AA^{2} representa un aminoácido del
grupo de Trp o Tyr; R es un grupo en el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{2} permanece
sin modificar o es reemplazado por un grupo hidroxialquilo, un grupo
carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o un grupo alcoxicarbonilo; y
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena
corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o
un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo o un
grupo alquilamino o dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o
etilamino o un grupo dimetilo o dietila-
mino.
mino.
Una realización de los tetrapéptidos de la
fórmula (4) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión es la fórmula (4a):
(4a)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Gly-AA^{2}-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2} y R^{1}
corresponden a la descripción de la fórmula (4). Las composiciones
preferibles de los tetrapéptidos de la fórmula (4a) incluyen, aunque
sin limitarse a ello necesariamente, cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 1), cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 2), cis- o
trans-4-Hyp-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2},
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
y
3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO:
62).
Otra realización de los tetrapéptidos de la
fórmula (4) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión es la fórmula (4b):
(4b)Pro^{1}-AA^{1}-Gly-AA^{2}-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2} y R^{1}
corresponden a la descripción de la fórmula (4). Las composiciones
preferibles de los tetrapéptidos de la fórmula (4b) incluyen, aunque
sin limitarse a ello necesariamente,
Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 3),
3,4-deshidro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 4),
Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 5),
Pro-Leu-Gly-Tyr-NH_{2}
(SEQ ID NO: 6),
Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 7),
Pro-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 8),
Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
y
Pro-Ile-Gly-Tyr-NH_{2}
(SEQ ID NO:
9).
Una realización adicional de los tetrapéptidos de
la invención describe compuestos de tetrapéptidos mejorados en el
extremo N-terminal, representados por la fórmula
(5):
(5)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
seleccionado del grupo formado por Pro y
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa un aminoácido
seleccionado del grupo formado por Trp, Tyr y Phe; AA^{2}
representa un aminoácido seleccionado del grupo formado por Leu, Ile
y Trp; R es un grupo en el cual el extremo
carboxi-terminal de Gly permanece sin modificar o es
reemplazado por un grupo hidroxialquilo, un grupo carbamilo, un
grupo alquilcarbamilo, o un grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta de 1 a 3 átomos
de carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor
o un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo, un
grupo alquilamino o un grupo dialquilamino, preferentemente un grupo
metilo o etilamino o dimetilo o dietilamino, con las condiciones de
que: cuando Pro^{1} es Pro y R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Gly se modifica en forma de
grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos un átomo de
hidrógeno si AA^{1} es Tyr y AA^{2} es Trp; cuando Pro^{1} es
Pro, AA^{2} es Leu y R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Gly está modificado en forma de
grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos un átomo de
hidrógeno si AA^{1} es Phe o Tyr; y cuando Pro^{1} es Pro y R es
un grupo por el cual el extremo carboxi-terminal de
Gly se modifica en forma de grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no
pueden ser ambos un átomo de hidrógeno si AA^{1} es Trp y AA^{2}
es
Leu.
Una realización de los tetrapéptidos de la
fórmula (5) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión es la fórmula (5a):
(5a)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2}, R^{1} y
R^{2} son tal como se han descrito en la fórmula (5), con la
condición de que donde Pro^{1} es Pro, R^{1} y R^{2} no pueden
ser ambos un átomo de hidrógeno cuando AA^{1} es Tyr y AA^{2} es
Trp, dado que el compuesto, es decir,
Tyr-Pro-Trp-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 54), es un compuesto conocido; y con la condición
adicional de que donde Pro^{1} es Pro y AA^{2} es Leu, R^{1} y
R^{2} no pueden ser ambos un átomo de hidrógeno cuando AA^{1} es
Phe o Tyr, dado que Phe-MIF-1 y
Tyr-MIF-1 son compuestos conocidos.
Las composiciones preferibles de los tetrapéptidos de la fórmula
(5a) incluyen
4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 12),
4-Cl-Phe-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 13),
4-F-Phe-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 14), 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 15), 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 16),
Trp-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 18), Trp-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 19), Trp-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 20), y
4-F-CI-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO:
60).
La presente invención describe a continuación
pentapéptidos y su uso en el tratamiento de la depresión. Una
realización de los pentapéptidos según la invención describe
compuestos de pentapéptidos mejorados en el extremo
N-terminal, representados por la fórmula (6):
(6)R^{1}-AA^{1}-AA^{2}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{3}-Gly-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} y AA^{2} son
independientes entre sí y representan aminoácidos del grupo de Phe o
Tyr; AA^{3} representa un aminoácido del grupo de Leu o Ile; R es
un grupo en el cual el extremo carboxi-terminal de
Gly permanece sin modificar o es reemplazado por un grupo
hidroxialquilo, un grupo carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o un
grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} y R^{2} son independientes entre
sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena
corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o
un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo o un
grupo alquilamino o dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o
etilamino o dimetilo o
dietilamino.
Una realización de los pentapéptidos de la
fórmula (6) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión es la fórmula (6a):
(6a)R^{1}-AA^{1}-AA^{2}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{3}-Gly-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2}, R^{1} y
R^{2} corresponden a la descripción de la fórmula (6). Las
composiciones preferibles de los pentapéptidos de la fórmula (6a)
incluyen
4-F-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 21),
4-Cl-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 22),
Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 23),
Phe-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 24), Phe-Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 25), Phe-Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 26),
Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 27),
Tyr-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 28), Tyr-Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 29), y Tyr-Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO:
30).
Otra realización de los pentapéptidos según la
invención describe compuestos de pentapéptidos mejorados combinados
en los extremos N-terminal y
C-terminal, representados por la fórmula (7):
(7)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa un aminoácido
del grupo de Phe o Tyr; AA^{2} representa un aminoácido del grupo
de Leu, Ile, Arg, D-Arg o Trp; AA^{3} representa
el aminoácido Trp; R es un grupo en el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} permanece
sin modificar o es reemplazado por un grupo hidroxialquilo, un grupo
carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o un grupo alcoxicarbonilo; y
R^{1} y R^{2} son independientes entre sí y representan un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta de 1 a 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o
un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo o un
grupo alquilamino o dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o
etilamino o dimetilo o
dietilamino.
Una realización de los pentapéptidos de la
fórmula (7) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión es la fórmula (7a):
(7a)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-Trp-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2}, R^{1} y
R^{2} corresponden a la descripción de la fórmula (7). Las
composiciones preferibles de los pentapéptidos de la fórmula (7a)
incluyen
Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 31),
Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 32), Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 33),
Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 34), Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 35), Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 36),
Tyr-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 37), Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 38),
Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 39), Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 40), 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 41), Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 42), 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 43), 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2},
3-F-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 66); 2-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 68); y
4-CI-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO:
61).
Un grupo adicional de composiciones preferibles
de los pentapéptidos de la fórmula (7a) se caracteriza por el cambio
opcional de Pro^{1} por deshidro-Pro,
preferentemente 3,4-deshidro-Pro.
Otros péptidos preferibles adicionales de la fórmula (7a) incluyen,
sin limitarse a ellos,
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 72) y
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 72) y
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 55).
Otro grupo de realizaciones englobadas dentro de
la fórmula (7a) incluyen, sin limitarse a ellas, modificaciones
adicionales optativas en AA^{2}, preferentemente Arg, His,
Homo-Arg, L-Allo-Ile
o canavanina; modificaciones adicionales optativas en R^{1} y/o
R^{2} (preferentemente R^{1}) y preferentemente un grupo amino,
un grupo carboxilo, un grupo nitro o un grupo fosfono
(preferentemente como fosfono-Tyr); modificaciones
adicionales optativas en el anillo de nitrógeno heterocíclico de
Pro^{1}, preferentemente cis- o
trans-4-OH u Homo-Pro. Los
péptidos preferibles adicionales para la fórmula (7a) son
4-NH_{2}-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 63), 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-His-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 64);
4-NO_{2}-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 65);
4-CH_{3}O-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 59); 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Homo-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 71);
4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 69);
4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 57); y
4-F-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 73).
Otra realización de los pentapéptidos según la
invención describe compuestos de pentapéptidos mejorados internos y
en el extremo C-terminal, representados por la
fórmula (8):
(8)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} y AA^{2} son
independientes entre sí y representan un aminoácido del grupo de Leu
o Ile; AA^{3} representa el aminoácido Trp; R es un grupo en el
cual el extremo carboxi-terminal del aminoácido
AA^{3} permanece sin modificar o es reemplazado por un grupo
hidroxialquilo, un grupo carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o un
grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde
1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, preferentemente
un átomo de flúor o un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo
sulfidrilo o un grupo alquilamino o dialquilamino, preferentemente
un grupo metilo o etilamino o un grupo dimetilo o
dietilamino.
Una realización de los pentapéptidos de la
fórmula (8) descrita para su uso en el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión es la fórmula (8a):
(8a)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-AA^{2}-Gly-Trp-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2} y R^{1}
corresponden a la descripción de la fórmula (8). Las composiciones
preferibles de los pentapéptidos de la fórmula (8a) incluyen, aunque
sin limitarse a ello necesariamente,
Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 44) y cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO:
45).
En otra realización de la invención, las
composiciones pentapeptídicas o sus sales correspondientes,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen tanto la adición de un
aminoácido N-terminal como la de un aminoácido
C-terminal se pueden representar mediante la
siguiente fórmula (9):
(9)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa el aminoácido
Ala; AA^{2} representa un aminoácido perteneciente al grupo
formado por Leu, Ile, Arg, D-Arg y Trp, o bien la
canavanina; AA^{3} representa el aminoácido Trp; R es un grupo por
el cual el extremo carboxi-terminal del aminoácido
AA^{3} no está modificado o lo está en forma de grupo
hidroxialquilo, grupo carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo
alcoxicarbonilo; y R^{1} representa un anillo piridilo,
preferentemente una molécula de 3-(3-piridil);
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena
corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente de flúor o de cloro,
un grupo hidroxilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH, un grupo sulfhidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio-, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o
dimetilamino.
Una composición preferente de la fórmula (9),
preferencia que no ha de considerarse una limitación, es
3-(3-piridil)-Ala-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 70).
En otra realización de la invención, las
composiciones hexapeptídicas o sus sales correspondientes,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen tanto la adición de un
aminoácido N-terminal como la de un aminoácido
C-terminal se pueden representar mediante la
siguiente fórmula (10):
(10)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{4}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido Pro o
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo Phe o Tyr; AA^{2} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Leu, Ile, Arg,
D-Arg y Trp, o bien la canavanina; AA^{3}
representa el aminoácido Trp; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
y R^{2} cada uno de forma independiente, representan un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, preferentemente de flúor o de cloro, un grupo hidroxilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH, un grupo sulfhidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio-, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o
dimetilamino.
Un grupo de composiciones preferentes de los
hexapéptidos de la fórmula (10), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracterizan por la adición de un aminoácido en el extremo
C-terminal de Trp, la modificación optativa del
anillo de nitrógeno heterocíclico de Pro^{1}, preferentemente un
grupo cis- o trans-4-OH, un átomo de
flúor en la posición 4 de Phe; preferentemente Arg en AA^{2}; Tpr
en AA^{3}; e Ile o Gly en AA^{4}, así como por la amida del
extremo C-terminal sin modificar. La fórmula (10a)
aparece representada como:
(10a)R^{1}-Phe-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{4}-Gly-Trp-NH_{2}
donde los péptidos preferentes de la fórmula
(10a) incluyen, sin limitarse a ello,
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 58) y
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO:
67).
En otra realización de la invención, las
composiciones heptapeptídicas o sus sales correspondientes,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen tanto la adición de un
aminoácido N-terminal como la de un aminoácido
C-terminal se pueden representar mediante la
siguiente fórmula (11):
(11)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{4}-AA^{5}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido Pro o
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo Phe o Tyr; AA^{2} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Leu, Ile, Arg,
D-Arg y Trp, o bien la canavanina; AA^{3}
representa el aminoácido Trp; AA^{4} y AA^{5} representan el
aminoácido Gly o Ile; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
y R^{2} cada uno de forma independiente, representan un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, preferentemente de flúor o de cloro, un grupo hidroxilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH, un grupo sulfhidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio-, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o dimetilamino, o un grupo fosfono (preferentemente como tirosina de
fosfono).
Una composición preferente de la fórmula (11)
incluye, sin limitarse a ello,
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 56).
También se describe cómo, en las fórmulas (7) a
(11), Gly se puede sustituir, de forma optativa, por Val o por
Ala.
Las composiciones preferibles de la presente
invención son las de péptidos de cadena corta que muestran mayor
actividad en el test de natación forzada de Porsolt descrito en la
presente memoria descriptiva. La longitud de estos péptidos de
cadena corta puede ser variable; son preferibles los tetrapéptidos,
los pentapéptidos, los hexapéptidos y los heptapéptidos. La fórmula
de estos péptidos preferibles, que se describen a lo largo de la
presente memoria descriptiva, puede ser:
R^{1}-Phe-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{3}-NH_{2},
para un tetrapéptido, donde R^{1} es
preferentemente un átomo de halógeno (en condiciones óptimas, de
flúor o cloro, un grupo carboxilo, un grupo amino o un grupo nitro),
con todas las modificaciones, preferentemente, en el átomo C4 de
Phe; Pro^{1} es 3,4-deshidro Pro,
Homo-Pro, cis- o trans-4Hyp o Pro, por
orden de preferencia, AA^{2} es preferentemente Ile, Leu o Arg; y
AA^{3} es preferentemente Gly o
Trp.
