JPH10500407A - トリ、テトラ、ペンタ、及びポリペプチド、及びその抗抑欝症剤としての治療用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抑欝症の患者を治療するために使用される新規なペプチドを開示する。これらの新規なペプチドは、トリペプチドホルモンＭＩＦを変性させたものであり、アミノ末端残基、カルボキシル残基、及び内部残基の変更を含み、アミノ酸残基の付加体と置換体、ペプチド結合の変性体、及び各アミノ酸残基の官能サイド基の変更とを含む。本発明のトリ−、テトラ−、ペンタ−のペプチド、及びポリペプチドは、抑欝症の患者を治療するために、単独で、或いは、組合わせて使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 トリ、テトラ、ペンタ、及びポリペプチド、 及びその抗抑欝症剤としての治療用途 1.導入部 異種(heterogeneous)の単極性(unipolar)、及び双極性(bipolar)抑欝症(depre ssion)は、神経中枢システムにおける神経化学的反応によって大体緩和され得る 、ありふれた精神的不調である。単極性抑欝症を治療するために抗抑欝症剤を投 与することは、過去数十年にわたり、医学界で広く受け容れられてきた。この発 明は、新規なペプチドと、それを抑欝症の患者の治療のために使用することを開 示する。 2.発明の背景 内因性(endogenous)抑欝症は、ストレスに対処することができなくするような 、遺伝子的に決定される生化学的不調であると考えられている。この形態の抑欝 症は、単極性抑欝症と分類されることが多く、これは、遅滞(retarded)抑欝症と 、興奮(agitated)抑欝症とに、さらに分けられる。遅滞抑欝症は、精神起因の筋 運動遅滞(psychomotor retardation)によって特徴付けられ、この場合、患者は 、外界に全く反応しない。一方、興奮抑欝症は、徘徊、筆記等のような非生産的 活動が増加することで特徴付けられる。 単極性抑欝症は、脳における多数の異質の変化に起因する不調である。或る学 派は，カテコールアミン理論で説明する。すなわち、内因性抑欝症は、脳におけ るアドレナリンレセプタ部位近傍でのノルエピネフリン濃度が減少することが原 因であるという。もう１つの可能性は、内因性抑欝症は、脳におけるレセプタ部 位での、イン ドレアミン、特に、５−ハイドロキシトリプタミン、が絶対的、或いは相対的に 不足することに起因する。 内因性抑欝症の治療法は、電撃痙攣法、又は薬品療法である。抑欝症の治療の ために投与される薬品は、(1)トリサイクリック抗抑欝症剤、(2)モノアミンオキ シダーゼ(MAO)抑制剤、及び(3)第２世代抗抑欝症剤がある。 過去３０年にわたり、トリサイクリック抗抑欝症剤は内因性抑欝症の治療剤と して、第１に選択されてきた。しかしながら、これらの薬剤は、投与された患者 の３分の２が、良好な反応を示さないという点で、効果に限度がある。トリサイ クリック抗抑欝症剤の副作用は多く、その中には、コリン性閉塞、心臓への悪影 響、アレルギー反応、渇き、便秘、視力減退、及び頻拍がある。トリサイクリッ ク抗抑欝症剤は、構造的には、３つの環のある核で特徴付けられる。トリサイク リック抗抑欝症剤には、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチレン、ノル トリプチレン、プロトリプチレン、ドキセピン、及びトリミプラミンが含まれる 。これらのトリサイクリック構造は、機能混合オキダーゼシステムを通じて代謝 される。これらの代謝物は、薬学的には活性の合成物である。 MAO 抑制剤は、1950年代から抑欝症の治療に使われてきた。これらの合成物は 、Ｃ−Ｎ−Ｎ半分（例えば、フェネルジン及びイソカルボキサジド）で例示され るヒドラジド、又は非ヒドラジド（例えば、トラニルサイプロミイン）に分類さ れる。これらの薬剤は、副作用がひどいため、広く受け容れられていない。 いわゆる第２世代の抗抑欝症剤は、アモクサピン、マプロチリン、フロクセチ ン、トラゾドン、及びブプロピオンを含む、新しい薬剤 のグループである。これらの薬剤の多くは、トリサイクリック薬剤と同じように 作用するようである。 抗抑欝症剤は、薬学的に効果的な濃度で、血液−脳バリアを横切らなければな らない。神経中枢システムの毛細管は、その他の器官に栄養を供給する毛細管ベ ッドと異なり、脳の内皮細胞と緊密な連結を持っている。従って、ヒトの血液− 脳バリアは、細孔のない脂質バリアである。抗抑欝症剤となり得る如何なる薬剤 も、血液−脳バリアをトラバースできるように設計されていなければならない。 脂質溶解度が低い合成物は、多くのイオン化合成物と同じように、循環系を出て 、脳の細胞外体液に入ることができない。水溶性合成物は、特定の膜移動システ ムがある場合にのみ、血液−脳バリアをトラバースすることができる。対比的に 、脂質に溶ける薬剤は、実質的に、血液−脳バリアによって阻害されない。 メラニン細胞刺激抑制因子としても知られている、トリペプチドＭＩＦは、化 学式 プロピル−リューシル−グリシナミド、すなわち、Pro-Leu-Gly-NH₂で表 されるものであり、脳に多くの非ホルモン効果(non-endocrine effects)を生み 出すことが示されてきた。ＭＩＦトリペプチドは、抑欝症の多くの動物モデルで 、活性のあることが示されてきた。 ＭＩＦは、当初、ウシの視床下部ホルモン抽出物(Nair等の1971Biochem．Bioh ys．Res．Comm．43(6):1376-1381)、及びネズミの視床下部ホルモン抽出物(Celi s等の1971,Proc．Natl.Acad．Sci．USA68(7): 1428-1433)から分離され、特徴付 けられたものである。ＭＩＦ活動性は、メラニン生成を刺激するものとして知ら れている脳下垂体ホルモンである、メラニン細胞刺激ホルモンの解放を抑制す ることに帰因されていた。どちらも、ＭＩＦの抗抑欝症剤としての可能性を、開 示も示唆もしていない。 （プロトニコフに1973年１月２日に与えられた）米国特許第3,708,593号は、 変性ドーパテスト(Everet等の1966，Proc.1^STInt．Sym．Anti-depressant Drugs .p．164)に示されるように、ＭＩＦはネズミにおいて、抗抑欝症の作用があるこ とを教示している。 （プロトニコフに1974年３月５日に与えられた）米国特許第3,795,738号は、 ＭＩＦが単独で、或いは他の薬剤と組合わされて、パーキンソン病に対して、大 いに活性があることを教示している。 （レックスに1976年１月６日に与えられた）米国特許第3,931,184号は、薬品 として純粋なＭＩＦを分離することを教示している。ＭＩＦ半水化物が、メタノ ールに溶かされ、ジエチルエーテルが加えられ、ＭＩＦの白い、結晶状沈殿物が 得られた。この純粋ＭＩＦは集められ、エーテルで洗浄され、使用に先立ち、真 空下で乾燥された。 （コートに1981年７月14日に与えられた）米国特許第4,278,595号は、ＭＩＦ は投与されるとすぐに代謝するため、ＭＩＦを実際上使用することには障害があ ることを教示している。 ＭＩＦはこのように比較的半減寿命(half-life)が短いため、効果的濃度に達 するには、大量のＭＩＦを長期間にわたって静脈注射によって与えることが必要 であった。コートは、ＭＩＦ類似体を生み出すために、LeuをＤ−異性体で置換 し、任意的にProをPGluで置換し、そしてGly-NH₂の末端アミド基を任意的にアル キレートしたＭＩＦ類似体を教示している。このような類似体は、ＭＩＦと類似 した抗抑欝症活性を有し、安定性が増加している。コートは、式 X-D-Leu-NH₂-CH₂-CONR¹R²を持ち、ここに、XはPro、又はpGluで、R¹とR²の各々 は、独立して、Ｈ、又は低級アルキル、特に、メチル、又はエチルである、トリ ペプチドを教示している。 Tyr-MIF-1(Tyr-Pro-Leu-Gly-NH₂)は、ネズミにおける受動的回避に影響を与え る、脳から得られるペプチドである(Hyashi等の1983，Brain Res．Bull.11: 659 -662)。Tyr-MIF-1の種々の類似体（すなわち、Ttr残基の置換体で、結果として 、Ala-MIF-1，Leu-MIF-1又はPhe-MIF-1になるもの）が、挙動、及び運動性に与 える影響を調べるべくテストされた(Hayasshi等の1984，Pharmacology Bio-chem istry & Behavior 21: 809-812)。Leu-MIF-1ではなく、Ala-MIF-1がネズミにお ける受動的回避に影響を与えた。これらのペプチドのうち、運動的挙動に影響し たものはなかった。 Kastin等(1984，Pharmacology Biochemistry & Behavior 21: 767-771)は、MI F-1とTyr-MIF-1が、抗抑欝症剤として活性であることを開示している。活性の程 度は、ポルソルトのスイムテストの変形である、ウオータホイールテストで測定 された。 Kastin等(1985，Pharmacology Biochemistry & Behavior 23: 1045-1049)は、 Tyr-MIF-1といくつかのTyr-MIF-1類似体が、抗麻酔活性を有することを確かめた 。Tyr-MIF-1、Phe-MIF-1との類似体は、ネズミにおけるモルヒネの無感覚症効果 を抑制するのに活性であった。 バンクス等(1986，Am．J．Physiol．251［Endocrine Metabolism］14: E477-E 482)は、循環システムから脳の細胞外体液へTyr-MIF-1を伝達することに寄与す る担体仲介の伝達システムを特定した。今日入手できる承認された多くの抗抑欝 症剤に不可避の副作用を生 じることなく、血液−脳バリアをクロスした後に、薬学的活性を有し、抑欝症の 患者の治療に使用できる変性小ペプチドを設計し生産することは、非常に有用で あろう。 3.発明の概要 この発明は、抗抑欝症剤として使用される、変性（変更）された小ペプチド(m odified small peptides)を開示する。本発明によれば、これらの新規なペプチ ドは、抑欝症の患者の治療に使用される。これらの変性体は、アミノ末端残基、 カルボキシル末端残基、及び内部残基に焦点を当てるが、これらには、アミノ酸 残基の付加体と置換体、ペプチド結合の変性体、そして、各アミノ酸残基の官能 サイド基が含まれ、以下、十分に説明される。 薬学的活動性を有するペプチドを提供することが本発明の目的である。 抑欝症の症状を示す患者を治療するのに有用なペプチドを提供することが本発 明の他の目的である。 抗抑欝症活性を有するＭＩＦコア構造について、変性(modifi-cation)、付加 、置換、及び／又は削除(deletion)を表わす小ペプチドを合成し提供することが 本発明の特徴である。 有害な副作用を減らすように、従来の抗抑欝症剤より少ない服用量で済む小ペ プチドを提供できることが、本発明の利点である。 本発明の１つの実施例では、本発明の小ペプチドは次の式(1)で特徴付けられ るトリペプチドである。 R1-Pro¹-AA¹-NR₂-CH₂-R (1) ここに、Pro¹はアミノ酸Pro、又はデヒドロ−Pro、好ましくは３，４−デヒド ロ−Proを示し；AA₁はTrp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Ar g，Ileのグループのアミノ酸を示し；Rはカルボキシル基、ハイドロキシアルキ ル基、カルボニル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカル基を示し；R¹ は水素原子、好ましくは１から３つの炭素原子を有する低級アルキル基、好まし くはフッ素、又は塩素のハロゲン原子、ハイドロキシ基、サルフィドリル基、ア ルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基、好ましくは、メチル、又はエチルアミ ノ基、又は、ジメチル、又はジエチルアミノ基を示し；R²は水素原子、又は１か ら３の炭素原子を有する低級アルキル基を示すが、但し、Pro¹がProでAA¹がLeu である場合、R¹とR²は、Ｒがカルバミル（アミド）基であるときは、同時に水素 であってはならず、何故なら、ＭＩＦは既知の合成物であるからである。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(1)のトリペプチドの１つ の実施例は次の式(1a)のものである： Pro¹−AA¹−Gly−NH₂ (1a) ここに、Pro¹とAA¹は前記の式(1)について記述されているとおりである。式(1 a)のトリペプチドの好適な組成は、必ずしもこれらに限定されないが、Pro-Trp- Gly-NH₂,Pro-Arg-Gly-NH₂，Pro-D-Arg-Gly-NH₂，Pro-Lys-Gly-NH₂，Pro-Orn-Gly -NH₂,及びPro-Ile-Gly-NH₂を含む。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(1)のトリペプチドの１つ の実施例は次の式(1b)のものである： R¹−Pro¹−AA¹−Gly−NH₂ (1b) ここに、Pro¹とAA¹は前記の式(1)について記述されているとおりである。式(1 b)のトリペプチドの好適な組成は、必ずしもこれらに限定されないが、シス、又 はトランス−4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH₂, シス、又はトランス−4-OH- Pro-Ile-Gly-NH₂，シス、又はトランス−Pro-Arg- Gly-NH₂，シス又はトランス−Pro-Trp-Gly-NH₂，及びシス又はトランス−4-thio -Pro-Leu-Gly-NH₂を含む。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(1)のトリペプチドの１つ の実施例は次の式(1c)のものである： Pro¹−AA¹−NR²−CH₂−R (1c) ここで、Pro¹とAA¹、R，R²は前記式(1)について記述されているとおりである が、但し、Pro¹がProでAA¹がLeuである場合、Ｒがカルボキシル基、又はハイド ロキシアルキル基であるときは、R²は水素原子であってはならず、何故なら、Pr o-Leu-NHCH₂-CO₂H(すなわち、Pro-Leu-Gly)と、Pro-Leu-NHCH₂-CH₂OHは本発明の 一部を構成しないからであり、さらに、但し、Pro¹がProでAA¹がLeuである場合 、Ｒがカルボキシル基、又はハイドロキシアルキル基であるときは、R²は水素原 子であってはならず、その理由は、Pro-Trp-NHCH₂-CH₂OHは既知の合成物である からである。