Otro tetrapéptido preferible para la presente
invención es
Pro-Ile-Gly-Trp (SEQ
ID NO: 3).
La fórmula de los pentapéptidos, hexapéptidos y
heptapéptidos preferibles, que también se describen a lo largo de la
presente memoria descriptiva, puede ser:
R^{1}-Phe-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA_{(n)}-AA^{3}-NH_{2},
donde R^{1} es preferentemente un átomo de
halógeno (en condiciones óptimas, de flúor o cloro, un grupo
carboxilo, un grupo amino o un grupo nitro), con todas las
modificaciones, preferentemente, en el átomo C4 de Phe; Pro^{1} es
3,4-deshidro Pro, Homo-Pro,
cis- o trans-4Hyp o Pro, por orden de preferencia,
AA^{2} es preferentemente Arg, Ile, Leu o His, (en condiciones
óptimas, Arg); AA_{(n)} son 0-2 residuos
aminoacídicos, si n=1, entonces es preferible Gly, y si n=2,
entonces es preferible Ile-Gly,
Ile-Ile o Gly-Gly; AA^{3} es
preferentemente Trp o Gly (en condiciones óptimas,
Trp).
La presente invención describe más adelante
polipéptidos que son combinaciones químicas y/o combinaciones
químicas superpuestas de cualquiera de los péptidos descritos en las
fórmulas (1) a (11) para su uso en el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión. Estos polipéptidos químicamente combinados
tienen preferentemente desde tres hasta diez aminoácidos modificados
y/o no modificados.
En la presente invención también se describen
combinaciones de los péptidos de las fórmulas (1) a (11) con
compuestos antidepresivos conocidos, como la amitriptilina, la
fluoxetina (Prozac) y la sertralina (Zoloft). Los conocimientos
normales de los procesadores expertos en la materia son suficientes
para generar diversas combinaciones con los péptidos de cadena corta
de la presente invención, más allá de los ejemplos descritos a lo
largo de la memoria descriptiva.
Los péptidos de cadena corta objeto de la
presente invención se deben formular en un preparado adecuado para
la administración in vivo al paciente, por cualquiera de los
medios habituales, de forma que una concentración eficaz
farmacéuticamente alcance la zona de acción. Entre las vías de
administración adecuadas se encuentran, aunque sin limitarse a
ellas, la oral (administración bucal o peroral), la sublingual, la
parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraespinal, intratecal,
intraventricular, epidérmica, intracisternal, intracutánea o
intradérmica, subcutánea, o intramuscular), la epicutánea o
transdérmica, la intranasal y la rectal, así como la inhalación (con
aerosol de polidispersión o microdispersión).
Los términos enumerados a continuación, en el
presente documento, tienen el significado que se indica en la
tabla.
| Pro | L-prolina; |
| Leu | L-leucina; |
| Gly | L-glicina; |
| Tyr | L-tirosina; |
| Ala | L-alanina; |
| Arg | L-arginina; |
| Lys | L-lisina; |
| Phe | L-fenilalanina; |
| Trp | L-triptofano; |
| Ile | L-isoleucina; |
| Orn | L-ornitina; |
| D-Arg | D-arginina; |
| D-Leu | D-leucina; |
| 3,4-deshidro-Pro | 3,4-deshidro-L-prolina; |
| pGlu | ácido piroglutámico; |
| Sar | L-sarcosina (N-metiloglicina); |
| 4-Hyp | 4-hidroxiprolina o 4-Hyp; |
| 4-tio-Pro | 4-tioprolina; |
| 2-F-Phe | 2-fluorofenilalanina; |
| 3-F-Phe | 3-fluorofenilalanina; |
| 4-F-Phe | 4-fluorofenilalanina; |
| 4-Cl-Phe | 4-clorofenilalanina; |
| 4-NH_{2}-Phe | 4-aminofenilalanina; |
| 3(3-piridil)Ala | 3(3-piridil)-alanina; |
| Homo-Arg | homoarginina; |
| Homo-Pro | homoprolina; |
| Fmoc | 9-Fluorenilmetoxicarbonilo; |
| TFA | ácido trifluoroacético; |
| Carboxilo | grupo ácido carboxiloico o -CO_{2}H; |
| Hidroxialquilo | \begin{minipage}[t]{125mm} grupo alcohol o -ROH, donde R representa un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono;\end{minipage} |
| Carbamilo | primer grupo amida o -CONH_{2}; |
| Alquilcarbamilo | \begin{minipage}[t]{125mm} segundo o tercer grupo amida alquilatado o -CONR^{1}R^{2} donde R^{1} y R^{2} son independientes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono;\end{minipage} |
| Alcoxicarbonilo | \begin{minipage}[t]{125mm} grupo éster o -CO_{2}R, donde R representa un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono;\end{minipage} |
| deshidro | grupo anhidro donde se han eliminado uno o varios átomos de hidrógeno; |
| hidroxilo | \begin{minipage}[t]{125mm} grupo alcohol u -OH o -ROH, donde R representa un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono;\end{minipage} |
| sulfidrilo | \begin{minipage}[t]{125mm} grupo tiol -SH o -RSH, donde R representa un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono;\end{minipage} |
| Alquilamino | \begin{minipage}[t]{125mm} -NHR donde R representa un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono;\end{minipage} |
| Dialquilamino | \begin{minipage}[t]{125mm} -NR_{2}, donde R representa un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono;\end{minipage} |
| paciente | cualquier miembro del reino animal, incluidos los humanos aunque sin limitarse a ellos; y |
| GC | grupo de control. |
En las Figuras se muestran determinadas
composiciones de ejemplo de los péptidos de cadena corta objeto de
la invención, así como su eficacia farmacológica como antidepresivos
actualmente preferentes. Se debe entender que la invención no se
limita a las realizaciones descritas como ejemplos en las figuras y
en la Tabla 1 que se adjunta, y está sujeta a variaciones dentro del
alcance de las reivindicaciones adjuntas. En los dibujos,
Figura 1 muestra el promedio de animales que
responden en el test de natación forzada de Porsolt a los compuestos
seleccionados enumerados del 1 al 15, como sigue:
- \bullet
- 1. 4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 55)
- \bullet
- 2. 4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Ile-Gly-TRP-NH_{2} (SEQ ID NO: 56)
- \bullet
- 3. 4-F-Phe-4-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 57)
- \bullet
- 4. Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 3)
- \bullet
- 5. 4-F-Phe-4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 55), correspondiente a la posición 2 de la Tabla 1; 16)
- \bullet
- 6. Amitriptilina
- \bullet
- 7. 4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 58)
- \bullet
- 8. 4-CH_{3}O-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 59)
- \bullet
- 9. 4-Cl-Phe-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2} (SEQ ID NO: 60)
- \bullet
- 10. 4-F-Phe-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 41)
- \bullet
- 11. 4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 43)
- \bullet
- 12. 4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
- \bullet
- 13. Zoloft
- \bullet
- 14. Prozac, y
- \bullet
- 15. Pro-Leu-Gly-NH_{2}.
En estos ejemplos seleccionados se administraron
0,1 mg/ml de los péptidos;
\bullet La Figura 2 muestra el periodo medio de
movilidad para establecer la diferencia entre el GC y la
administración de los compuestos seleccionados enumerados arriba del
1 al 15 para la figura 1;
y,
\bullet La Figura 3 muestra el promedio de
puntuación z del periodo de movilidad calculado para los compuestos
seleccionados enumerados arriba del 1 al 15 para la figura 1.
Se sabe que el fragmento hormonal tripeptídico
cuya fórmula general es
Pro-Leu-Gly-NH_{2},
también conocido como L-prolil
L-leucil glicina, factor inhibidor de la hormona
estimulante de los melanocitos, factor inhibidor de la liberación
melanotrópica o MIF posee efectos antidepresivos. Normalmente, en la
literatura se describe el MIF con la estructura tripeptídica
Pro-Leu-Gly-NH_{2}
o Pro-Leu-Gly-amida.
En el presente documento, el MIF se denominará
Pro-Leu-Gly-NH_{2},
con la siguiente estructura química:
Pro-Leu-NHCH_{2}CONH_{2},
o
De acuerdo con la invención, las modificaciones
en la estructura tripeptídica del MIF tienen como resultado nuevos
péptidos de cadena corta empleados en el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión. Estas modificaciones se realizan en los
residuos del extremo amino-terminal, los residuos
del extremo carboxi-terminal y los residuos
internos, e incluyen la adición y la sustitución de residuos
aminoacídicos y la modificación de los enlaces de péptidos y de
grupos laterales funcionales de los respectivos residuos
aminoacídicos, según se describe detalladamente más adelante en este
documento.
En general, las adiciones y sustituciones de uno
o varios aminoácidos en el extremo amino-terminal
(N-terminal), carboxi-terminal
(C-terminal) o en los residuos aminoacídicos
internos, realizados en la secuencia central del MIF para sintetizar
los péptidos de cadena corta objeto de la presente invención se
pueden seleccionar del grupo compuesto por Ala, Arg,
D-Arg, Gly, Ile, Leu, D-Leu, Lys,
Orn, Phe, Pro, deshidro-Pro, Sar, Trp y Tyr, o
cualquiera de los aminoácidos residuales. Las modificaciones del
extremo carboxi-terminal de los péptidos de cadena
corta objeto de la presente invención pueden incluir la sustitución
optativa del grupo carbamil (amida) en el extremo
carboxi-terminal la secuencia central del MIF por un
grupo carboxilo (ácido), un grupo hidroxilialquilo (alcohol), un
grupo alcoxicarbonilo (éster) o un grupo alquilcarbamilo (amida
alquilatado) y similares. Las modificaciones realizadas en el
extremo amino-terminal y en el interior de los
péptidos de cadena corta objeto de la invención pueden incluir
adiciones y eliminaciones optativas de los residuos heterocíclicos o
aromáticos, u otros residuos carbónicos, de los aminoácidos por un
grupo alquilo, que contenga preferentemente entre 1 y 3 átomos de
carbono, un grupo deshidro (anhidro), un grupo halo, un grupo
hidroxilo, un grupo sulfidrilo, un grupo alquilamino o
dialquilamino, y similares. Además, los grupos amino de los péptidos
de cadena corta objeto de la presente invención se pueden
alquilatar, preferentemente con un grupo alquilo que contenga entre
1 y 3 átomos de carbono. Normalmente, los expertos en la materia
entenderán que estas adiciones, sustituciones, eliminaciones y/o
modificaciones se pueden realizar mediante técnicas convencionales
de síntesis de polipéptido y síntesis de química orgánica.
La presente memoria descriptiva facilita amplios
datos biológicos que sustentan la siguiente premisa: los péptidos de
cadena corta aquí descritos muestran efectos antidepresivos
considerables, según el resultado del test de natación forzada de
Porsolt. La sección Ejemplo contiene datos comparativos de péptidos
de ejemplo de la presente invención y los conocidos antidepresivos
amitriptilina, fluoxetina (Prozac) y sertralina (Zoloft), generados
en una serie de tests de Porsolt. Las agrupaciones de los péptidos
de cadena corta de la invención en las fórmulas descritas a
continuación se facilitan sólo a modo de convención, y no se debe
considerar que supongan ningún tipo de limitación.
En una realización de la invención, los péptidos
de cadena corta son tripéptidos caracterizados por la sustitución
optativa del residuo Leu de la secuencia central del MIF por un
aminoácido seleccionado del grupo compuesto por Trp, Orn, Lys, Arg,
D-Arg e Ile; por la sustitución optativa del residuo
Pro por deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro-Pro; por la
modificación optativa del grupo amida
carboxi-terminal con un sustituto seleccionado de un
grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilo, preferentemente un grupo
hidroximetilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo carbamilo
alquilatado; por la modificación optativa del grupo heterocíclico o
deshidro-heterocíclico
amino-terminal con un sustituto seleccionado del
grupo compuesto por un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, preferentemente un átomo de flúor o cloro, un grupo
hidroxilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH-, un grupo sulfidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o dimetilamino; y/o la modificación optativa de los átomos de
hidrógeno en los átomos de nitrógeno de los enlaces de péptidos de
los aminoácidos con un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
Esta composición tripeptídica o su sal
correspondiente farmacéuticamente aceptable se puede representar con
la fórmula siguiente (1):
(1)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-NR^{2}-CH_{2}-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa un aminoácido
del grupo formado por Trp, Orn, Lys, Leu, Arg, D-Arg
e Ile; R representa un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilo, un
grupo carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o un grupo
alcoxicarbonilo; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta
3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo
de flúor o un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo
sulfidrilo o un grupo alquilamino o dialquilamino, preferentemente
un grupo metilo o etilamino o un grupo dimetilo o dietilamino; y
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, con la condición de que: cuando Pro^{1} es Pro y AA^{1}
es Leu, Ile, Lys, Arg, u Orn, entonces R^{1} y R^{2} no pueden
ser ambos átomos de hidrógeno si R es un grupo carbamilo; cuando
Pro^{1} es deshidro-Pro y AA^{1} es Leu,
entonces R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos átomos de hidrógeno
si R es un grupo carbamilo; cuando Pro^{1} es Pro y AA^{1} es
Leu, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos átomos de hidrógeno si R
es un grupo carboxilo o un grupo hidroxialquilo; y cuando Pro^{1}
es Pro y AA^{1} es Trp, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos
átomos de hidrógeno si R es un grupo
hidroxialquilo.
Los párrafos siguientes describen la composición
de los tripéptidos de la fórmula (1), que se pueden utilizar solos o
en combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
Un primer grupo de composiciones preferentes de
los tripéptidos de la fórmula (1), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracterizan por la sustitución de Leu, así como por tener el
residuo de Pro^{1} N-terminal y el grupo amida
C-terminal sin modificar; esto se puede representar
mediante la fórmula (1a). La fórmula (1a) aparece representada
como:
(1a)Pro^{1}-AA^{1}-Gly-NH_{2}
donde Pro^{1} y AA^{1} corresponden a la
descripción de la fórmula (1). Los tripéptidos de la fórmula (1a) se
pueden utilizar solos o en combinación con otros péptidos descritos
en la presente memoria descriptiva para el tratamiento de pacientes
aquejados de depresión. Las composiciones preferentes de los
tripéptidos de la fórmula (1a)
son:
Pro-Trp-Gly-NH_{2};
Pro-D-Arg-Gly-NH_{2};
Un segundo grupo de composiciones preferentes de
los tripéptidos de la fórmula (1), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracterizan por la sustitución optativa de Leu, así como por la
modificación optativa del anillo de nitrógeno heterocíclico
N-terminal de Pro^{1}, preferentemente en la
posición C-4 del anillo de nitrógeno heterocíclico;
preferentemente mediante la adición de un grupo cis- o
trans-hidroxil o un grupo cis- o trans-sulfidrilo,
así como por la amida del extremo C-terminal sin
modificar, lo que se puede representar mediante la fórmula (1b). La
fórmula (1b) aparece representada como:
(1b)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Gly-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1} y R^{1} corresponden
a la descripción de la fórmula (1). Las composiciones preferentes de
los tripéptidos de la fórmula (1b)
son:
cis- o
trans-4-Hyp-D-Arg-Gly-NH_{2};
cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2};
cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-NH_{2};
cis- o
trans-4-Hyp-Trp-Gly-NH_{2};
y
cis- o
trans-4-tio-Pro-Leu-Gly-NH_{2}.
Un tercer grupo de composiciones preferentes de
los tripéptidos de la fórmula (1), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracterizan por la sustitución optativa de Leu, por la
modificación optativa del átomo de hidrógeno
C-terminal en el nitrógeno que comprende el enlace
de péptidos entre Leu-Gly, así como por tener el
anillo de nitrógeno heterocíclico Pro^{1}
N-terminal sin modificar; esto se puede representar
mediante la fórmula (1c). La fórmula (1c) aparece representada
como:
(1c)Pro^{1}-AA^{1}-NR^{2}-CH_{2}-R
donde Pro^{1}, AA^{1}, R y R^{2}
corresponden a la descripción de la fórmula (1). Las composiciones
preferentes de los tripéptidos de la fórmula (1c)
son:
Pro-Leu-N(CH_{3})CH_{2}.CONH_{2};
y
Pro-Trp-NHCH_{2}-CO_{2}H.
En otra realización de la invención, los
tripéptidos adicionales se caracterizan por la sustitución de Leu
por Arg o D-Arg; por la sustitución de Gly por Ala;
por la sustitución optativa de Pro por deshidro-Pro,
preferentemente 3,4-deshidro-Pro;
por la modificación optativa del grupo amida
C-terminal con un grupo funcional seleccionado de un
grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilo, preferentemente un grupo
hidroximetilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo carbamilo
alquilatado; por la modificación optativa del anillo de nitrógeno
heterocíclico N-terminal de Pro^{1} con un
sustituto seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo de
cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o
cloro, un grupo hidroxilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH-, un grupo sulfidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o dimetilamino; y/o la modificación optativa de los átomos de
hidrógeno en los átomos de nitrógeno de los enlaces de péptidos de
los aminoácidos con un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono.
carbono.
Esta composición tripeptídica o su sal
correspondiente farmacéuticamente aceptable se puede representar con
la fórmula siguiente (2):
R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Ala-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa un aminoácido
del grupo de Arg o D-Arg; R es un grupo en el cual
el extremo carboxi-terminal de Ala permanece sin
modificar o es reemplazado por un grupo hidroxialquilo, un grupo
carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o un grupo alcoxicarbonilo; y
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena
corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o
un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo o un
grupo alquilamino o dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o
etilamino o un grupo dimetilo o
dietilamino.
El párrafo siguiente describe la composición de
los tripéptidos de la fórmula (2), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
Un grupo de composiciones preferentes de los
tripéptidos de la fórmula (2), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracterizan por la sustitución de Leu y Gly, así como por tener
el residuo de Pro^{1} N-terminal y el grupo amida
C-terminal sin modificar; esto se puede representar
mediante la fórmula (2a). La fórmula (2a) aparece representada
como:
(2a)Pro^{1}-AA^{1}-Ala-NH_{2}
donde Pro^{1} y AA^{1} corresponden a la
descripción de la fórmula (2). Las composiciones preferentes de los
tripéptidos de la fórmula (2a)
son:
Pro-Arg-Ala-NH_{2};
y
Pro-D-Arg-Ala-NH_{2}.
En otra realización de la invención, los
tripéptidos de cadena corta adicionales se caracterizan por la
sustitución de Leu por Orn; por la sustitución de Gly por Tyr; por
la sustitución optativa de Pro por deshidro-Pro,
preferentemente 3,4-deshidro-Pro;
por la modificación optativa del grupo amida
C-terminal con un sustituto seleccionado de un grupo
carboxilo, un grupo hidroxialquilo, preferentemente un grupo
hidroximetilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo carbamilo
alquilatado; por la modificación optativa del anillo de nitrógeno
heterocíclico N-terminal de Pro^{1} con un
sustituto seleccionado del grupo compuesto por un grupo alquilo de
cadena corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o
cloro, un grupo hidroxilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH-, un grupo sulfidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o dimetilamino; y/o la modificación optativa de los átomos de
hidrógeno en los átomos de nitrógeno de los enlaces de péptidos de
los aminoácidos con un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
Esta composición tripeptídica o su sal
correspondiente farmacéuticamente aceptable se puede representar con
la fórmula siguiente (3):
(3)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Tyr-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa el aminoácido
Orn; R es un grupo en el cual el extremo
carboxi-terminal de Tyr permanece sin modificar o es
reemplazado por un grupo hidroxialquilo, un grupo carbamilo, un
grupo alquilcarbamilo o un grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta,
que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un
átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o un átomo de
cloro, un grupo hidroxilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH, un grupo sulfidrilo, preferentemente
un grupo cis- o trans-4-tio, o un
grupo alquilamino o dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o
etilamino o un grupo dimetilo o
dietilamino.
Los párrafos siguientes describen la composición
de los tripéptidos de la fórmula (3), que se pueden utilizar solos o
en combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
Un grupo de composiciones preferentes de los
tripéptidos de la fórmula (3), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracterizan por la sustitución de Leu y Gly, por la modificación
optativa del anillo de nitrógeno heterocíclico
N-terminal de Pro^{1}, así como por tener la amida
C-terminal sin modificar; esto se puede representar
mediante la fórmula (3a). La fórmula (3a) aparece representada
como:
(3a)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Tyr-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1} y R^{1} corresponden
a la descripción de la fórmula (3). Las composiciones preferentes de
los tripéptidos de la fórmula (3a)
son:
Pro-Orn-Tyr-NH_{2};
y
cis- o
trans-4-Hyp-Orn-Tyr-NH_{2};
En otra realización de la invención, los péptidos
de cadena corta son tretrapéptidos caracterizados por la adición de
un aminoácido C-terminal de Trp o Tyr a Gly o la
adición de un aminoácido N-terminal de Trp o Phe a
Pro a los tipéptidos de la secuencia central del MIF; por la
sustitución optativa de Leu por Ile, Arg, D-Arg o
Trp; por la sustitución optativa de Pro por
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro-Pro; por la
modificación optativa del grupo amida C-terminal con
un sustituto seleccionado de un grupo carboxilo, un grupo
hidroxialquilo, preferentemente un grupo hidroximetilo, un grupo
alcoxicarbonilo o un grupo carbamilo alquilatado; por la
modificación optativa de los anillos de nitrógeno heterocíclicos de
Pro^{1} y Trp y por la modificación optativa del anillo aromático
de Phe con un sustituto seleccionado del grupo compuesto por un
grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde 1
hasta 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un
átomo de flúor o cloro, un grupo hidroxilo, preferentemente un grupo
cis- o trans-4-OH-, un grupo
sulfidrilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o dimetilamino; y/o la modificación optativa de los átomos de
hidrógeno en los átomos de nitrógeno de los enlaces de péptidos de
los aminoácidos con un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
Una realización de las composiciones
tetrapeptídicas o sus sales correspondientes, farmacéuticamente
aceptables, que incluye la adición de un aminoácido
C-terminal, se puede representar mediante la
siguiente fórmula (4):
(4)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Gly-AA^{2}-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa un aminoácido
del grupo formado por Ile, Leu, Arg, D-Arg y Trp;
AA^{2} representa Trp o Tyr; R representa un grupo carboxilo, un
grupo hidroxialquilo, un grupo carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o
un grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, preferentemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, un
grupo hidroxilo, un grupo sulfidrilo o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o etilamino o un
grupo dimetilo o
dietilamino.
Los párrafos siguientes describen la composición
de los tetrapéptidos de la fórmula (4), que se pueden utilizar solos
o en combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
Un grupo de composiciones preferentes de los
tetrapéptidos de la fórmula (4), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracteriza por la adición de Trp o Tyr a la Gly
C-terminal, por la sustitución optativa de Leu, por
la modificación optativa del anillo de nitrógeno heterocíclico
N-terminal de Pro^{1}, así como por tener la amida
C-terminal sin modificar; esto se puede representar
mediante la fórmula (4a). La fórmula (4a) aparece representada
como:
(4a)R^{1}-Pro-AA^{1}-Gly-AA^{2}-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2} y R^{1}
corresponden a la descripción de la fórmula (4). Las composiciones
preferentes de los tetrapéptidos de la fórmula (4a)
son:
cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 1);
cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 2);
cis- o
trans-4-Hyp-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2};
y
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2}.
Otra composición preferente del tetrapéptido de
la fórmula (4a) es
3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 62).
Un segundo grupo de composiciones preferentes de
los tetrapéptidos de la fórmula (4), que se pueden utilizar solos o
en combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracteriza por la adición de Trp o Tyr a la Gly
C-terminal, por la sustitución optativa de Leu, así
como por tener el anillo de nitrógeno heterocíclico
N-terminal de Pro^{1} sin modificar; esto se puede
representar mediante la fórmula (4b). La fórmula (4b) aparece
representada como:
(4b)Pro^{1}-AA^{1}-Gly-AA^{2}-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2} y R^{1}
corresponden a la descripción de la fórmula (4). Las composiciones
preferentes de los tetrapéptidos de la fórmula (4b)
son:
Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 3);
3,4-deshidro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 4);
Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 5);
Pro-Leu-Gly-Tyr-NH_{2}
(SEQ ID NO: 6);
Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 7);
Pro-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 8);
Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2};
y
Pro-Ile-Gly-Tyr-NH_{2}
(SEQ ID NO: 9).
Otra realización de las composiciones
tetrapeptídicas o sus sales correspondientes, farmacéuticamente
aceptables, que incluye la adición de un aminoácido
N-terminal, se puede representar mediante la
siguiente fórmula (5):
(5)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Trp, Tyr y Phe; AA^{2}
representa un aminoácido perteneciente al grupo formado por Leu, Ile
y Trp; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Gly no está modificado o lo está
en forma de grupo hidroxialquilo, grupo carbamilo, grupo
alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} y R^{2} son
independientes entre sí y se seleccionan del grupo formado por un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta que contiene
desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo sulfhidrilo, un grupo alquilamino y un grupo
dialquilamino, con la condición de que: cuando Pro^{1} es Pro y R
es un grupo por el cual el extremo carboxi-terminal
de Gly se modifica en forma de grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no
pueden ser ambos un átomo de hidrógeno si AA^{1} es Tyr y AA^{2}
es Trp; cuando Pro^{1} es Pro, AA^{2} es Leu y R es un grupo por
el cual el extremo carboxi-terminal de Gly está
modificado en forma de grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no pueden
ser ambos un átomo de hidrógeno si AA^{1} es Phe o Tyr; y cuando
Pro^{1} es Pro y R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Gly se modifica en forma de
grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos un átomo de
hidrógeno si AA^{1} es Trp y AA^{2} es
Leu.