式(1c)のトリペプチドの好ましい組成は、これに限定されないが、 Pro-Leu-N(CH₃)CH₂CONH₂（すなわち、Pro-Leu-Sar-NH₂）、及びPro-Trp-NHCH₂-C O₂H（すなわち、Pro-Trp-Gly）を含む。 本発明のさらなる実施例において、患者の抑欝症を治療する用途のために開示 されたトリペプチドは次の式(2)のものである： R¹−Pro¹−AA¹-Ala-R (2) ここに、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はArg、又はD-Argのグループのアミノ酸を示し；Ｒ はカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミ ル基、又はアルコキシカ ルボニル基を示し；Ｒ¹は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する 低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素であるハロゲン原子、サルフィドリ ル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基で あるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(2)のトリペプチドの１つ の実施例は次の式(2a)のものである： Pro¹-AA¹-Ala-NH₂ (2a) ここで、Pro¹とAA¹は前記式(2)について記述されているとおりである。式(2a) のトリペプチドの好ましい組成は、これに限定されないが、Pro-Arg-Ala-NH₂，P ro-D- Arg-Ala-NH₂を含む。 本発明のさらなる実施例において、患者の抑欝症を治療する用途のために開示 されたトリペプチドは次の式(3)のものである： R¹-Pro¹-AA¹-Tyr-R (3) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はアミノ酸Ornを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイ ドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカ ルボニル基を示し；Ｒ¹は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低 級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好まし くはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトラ ンス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミ ノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルア ミノ基を示す。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(3)のトリペプ チドの１つの実施例は次の式(3a)のものである： R¹-Pro¹-AA¹-Tyr-NH₂ (3a) ここで、Pro¹とAA¹は前記の式(3)について記述されているとおりである。式(3 a)のトリペプチドの好ましい組成は、必ずしも、限定するわけではないが、Pro- Orn-Tyr-NH₂と、シス−又はトランス−４−OH-Pro-Orn-Tyr-NH₂を含む。 この発明は、テトラペプチドとその抑欝症の治療用途をも開示する。その１つ の実施例は、次の式(4)で表わされるＣ末端端部強化(end enhanced)テトラペプ チド組成を開示する： R¹-Pro¹-AA¹-Gly-AA²-R (4) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はIle,Leu,Arg,D-Arg,Trpのグループのアミノ酸を 示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル カルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹は、水素原子、好まし くは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、デハイドロ基、好ましくはフ ッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、サルフィドリル基、好ましくはメチ ル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又 はジアルキルアミノ基を示す。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(4)のテトラペプチドの１ つの実施例は次の式(4a)のものである： R¹-Pro-AA¹-Gly-AA²-NH₂ (4a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²，Ｒ¹は前記の式(4)について記述されているとおりで ある。式(4a)のテトラペプチドの好ましい組成は、必ずしも限定するわけではな いが、シス-又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp -NH₂(SEQ ID NO:1) シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:2) シス -又はトランス-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH₂、3,4-デハイドロ-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH₂、 及び3,4-デハイドロ-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:62)である。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(4)のテトラペプチドの１ つの実施例は次の式(4b)のものである： Pro¹-AA¹-Gly-AA²-NH₂ (4b) ここで、Pro¹，AA¹，AA²は前記の式(4)について記述されているとおりである 。式(4a)のテトラペプチドの好ましい構成は、必ずしも限定するわけではないが 、以下のものである。 この発明のテトラペプチドの付加的実施例は、次の式(5)で表わされるＣ末端 端部強化テトラペプチド組成を開示する： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-R (5) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はTrp,Tyr又はPheのグループのアミノ酸を示し；AA² はLeu,Ile又はTrpのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイド ロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカル ボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有す る低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、水 酸基、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジ エチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立 に示す。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(5)のテトラペプチドの１ つの実施例は次の式(5a)のものである： R¹-AA¹-R²-Pro-AA²-Gly-NH₂ (5a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²，Ｒ¹，Ｒ²は前記式(5)について記述されているとお りであり、但し、Pro¹がProである場合、AA¹がTyrでAA²がTrpのときは、Ｒ¹とＲ² は同時に水素原子であってはならず、その理由はこのTyr-Pro-Trp-Gly-NH₂(SEQ ID NO:54)は既知の組成であるからであり、さらに、但し、Pro¹ａProでAA²がLe uである場合、AA¹がPhe又はTyrのときは、Ｒ¹とＲ²は同時に水素原子であっては ならず、その理由は、Phe-MIF-1とTyr-MIF-1は既知の組成であるからである。式 (5a)のテトラペプチドの好ましい構成は、必ずしも限定するわけではないが、 を含む。 本発明は、さらに、ペンタペプチドとその抑欝症の治療方法への用途を開示す る。この発明の１つの実施例は、次の式(6)で表わされるＮ末端強化ペンタペプ チド組成を開示する：： R¹-AA¹-AA²-R²-Pro¹-AA³-Gly-R (6) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹とAA²は、それぞれ独立に、Phe又はTyrのグループ のアミノ酸を示し；AA³はLeu、又はIleのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカル ボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、 又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、好ましくは１から ３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子で あるハロゲン原子、好ましくは、シス−又はトランス−４−OH−基である水酸基 、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ま しくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキル アミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(6)のテトラペプチドの１ つの実施例は次の式(6a)のものである： R¹-AA¹-AA²-R²-Pro¹-AA³-Gly-NH₂ (6a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²，Ｒ¹、及びＲ²は式(6)で記述されているとおりであ る。好ましい式(6a)のペンタペプチドは、必ずしも限定するわけではないが、 を含む。 この発明のもう１つの実施例は、次の式(7)で表わされるＮ末端とＣ末端の結 合強化ペンタペプチド組成を開示する： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-AA³-R (7) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はPhe又はTyrのグループのアミノ酸を示し；AA²はL eu，Ile,Arg,D-Arg又はTrpのグループのアミノ酸を示し；AA³はアミノ酸Trpを示 し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカ ルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、好ま しくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は 塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基であ る水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル 基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基である アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(7)のテトラペプチドの１ つの実施例は次の式(7a)のものである： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-Trp-NH₂ (7a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²，Ｒ¹、及びＲ²は式(7)について記述されたとおりで ある。式(7a)の好適なペンタペプチドは、必ずしも限定するわけではないが、 を含む。 式(7a)のペンタペプチドの好ましい組成の付加的グループは、Pro¹を、好まし くは３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−Proに任意的に変更したものに よって特徴付けられる。式(7a)の付加的な好ましいペプチドは、これに限定され るわけではないが、以下のものを含む。 式(7a)に含まれるが、これに限定されない他の１つの実施例のグループは、好 ましくはArg,His,Homo-Arg,L-Allo-Ile、又はカナバニンであるAA²での付加的任 意的変更；Ｒ¹及び／又はＲ²（好ましくはＲ¹）、好ましくはアミノ基、カルボ キシル基、ニトロ基、又はフォスフォノ基（好ましくは、フォスフォノ−Tyr） での付加的任意的変更；Pro¹の複素環式窒素環、好ましくはシス−又はトランス −４−OH、又はHomo-Proの付加的任意的変更である。式(7a)の付加的好適ペプチ ドは、 である。 本発明によるペンタペプチドのもう１つの実施例は、次の式(8)で示される内 部及びＣ−末端強化ペンタペプチドを開示する： R¹-Pro¹-AA¹-AA²-Gly-AA³-R (8) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹とAA²はLeu又はIleのグループのアミノ酸をそれぞ れ独立に示し；AA³はTrpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基 、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し； Ｒ¹は、水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好 ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はト ランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio− 基であるサルフェドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又は ジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。 