Los párrafos siguientes describen la composición
de los tetrapéptidos de la fórmula (5), que se pueden utilizar solos
o en combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
Un grupo de composiciones preferentes de los
tetrapéptidos de la fórmula (5), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracteriza por la adición de Trp, Tyr o Phe al Pro^{1}
N-terminal, por la sustitución optativa de Leu, por
la modificación optativa de los anillos de nitrógeno heterocíclicos
de Pro^{1} y Trp, por la modificación optativa del anillo
aromático de Phe y Tyr, así como por tener la amida
C-terminal sin modificar; esto se puede representar
mediante la fórmula (5a). La fórmula (5a) aparece representada
como:
(5a)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2}, R^{1} y
R^{2} corresponden a la descripción de la fórmula (5). Las
composiciones preferentes de los tetrapéptidos de la fórmula (5a)
son:
4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 12);
4-Cl-Phe-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 13);
4-F-Phe-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 14);
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 15);
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 16);
Trp-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 18);
Trp-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 19);
y
Trp-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 20)
Otra composición preferente del tetrapéptido de
la fórmula (5a) es
4-F-CI-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 60).
En otra realización de la invención, los péptidos
son pentapéptidos caracterizados por la adición de dos aminoácidos
N-terminales de Phe, Tyr, Leu o Ile a Pro^{1} y la
adición de un aminoácido C-terminal de Trp a Gly, o
la adición de un aminoácido C-terminal de Trp a Gly
y un aminoácido interno entre Pro^{1} y Gly, a los tipéptidos que
tienen la secuencia central del MIF; por la sustitución optativa de
Leu por Ile o Trp; por la sustitución optativa de Pro por
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro-Pro; por la
modificación optativa del grupo amida C-terminal con
un sustituto seleccionado de un grupo carboxilo, un grupo
hidroxialquilo, preferentemente un grupo hidroximetilo, un grupo
alcoxicarbonilo o un grupo carbamilo alquilatado; por la
modificación optativa del anillo de nitrógeno heterocíclico de
Pro^{1} y Trp y la modificación optativa de los anillos aromáticos
de Tyr o Phe con un sustituto seleccionado del grupo compuesto por
un grupo alquilo de cadena corta, que contiene preferentemente desde
1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, preferentemente
un átomo de flúor o cloro, un grupo hidroxilo, preferentemente un
grupo cis- o trans-4-OH-, un grupo
sulfidrilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o dimetilamino; y/o la modificación optativa de los átomos de
hidrógeno en los átomos de nitrógeno de los enlaces de péptidos de
los aminoácidos con un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono.
Una realización de las composiciones
pentapeptídicas, que incluye la adición de dos aminoácidos
N-terminales, o su sal correspondiente
farmacéuticamente aceptable, se puede representar mediante la
siguiente fórmula (6):
(6)R^{1}-AA^{1}-AA^{2}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{3}-Gly-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} y AA^{2} son
independientes entre sí y representan aminoácidos del grupo de Phe o
Tyr; AA^{3} representa un aminoácido del grupo de Leu o Ile; R es
un grupo en el cual el extremo carboxi-terminal de
Gly permanece sin modificar o es reemplazado por un grupo
hidroxialquilo, un grupo carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o un
grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} y R^{2} son independientes entre
sí y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena
corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o
un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, preferentemente un grupo
cis- o trans-4-OH-, un grupo
sulfidrilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o etilamino o
dimetilo o
dietilamino.
El párrafo siguiente describe la composición de
los pentapéptidos de la fórmula (6), que se pueden utilizar solos o
en combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
Un grupo de composiciones preferentes de los
pentapéptidos de la fórmula (6), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracteriza por la adición de dos aminoácidos
N-terminales de Phe y Tyr a Pro^{1}, por la
modificación optativa del anillo de nitrógeno heterocíclico de
Pro^{1} y la modificación optativa de los anillos aromáticos de
Phe o Tyr, por la sustitución optativa de Leu, así como por tener la
amida C-terminal de Gly sin modificar; esto se puede
representar mediante la fórmula (6a). La fórmula (6a) aparece
representada como:
(6a)R^{1}-AA^{1}-AA^{2}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{3}-Gly-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2}, R^{1} y
R^{2} corresponden a la descripción de la fórmula (6). Los
pentapéptidos preferentes de la fórmula (6a)
son:
4-F-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 21);
4-Cl-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 22);
Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 23);
Phe-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 24);
Phe-Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 25);
Phe-Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 26);
Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 27);
Tyr-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 28);
Tyr-Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 29);
y
Tyr-Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 30).
En otra realización de la invención, las
composiciones pentapeptídicas o sus sales correspondientes,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen tanto la adición de un
aminoácido N-terminal como la de un aminoácido
C-terminal se pueden representar mediante la
siguiente fórmula (7):
(7)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa el aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa un aminoácido
del grupo de Phe o Tyr; AA^{2} representa un aminoácido del grupo
de Leu, Ile, Arg, D-Arg o Trp; AA^{3} representa
el aminoácido Trp; R es un grupo en el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} permanece
sin modificar o es reemplazado por un grupo hidroxialquilo, un grupo
carbamilo, un grupo alquilcarbamilo o un grupo alcoxicarbonilo; y
R^{1} y R^{2} son independientes entre sí y representan un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta de 1 a 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor o
un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, preferentemente un grupo
cis- o trans-4-OH, un grupo
sulfidrilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metilo o etilamino o
dimetilo o
dietilamino.
El párrafo siguiente describe la composición de
los pentapéptidos de la fórmula (7), que se pueden utilizar solos o
en combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
Un grupo de composiciones preferentes de los
pentapéptidos de la fórmula (7), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracteriza por la adición de un aminoácido
N-terminal de Phe o Tyr a Pro^{1}, por la adición
de un aminoácido C-terminal de Trp a Gly, por la
modificación optativa del anillo de nitrógeno heterocíclico de
Pro^{1} y la modificación optativa de los anillos aromáticos de
Phe o Tyr, por la sustitución optativa de Leu por Ile, así como por
tener la amida C-terminal sin modificar; esto se
puede representar mediante la fórmula (7a). La fórmula (7a) aparece
representada como:
(7a)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-Trp-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2}, R^{1} y
R^{2} corresponden a la descripción de la fórmula (7). Los
pentapéptidos preferentes de la fórmula (7a)
son:
Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 31);
Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 32);
Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 33);
Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 34);
Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 35);
Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 36);
Tyr-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 37);
Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 38);
Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 39);
Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 40);
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 41);
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 42);
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 43);
y
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2}.
Una realización adicional relacionada con los
pentapéptidos preferentes de la fórmula (7a) incluye, aunque sin
limitarse a ello:
3-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 66);
2-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 68); y
4-Cl-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 61).
Un grupo adicional de composiciones preferentes
de los pentapéptidos de la fórmula (7a) se caracteriza por el cambio
optativo de Pro^{1} por deshidro-Pro,
preferentemente 3,4-deshidro-Pro.
Los péptidos preferentes adicionales de la fórmula (7) incluyen,
aunque sin limitarse a ello:
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 72);
y
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 55).
Otro grupo de realizaciones englobadas dentro de
la fórmula (7a) incluyen, sin limitarse a ellas, modificaciones
adicionales optativas en AA^{2}, preferentemente Arg, His,
Homo-Arg, L-Allo-Ile
o canavanina; modificaciones adicionales optativas en R^{1} y/o
R^{2} (preferentemente R^{1}) y preferentemente un grupo amino,
un grupo carboxilo, un grupo nitro o un grupo fosfono
(preferentemente como fosfono-Tyr); modificaciones
adicionales optativas en el anillo de nitrógeno heterocíclico de
Pro^{1}, preferentemente cis- o
trans-4-OH u Homo-Pro. Los
péptidos preferentes adicionales de la fórmula (7a) son:
4-NH_{2}-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 63);
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-His-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 64);
4-NO_{2}-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 65);
4-CH_{3}O-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 59);
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Homo-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 71);
4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 69);
4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 57);
y
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 73).
En otra realización de la invención, las
composiciones pentapeptídicas o sus sales correspondientes,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen la adición de un
aminoácido C-terminal y un aminoácido interno se
pueden representar mediante la siguiente fórmula (8):
(8)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} y AA^{2} son
independientes entre sí y representan un aminoácido del grupo Leu o
Ile; AA^{3} representa Trp; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta,
que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un
átomo de halógeno, preferentemente de flúor o de cloro, un grupo
hidroxilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH, un grupo sulfhidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio-, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o un
grupo dimetil o
dimetilamino.
El párrafo siguiente describe la composición de
los pentapéptidos de la fórmula (8), que se pueden utilizar solos o
en combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de
depresión.
Un grupo de composiciones preferentes de los
pentapéptidos de la fórmula (8), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracterizan por la adición de un aminoácido en el extremo
C-terminal de Trp a Gly, por la adición de un
aminoácido interno de Leu o Ile entre Pro^{1} y Gly, por la
modificación optativa del anillo de nitrógeno heterocíclico de
Pro^{1}, por la sustitución optativa de Leu por Ile, así como por
la amida del extremo C-terminal sin modificar, lo
que se puede representar mediante la fórmula (8a). La fórmula (8a)
aparece representada como:
(8a)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-AA^{2}-Gly-Trp-NH_{2}
donde Pro^{1}, AA^{1}, AA^{2} y R^{1}
corresponden a la descripción de la fórmula (8). Los pentapéptidos
preferentes de la fórmula (8a)
son:
Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 44),
y
cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 45).
En otra realización de la invención, las
composiciones pentapeptídicas o sus sales correspondientes,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen tanto la adición de un
aminoácido N-terminal como la de un aminoácido
C-terminal se pueden representar mediante la
siguiente fórmula (9):
(9)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido Pro o
deshidro-Pro, preferentemente
3,4-deshidro Pro; AA^{1} representa el aminoácido
Ala; AA^{2} representa un aminoácido perteneciente al grupo
formado por Leu, Ile, Arg, D-Arg y Trp, o bien la
canavanina; AA^{3} representa el aminoácido Trp; R es un grupo por
el cual el extremo carboxi-terminal del aminoácido
AA^{3} no está modificado o lo está en forma de grupo
hidroxialquilo, grupo carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo
alcoxicarbonilo; y R^{1} representa un anillo piridilo,
preferentemente una molécula de 3-(3-piridil);
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena
corta, que contiene preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, preferentemente de flúor o de cloro,
un grupo hidroxilo, preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH, un grupo sulfhidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio-, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o
dimetilamino.
Una composición preferente de la fórmula (9)
incluye, aunque sin limitarse a ella, la siguiente:
3-(3-piridil)-Ala-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 70).
En otra realización de la invención, las
composiciones hexapeptídicas o sus sales correspondientes,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen tanto la adición de un
aminoácido N-terminal como la de un aminoácido
C-terminal se pueden representar mediante la
siguiente fórmula (10):
(10)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{4}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido Pro o
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo Phe o Tyr; AA^{2} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Leu, Ile, Arg,
D-Arg y Trp, o bien la canavanina; AA^{3}
representa el aminoácido Trp; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
y R^{2} cada uno de forma independiente, representan un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, preferentemente de flúor o de cloro, un grupo hidroxilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH, un grupo sulfhidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio-, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o
dimetilamino.
Un grupo de composiciones preferentes de los
hexapéptidos de la fórmula (10), que se pueden utilizar solos o en
combinación con otros péptidos descritos en la presente memoria
descriptiva para el tratamiento de pacientes aquejados de depresión,
se caracterizan por la adición de un aminoácido en el extremo
C-terminal de Trp, la modificación optativa del
anillo de nitrógeno heterocíclico de Pro^{1}, preferentemente un
grupo cis- o trans-4-OH, un átomo de
flúor en la posición 4 de Phe; preferentemente Arg en AA^{2}; Tpr
en AA^{3}; e Ile o Gly en AA^{4}, así como por la amida del
extremo C-terminal sin modificar, lo que se puede
representar mediante la fórmula (10a). La fórmula (10a) aparece
representada como:
(10a)R^{1}-Phe-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{4-}Gly-Trp-NH_{2}
donde los péptidos preferentes de la fórmula
(10a)
son:
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 58);
y
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 67).
En otra realización de la invención, las
composiciones heptapeptídicas o sus sales correspondientes,
farmacéuticamente aceptables, que incluyen tanto la adición de un
aminoácido N-terminal como la de un aminoácido
C-terminal se pueden representar mediante la
siguiente fórmula (11):
(11)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{4}-AA^{5}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido Pro o
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo Phe o Tyr; AA^{2} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Leu, Ile, Arg,
D-Arg y Trp, o bien la canavanina; AA^{3}
representa el aminoácido Trp; AA^{4} y AA^{5} representan el
aminoácido Gly o Ile; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
y R^{2} cada uno de forma independiente, representan un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta, que contiene
preferentemente desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, preferentemente de flúor o de cloro, un grupo hidroxilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-OH, un grupo sulfhidrilo,
preferentemente un grupo cis- o
trans-4-tio-, o un grupo alquilamino o
dialquilamino, preferentemente un grupo metil o etilamino, o dimetil
o dimetilamino, o un grupo fosfono (preferentemente como
fosfono-Tyr).
Una composición preferente de la fórmula (11)
es:
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 56).
También se describe cómo, en las fórmulas (7) a
(11), Gly se puede sustituir, de forma optativa, por Val o por
Ala.
En otra realización de la invención, los péptidos
son polipéptidos que incluyen combinaciones químicas y/o
combinaciones químicas superpuestas de cualesquiera de los péptidos
de cadena corta descritos anteriormente en las fórmulas (1) a (11),
que se pueden utilizar por sí solos o en combinación con otros
péptidos descritos en esta memoria descriptiva en el tratamiento de
pacientes aquejados de depresión. Las combinaciones químicas y/o
combinaciones químicas superpuestas de los péptidos descritos
constarán preferentemente de un mínimo aproximado de tres a un
mínimo aproximado de diez aminoácidos. Algunos ejemplos de estas
combinaciones incluyen, aunque sin limitarse a ello necesariamente,
las siguientes composiciones:
4-F-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 46); 4-F-Phe-cis
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 47); 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 48); 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 49);
Pro-Ile-Gly-Trp-Pro-Ile-Gly-NH_{2};
(SEQ ID NO: 50) 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 51); 4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 52); cis- o trans-
4-Hyp-Ile-Gly-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 53);
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-NH_{2};
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH_{2};
y
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH_{2}.
Las composiciones preferibles de la presente
invención son las de péptidos de cadena corta que muestran mayor
actividad en el test de natación forzada de Porsolt descrito en la
presente memoria descriptiva. La longitud de estos péptidos de
cadena corta puede ser variable; son preferibles los tetrapéptidos,
los pentapéptidos, los hexapéptidos y los heptapéptidos. La fórmula
de estos péptidos preferibles, que se describen a lo largo de la
presente memoria descriptiva, puede ser:
R^{1}-Phe-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{3}-NH_{2},
para un tetrapéptido, donde R^{1} es
preferentemente un átomo de halógeno (en condiciones óptimas, de
flúor o cloro, un grupo carboxilo, un grupo amino o un grupo nitro),
con todas las modificaciones, preferentemente, en el átomo C4 de
Phe; Pro^{1} es 3,4-deshidro Pro,
Homo-Pro, cis- o trans-4Hyp o Pro, por
orden de preferencia, AA^{2} es preferentemente Ile, Leu o Arg; y
AA^{3} es preferentemente Gly o
Trp.
Otro tetrapéptido preferible para la presente
invención es
Pro-Ile-Gly-Trp (SEQ
ID NO: 3).
La fórmula de los pentapéptidos, hexapéptidos y
heptapéptidos preferibles, que también se describen a lo largo de la
presente memoria descriptiva, puede ser:
R^{1}-Phe-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA_{(n)}-AA^{3}-NH_{2},
donde R^{1} es preferentemente un átomo de
halógeno (en condiciones óptimas, de flúor o cloro, un grupo
carboxilo, un grupo amino o un grupo nitro), con todas las
modificaciones, preferentemente, en el átomo C4 de Phe; Pro^{1} es
3,4-deshidro Pro, Homo-Pro,
cis- o trans-4Hyp o Pro, por orden de preferencia,
AA^{2} es preferentemente Arg, Ile, Leu o His, (en condiciones
óptimas, Arg); AA_{(n)} son 0-2 residuos
aminoacídicos, si n=1, entonces es preferible Gly, y si n=2,
entonces es preferible Ile-Gly,
Ile-Ile o Gly-Gly; AA^{3} es
preferentemente Trp o Gly (en condiciones óptimas,
Trp).
En la presente invención también se describen
combinaciones de los péptidos de las fórmulas (1) a (11) con
compuestos antidepresivos conocidos, como la amitriptilina, la
fluoxetina (Prozac) y la sertralina (Zoloft). Los conocimientos
normales de los procesadores expertos en la materia son suficientes
para generar diversas combinaciones con los péptidos de cadena corta
de la presente invención, más allá de los ejemplos descritos a lo
largo de la memoria descriptiva.
Los péptidos de cadena corta de los que se ocupa
la presente invención se pueden elaborar mediante procedimientos
convencionales (esto es: método de carbodiimida; método de anhídrido
mixto; métodos de N y N-carbonildiimidazol) para la
síntesis por etapas de polipéptidos, lo que incluye la síntesis de
péptidos de fase sólida. También es posible añadir los grupos
sustitutos a los residuos de polipéptidos mediante procedimientos
adicionales.
Los péptidos de cadena corta de la invención
poseen propiedades antidepresivas, como determina el test de
Porsolt, tal como se describe en la sección Ejemplo. El test de
natación forzada de Porsolt se basa en la observación de que, cuando
se obliga a una rata a nadar en un recipiente del que no puede
salir, llega un momento en que sus movimientos se limitan a los
necesarios para mantener la cabeza por encima de la superficie del
agua. La inmovilidad indica un estado de desesperación. Por tanto,
un compuesto de propiedades antidepresivas retrasará la aparición
del la inmovilidad.
El ingrediente activo, que puede comprender uno o
varios de los péptidos descritos en la presente invención, se debe
formular en un preparado adecuado para la administración in
vivo al paciente, por cualquiera de los medios habituales. Entre
las vías de administración adecuadas se encuentran, aunque sin
limitarse a ellas, la oral (administración bucal o peroral), la
sublingual, la parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraespinal,
intratecal, intraventricular, epidérmica, intracisternal,
intracutánea o intradérmica, subcutánea, o intramuscular), la
epicutánea o transdérmica, la intranasal y la rectal, así como la
inhalación (con aerosol de polidispersión o microdispersión).
Como ocurre con otras posologías farmacéuticas,
la forma de dosificación principal depende del modo de
administración. La administración oral incluye, aunque sin limitarse
a ello, los comprimidos, las cápsulas, las soluciones, las
suspensiones, los geles, los polvos, los elixires y los jarabes. La
administración sublingual incluye, aunque sin limitarse a ello, los
comprimidos y las pastillas. La administración parenteral incluye,
aunque sin limitarse a ello, las soluciones y las suspensiones. La
administración epicutánea o transdérmica incluye, aunque sin
limitarse a ello, las tinturas, las cremas, las pastas, las
cataplasmas, los polvos, los aerosoles, los parches transdérmicos,
los discos y las soluciones. La administración intranasal del
péptido o los péptidos objetos de la presente invención incluye,
aunque sin limitarse a ello, las soluciones, los aerosoles, los
inhaladores y las tinturas. La administración rectal incluye, aunque
sin limitarse a ello, las soluciones, las tinturas y los
supositorios. También es posible formular el ingrediente activo para
su incorporación en liposomas, microcápsulas, polímeros, métodos de
administración con base de cera y preparados de distribución
controlada. Se puede encontrar información adicional relacionada con
las vías de administración y la generación de proporciones de
dosificación de eficacia farmacéutica en el Capítulo 3: "Dosage
Form Design: Biopharmaceutical Considerations" de Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1990, Ansel, H.C. y
Popovich, N.G., 5ª edición; editorial Lea and Febiger, Filadelfia
(EE.UU.).
La concentración del péptido o los péptidos
utilizados en las formulaciones antes mencionadas dependerá de la
dosis eficaz y de la forma de administración utilizada para obtener
el efecto biológico adecuado. La dosis debe ser suficiente para
obtener concentraciones del ingrediente activo en el plasma
circulante capaz de atravesar la barrera hematoencefálica en una
cantidad farmacéuticamente eficaz. Por ejemplo, cuando el
tetrapéptido
Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
es el ingrediente activo, se puede utilizar un nivel de plasma
circulante comprendido entre los 30 mg y los 90 mg para el adulto
medio; la dosis preferente es de aproximadamente 60 mg para el
adulto medio. Las dosis efectivas para las diversas vías de
administración se pueden extrapolar de las curvas
dosis-respuesta derivadas de los ensayos realizados
in vitro o con animales.
Los siguientes ejemplos, encaminados a ilustrar
la síntesis y el uso de los péptidos de cadena corta de la
invención, contribuyen a clarificarla.
Los péptidos de cadena corta de la presente
invención se han sintetizado con métodos de uso común entre los
expertos en la materia. En resumen, se colocan 5 mM de resina de
amida Rink en una cubeta de reacción con un sintetizador de péptidos
Applied Biosystem 431A. Se usa un ciclo de acople doble, ya que la
cantidad inicial de resina dobla la empleada en el procedimiento
estándar. Éstos son los pasos realizados a continuación: (1) el
grupo bloqueante Fmoc se la resina se retira en primer lugar
mediante el enjuague con un 20% de piperidina; (2) después, la
resina se enjuaga con N-metilpirrolidinona; (3) se
añaden 2 mM de Fmoc-prolina a la cubeta de reacción,
junto con 0,45 mM
2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-hexafluorofosfato
de tetrametiluronio, en una solución de
1-hidroxibenzotriazol y 1 mM de
diisopropiletilamina; (4) la resina se enjuaga con
N-metilpirrolidinona; (5) se repite el ciclo con
Fmoc-leucina, después con
Fmoc-glicina y por último con
Fmoc-triptofano; (6) la resina de péptidos ligada se
disocia con la siguiente solución: 0,25 ml de etaneditiol, 0,25 ml
de H_{2}O y 9,5 ml de TFA, con un tiempo de disociación
comprendido entre 3 y 4 horas; (7) el péptido se purifica mediante
dos procedimientos HPLC de fase inversa, el primero en un 0,1% de
TFA con agua como disolvente eluyente y el segundo en un 0,1% de
TFA con acetonitrilo como disolvente eluyente.
La pureza de los péptidos sintetizados se analiza
mediante un HPLC analítico HP1090L equipado con un láser de diodo.
Se traza una huella UV que muestra la absorción del péptido de 220
nm a 310 nm. Los pesos moleculares se comprueban mediante
espectrometría de masas.
La pureza de los péptidos sintetizados se analiza
mediante un HPLC analítico HP1090L equipado con un láser de diodo.
Se traza una huella UV que muestra la absorción del péptido de 220
nm a 310 nm. Los pesos moleculares se comprueban mediante
espectrometría de masas.
Pro-Arg-Gly-NH_{2}
se ha sintetizado de forma manual mediante un embudo filtrante con
placa porosa, siguiendo los mismos pasos que para la síntesis de
Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 5) y con los aminoácidos Fmoc adecuados. En cuanto a la
síntesis de
Pro-Arg-Gly-NH_{2},
se utiliza dimetilformamida en lugar de
N-metilpirrolidinona, y en el paso (6) la resina de
péptidos ligada se disocia con la siguiente mezcla disolvente: 0,75
g de fenol en 0,25 ml de tioanisol, 0,5 ml de H_{2}O y 10 ml de
TFA.
Los otros péptidos descritos en la presente
memoria descriptiva, con excepción del tripéptido
Pro-Arg-Gly-NH_{2},
se han preparado de la forma descrita en la Sección 6.1.2.
Los expertos en la materia pueden utilizar
cualquiera de una serie de técnicas conocidas para la sintetización
de los péptidos de la presente invención.
Todos los péptidos purificados se han almacenado
congelados, en forma de polvo cristalino blanco. MIF también se ha
sintetizado empleando técnicas conocidas entre los expertos en la
materia. Este tripéptido se ha almacenado congelado, en forma de
polvo cristalino blanco.
Se han utilizado ratas Sprague Dawley macho,
suministradas por la empresa Charles River Laboratories de
Wilmington (MA, EE.UU.). Las ratas se alojaron en jaulas
individuales de tela metálica de acero inoxidable de media pulgada,
con las dimensiones establecidas en la "Guide for the Care and Use
of Laboratory Animals" del Institute of Laboratory Animals
Resources National Research and Counsel. En las salas donde se
mantenía a los animales se dispuso un ciclo de doce horas de luz y
doce de oscuridad, con una temperatura entre los 18ºC y los 26ºC y
una humedad relativa entre el 40% y el 70% . Los animales de ensayo
se aclimataron durante un mínimo de siete días antes del inicio del
estudio. Se prepararon las dosis diarias de los péptidos de cadena
corta objeto de la presente invención disolviendo 1 mg c. s. en 10,0
ml de ácido acético 0,01 M en solución salina al 0,9% . Después se
administró 1 ml/kg del péptido correspondiente por inyección
intraperitoneal una vez al día, durante cinco días consecutivos.