患者の抑欝症を治療する用途のために開示された式(8)のテトラペプチドの１ つの実施例は次の式(8a)のものである： R¹-Pro¹-AA¹-AA²-Gly-Trp-NH₂ (8a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²、及びＲ¹は式(8)について記述されたとおりである。 式(8a)の好適なペンタペプチドは、限定するわけではないが、 Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:44)と シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:45) を含む。 本発明のさらに他の実施例において、Ｎ−末端アミノ酸とＣ−末端アミノ酸の 付加を含む、ペンタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の 式(9)によって示される： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-AA³-R (9) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイ ドロProであるデハイドロ−Proを示し；AA¹はアミノ酸Alaを示し；AA²はLeu,Ile ,Arg,D-Arg,Trp,又はカナバニンを示し；AA³はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボ キシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又 はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹は、好ましくは３−（３−ピリディル） 半分としてのピリディル環を示し；Ｒ²は水素原子、好ましくは１から３の炭素 原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲ ン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくは シス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル 又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又は ジアルキルアミノ基を示す。 式(9)の好ましい組成は、限定するわけではないが、 3-(3-ピリディル)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:70)を含む。 本発明のさらに他の実施例において、Ｎ−末端アミノ酸とＣ−末端アミノ酸の 付加を含む、ヘキサペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の 式(10)によって示される： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-AA⁴-Gly-AA³-R (10) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、デハイドロ−Proを示し；AA¹はPhe又はTr yのグループのアミノ酸を示し；AA²はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp又はカナバニンの グループのアミノ酸を示し；AA³はTrpを示し；AA⁴はGly又はIleのアミノ酸を示 し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカ ルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、好ま しくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は 塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基であ る水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル 基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であ るアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基をそれぞれ独立に示す。 単独で、又はここに開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせて使用される式(10)のヘキサペプチドの好ましい組成のグループは、Tr pのＣ−末端アミノ酸への付加、Pro¹の複素環式窒素環の任意の変更、好ましく はシス−又はトランス−４−OH基、Pheの位置４のフッ素原子；好ましくはAA²の Arg；AA³のTrp；AA⁴のIle又はGly；そして、無変更のままのＣ−末端アミドを有 することによって特徴付けられ、以下の式(10a)で表現される： R¹-Phe-R²-Pro¹-AA²-AA⁴-Gly-Trp-R (10a) 式(10a)の好ましいペプチドは、4-F -Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-NH₂(SEQ ID NO:58)と4-F -Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:67)である。 本発明のさらに他の実施例において、Ｎ−末端アミノ酸とＣ−末端アミノ酸の 付加を含む、ヘプタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の 式(11)によって示される： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-AA⁴-AA⁵-Gly-AA³-R (11) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又はデハイドロ−Proを示し；AA¹はPhe又はTyr のグループのアミノ酸を示し；AA²はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp,又はカナバニンの グループのアミノ酸を示し；AA³はアミノ酸Trpを示し；AA⁴とAA⁵はGly又はIleの アミノ酸を示し；Ｒはカル ボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、 又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は水素原子、好ましくは１から３ この炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であ るハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好 ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましく はメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミ ノ又はジアルキルアミノ基、フォスフォノ基（好ましくは、フォスフォノ−Tyr ）を、それぞれ、独立して示す。 式(11)の好ましい組成は、 4-F -Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:56)である。 式(7)から式(11)のGlyは、任意に、Val又はAlaで置換されてよいことも開示さ れる。 本発明の特に好ましい組成は、この明細書で説明されたポルゾルトスイムテス トで増大した活性を示す小ペプチドを含む。これらの小ペプチドは、その長さが 変わり得るが、好ましいのは、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチ ド、ヘプタペプチドである。この明細書に開示された、これらのとりわけ好まし いペプチドの式は、テトラペプチドの場合、 R¹-Phe-Pro¹-AA²-AA³-NH₂ で、ここに、Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン原子、最も好ましくはフッ素原子又 は塩素原子、カルボキシル基、好ましくはPheのＣ４原子で全て変更されたアミ ノ基、又はニトロ基；Pro¹は好ましい順で、３，４−デハイドロPro、Homo-Pro 、シス−又はトランス−４− OH-Pro、AA²は好ましくはIle,Leu又はArg；AA³は好ましくは、Gly又はTrpである 。 本発明の他の好ましいテトラペプチドは、Pro-Ile-Gly-Trp(SEQ ID NO:3)であ る。 この明細書にわたって開示された、とりわけ好ましいペンタペプチド、ヘキサ ペプチド、ヘプタペプチドの組成は、 R¹-Phe-Pro¹-AA²-Gly-AA_(n)-AA³-NH₂である。 ここで、Ｒ¹は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子又は塩素原 子、好ましくはPheのＣ４原子で全て変更されたアミノ基、又はニトロ基；Pro¹ は好ましい順で、３，４−デハイドロPro、Homo-Pro、シス−又はトランス−４ −OH-Pro又はPro、AA²は好ましくはArg,Ile,Leu又はHisで、Argが特に好ましく ；AA_(n)は０から２のアミノ酸残基で、ｎ＝１のときGlyが好ましく、ｎ＝２のと きIle-Gly、Ile-Ile、又はGly-Glyが好ましく；AA³は好ましくはTrp又はGlyであ り、Trpが最も好ましい。 本発明は、さらに、抑欝症を治療するために開示された式(1)から(11)までの ペプチドを化学的に組合わせた、及び／又は化学的組合わを重ね合わせたポリペ プチドを開示する。これらの化学的に組合わせたポリペプチドは、少なくとも３ から、少なくとも１０の変更された、及び／又は変更されない、アミノ酸を有す ることが好ましい。 本発明は、さらに、アミトリプチレン、フルオキセチン(Prozac)、セルトラリ ン(Zoloft)のような公知の抗抑欝症剤と式(1)から式(11)のペプチドの混合(admi xture)を開示する。この明細書での開示された例示を超えて、本発明の小ペプチ ドの様々な混合を生み出すこ とは、通常の知識を有する者の範囲にある。 本発明の小ペプチドは、薬学的に効果のある濃度のものが作用部位に到達する ように、従来の標準的な方法で、生体的(in vivo)に投薬するのに適切な薬剤担 体（キャリア）に調合される。投薬の適切な方法は、これに限定されないが、経 口、舌下、非経口（例えば、静脈、脊髄、膜内、上皮、表皮、くも膜下、皮内、 皮下又は筋肉内）、皮膚通過、鼻孔内、或いは直腸（ポリ、又はマイクロ拡散噴 霧）等である。 3.1.定義 この明細書において、下記の用語は、以下のとおりの意味を有する。 4.図面の簡単な説明 図面には、現時点で好適とされる本発明の小ペプチドの例と、その抗抑欝症剤 としての薬効が示されている。本発明は、図面と表１に例示されたものに限定さ れるものではなく、添付の請求の範囲において変更できるものであることが理解 されるべきである。図面において、 図１は、次の選択された合成物についてのポルゾルトスイムテストにおける反 応動物の平均数を示す： これらの例においては、ペプチドは、０．１ｍｇ／ｍｌで投与された。 図２は、ＣＧＩと、図１で上記した１−１５の合成物の間の差についての運動 時間の平均を示す。 図３は、図１で上記した１−１５の合成物についての、算出運動時間のＺスコ アの平均を示す。 5.発明の詳細な説明 一般式Pro-Leu-Gly-NH₂を有し、他には、Ｌ−プロリル Ｌ−ロイシル グリ シン、黒色素胞(melanocyte)刺激抑制因子、黒色素胞放出抑制因子すなわち、Ｍ ＩＦとしても知られるトリペプチドホルモンフラグメントは、抗抑欝症の活性を 有する。ＭＩＦは、典型的にはPro-Leu-Gly-NH₂又はPro-Leu-Gly-アミドのトリ ペプチド構造を有するものとして文献に記録されている。ＭＩＦは、この明細書 では、以下の化学構造を有するPro-Leu-Gly-NH₂として言及される。 この発明によると、ＭＩＦのトリペプチド構造の変更は、結果として、抑欝症 に罹っている患者を治療することに役立つ新しい小ペプチドを生み出した。これ らの変更は、アミノ末端残基、カルボキシル末端残基、そして、内部残基をター ゲットとし、アミノ酸残基の付加と置換、ペプチド結合の変更、そして、各アミ ノ酸残基の官能サイド基の変更を含み、後に詳細に説明する、 一般に、アミノ酸の、アミノ基（Ｎ−末端）、カルボキシル基（Ｃ−末端）、 又は、内部アミノ酸残基においてＭＩＦコアの配列に 付加、又は置換をして本発明の小ペプチドを合成するには、Ala,Arg,D-Arg,Gly, Ile,Leu,D-Leu,Lys,Orn,Phe,Pro,デハイドロ-Pro,Sar,Trp.Tryからなるグループ 、又は残りの如何なるアミノ酸からも選択できる。本発明の小ペプチドのカルボ キシル基の変更は、ＭＩＦのコア配列のカルボキシル末端において、カルバミル （アミド）基を、カルボキシル（酸）基、ハイドロキシアルキル（アルコール） 基、アルコキシカルボニル（エステル）基、又はアルキルカルバミル（アルキレ ートアミド）基等によって、任意に置き換えることを含む。本発明の小ペプチド のアミノ末端の内部的変更(internal modification)は、複素環式、芳香族、及 びその他のアミノ酸の炭素残基において、好ましくは１から３つの炭素原子を有 するアルキル基、デハイドロ（アンハイドロ）基、ハロ基、水酸基、サルフィド リル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基等をの任意的に付加、又は削除 することを含む。さらに、本発明の小ペプチドのアミノ基は、好ましくは１から ３の炭素原子を有するアルキル基でアルキレート化できる。通常の知識をもつ者 によって、これらの付加、置換、削除(deletion)、及び／又は変更は、通常のポ リペプチドの合成及び有機化学の合成技術によって実施できることが理解される べきである。 この明細書は、以下の前提を支持する多岐にわたる生物学的データを詳細に述 べる：この明細書で開示された小ペプチドは、ポルゾルトスイムテスト(Porsolt swim test)で測定されたように、実質的な抗抑欝症剤としての活性を示す。実 施例の箇所は、一連のポルゾルトスイムテストによって得られたところに従い、 本発明のペプチドと、抗抑欝症剤として知られるアミトリプチレン、フルオキセ チン(Pozac)、及びセトラリン(Zoloft)とを比較するデータを含む。下記に説明 する式による本発明の小ペプチドのグループ分けは、便宜のためだけであり、如 何なる意味でも限定のためではない。 