El efecto antidepresivo de los péptidos de la
presente invención se determinó mediante una variación del test de
natación forzada de Porsolt (Porsolt y col., 1977, Nature 266:
730-732). Este método se basa en la observación de
que, cuando se obliga a una rata a nadar en un recipiente del que no
puede salir, tras una etapa inicial de actividad vigorosa, llega un
momento en que sus movimientos se limitan a los necesarios para
mantener la cabeza por encima de la superficie del agua. La
inmovilidad indica un estado de desesperación en el que la rata
condicionada no puede escapar y se resigna a la situación del
experimento. El primer día del estudio, los animales se sumergieron
de forma individual en un cilindro vertical de plexiglás (40 cm de
altura y 18 cm de diámetro) que contenía 24 cm de agua a
25-26ºC. El cilindro estaba pintado de blanco. El
agua se cambiaba entre rata y rata. Después de pasar 15 minutos en
el cilindro, las ratas se retiraban de él y se devolvían a sus
jaulas individuales, sin ser secadas. Una hora después se
administraba a las ratas una cantidad del tetrapéptido, de MIF o de
un control (ácido acético 0,01 M en solución salina al 0,9%)
dependiente del peso corporal individual. Los días 2, 3 y 4, a las
horas correspondientes a las inyecciones medias de todo el grupo de
animales del estudio, se inyectaba a las ratas uno de los péptidos 1
a 39 o la solución de control. El día 5, después de pesar a las
ratas individualmente, se administraba a cada una una cantidad
basada en su peso corporal. Las dosis se escalonaron de forma
adecuada para obtener un tiempo suficiente para evaluar el test
entre animal y animal. Quince minutos después de recibir la
inyección, cada rata se colocaba en el agua durante 300 segundos. Se
registró el tiempo de movilidad de cada rata.
En la Tabla 1 y las Figuras 1-3
se describen los resultados generados a partir de los numerosos test
de Porsolt con administración de los péptidos objeto de la presente
invención, compuestos antidepresivos conocidos (por ejemplo,
amitriptilina, fluoxetina [Prozac] y sertralina [Zoloft]),
compuestos conocidos (por ejemplo,
Pro-Leu-Gly-NH_{2},
Pro-D-Leu-Gly-NH_{2}
), y un placebo (GC: 1 ml/kg de ácido acético 0,1 M en solución
salina al 0,9%).
El número de animales que respondieron, de los 12
animales posibles utilizados en cada grupo de prueba, se registra en
la columna 4 de la Tabla 1 con todos los compuestos, dosis y
combinaciones probados. En la Figura 1 se proporciona un análisis
gráfico del número medio de animales que respondieron, de los 12
animales posibles comprendidos en uno o varios grupos
experimentales, con compuestos selectos de la presente invención,
así como compuestos de prueba. Específicamente, los datos de los
siguientes compuestos se enumeran en la Figura 1 como sigue:
- \bullet
- 1. 4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 55), correspondiente a la posición 2 de la Tabla 1;
- \bullet
- 2. 4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Ile-Gly-TRP-NH_{2} (SEQ ID NO: 56), correspondiente a la posición 3 de la Tabla 1;
- \bullet
- 3. 4-F-Phe-4-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 57), correspondiente a la posición 4 de la Tabla 1;
- \bullet
- 4. Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 3), correspondiente a la posición 5 de la Tabla 1;
- \bullet
- 5. 4-F-Phe-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2} (SEQ ID NO: 16), correspondiente a la posición 8 de la Tabla 1;
- \bullet
- 6. Amitriptilina, correspondiente a la posición 9 de la Tabla 1;
- \bullet
- 7. 11-F-Phe-4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 58), correspondiente a la posición 4 de la Tabla 1;
- \bullet
- 8. 4-CH30-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 59), correspondiente a la posición 12 de la Tabla 1;
- \bullet
- 9. 4-Cl-Phe-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2} (SEQ ID NO: 60), correspondiente a la posición 13 de la Tabla 1;
- \bullet
- 10. 4-F-Phe-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 41), correspondiente a la posición 14 de la Tabla 1;
- \bullet
- 11. 4-F-Phe-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2} (SEQ ID NO: 43), correspondiente a la posición 17 de la Tabla 1;
- \bullet
- 12. 4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}, correspondiente a la posición 20 de la Tabla 1;
- \bullet
- 13. Zoloft, correspondiente a la posición 41 de la Tabla 1;
- \bullet
- 14. Prozac, correspondiente a la posición 48 de la Tabla 1; y
- \bullet
- 15. Pro-Leu-Gly-NH_{2}, correspondiente a la posición 55 de la Tabla 1.
Los compuestos 1 a 15 arriba enumerados también
corresponden a los datos gráficos que se presentan en las Figuras 2
y 3.
Las designaciones de los compuestos se facilitan
únicamente con fines de referencia. Las designaciones numéricas
utilizadas en la Tabla 1 no se corresponden a las posiciones de
datos de los compuestos 1-15 en las Figuras 1, 2 y
3. Los datos registrados en las Figuras 1-3
corresponden a ensayos en los que se ha utilizado la dosis estándar
de 0,1 mg/ml. En la Tabla 1 se presentan estos datos, así como
numerosos ensayos adicionales realizados con otros péptidos de la
presente invención y diversas combinaciones de compuestos con
diversas dosificaciones.
Un animal que responde se define como un animal
cuyo periodo de movilidad durante los 300 segundos de exposición 300
al depósito de agua tuvo una duración más prolongada que el periodo
de movilidad medio del grupo GC más una desviación típica. Por
ejemplo, si el periodo de movilidad medio del grupo GC de doce ratas
sujetas a tratamiento es de 35 segundos más o menos una desviación
típica de 15 segundos, entonces un animal que responde se define
como un animal cuyo periodo de movilidad sobrepasa los cincuenta
segundos. Por ello, la media del grupo de control más una desviación
típica se utilizó como umbral de respuesta; el número de ratas cuyo
periodo de movilidad sobrepasa este nivel se recoge en la tabla como
"animales que responden".
En la Tabla 1 (columna 5) se facilita la
diferencia entre los periodos de movilidad correspondientes a los
diversos compuestos, combinaciones de compuestos y dosis sometidos a
prueba, así como el periodo de movilidad del GC. Se facilita el
periodo de movilidad medio correspondiente a cada péptido. El
periodo de movilidad medio entre los grupos experimentales de cada
uno de los compuestos enumerados arriba como compuestos 1 - 15,
representado mediante un asterisco doble, se representa también
dentro de la Figura 2. La Figura 2 muestra el periodo de movilidad
correspondiente a los péptidos enumerados arriba como compuestos 1 -
15. Las medias del tratamiento se compararon con las de control (GC)
mediante un test de la t de Student unilateral. Las probabilidades
así obtenidas se facilitan en la Tabla 1 (columna 8) para todos los
compuestos sometidos a prueba.
La puntuación z del promedio del periodo de
movilidad de los compuestos 1 -15, según la enumeración anterior, se
recoge en la Figura 3 y en la Tabla 1 (columna 10). La puntuación z
es una medida de eficacia sin dimensiones, cuyo promedio se ha
obtenido en numerosos estudios. El promedio de la puntuación z se
define como la diferencia entre el periodo de movilidad medio del
grupo sometido a tratamiento y el periodo de movilidad medio del
grupo de control, dividida entre la desviación típica del periodo de
movilidad medio del grupo de control. Por ello, la puntuación z de
un compuesto ineficaz será próxima al cero, y las puntuaciones z
superiores denotan un aumento de la eficacia.
Los datos que se facilitan en la Tabla 1 y la
representación gráfica de los datos facilitados arriba en la
enumeración como compuestos 1-15, en las figuras
1-3, indican que numerosos péptidos de la presente
invención muestran efecto antidepresivo, en comparación con
compuestos antidepresivos conocidos, como la amitriptilina, el
Prozac y el Zoloft. De forma adicional, la gran mayoría de los
péptidos objeto de la presente invención que figuran en los ejemplos
muestran un efecto mayor que el MIF. Los presentes datos indican
también que puede existir un efecto sinérgico entre los péptidos de
la presente invención y compuestos antidepresivos conocidos, como el
Prozac. Por ejemplo, los datos que se facilitan en la Tabla 1, en la
posición 1, indican que una combinación de 0,1 mg/ml de
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 43) y 0,8 mg/ml de Prozac provoca respuesta en 12 de 12
animales. De forma adicional, los datos que se facilitan en la Tabla
1, en la posición 6, indican que una combinación de 0,1 mg/ml de
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 43) y amitriptilina provoca respuesta en 10 de 12
animales.
Por ello, los solicitantes describen una serie de
péptidos de cadena corta para su uso como compuestos antidepresivos,
y apoyan la factibilidad de este uso con datos biológicos.
Otras realizaciones de la invención resultarán
aparentes para los expertos en la materia, a partir de la
consideración de la presente memoria descriptiva y la práctica de la
invención aquí descrita. La memoria descriptiva y los ejemplos están
ideados para ser considerados únicamente como muestras; el verdadero
alcance y espíritu de la invención cuyos derechos exclusivos se
reivindican serán evaluados en las reivindicaciones adjuntas.
Comentarios
a. Las pruebas se realizaron en 12 ratas por
grupo, y si no se indica lo contrario, la dosis administrada fue de
0,1 mg/kg.
b. GC: Grupo de control.
c. Periodo de movilidad: segundos que pasa la
rata intentando activamente salir del depósito.
d. Anomalías observadas: Periodos de movilidad
con una desviación típica superior a 4.
e. N.º de animales que responden: El número de
ratas del grupo al que se suministró el fármaco cuyo periodo de
movilidad es superior a la media del grupo de control (más la
desviación típica).
f. Diferencia de periodo de movilidad medio entre
grupo de fármaco y GC: El periodo de movilidad del grupo al que se
suministró el fármaco menos el periodo de movilidad del grupo de
control, en segundos.
g. Test de la t de Student: Método estadístico
cuya finalidad es determinar las diferencias significativas entre
los promedios de dos muestras independientes (los grupos de fármaco
y control).
h. Puntuación z: (Periodo de movilidad del grupo
al que se suministró el fármaco menos periodo de movilidad del grupo
de control)/(desviación típica de control).
i. * - Diferencia significativa del test de la
t unilateral.
j. ** - Promedio del periodo de movilidad medio
(diferencia entre grupo de fármaco y GC).
k. ** - Promedio de la puntuación z (diferencia
entre grupo de fármaco y GC).
l. **** - Número medio de animales que
responden.
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTES: Innapharma, Inc.
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: TRIPÉPTIDOS, TETRAPÉPTIDOS, PENTAPÉPTIDOS Y POLIPÉPTIDOS, Y SU USO TERAPÉUTICO COMO AGENTES ANTIDEPRESIVOS
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 73
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN PARA CORRESPONDENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- DESTINATARIO: Lewis F. Gould, Jr.
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 1700 Market Street, Suite 3232
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: Filadelfia
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: PA
\vskip0.333000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: EE.UU.
\vskip0.333000\baselineskip
- (F)
- C.P.: 19103
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- FORMATO INFORMÁTICO:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE SOPORTE: Disco flexible
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- EQUIPO: PC compatible con IBM
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn 1.0, versión 1.25
\vskip0.666000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip0.666000\baselineskip
- (viii)
- DATOS DEL ABOGADO/AGENTE:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Gould, Jr., Lewis F.
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- NÚMERO DE REGISTRO: 25.057
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- NÚMERO DE REFERENCIA/LISTA: 3297-5
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- DATOS DE TELECOMUNICACIONES:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: (215) 575-6020
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: (215) 575-6015
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 1:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 1 es cis- o trans- 4Hyp"
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 1:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 2:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 1 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "El aminoácido 4 es un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 2:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 3:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 3:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 4:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 3-4DeH-Pro /nota= "Residuo de prolina con un enlace doble C3=C4."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amida sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 4:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 5:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 5:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 6:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Tyr-NH_{2} /nota= "Un residuo de Tyr modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 6:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 7:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 7:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 8:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 8:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 9:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Tyr-NH_{2} /nota= "Un residuo de Tyr modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 9:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 10:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 10:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 11:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 11:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 12:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 12:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 13:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Cl-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de cloro."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal. "
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 13:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 14:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 14:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 15:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 15:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 16:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 16:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 17:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 17:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 18:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 18:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 19:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 19:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 20:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 20:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 21:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 21:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 22:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Cl-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de cloro."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 22:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 23:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 23:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 24:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal. "
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 24:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 25:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 3
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 3 es cis- o trans- 4Hyp"
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 25:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 26:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 3
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 3 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 26:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 27:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 27:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 28:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 28:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 29:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 3
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 3 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 29:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 30:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 3
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 3 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 30:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 31:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal. "
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 31:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 32:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 32:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 33:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 33:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 34:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 34:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 35:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 35:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 36:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 36:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 37:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 37:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 38:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 38:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 39:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 39:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 40:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp"
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 40:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 41:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 41:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 42:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp"
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 42:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 43:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 43:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 44:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 44:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 45:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 1 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 45:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 46:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 6
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 46:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 47:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 7
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 47:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 48:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\newpage
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 6
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 48:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 49:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 7
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 49:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 50:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 50:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 51:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 6
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 51:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 52:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 7
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 52:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 53:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 1 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 4 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 6
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 53:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 54:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 54:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 55:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 3-4DeH-Pro /nota= "Residuo de prolina con un enlace doble C3=C4."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 55:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 56:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 7 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 7
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 56:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 57:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Homo-Pro /nota= "El aminoácido 2 es Homo-Pro."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 57:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 58:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 6
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 58:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 59:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4CH_{3}O-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un grupo carboxilo."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 59:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 60:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Cl-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de cloro."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Gly-NH_{2} /nota= "Un residuo de Gly modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 60:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 61:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Cl-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de cloro."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal. "
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 61:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 62:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 4 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B) LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 3-4DeH-Pro /nota= "Residuo de prolina con un enlace doble C3=C4."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 4
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 62:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 63:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4-NH_{2}-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un grupo amina."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 63:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 64:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 64:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 65:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4-NO_{2}-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un grupo nitro."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 65:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 66:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 3F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C3 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 66:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 67:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 6 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 6
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 67:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 68:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 2F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C2 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 68:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 69:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Homo-Pro /nota= "El aminoácido 2 es Homo-Pro."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 69:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 70:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 3-(3-piridil)-Ala /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un grupo piridilo."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 70:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 71:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 3
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Homo-Arg /nota= "El aminoácido 3 es Homo-Arg."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 71:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 72:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 3-4DeH-Pro /nota= "Residuo de prolina con un enlace doble C3=C4."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 72:
\vskip0.666000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE SEQ ID NO: 73:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 5 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- TIPO DE CADENA: sencilla
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: péptido
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 1
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4F-Phe /nota= "Residuo de Phe modificado en C4 con un átomo de flúor."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 2
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= 4Hyp /nota= "El aminoácido 2 es cis- o trans- 4Hyp."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 3
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= L-Allo-Ile /nota= "El aminoácido 3 es L-Allo-Ile."
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- FUNCIÓN:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE/CLAVE: Región modificada
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- LOCALIZACIÓN: 5
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- OTRA INFORMACIÓN: /etiqueta= Trp-NH_{2} /nota= "Un residuo de Trp modificado: un grupo amino sustituye a un grupo hidroxilo en el extremo carboxi-terminal."
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO: 73:
Claims (37)
1. Una composición tripeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (1):
(1)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-NR^{2}-CH_{2}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido del
grupo formado por Trp, Orn, Lys, Leu, Arg, D-Arg e
Ile; R se selecciona del grupo formado por un ácido carboxílico, un
grupo hidroxialquilo, un grupo carbamilo y un grupo alcoxicarbonilo;
R^{1} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo de cadena corta que contiene desde 1 hasta 3 átomos
de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
sulfhidrilo, un grupo alquilamino y un grupo dialquilamino; y
R^{2} se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno y
un grupo alquilo de cadena corta que contiene desde 1 hasta 3 átomos
de carbono, con la condición de que: cuando Pro^{1} es Pro y
AA^{1} es Leu, Ile, Lys, Arg, u Orn, entonces R^{1} y R^{2} no
pueden ser ambos átomos de hidrógeno si R es un grupo carbamilo;
cuando Pro^{1} es deshidro-Pro y AA^{1} es Leu,
entonces R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos átomos de hidrógeno
si R es un grupo carbamilo; cuando Pro^{1} es Pro y AA^{1} es
Leu, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos átomos de hidrógeno si R
es un grupo carboxilo o un grupo hidroxialquilo; y cuando Pro^{1}
es Pro y AA^{1} es Trp, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos
átomos de hidrógeno si R es un grupo
hidroxialquilo.
2. El tripéptido de la solicitud 1, que es
Pro-D-Arg-Gly-NH_{2},
Pro-Trp-Gly-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-D-Arg-Gly-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-Trp-Gly-NH_{2},
cis- o
trans-4-tio-Pro-Leu-Gly-NH_{2},
Pro-Leu-Sar-NH_{2},
Pro-Trp-NHCH_{2}-CO_{2}H,
o
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-NH_{2}.
3. Una composición tripeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (2):
(2)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Ala-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Arg y D-Arg; R
representa un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Ala no está modificado o lo está
en forma de grupo hidroxialquilo, grupo carbamilo, grupo
alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo, y R^{1} se selecciona del
grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena
corta que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo sulfhidrilo, un grupo
alquilamino y un grupo dialquilamino, con la condición de que cuando
Pro^{1} es Pro y AA^{1} es Arg, entonces R^{1} no puede ser un
átomo de hidrógeno si R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Ala no está
modificado.
4. Un tripéptido con la siguiente fórmula:
Pro-Arg-Ala-NH_{2}.
5. Una composición tripeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (3):
(3)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Tyr-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido de
Orn; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Tyr no está modificado o lo está
en forma de grupo hidroxialquilo, grupo carbamilo, grupo
alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} se selecciona del
grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena
corta que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo sulfhidrilo, un grupo
alquilamino y un grupo
dialquilamino.
6. Una composición tripeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (4):
(4)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-Gly-AA^{2}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Ile, Leu, D-Arg y
Trp; AA^{2} representa un aminoácido perteneciente al grupo
formado por Trp y Tyr; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{2} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de cadena corta que contiene desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo
sulfhidrilo, un grupo alquilamino y un grupo
dialquilamino.
7. Un tetrapéptido seleccionado de entre aquéllos
que tienen las siguientes fórmulas:
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2},
cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 1),
cis- o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 2),
Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 3),
Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 5),
Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 7),
Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2},
Pro-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 8),
Pro-Leu-Gly-Tyr-NH_{2}
(SEQ ID NO: 6)
o
3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 62).
8. Una composición tetrapeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (5):
(5)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Trp, Tyr y Phe; AA^{2}
representa un aminoácido perteneciente al grupo formado por Leu, Ile
y Trp; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Gly no está modificado o lo está
en forma de grupo hidroxialquilo, grupo carbamilo, grupo
alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1} y R^{2} son
independientes entre sí y se seleccionan del grupo formado por un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta que contiene
desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo sulfhidrilo y un grupo dialquilamino, con la
condición de que: cuando Pro^{1} es Pro y R es un grupo por el
cual el extremo carboxi-terminal de Gly se modifica
en forma de grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos
un átomo de hidrógeno si AA^{1} es Tyr y AA^{2} es Trp; cuando
Pro^{1} es Pro, AA^{2} es Leu y R es un grupo por el cual el
extremo carboxi-terminal de Gly está modificado en
forma de grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos un
átomo de hidrógeno si AA^{1} es Phe o Tyr; y cuando Pro^{1} es
Pro y R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal de Gly se modifica en forma de
grupo carbamilo, R^{1} y R^{2} no pueden ser ambos un átomo de
hidrógeno si AA^{1} es Trp y AA^{2} es
Leu.
9. Un tetrapéptido seleccionado de entre aquéllos
que tienen las siguientes fórmulas:
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 15),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 16),
4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 12)
o
4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 60).
10. Una composición pentapeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (6):
(6)R^{1}-AA^{1}-AA^{2}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{3}-Gly-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} y AA^{2} son independientes
entre sí y representan dos aminoácido pertenecientes al grupo
formado por Phe y Tyr; AA^{3} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Leu, Ile; R es un grupo por el
cual el extremo carboxi-terminal de Gly no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
y R^{2} son independientes entre sí y se seleccionan del grupo
formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta
que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo sulfhidrilo, un grupo
alquilamino y un grupo
dialquilamino.
11. Los pentapéptidos con las siguientes
fórmulas:
Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 27)
o
Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 23).
12. Una composición pentapeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (7):
(7)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Phe y Tyr; AA^{2} representa un
aminoácido perteneciente al grupo formado por Leu, Ile, Arg,
D-Arg y Trp; AA^{3} representa un aminoácido de
Trp; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
y R^{2} son independientes entre sí y se seleccionan del grupo
formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta
que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo sulfhidrilo, un grupo
alquilamino o un grupo
dialquilamino.
13. Una composición pentapeptídica o su sal
correspondiente de la solicitud 12, en la que Pro^{1} es
3,4-deshidro-Pro.
14. Los pentapéptidos con las siguientes
fórmulas:
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 72)
o
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 55).
15. Los pentapéptidos con las siguientes
fórmulas:
Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 39),
Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 31),
Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 32),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 41),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 42),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 43),
3-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 66),
2-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 68),
o
4-Cl-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 61).
16. Una composición pentapeptídica o su sal
correspondiente cuya fórmula general (7) aparece representada y
definida en la solicitud 12, y que además incluye las modificaciones
adicionales optativas en AA^{2} , el cual representa un aminoácido
del grupo formado por Arg, His, Homo-Arg y
L-aIle; las modificaciones adicionales optativas en
R^{1} seleccionado del grupo formado por un grupo amino, un grupo
carboxilo y un grupo nitro; o modificaciones adicionales optativas
del anillo de nitrógeno heterocíclico de cis- o
trans-4-Hyp u
homo-Pro.
17. Los pentapéptidos con las siguientes
fórmulas:
4-NH_{2}-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 63),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-His-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 64),
4-NO_{2}-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 65),
4-CH_{3}O-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 59),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-homo-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 71),
4-F-Phe-homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 69),
4-F-Phe-homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 57),
o
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-L-aIle-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 73).
18. Una composición pentapeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (8):
(8)R^{1}-Pro^{1}-AA^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} y AA^{2} son independientes
entre sí y representan aminoácidos del grupo formado por Leu e Ile;
AA^{3} representa un aminoácido de Trp; R es un grupo por el cual
el extremo carboxi-terminal del aminoácido AA^{3}
no está modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de cadena corta que contiene desde 1 hasta 3 átomos de
carbono, un grupo deshidro, un átomo de halógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo sulfhidrilo, un grupo alquilamino y un grupo
dialquilamino.
19. Una composición pentapeptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (9):
(9)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} representa un aminoácido
perteneciente al grupo formado por Pro y
deshidro-Pro; AA^{1} representa el aminoácido Ala;
AA^{2} representa un aminoácido perteneciente al grupo formado por
Leu, Ile, Arg, D-Arg y Trp; AA^{3} representa el
aminoácido Trp; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
se selecciona del grupo formado por un grupo
3-(3-piridil); R^{2} se selecciona del grupo
formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta
que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de flúor,
un grupo cis- o trans-4-OH, un grupo
cis- o trans-4-tio y un grupo
alquilamino o
dialquilamino.
20. Un pentapéptido de fórmula
3-(3-piridil)-Ala-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 70).
21. Una composición peptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (10):
(10)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{4}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} es el aminoácido Pro o
deshidro-Pro; AA^{1} representa el aminoácido Phe
o Tyr; AA^{2} representa un aminoácido perteneciente al grupo
formado por Leu, Ile, Arg, D-Arg y Trp; AA^{3}
representa un aminoácido de Trp; AA^{4} es el aminoácido Gly o
Ile; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
y R^{2} son independientes entre sí y se seleccionan del grupo
formado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta
que contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de flúor,
un átomo de cloro, un grupo cis- o
trans-4-OH-, un grupo sulfhidrilo,
un grupo alquilamino y un grupo
dialquilamino.
22. Los péptidos con las siguientes fórmulas:
4-F-Phe-4-cis-
o
trans-Hyp-Arg-Gly-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 58)
o
4-F-Phe- cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 67).
23. Una composición peptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general (11):
(11)R^{1}-AA^{1}-R^{2}-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{4}-AA^{5}-Gly-AA^{3}-R
donde Pro^{1} es el aminoácido Pro o
deshidro-Pro; AA^{1} representa el aminoácido Phe
o Tyr; AA^{2} representa un aminoácido perteneciente al grupo
formado por Leu, Ile, Arg, D-Arg y Trp; AA^{3}
representa un aminoácido de Trp; AA^{4} es el aminoácido Gly o
Ile; R es un grupo por el cual el extremo
carboxi-terminal del aminoácido AA^{3} no está
modificado o lo está en forma de grupo hidroxialquilo, grupo
carbamilo, grupo alquilcarbamilo o grupo alcoxicarbonilo; y R^{1}
y R^{2} son independientes entre sí y pertenecen al grupo formado
por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena corta que
contiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un átomo de flúor, un
átomo de cloro, un grupo cis- o
trans-4-OH-, un grupo sulfhidrilo y
un grupo alquilamino o
dialquilamino.
24. Un péptido de fórmula
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 56).
25. Una composición formada por una mezcla de un
mínimo de dos compuestos de los que al menos uno es un péptido
representado por la fórmula (7) según se define en cualquiera de las
solicitudes.
26. Una composición de la solicitud 25, en la que
al menos un compuesto es
4-F-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 43).
27. Una composición de la solicitud 25, que
incluya dos compuestos de los que al menos uno es
4-F-Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 43) y un segundo compuesto es fluoxetina, sertralina o
amitriptilina.
28. Un hexapéptido cuya fórmula es
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-GIy-Trp-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 46),
o
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 48),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 51),
4-Hyp-Ile-Gly-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 53),
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-NH_{2},
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH_{2},
o la sal
correspondiente.
29. Un heptapéptido cuya fórmula es
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 47),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 49),
Pro-Ile-Gly-Trp-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 50),
4-F-Phe-cis-
o trans-
4-Hyp-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 52),
o la sal
correspondiente.
30. Un pentapéptido de fórmula
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH_{2},
o la sal correspondiente.
31. Una composición peptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula general:
R^{1}-Phe-Pro^{1}-AA^{2}-AA^{3}-NH_{2},
donde R^{1} es un átomo de halógeno,
preferentemente de flúor o de cloro, un grupo carboxilo, un grupo
amino o un grupo nitro, con todas las modificaciones preferentemente
en el átomo C4 de la Phe; Pro^{1} es 3,4-deshidro
Pro, homo-Pro, cis- o
trans-4-Hyp o Pro, AA^{2} es Ile,
Leu o Arg; y AA^{3} es Gly o
Trp.