本発明の１つの実施例において、小ペプチドは、Trp，Orn,Lys,Arg,D-Arg,Ile のグループから選択されたアミノ酸による、ＭＩＦコア配列のLeu残基の任意の 置換；Pro残基をデハイドロ-Pro、好ましくは３，４−デハイドロ-Proで任意に 置換したもの；カルボキシル末端アミド基を、カルボキシル基、ハイドロキシア ルキル基、好ましくはハイドロキシメチル基、アルコキシカルボニル基、又はア ルキル化カルバミル基から選択された置換基で任意に変更したもの；アミノ末端 複素環式基、又はデハイドロ−複素環式基を、好ましくは１から３の炭素原子を もつ低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素原子のハロゲン原子、好ましく はシス−又はトランス−４−OHの水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４− thio−基のサルフィドリル基から選択された置換基で任意に変更したもの；又は 、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるア ルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基；及び／又は、アミノ酸ペプチド結合の 窒素原子において、水素原子を、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級ア ルキル基で任意に変更してもの；によって特徴付けられたトリペプチドである。 このトリペプチド組成、又は薬剤として許容されるその塩は、以下の式(1)に よって表される： R1-Pro¹-AA¹-NR₂-CH₂-R (1) ここに、Pro¹はアミノ酸Pro、又はデヒドロ−Pro、好ましくは３，４−デヒド ロ−Proを示し；AA₁はTrp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Ar g，Ileのグループのアミノ酸を示し；Rはカルボキシル基、ハイドロキシアルキ ル基、カルボニル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカル基を示し；R¹ は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましく はフッ素、又は塩素のハロゲン原子、ハイドロキシ基、サルフィドリル基、アル キルアミノ、又はジアルキルアミノ基、好ましくはメチル又はエチルアミノ基、 又は、ジメチル、又はジエチルアミノ基を示し；R²は水素原子、又は１から３の 炭素原子を有する低級アルキル基を示し、但し、Pro¹がProでAA¹がLeuである場 合、Ｒがカルバミル（アミド）基であるときは、R¹とR²は同時に水素であっては ならず、何故なら、ＭＩＦは既知の合成物であるからである。 以下の文は、単独で、又はここで開示された、抑欝症患者に他のペプチドと組 み合わせて使用される式(1)のトリペプチドの組成を開示する。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプチドと組合わ せて使用される式(1)のトリペプチドの好ましい組成の第１のグループは、Leuの 置換によって特徴付けられ、さらに、Ｎ末端Pro¹残基と、Ｃ末端アミド基が無変 更で、式(1a)によって与えられる。式(1a)は、以下のように表現される。 Pro¹−AA¹−Gly−NH₂ (1a) ここに、Pro¹とAA¹は前記式(1)について記述されているとおりである。式(1a) のトリペプチドは、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他の ペプチドと組合わせて使用される。式(1a)のトリペプチドの好ましい組成は、 である。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせて使用される式(1)のトリペプチドの好ましい組成の第２のグループは 、Leuの任意の置換によって特徴付けられ、さらに、好ましくは複素環式窒素環 のＣ−４位置における、Pro¹のＮ末端複素環式窒素環の任意的変更、シス−又は トランス−ハイドロキシ基又はシス−又はトランス−サルフィドリル基の好適な 付加と、無変更のＣ末端アミド基によって特徴付けられ、以下の式(1b)で表わさ れる。式(1b)は R¹−Pro¹−AA¹−Gly−NH₂ (1b) で示される。 ここに、Pro¹とAA¹は前記の式(1)について記述されているとおりである。式(1 b)のトリペプチドの好ましい構成は である。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他 のペプチドと組合わせて使用される式(1)のトリペプチドの好ましい構成の第３ のグループは、Leuの任意の置換、Ｃ末端アミド基の任意の変更、Leu-Gly間のペ プチド結合に含まれる窒素におけるＣ末端水素原子の任意の変更、無変更のPro¹ のＮ末端複素環式窒素環によって特徴付けられ、式(1c)で表わすことができる。 式(1c)は、 Pro¹−AA¹−NR²−CH₂−R (1c) で示される。 ここで、Pro¹とAA¹、R，R²は前記式(1)について記述されているとおりである が、但し、Pro¹がProでAA¹がLeuである場合、Ｒがカルボシキル基、又はハイド キロシキル基であるときは、R²は水素であってはならず、何故なら、Pro-Leu-NH CH₂-CO₂H(すなわち、Pro-Leu-Gly)と、Pro-Leu-NHCH₂-CH₂OHは本発明の一部を構 成しないからであり、さらに、但し、Pro¹がProでAA¹がLeuである場合、Ｒがカ ルボキシル基、又はハイドロキシアルキル基であるときは、R²は水素であっては ならず、その理由は、Pro-Leu-NHCH₂-CH₂OHは既知の合成物であるからである。 式(1c)のトリペプチドの好ましい組成は、 Pro-Leu-N(CH₃)CH₂CONH₂ Pro-Trp-NHCH₃-CO₂Hである。 本発明の他の実施例では、付加的トリペプチドは、Arg、又はD-ArgでのLeuの 置換；AlaでのGlyの置換；好ましくは３，４−デハイドロ−Proであるデハイド ロ−ProでのProの置換；カルボキシル基、好ましくはハイドロメチル基であるハ イドロアルキル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基のグ ループから選択された官能基で任意に変更されたＣ末端アミド基；好ましくは１ から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩 素であるハロゲン原子、好ましくはシス−またはトランス−４−OH−基である水 酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル基の グループから選択された置換体で任意に変更されたPro¹のＮ末端複素環式窒素環 ；又は、好ましくはメチル又はエチルアミノ又は、ジメチル又はジメチルアミノ 基である、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基；及び／又は、好ましくは １から３の炭素原子を有する低級アルキル基で、アミノ酸のペプチド結合の窒素 原子において任意に変更された水素原子、によって特徴付けられる。 このトリペプチド組成、又は薬剤として許容されるその塩は、以下の式(2)に よって示される： R¹−Pro¹−AA¹-Ala-R (2) ここに、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はArg、又はD-Argのグループのアミノ酸を示し；Ｒ はカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミ ル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹は、水素原子、好ましくは１か ら３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素であるハロ ゲン原子、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、 又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。 以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプ チドと組合わせて使用される式(2)のトリペプチドの組成を開示する。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプ チドと組合わせて使用される式(2)のトリペプチドの好ましい組成のグループは 、LeuとGlyの置換によって特徴付けられ、また、Ｎ末端Pro¹残基とＣ末端アミド 基が無変更で、式(2a)によって与えられる。式(2a)は以下のように表現される。 Pro¹-AA¹-Ala-NH₂ (2a) ここで、Pro¹とAA¹は前記式(2)について記述されているとおりである。式(2a) のトリペプチドの好ましい組成は、 Pro-Arg-Ala-NH₂ Pro-D-Arg-Ala-NH₂ である。 本発明によるさらなる具体例では、小トリペプチドは、LeuのOrnでの置換；Ty rでのGlyの置換；好ましくは３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−Proで のProの置換；カルボキシル基、好ましくは、ハイドロキシメチル基であるハイ ドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基の グループから選択された置換基で任意に変更されたＣ末端アミド基；好ましくは １から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素又は塩素である ハロゲン原子、好ましくはシス−またはトランス−４−OH−基である水酸基、好 ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましく はメチル又はエチルアミノ又は、ジメチル又はジメチルアミノ基である、アルキ ルアミノ基又はジアルキルアミノ基のグループから選択された置換体で任意に変 更されたPro¹のＮ末端複素環式窒素環；及び／又は、好ましくは、１から３の炭 素原子を有する低級アルキル基で、アミノ酸のペプチド結合の窒素原子において 任意に変更された水素原子、によって特 徴付けられる。 このトリペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の式(3)に よって示される： R¹-Pro¹-AA¹-Tyr-R (3) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はアミノ酸Ornを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイ ドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカ ルボニル基を示し；Ｒ¹は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低 級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好まし くはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトラ ンス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミ ノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルア ミノ基を示す。 以下の文は、単独で、又はこここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペ プチドと組合わせて使用される式(3)のトリペプチドの構成を開示する。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者に使われる他のペプチドと組合わ せて使用される式(3)のトリペプチドの好ましい構成のグループは、LeuとGlyの 置換、Pro¹のＮ末端複素環式窒素環の任意の置換、無変更のＣ末端アミド基によ って特徴付けられ、式(3a)によって与えられる。式(3a)は以下のように表現され る。 R¹-Pro¹-AA¹-Tyr-NH₂ (3a) ここで、Pro¹とAA¹は前記式(3)について記述されているとおりである。式(3a) のトリペプチドの好ましい構成は、 Pro-Orn-Tyr-NH₂ シス-又はトランス-4-OH-Pro-Orn-Tyr-NH₂ である。 本発明によるさらなる別の実施例では、小トリペプチドは、Trp又はTyrのＣ末 端アミノ酸のGlyへの付加、又はＭＩＦコア配列を有するトリペプチドのProへの Ｎ末端アミノ酸のTrp又はPheの付加；LeuのIle,Arg,D-Arg、又はTrpとの任意の 置換；好ましくは、３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−ProでのProの 任意の置換；カルボキシル基、好ましくはハイドロキシメチル基であるハイドロ キシアルキル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基のグル ープから選択された置換基で任意に変更されたＣ末端アミド：任意に変更された Pro¹とTrpの複素環式窒素環、及び、好ましくは１から３の炭素原子を有する低 級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好まし くはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトラ ンス−４−thio−基であるサルフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミ ノ又はジメチル又はジメチルアミノ基であるアルキルアミノ基又はジアルキルア ミノ基のグループから選択された置換体で任意に変更されたPheの芳香族環；及 び／又は、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基で、アミノ酸 のペプチド結合の窒素原子において任意に変更された水素原子、によって特徴付 けられるテトラペプチドである。 このテトラペプチドの実施例、又は薬剤として許容できる、Ｃ−末端アミノ酸 付加を含む塩は、以下の式(4)によって示される： R¹-Pro¹-AA¹-Gly-AA²-R (4) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はIle,Leu,Arg,D-Arg,Trpのグループのアミノ酸を 示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル カルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹は、水素原子、好まし くは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、デハイドロ基、好ましくはフ ッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、サルフィドリル基、好ましくはメチ ル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又 はジアルキルアミノ基を示す。 以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他 のペプチドと組合わせて使用される式(4)のテトラペプチドの組成を開示する。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせて使用される式(4)テトラペプチドの好ましい組成のグループは、Ｃ− 末端GlyへのTrp又はTyrの付加、Leuの任意の置換、Pro¹のＮ−末端複素環式窒素 環の任意の置換、無変更のＣ末端アミドによって特徴付けられ、式(4a)によって 与えられる。式(4a)は以下のように表現される。 R¹-Pro-AA¹-Gly-AA²-NH₂ (4a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²，Ｒ¹は前記の式(4)について記述されているとおりで ある。式(4a)のテトラペプチドの好ましい組成は、 シス-又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:1) シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:2) シス-又はトランス-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH₂である。 他の、式(4a)のテトラペプチドの好ましい構成は、3,4-デハイドロ-Pr o-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:62)である。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせて使用される式（４）のテトラペプチドの好ましい構成の第２グループ は、Ｃ末端GlyへのTrp又はTyrの付加、Leuの任意の置換、無変更のPro¹のＮ末端 複素環式窒素環によって特徴付けられ、式(4b)で表わされる。式(4b)は以下のよ うに表現される。 Pro¹-AA¹-Gly-AA²-NH₂ (4b) ここで、Pro¹，AA¹，AA²は前記式(4)について記述されているとおりである。 式(4b)のテトラペプチドの好ましい構成は、 である。 このテトラペプチドの他の実施例、又は薬剤として許容できるＮ末端アミノ酸 付加を含む塩は、以下の式(5)によって示される： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-R (5) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はTrp,Tyr又はPheのグ ループのアミノ酸を示し；AA²はLeu,Ile又はTrpのグループのアミノ酸を示し； Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバ ミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、好ましく は１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素 原子であるハロゲン原子、水酸基、サルフィドリル基、好ましくはメチル又はエ チルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキ ルアミノ基を、それぞれ独立に示す。 以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他 のペプチドと組合わせて使用される式(5)のテトラペプチドの組成を開示する。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせて使用される式(5)のテトラペプチドの好ましい構成のグループは、Ｎ −末端Pro¹へのTrp,Tyr又はPheの付加、Leuの任意の置換、Pro¹とTrpのＮ末端複 素環式窒素環の任意の変更、PheとTyrの芳香族環の任意の変更、無変更のＣ−末 端アミド基によって特徴付けられ、式(5a)によって表わさられる。式(5a)は以下 のように表現される： R¹-AA¹-R²-Pro-AA²-Gly-NH₂ (5a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²，Ｒ¹，Ｒ²は前記式(5)について記述されているとお りであり、但し、Pro¹がProである場合、AA¹がTyrでAA²がTrpのときは、Ｒ¹とＲ² は同時に水素原子であってはならず、その理由はこのTyr-Pro-Trp-Gly-NH₂(SEQ ID NO:54)は既知の組成であるからであり、さらに、但し、Pro¹ａProでAA²がLe uである場合、AA¹がPhe又はTyrのときは、Ｒ¹とＲ²は同時に水素原子であっては ならないが、その理由はPhe-MIF-1とTyr-MIF-1は既知の組成であるからである。 式(5a)のテトラペプチドの好ましい組成は、 である。 式(5a)のテトラペプチドの付加的な好ましい組成は、4-Cl-Phe-シス、又はトランス-4 -OH-Pro-Ile-Gly-NH₂(SEQ ID NO:60)である。 本発明の別の具体例は、ペプチドは、トリペプチドのProが有するＭＩＦコア 配列の、Phe,Tyr,Leu 又はPro¹のIleの２つのＮ−末端アミノ酸の付加、Ｎ−末 端アミノ酸のPhe又はTyrのPro¹への付加、Ｃ−末端アミノ酸のTrpのGlyへの付加 、Ｃ−末端アミノ酸のTrpのGlyへの付加とPro¹とGlyの間の中間アミノ酸；好ま しくは、３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−ProでのProの任意の置換 ；カルボキシル基、好ましくはハイドロキシメチル基であるハイドロキシアルキ ル基、アルコキシカルボニル基、又はアルキル化カルバミル基のグループから選 択された置換基で任意に変更されたＣ末端 アミド基：Pro¹の複素環式窒素環の任意の変更、好ましくは、１から３の炭素原 子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン 原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシ ス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル基、好ましくはメチル又 はエチルアミノ、又は、ジメチル、又はジメチルアミノ基である、アルキルアミ ノ基、又はジアルキルアミノ基のグループから選択された置換体で任意に変更さ れたTyr又はPheの芳香族環、のペンタペプチドである。 ２つのＮ末端アミノ酸の付加を含む、ペンタペプチドの構成の実施例、又は薬 剤として許容できる塩は、以下の式(6)によって示される。： R¹-AA¹-AA²-R²-Pro¹-AA³-Gly-R (6) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹とAA²は、それぞれ独立に、Phe又はTyrのグループ のアミノ酸を示し；AA³はLeu、又はIleのグループのアミノ酸を示し；Ｒはカル ボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、 又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、好ましくは１から ３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であ るハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好 ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフフィドリル基、好まし くはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基であるアルキルア ミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。 以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療 に使われる他のペプチドと組合わせて使用される式(6)のペンタペプチドの組成 を開示する。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせて使用される式(6)のペンタペプチドの好ましい組成のグループは、Phe とTyrのＮ末端アミノ酸Pro¹への付加、Pro¹の複素環式窒素環の任意の変更、Phe 又はTyrの芳香族環の任意の変更、Leuの任意の置換、Pro¹とTrpのＮ末端複素環 式窒素環の任意の変更、PheとTyrの芳香族環の任意の変更、無変更のGlyのＣ末 端アミドによって特徴付けられ、式(6a)によって示される。式(6a)は以下のよう に表現される。 R¹-AA¹-AA²-R²-Pro¹-AA³-Gly-NH₂ (6a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²，Ｒ¹、及びＲ²は式(6)で記述されているとおりであ る。好ましい式(6a)のペンタペプチドは、 である。 本発明の他のペンタペプチドの構成の具体例、すなわちＮ−末端アミノ酸とＣ −末端アミノ酸を含む、薬剤として許容できる塩は、以下の式(7)によって示さ れる。： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-AA³-R (7) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はPhe又はTyrのグループのアミノ酸を示し；AA²はL eu，Ile,Arg,D-Arg又はTrpのグループのアミノ酸を示し；AA³はアミノ酸Trpを示 し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカ ルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、好ま しくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は 塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基であ る水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル 基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルアミノ基である アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を、それぞれ独立に示す。 以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症患者の治療に使われる他の ペプチドと組合わせて使用される式(7)のペンタペプチドの組成を開示する。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせて使用される式(7)のペンタペプチドの好ましい組成のグループは、Phe 又はTyrのＮ末端アミノ酸のPro¹への付加、TrpのＣ末端アミノ酸のGlyへの付加 、Pro¹の複素環式窒素環の任意の変更と、Phe又はTyrの芳香族環の任意の変更、 LeuのIle,Arg,D-Arg又はTrpでの任意の置換、無変更のＣ末端アミド特徴付けら れ 式 (7a)によって示される。式(7a)は以下のように表現される。 R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-Trp-NH₂ (7a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²，Ｒ¹、及びＲ²は式(7)について記述されたとおりであ る。式(7a)の好適なペンタペプチドは、 である。 付加的な、式(7a)の好ましいペンタペプチドの実施例は、これに限定されるわ けではないが、以下のものを含む。 式(7a)のペンタペプチドの好ましい組成の付加的グループは、Pr o¹を、好ましくは３，４−デハイドロ−Proであるデハイドロ−Proに任意的に変 更したものによって特徴付けられる。式(7a)の付加的な好ましいペプチドは、こ れに限定されるわけではないが、以下のものを含む。 式(7a)に含まれるが、これに限定されない他の１つの実施例のグループは、好 ましくはArg,His,Homo-Arg,L- Allo-Ile、又はカナバニンであるAA²での付加的 任意的変更；Ｒ¹及び／又はＲ²（好ましくはＲ¹）、好ましくはアミノ基、カル ボキシル基、ニトロ基、又はフォスフォノ基（好ましくは、フォスフォノ−Tyr ）での付加的任意的変更；Pro¹の複素環式窒素環、好ましくはシス−又はトラン ス−４−OH、又はHomo-Proの付加的任意的変更である。式(7a)の付加的好適ペプ チドは、 である。 本発明のさらに他の実施例において、Ｃ末端アミノ酸と内部アミノ酸の付加を 含む、ペンタペプチド組成、又は薬剤として許容でき るその塩は、以下の式(8)によって示される： R¹-Pro¹-AA¹-AA²-Gly-AA³-R (8) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹とAA²はLeu又はIleのグループのアミノ酸をそれぞ れ独立に示し；AA³はTrpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基 、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し； Ｒ¹は、水素原子、好ましくは１から３の水素原子を有する低級アルキル基、好 ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はト ランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio− 基であるサルフェドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又は ジエチルアミノ基であるアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を示す。 