32. Una composición peptídica o su sal
correspondiente, que incluya una fórmula:
R^{1}-Phe-Pro^{1}-AA^{2}-Gly-AA(n)-AA^{3}-NH_{2}
donde R^{1} es un átomo de halógeno,
preferentemente de flúor o de cloro, un grupo carboxilo, un grupo
amino o un grupo nitro, con todas las modificaciones preferentemente
en el átomo C4 de la Phe; Pro^{1} es
3,4-deshidro-Pro,
homo-Pro, cis- o
trans-4-Hyp o Pro, AA^{2} es Arg,
Ile, Leu o His; AA(n) son 0-2 residuos
aminoacídicos, si n=1, se trata preferentemente de Gly y si n=2 se
trata preferentemente de Ile-Gly,
Ile-Ile o Gly-Gly; y AA^{3} es
Trp o
Gly.
33. Un péptido o una mezcla de péptidos según lo
descrito en cualquiera de las solicitudes de la 1 a la 32 para su
uso en el tratamiento de los pacientes aquejados de depresión, capaz
de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad
farmacéuticamente eficaz tal que produzca en dichos pacientes un
efecto terapéutico, con la condición de que se excluya
Trp-Pro-Leu-Gly-NH_{2}.
34. Un péptido o una mezcla de péptidos según lo
descrito en cualquiera de las solicitudes de la 1 a la 32 para su
uso en el tratamiento de los pacientes aquejados de depresión, capaz
de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad
farmacéuticamente eficaz tal que produzca en dichos pacientes un
efecto terapéutico, donde al menos un péptido esté incluido en el
siguiente grupo:
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 16),
Pro-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 5),
4-F-Phe-cis-
o trans-
4-Hyp-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 15),
3,4-deshidro-Pro-D-Arg-Gly-NH_{2}
cis- o trans-
4-Hyp-D-Arg-Gly-Trp-NH_{2},
cis- o trans-
4-Hyp-Ile-Gly-NH_{2},
cis- o trans-
4-Hyp-D-Arg-Gly-NH_{2},
4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 12),
Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 39).
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 41),
Phe-cis- o
trans-4-Hyp-Leu-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 42),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 43),
3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 62),
4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-NH_{2}
(SEQ ID NO: 60),
3-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 66),
2-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 68),
4-Cl-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 61),
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 72),
4-F-Phe-3,4-deshidro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 55),
4-NH_{2}-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 63),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-His-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 64),
4-NO_{2}-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 65),
4-CH_{3}O-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 59),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-homo-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 71),
4-F-Phe-homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 69),
4-F-Phe-homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 57),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-L-aIle-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 73),
3-(3-piridil)-Ala-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 70),
4-F-Phe-cis-
o
trans-4-Hyp-Arg-Gly-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 58),
4-F-Phe- cis- o
trans-4-Hyp-Arg-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 67),
o
4-F-Phe-4-Hyp-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 56).
35. Tyr-cis- o
trans-4-Hyp-Trp-Gly-Trp-NH_{2}
(SEQ ID NO: 40), solo o en combinación con otros péptidos, para su
uso en el tratamiento de los pacientes aquejados de depresión, capaz
de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad
farmacéuticamente eficaz tal que produzca un efecto terapéutico en
dichos pacientes.
36.
Pro-Ile-Gly-NH_{2},
solo o en combinación con otros péptidos, para su uso en el
tratamiento de los pacientes aquejados de depresión, capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad
farmacéuticamente eficaz tal que produzca un efecto terapéutico en
dichos pacientes.
37. Uso de
Trp-Pro-Leu-Gly-NH_{2},
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los
pacientes aquejados de depresión, capaz de atravesar la barrera
hematoencefálica.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US238089 | 1988-08-30 | ||
| US08/238,089 US5589460A (en) | 1994-05-04 | 1994-05-04 | Tri-, tetra-, penta-, and polypeptides and their therapeutic use as an antidepressant agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2215175T3 true ES2215175T3 (es) | 2004-10-01 |
Family
ID=22896449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95923659T Expired - Lifetime ES2215175T3 (es) | 1994-05-04 | 1995-05-02 | Tripeptidos, tetrapeptidos, pentapeptidos y polipeptidos, y su uso terapeutico como agentes antidepresivos. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5589460A (es) |
| EP (1) | EP0759772B1 (es) |
| JP (1) | JP3878983B2 (es) |
| CN (1) | CN1150028C (es) |
| AT (1) | ATE258061T1 (es) |
| AU (1) | AU685292B2 (es) |
| CA (1) | CA2189145C (es) |
| DE (1) | DE69532470T2 (es) |
| DK (1) | DK0759772T3 (es) |
| ES (1) | ES2215175T3 (es) |
| FI (1) | FI964363L (es) |
| MY (1) | MY113407A (es) |
| NO (1) | NO317919B1 (es) |
| PT (1) | PT759772E (es) |
| RU (1) | RU2182910C2 (es) |
| WO (1) | WO1995030430A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5767083A (en) * | 1994-05-04 | 1998-06-16 | Innapharma, Inc. | Tri-, tetra-, penta-, and polypeptides and their therapeutic use as an antidepressant agent |
| US6767897B2 (en) * | 1994-05-04 | 2004-07-27 | Innapharma, Inc. | Therapeutic uses of tri-, tetra-, penta-, and polypeptides |
| US6093797A (en) * | 1994-05-04 | 2000-07-25 | Innapharma, Inc. | Tri-, Tetra-, Penta-, and polypeptides and their therapeutic use as an antidepressant agent |
| US5792466A (en) * | 1996-12-13 | 1998-08-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Mimetic insect kinin analogs for insect control |
| WO1999009056A1 (en) * | 1997-08-19 | 1999-02-25 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Inhibition of hiv-1 replication using d-amino acid peptides |
| US6150420A (en) * | 1998-06-01 | 2000-11-21 | Theramax, Inc. | Method for enhanced brain delivery of bupropion |
| RU2249453C1 (ru) * | 2003-07-15 | 2005-04-10 | Боев Игорь Викторович | Способ комбинированного купирования депрессивных синдромов субпсихотического уровня эндогенного генеза в условиях дневного стауионара |
| JP4654418B2 (ja) | 2004-03-31 | 2011-03-23 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 上皮系細胞増殖促進剤 |
| CN101795703B (zh) * | 2007-06-27 | 2015-05-06 | 里兰斯坦福初级大学理事会 | 肽酪氨酸酶抑制剂及其应用 |
| CN101795702B (zh) * | 2007-06-27 | 2014-08-06 | 里兰斯坦福初级大学理事会 | 寡肽酪氨酸酶抑制剂及其应用 |
| CN101284868A (zh) * | 2008-05-26 | 2008-10-15 | 刘刚 | 一种肽水合盐类化合物及其立体异构体 |
| CN108690121B (zh) * | 2017-04-07 | 2020-05-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种奈米非肽液相制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3708593A (en) * | 1971-08-24 | 1973-01-02 | Abbott Lab | Use of l-prolyl l-leucyl glycine amide as an anti-depressant |
| US3821188A (en) * | 1972-06-14 | 1974-06-28 | American Home Prod | Proline and pyroglutamic acid containing tripeptides |
| US3795738A (en) * | 1972-12-26 | 1974-03-05 | Abbott Lab | Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease |
| US3931184A (en) * | 1974-10-31 | 1976-01-06 | Abbott Laboratories | Purification method for prolyl-leucylglycinamide |
| US4018912A (en) * | 1975-07-28 | 1977-04-19 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Tripeptide derivatives with central nervous system activity and preparation thereof |
| US4278595A (en) * | 1979-12-10 | 1981-07-14 | Vega Laboratories, Inc. | Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system |
| JPS5830299B2 (ja) * | 1981-10-30 | 1983-06-28 | 三菱化学株式会社 | トリペプチドおよびその誘導体 |
| DE3226241A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-acylderivate von peptiden, ihre herstellung und verwendung bei der bekaempfung von krankheiten und mittel dafuer |
| WO1992019253A1 (en) * | 1991-04-24 | 1992-11-12 | Warner-Lambert Company | CCK ANALOGS CONTAINING α-SUBSTITUTED AMINO ACIDS |
| JP3349528B2 (ja) * | 1992-08-14 | 2002-11-25 | 株式会社日清製粉グループ本社 | ペプチド |
-
1994
- 1994-05-04 US US08/238,089 patent/US5589460A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-02 ES ES95923659T patent/ES2215175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-02 AU AU28139/95A patent/AU685292B2/en not_active Ceased
- 1995-05-02 FI FI964363A patent/FI964363L/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-05-02 JP JP52907695A patent/JP3878983B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 PT PT95923659T patent/PT759772E/pt unknown
- 1995-05-02 DE DE69532470T patent/DE69532470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 CA CA002189145A patent/CA2189145C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 AT AT95923659T patent/ATE258061T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 DK DK95923659T patent/DK0759772T3/da active
- 1995-05-02 RU RU96123269/04A patent/RU2182910C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-02 WO PCT/US1995/005560 patent/WO1995030430A1/en not_active Ceased
- 1995-05-02 CN CNB951938851A patent/CN1150028C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-02 EP EP95923659A patent/EP0759772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-27 MY MYPI95003240A patent/MY113407A/en unknown
-
1996
- 1996-10-28 NO NO19964561A patent/NO317919B1/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2189145C (en) | 2008-03-18 |
| FI964363A7 (fi) | 1996-12-23 |
| FI964363L (fi) | 1996-12-23 |
| FI964363A0 (fi) | 1996-10-29 |
| JP3878983B2 (ja) | 2007-02-07 |
| JPH10500407A (ja) | 1998-01-13 |
| AU685292B2 (en) | 1998-01-15 |
| ATE258061T1 (de) | 2004-02-15 |
| DK0759772T3 (da) | 2004-06-01 |
| NO964561L (no) | 1996-12-27 |
| NO964561D0 (no) | 1996-10-28 |
| CA2189145A1 (en) | 1995-11-16 |
| AU2813995A (en) | 1995-11-29 |
| WO1995030430A1 (en) | 1995-11-16 |
| RU2182910C2 (ru) | 2002-05-27 |
| NO317919B1 (no) | 2005-01-03 |
| EP0759772B1 (en) | 2004-01-21 |
| DE69532470D1 (de) | 2004-02-26 |
| MY113407A (en) | 2002-02-28 |
| CN1151700A (zh) | 1997-06-11 |
| CN1150028C (zh) | 2004-05-19 |
| EP0759772A1 (en) | 1997-03-05 |
| PT759772E (pt) | 2004-06-30 |
| EP0759772A4 (en) | 1999-04-21 |
| US5589460A (en) | 1996-12-31 |
| DE69532470T2 (de) | 2004-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2436011T3 (es) | Métodos para prevenir la transición de la permeabilidad mitocondrial | |
| ES2215175T3 (es) | Tripeptidos, tetrapeptidos, pentapeptidos y polipeptidos, y su uso terapeutico como agentes antidepresivos. | |
| JP2022012924A (ja) | 虚血／再灌流障害に続くノーリフローの予防又は処置方法 | |
| US11998585B2 (en) | Methods and compositions for increasing the dose of a chemotherapeutic agent | |
| EP1082128B1 (en) | Lysine containing peptides for treatment of heart disease | |
| AU2015242952A1 (en) | Methods for the prevention or treatment of vessel occlusion injury | |
| CA2916497C (en) | Methods for the regulation of matrix metalloproteinase expression | |
| US5767083A (en) | Tri-, tetra-, penta-, and polypeptides and their therapeutic use as an antidepressant agent | |
| US20230174582A1 (en) | Vipr2 antagonist peptide | |
| PL197834B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca pochodne dolastatyny-15 w połączeniu z taksanami i jej zastosowanie | |
| AU2017261638A1 (en) | Aromatic-cationic peptides and uses of same | |
| US6767897B2 (en) | Therapeutic uses of tri-, tetra-, penta-, and polypeptides | |
| US6093797A (en) | Tri-, Tetra-, Penta-, and polypeptides and their therapeutic use as an antidepressant agent | |
| US10973869B2 (en) | Methods of treating cardiomyopathy associated with genetic disorders | |
| WO2025245292A1 (en) | Non-naturally occurring melanocortin receptor agonists and uses thereof for modulating weight loss | |
| WO2026080395A1 (en) | Formulation for oral administration of non-naturally occurring melanocortin analogs for treating substance use disorders and/or modulating diabetes | |
| WO2021152463A1 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ еe изготовления | |
| Patchett et al. | The design of peptidomimetic growth hormone secretagogues | |
| CA2219437A1 (en) | Peptides as analgesics | |
| HK1238151B (en) | Methods and compositions for the prevention and treatment neuropathy | |
| HK1238151A1 (en) | Methods and compositions for the prevention and treatment neuropathy | |
| HK1261709A1 (en) | Methods and compositions for the prevention and treatment neuropathy | |
| HK1261709B (en) | Methods and compositions for the prevention and treatment neuropathy | |
| HK1206266B (en) | Methods and compositions for the prevention and treatment neuropathy |