以下の文は、単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他 のペプチドと組合わせて使用される式(8)のペンタペプチドの組成を開示する。 単独で、又はここで開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせてされる式(8)のペンタペプチドの好ましい組成のグループは、TrpのＣ 末端アミノ酸のGlyへの付加、Leu又はIleの内部アミノ酸のPro¹とGlyへの付加、 Pro¹の複素環式窒素環の任意の変更、LeuのIleでの任意の置換、無変更のＣ末端 アミドによって特徴付けられ、これらは式(8a)によって示される。式(8a)は以下 のように表現される。 R¹-Pro¹-AA¹-AA²-Gly-Trp-NH₂ (8a) ここで、Pro¹，AA¹，AA²、及びＲ¹は式(8)について記述されたと おりである。式(8a)の好適なペンタペプチドは、 Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:44) シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:45)である。 本発明のさらに他の実施例において、Ｎ末端アミノ酸とＣ末端アミノ酸の付加 を含む、ペンタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は、以下の式(9 )によって示される： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-AA³-R (9) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、好ましくは３，４−デハイドロProである デハイドロ−Proを示し；AA¹はアミノ酸Alaを示し；AA²はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Tr p,又はカナバニンを示し；AA³はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイ ドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカ ルボニル基を示し；Ｒ¹は、好ましくは３−（３−ピリディル）半分としてのピ リディル環を示し；Ｒ²は水素原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低 級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好まし くはシス−又はトランス−４−OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトラ ンス−４−thio−基であるサルフフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルア ミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルア ミノ基を示す。 式(9)の好ましい組成は、限定するわけではないが、 3-(3-ピリディル)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:70)を含む。 本発明のさらに他の実施例において、Ｎ−末端アミノ酸とＣ−末 端アミノ酸の付加を含む、ヘキサペプチド組成、又は薬剤として許容できるその 塩基は、以下の式 (10)によって示される： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-AA⁴-Gly-AA³-R (10) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又は、デハイドロ−Proを示し；AA¹はPhe又はTr yのグループのアミノ酸を示し；AA²はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp又はカナバニンの グループのアミノ酸を示し；AA³はTrpを示し；AA⁴はGly又はIleのアミノ酸を示 し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカ ルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、好ま しくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ素原子又は 塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４−OH−基であ る水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサルフェドリル 基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル、又はジエチルアミノ基であ るアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基をそれぞれ独立に示す。 単独で、又はここに開示された抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと 組合わせて使用される式(10)のヘキサペプチドの好ましい組成のグループは、Tr pのＣ末端アミノ酸の付加、Pro¹の複素環式窒素環の任意の変更、好ましくはシ ス−又はトランス−４−OH基、Pheの位置４のフッ素原子；好ましくはAA²でのAr g；AA³でのTrp；AA⁴でのIle又はGly；そして、無変更のＣ末端アミドを有するこ とによって特徴付けられ、以下の式(10a)で表現される： R¹-Phe-R²-Pro¹-AA²-Gly-Trp-NH₂ (10a) 式(10a)の好ましいペプチドは、 4-F -Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-NH₂(SEQ ID NO:58)と 4-F -Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:67)である。 本発明のさらに他の実施例において、Ｎ末端アミノ酸とＣ末端アミノ酸の付加 を含む、ヘプタペプチド組成、又は薬剤として許容できるその塩は以下の式(11) によって示される： R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-AA⁴-AA⁵-Gly-AA³-R (11) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro、又はデハイドロ−Proを示し；AA¹はPhe又はTyr のグループのアミノ酸を示し；AA²はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp,又はカナバニンの グループのアミノ酸を示し；AA³はアミノ酸Trpを示し；AA⁴とAA⁵はGly又はIleの アミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基 、アルキルカルバミル基、又はアルコキシカルボニル基を示し；Ｒ¹とＲ²は水素 原子、好ましくは１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、好ましくはフッ 素原子又は塩素原子であるハロゲン原子、好ましくはシス−又はトランス−４− OH−基である水酸基、好ましくはシス−又はトランス−４−thio−基であるサル フフィドリル基、好ましくはメチル又はエチルアミノ、ジメチル又はジエチルア ミノ基であるアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基、フォスフォノ基（好まし くは、フォスフォノ−Tyr）を、それぞれ、独立して示す。 式(11)の好ましい組成は、 4-F -Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:56) である。 式(7)から式(11)のGlyは、任意に、Val又はAlaで置換されてよいことも開示さ れる。 本発明のさらなる実施例では、ペプチドは、単独で、或いはここに開示された 抑欝症の患者の治療に使われる他のペプチドと組合わ せて使用される、式(1)から式(11)で示された小ペプチドの化学的組合せ(chemic al combination)、及び／又は化学的組合せの重なりを含むポリペプチドである 。開示された、ペプチドの化学的組合せ、及び／又は化学的組合せの重なりは、 好ましくは少なくとも約３から少なくとも約１０個のアミノ酸の範囲であること が好ましい。このような化学的組合せの例は、これに限定される必要はないが、 以下のような組成である： 本発明の特に好ましい組成は、この明細書で説明されたポルゾルトスイムテス トで増大した活性を示す小ペプチドを含む。これらの小ペプチドは、その長さが 変わり得るが、好ましいのは、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチ ド、ヘプタペプチドである。この明細書に開示された、これらのとりわけ好まし いペプチドの式は、テトラペプチドの場合、 R¹-Phe-Pro¹-AA²-AA³-NH₂ で、ここに、Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン原子、最も好ましくはフッ素原子又 は塩素原子、カルボキシル基、好ましくはPheのＣ４原子で全て変更されたアミ ノ基、又はニトロ基；Pro¹は好ましい順で、３，４−デハイドロPro、Homo-Pro 、シス−又はトランス−４−OH-Pro、AA²は好ましくはIle,Leu又はArg；AA³は好 ましくは、Gly又はTrpである。 本発明の他の好ましいテトラペプチドは、Pro-Ile-Gly-Trp(SEQ ID NO:3)であ る。 この明細書にわたって開示された、とりわけ好ましいペンタペプチド、ヘキサ ペプチド、ヘプタペプチドの組成は、 R¹-Phe-Pro¹-AA²-Gly-AA_(n)-AA³-NH₂である。 ここで、Ｒ¹は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子又は塩素原 子、好ましくはPheのＣ４原子で全て変更されたアミノ基、又はニトロ基；Pro¹ は好ましい順で、３，４−デハイドロPro、Homo-Pro、シス−又はトランス−４ −OH-Pro又はPro、AA²は好ましくはArg,Ile,Leu又はHisで、Argが特に好ましく ；AA_(n)は０から２のアミノ酸残基で、ｎ＝１のときGlyが好ましく、ｎ＝２のと きIle-Gly、Ile-Ile、又はGly-Glyが好ましく；AA³は好ましくはTrp又はGlyであ り、Trpが最も好ましい。 本発明は、さらに、アミトリプチレン、フルオキセチン(Prozac)、セルトラリ ン(Zoloft)のような公知の抗抑欝症剤と式(1)から式(11)のペプチドの混合を開 示する。この明細書での開示された例示を超えて、本発明の小ペプチドの様々な 混合を生み出すことは、通常の知識を有する者の範囲にある。 本発明が関係する小ペプチドは、慣用的手段（すなわち、カルボ ジイミド法、混合無水法、Ｎ、Ｎ−カルボニルディミダゾール法）によって、容 易に調製できるが、これには、ペプチドを段階毎に合成すること、固体状態のペ プチドの合成が含まれる。置換基も、慣用的手段によって、ポリペプチド残基に 容易に付加される。 本発明の小ペプチドは、実施例で説明されたポルゾルトスイムテストによって 定められる抗抑欝症効果を有する。ポルゾルトスイムテストは、ネズミを逃げ場 のない場所で強制的に泳がせ、ネズミが動くことを完全に止めて、頭を水から出 しておくために必要な動きだけをするときの観察に基づく。不動状態は失望の状 態を示す。その結果、抗抑欝症剤としての効果のある合成物は、不動状態の開始 を遅くさせることになる。 本発明で開示された１つ又はそれ以上のペプチドからなる活性成分は、通常知 られた技術によって患者に生体的に(in vivo)投薬するのに適切な薬剤担体（キ ャリア）に調製される。投薬の適切な方法は、これに限定されないが、経口、舌 下、非経口（例えば、静脈、脊髄、膜内、上皮、表皮、くも膜下、皮内、皮下又 は筋肉内）、皮膚通過、鼻孔内、或いは直腸（ポリ、又はマイクロ拡散噴霧）等 である。 他の投薬方法でもそうであるように、投薬方法によって投薬形態は決定される 。経口投薬はタブレットに限定されないが、カプセル、溶液、懸濁液、ゲル、粉 、エリキシル又はシロップを含む。舌下投薬は、これに限定されないが、タブレ ット、すなわち、菱形の錠剤を含む。非経口投薬は、これに限定されないが、溶 液、又は懸濁液を含む。皮膚投薬は、必ずしも限定される必要はないが、軟膏、 クリーム、ペースト、膏薬、粉、噴霧、ローション、皮膚表面に貼る パッチ、ディスク、溶液を含む。本発明のペプチドの鼻孔投薬はこれに限定され ないが、溶液、スプレー、吸入、又は軟膏を含む。直腸投薬は、必ずしも限定さ れる必要はないが、溶液、軟膏、又は座薬を含む。活性成分は、リポソーム、マ イクロカプセル、ポリマー、又はワックスをベースとし、溶け具合がコントロー ルされたかすものに含有されるように調合することができる。投薬方法と、薬剤 として効果的な投薬量についての補足説明は、1990年、フィラデルフィア Lea and Febiger社刊 アンセル(Ansel)H.C.及びポポヴィッチ(Popovich)N.G.著"Dos age Form Design: BiopharmaceuticalConsiderations”in Pharmaceutical Dosa ge Forms and Drug Delivery Systems第５版、第３章を参照されたい。 前述の処方のペプチドの濃度は、適切な投薬量、及び、適切な生物学的効果を 引き出すための投薬方法に依存する。投薬量は、血液−脳バリアをクロスするよ うに、活性成分の循環プラズマ濃度を達成するのに十分でなければならない。例 えば、テトラペプチドPro-Leu-Gly-Trp-NH₂が活性成分であるとき、大人の平均 で、約３０ｍｇから約９０ｍｇのレベルの循環プラズマが使われる；好ましくは 、成人一人当たり、約６０ｍｇである。様々な投薬方法の効果的な投薬量は、試 験管で、又は動物実験システムの投薬量−反応曲線から推測できるであろう。 本発明は、以下の実施例を考察するによって、より明確になるであろうが、以 下の実施例は、本発明の小ペプチドの合成方法と用途を例示するのみであること が意図されている。 6.実施例：抗抑欝症剤としてのトリ−、テトラ− 及びペンタ−ペプチド 6.1 材料及び方法 6.1.1 ペプチド合成 本発明の小ペプチドは、当業者に知られている方法によって合成された。簡潔 に言えば、５mMのリンクアミド樹脂が応用バイオシステム431Aペプチド合成装置 の反応容器内に入れられた。ダブルカップルサイクルが初期樹脂の総量が標準作 動時の２倍になってから使用された。以下の工程がそれから実施された；(1)樹 脂のFmocブロック基が最初に20％ピペリジンで洗浄することによって取り除かれ た；(2)樹脂はさらにN-メチル−ピロリジノンで洗浄された；(3)２mMのFmoc−プ ロリンが1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液中0.45mM 2-(1H-ベンゾトリア ゾール-1-yl)-1，1，3，3,-テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩 及び１mMのジイソプロピルエチルアミンが一緒に反応容器に加えられた；(4)樹 脂がN-メチルピロリジノンで洗浄された；(5)サイクルがFmoc-ロイシンを使用し て繰り返され、さらにFmoc-グリシンで繰り返され、最後にFmoc-トリプトファン で繰り返された；(6)ペプチドレシンボンドが次の溶液、0.25mlのエタンジチオ ール、0.25mlのH₂O及び9.5mlのＴＦＡによって、３乃至４時間かけてへき開され た；(7)ペプチドはさらに２つの逆位相HPLC処理、第１に溶離溶媒として水中に0 .1％ＴＦＡと、第２に溶離溶媒としてアセトニトリル中0.1％ＴＦＡを使用して 精製された。 合成されたペプチドの純度はダイオードレイを具えたHP1090L分析HPLCを使用 して分析された。220nmから310nmのペプチド吸収を示すUVトレース(trace)がプ ロットされた。分子量が質量分析法によ って立証された。 6.1.2 PRO-ARG-GLY-NH₂ の合成 Pro-Arg-Gly-NH2はフリットされた漏斗を使用し、合成物Pro-Leu-Gly-Trp-NH₂ (SEQ ID NO:5)と適当なFmoc−アミノ酸に関して与えられた工程順序に従って、 マニュアルで合成された。Pro-Arg-Gly-NH₂の合成に関して、ジメチルホルムア ミドがＮ−メチルピロリジンの代わりに使用され、工程(6)において，ペプチド レシンボンドが次の溶媒混合物、0.25mlチオアニソール中0.75ｇのフェノール、 0.5mlのH₂O及び10mlのＴＦＡを使用してへき開された。 トリペプチドPro-Arg-Gly-NH₂を除く、この明細書に開示された他のペプチド は、セクション6.1.2において詳述されたようにして調製された。 当業者は、本発明のペプチドを合成するために多くの公知技術のいずれかを利 用することができるであろう。 各精製されたペプチドは、白色結晶粒として凍らせて貯蔵された。ＭＩＦもま た、当業者にとって公知である技術によって合成された。このトリペプチドは白 色結晶粒として凍らせて貯蔵された。 6.1.3 抗抑欝剤活性を有するペプチドを識別するための様々な ポルゾルト(PORSOLT)スイムテスト 雄のスプラグドゥレイ(Sprague Dawley)種のネズミがマサチューセッツ州、ウ ィルミントンのチャールズ・リバー研究所から得られた。このネズミは、個々に 、実験動物資源の国内調査及びカウンセル協会発行の「実験動物の飼育と使用の ための手引き」に基づく大きさのステンレス鋼の１／２インチワイヤメッシュの 籠で飼われた。この動物の部屋は、温度を１８°から２６°Ｃに、相対湿度を４ ０％から７０％に保たれ、１２時間は明るく、１２時間は暗いと いうサイクルの下に保持された。実験動物は、実験開始前最低７日間、その状況 に順応させられた。毎日、本発明の小ペプチドの服用量が0.9％塩水中10.0ml 0. 01M酢酸に1mg q.s.を溶かすことによって調合された。1ml/kgの各々のペプチド が、さらに、５日間連続で日に一度、腹膜内への注射によって与えられた。 本発明のペプチドの抗抑欝症活性は、ポルゾルト(Porzolt)スイムテスト（発 明者：ポルゾルト他、ネイチャア誌266号：730-732頁）のバリエーションによっ て決定された。この方法は、逃げ場のない状況において強制的に泳がせられたと き、ネズミが最初は積極的に活動した後、ついには、全く動きを止め、自身の頭 を水面に上げるために必要な動きしか取らなくなるという観察に基づいている。 不動状態は、条件付けられたネズミが逃げることができず、実験状況に甘んじて 従うという絶望状態を示している。実験第１日目に、動物は個々に、２５−２６ °Ｃに保持された２４cmの高さの水を含む垂直プレキシグラスシリンダ（高さ４ ０cm、直径１８cm）内に落とされた。シリンダは白く塗られていた。各ネズミに ついて、水は取り換えられた。シリンダに入れられた１５分後、ネズミは取り出 され、乾かされずに個々それぞれの籠の中に戻された。１時間後、ネズミは個々 の体重に基づいて、テトラペプチド、ＭＩＦ又はコントロール（0.9％塩水中の0 .01Mの酢酸）を与えらた。２，３及び４日目に、実験動物グループ全体の平均的 注射時に対応する、或る時刻に、ネズミはペプチド１−３９又はコントロール溶 液のいずれかを注射された。５日目に、体重を測定された後、各ネズミはそれぞ れ個々の体重に基づいて投薬を受けた。薬量は、動物に実施されるテスト評価の ために十分な時間を与えるように、時間的に分散された。注射後１５分間、各ネ ズミは水中に３００秒間入れられた。各 ネズミの運動時間が記録された。 6.2 結果 表１及び図１乃至３は、本発明のペプチド、公知の抗抑欝症剤合成物（例えば 、アミトリピレン、フロキシチン[Porzac]及びセルトラリン[Zoloft]）、公知の 合成物（例えば、pro-Leu-Gly-NH₂，Pro-D-Leu-Gly-NH₂）及びプラシーボ（ＣＧ Ｉ：1ml/kgにつき0.9％塩水中0.1M酢酸）を与えられた多くのポルゾルト(Porzol t)スイムテストから引き出された結果を表している。 各テストグループにおいて利用された１２匹の動物の中の反応した動物の総数 が、合成物、投薬量、テストされた組合せ全てに関する表１のコラム４において 報告されている。図１はテスト合成物と同様、本発明の選択された合成物に関す る１つ又はそれ以上の実験グループにおいて集められた１２匹の動物の中の反応 した動物の平均の図式分析を示している。特に、以下の合成物に関するデータが 、次のように、図１に載せられている。 上記に挙げられた合成物＃１−１５はまた、図２及び図３に示された図式データ に対応する。 合成物の特定は、参照の目的のみのためである。表１で使用されている数字で 表示される特定は、図１、２及び３中の合成物＃１−１５のデータ全体と対応し ていない。図１乃至３に報告されている データは、標準0.1mg/ml投薬量を使用するテストに対応する。表１に示されてい るデータが、本発明の他のペプチド、合成物の様々な組合せ及び投薬量を変えた 非常に多くの付加的テストと同様に、このデータを載せている。 反応した動物は、水タンクに３００秒間曝される間の運動時間が、１標準偏差 をプラスしたＣＧＩグループの平均運動時間よりも長く継続した動物、と定義さ れる。例えば、扱われた１２匹のネズミのＣＧＩグループの平均運動時間が３５ 秒プラス又はマイナス１５秒の１標準偏差である場合、反応する動物は、５○秒 より長い運動時間を示す動物と定義される。故に、１標準偏差をプラスしたコン トロールグループの平均が、反応のための閾値(threshold)と捉えられる。；こ のレベルを超える運動時間を有するネズミの数が、反応する動物として表にされ ている。 表１（コラム５）は、様々な合成物、合成物の組合せとテストされた投薬量に よる運動時間と、ＣＧＩによる運動時間との差を示している。各ペプチドについ ての平均運動時間の平均が示されている。ダブルアステリスク印で示された合成 物＃１−１５として上記に載せられた各合成物に関する実験グループ間の平均運 動時間の平均が、図２の部分にも示されている。図２は、合成物＃１−１５とし て上記に特定されたペプチドに関する運動時間の平均を表わす。処理平均が、１ テールのスチューデントｔ−テストによってコントロール（ＣＧＩ）平均と比較 された。このようにして得られた確率が、全てのテストされた合成物について、 表１（コラム８）に示されている。 上記に示されている、合成物＃１−１５の平均運動時間に関する Ｚスコアが、再び、図３及び表１において報告されている。Ｚスコアは、数多く の実験について平均化された効率(efficacy)を、無次元で示す数値である。Ｚス コアの平均は、処理グループの平均運動時間とコントロールグループの平均運動 時間の差を、コントロールグループの平均運動時間の標準偏差で割ったものとし て定義される。故に、効果のない合成物はゼロに近いＺスコアを示し、高いＺス コアは増加した効果を示す。 表１に示されるデータ、及び図１乃至３に合成物＃１−１５として上記に示さ れるデータの図式表示は、本発明の多くのペプチドがアミトリピレン、プロザッ ク及びゾロフトのような公知の抗抑欝症剤合成物と比べて抗抑欝症剤活性を示す ことを示している。加えて、数多くの本発明の例示されたペプチドが、ＭＩＦよ りも高い活性を示している。このデータは、また、相乗効果が、本発明のペプチ ドと、プロザックのような公知の抗抑欝症剤との間に存在するであろうことを示 している。例えば、表１のNo.１に示されているデータは、0.1mg/mlの4-F-Phe-4 -OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID No:43)と0.8mg/mlのプロザックとの混合物が 、１２匹中１２匹に反応効果が生じることを示す。加えて、表１のNo.６に示さ れるデータは、0.1mg/mlの4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID No.43)と アミトリピレンの混合物が１２匹中１０匹に反応効果を生じさせたことを示す。 故に、出願人は、抗抑欝症用合成物として使用するための多くの小ペプチドを 、そのような使用をサポートする生物学的データとともに、開示している。 本発明の他の実施態様が、この明細書を考慮すること、又はここに開示された 発明を実施することから当業者には明らかになるであろう。本明細書と具体例は 、例示としてのみ考えられるべきであり、独占的権利が請求される本発明の真の 範囲と趣旨は、添付の請求の範囲によって評価されるべきであることが意図され ている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 7/06 9356−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 14/575 14/575 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＫ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＸ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラブカ、ジョセフ・ジェイ アメリカ合衆国ニューヨーク州 10987 タクシド・パーク、タワー・ヒル・ロード （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1.次の一般式(1)のトリペプチド組成、又はその塩であって、 R1-Pro¹-AA¹-NR₂-CH₂-R (1) ここに、Pro¹はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ 酸を示し；AA₁はTrp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Arg，及びIleからなるグループか ら選択されるアミノ酸を示し；Rはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、 カルボニル基、アルキルカルバミル基、及びアルコキシカルボニル基からなるグ ループから選択され；R¹は水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル 基、ハロゲン原子、ハイドロキシ基、サルフィドリル基、アルキルアミノ基、及 びジアルキルアミノ基からなるグループから選択され；R²は水素原子と１から３ の炭素原子を有する低級アルキル基からなるグループから選択され、但し、Pro¹ がProでAA¹がLeuである場合、Ｒがカルバミル基であるときは、R¹とR²は、同時 に水素であってはならず；Pro¹がProでAA¹がLeuである場合、Ｒがカルバミル基 であるときは、R¹とR²は、同時に水素であってはならず；Pro¹がProでAA¹がLeu である場合、Ｒがカルボキシル基又はハイドロキシアルキル基であるときは、R¹ とR²は、同時に水素であってはならず；且つ、Pro¹がProでAA¹がTrpである場合 、Ｒがハイドロキシアルキル基であるときは、R¹とR²は、同時に水素であっては ならない。 2.Pro-D-Arg-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 3.Pro-Arg-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 4.Pro-Orn-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 5.Pro-Trp-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 6.Pro-Lys-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 7.シス又はトランス-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 8.シス又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 9.シス又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 10.シス又はトランス-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 11.シス又はトランス-4-thio-Pro-Leu-Gly-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 12.Pro-Leu-Sar-NH₂である、請求項１のトリペプチド。 13.Pro-Trp-NHCH₂-CO₂Hである、請求項１のトリペプチド。 14.次の一般式(2)のトリペプチド組成、又はその塩であって、 R¹−Pro¹−AA¹-Ala-R (2) ここに、Pro¹はProとデハイドロProからなるグループから選択されるアミノ酸 を示し；AA¹はArgとD-Argからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；Ｒ はカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミ ル基、又はアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ¹は、水 素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、サルフィ ドリル基、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ基からなるグループから選択 される。 15.Pro-Arg-Ala-NH₂である、請求項１４のトリペプチド。 16.次の一般式(3)のトリペプチド組成、又はその塩であって、 R¹-Pro¹-AA¹-Tyr-R (3) ここで、Pro¹はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ 酸を示し；AA¹はアミノ酸Ornを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキ ル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、及びアルコキシカルボニル基から なるグループから選択され；Ｒ¹は水素原子、１から３の炭素原子を有する低級 アルキル基、ハロゲン原子、ハイドロキシ基、サルフィドリル基、アルキルアミ ノ基、及びジアルキルアミノ基からなるグループから選択される。 17.次の一般式(4)のテトラペプチド組成、又はその塩であって、 R¹-Pro¹-AA¹-Gly-AA²-R (4) ここで、Pro¹はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ 酸を示し；AA¹はIle,Leu,Arg,D-Arg,Trpのグループから選択されるアミノ酸を示 し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカ ルバミル基、及びアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ¹ は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、サ ルフィドリル基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基からなるグループ から選択される。 18.3,4-デハイドロ-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH₂である、請求項１７のテトラペプチド。 19.シス-又はトランス-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH₂である、請求項１７のテトラペ プチド。 20.シス-又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:1)である、請求項１７ のテトラペプチド。 21.シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:2)である、請求項１７ のテトラペプチド。 22.Pro-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:3)である、請求項１７のテトラペプチド 。 23.Pro-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:5)である、請求項１７のテトラペプチド 。 24.Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:7)である、請求項１７のテトラペプチド 。 25.Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH₂である、請求項１７のテトラペプチド。 26.Pro-Trp-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:8)である、請求項１７のテトラペプチド 。 27.Pro-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:6)である、請求項１７のテトラペプチド 。 28.次の一般式(5)のテトラペプチド組成、又はその塩であって、 R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-R (5) ここで、Pro¹はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ 酸を示し；AA¹はTrp,Tyr及びPheのグループから選択されるアミノ酸を示し；AA² はLeu,Ile及びTrpのグループから選択されるアミノ酸を示し；Ｒはカルボキシル 基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基、及びアル コキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、１ から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、サルフィド リル基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基からなるグループから選択 される。但し、Pro¹がProでＲがカルバミル基である場合、AA¹がTyrでAA²がTrp のときは、Ｒ¹とＲ²は同時に水素原子であってはならず、さらに、但し、Pro¹が ProでAA²がLeuで且つＲがカルバミル基である場合、AA¹がPhe又はTyrのときは、 Ｒ¹とＲ²は同時に水素原子であってはならない。 29.4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH₂(SEQ ID NO:15)である、請求 項２８のテトラペプチド。 30.4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH₂(SEQ ID NO:16)である、請求 項２８のテトラペプチド。 31.4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH₂(SEQ ID NO:12)である、請求項２８のテトラペプ チド。 32.Trp-Pro-Leu-Gly-NH₂(SEQ ID NO:17)である、請求項２８のテトラペプチド 。 33.次の一般式(6)のペンタペプチド組成、又はその塩であって、 R¹-AA¹-AA²-R²-Pro¹-AA³-Gly-R (6) ここで、Pro¹はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ 酸を示し；AA¹とAA²は、それぞれ独立に、PheとTyrのグループから選択されるア ミノ酸を示し；AA³はLeuとIleのグループから選択されるアミノ酸を示し；Ｒは カルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル 基、及びアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ¹とＲ²は、 水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、ハロゲン原子、水酸基 、サルフィドリル基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基からなるグル ープからそれぞれ独立に選択される。 34.Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH₂(SEQ ID NO:27)である、請求項３３のテトラペプ チド。 35.Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH₂(SEQ ID NO:23)である、請求項３３のテトラペプ チド。 36.次の一般式(6)のペンタペプチド組成、又はその塩であって、 R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-AA³-R (7) ここで、Pro¹はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ 酸を示し；AA¹はPheとTyrのグループから選択されるアミノ酸を示し；AA²はLeu ，Ile,Arg,D-Arg、及びTrpからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA³ はアミノ酸Trpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバ ミル基、アルキルカルバミル基、及びアルコキシカルボニル基からなるグループ から選択され；Ｒ¹とＲ²は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキ ル基、ハロゲン原子、水酸基、サルフィドリル基、アルキルアミノ基、及びジア ルキルアミノ基からなるグループからそれぞれ独立に選択される。 37.Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:39)である、請求項３６のペンタペプ チド。 38.Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:31)である、請求項３３のペンタペプ チド。 39.Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:32)である、請求項３６のペンタペプ チド。 40.次の一般式(8)のペンタペプチド組成、又はその塩であって、 R¹-Pro¹-AA¹-AA²-Gly-AA³-R (8) ここで、Pro¹はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ 酸を示し；AA¹とAA²はLeuとIleのグループから選択されるアミノ酸をそれぞれ独 立に示し；AA³はTrpを示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カ ルバミル基、アルキルカルバミル基、及びアルコキシカルボニル基からなるグル ープから選択され；Ｒ¹は、水素原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキ ル基、ハロゲン原子、水酸基、アルキルアミノ基、及びジアルキルアミノ基から なるグループから選択される。 41.式(1)から(8)までのペプチドの化学的組合せ、又は化学的組合せの重なり からなる、ポリペプチド組成、又はその塩。 42.（省略） 43.乃至 50.（省略） 51．Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:39)である、請求項３６のペンタペ プチド。 52．4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH₂(SEQ ID NO:41)である、請求 項３６のペンタペプチド。 53．4-F-Phe-シス−又はトランス-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:42)である 、請求項３６のペンタペプチド。 54．4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:43)である、 請求項３６のペンタペプチド。 55．3,4-デハイドロ-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:62)である、請求項１７のテ トラペプチド。 56．4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:60)である、請求項２８のテト ラペプチド。 57．3-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:66)である、 請求項３６のペンタペプチド。 58．2-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:68)である、 請求項３６のペンタペプチド。 59．4-Cl-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:61)である 、請求項３６のペンタペプチド。 60．Pro¹を任意にデハイドロ−Proに、好ましくは３，４−デハ イドロProに変更した、請求項３６のペンタペプチド組成、又はその塩。 61．4-F-Phe-3,4-デハイドロPro-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:72)である、請求項６ ０のペンタペプチド。 62．4-F-Phe-3,4-デハイドロPro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:55)である、請求項６ ０のペンタペプチド。 63．AA²においてArg,His,Homo-Arg,L-Allo-Ileからなるグループから選択され たアミノ酸で任意に付加的に変更され；Ｒ¹においてアミノ基、カルボキシル基 、ニトロ基からなるグループから選択されるもので任意に付加的に変更され；シ ス又はトランス−４−OH又はHomo-Proの複素環式窒素環の任意の付加的変更を有 する、請求項３６のペンタペプチド、又はその塩。 64．4-NH₂-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:63)である 、請求項６３のペンタペプチド。 65．4-F-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:64)である、 請求項６３のペンタペプチド。 66．4-NO₂-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:65)である 、請求項６３のペンタペプチド。 67．4-CH₃O-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:59)である 、請求項６３のペンタペプチド。 68．4-F-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:71)であ る、請求項６３のペンタペプチド。 69．4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:69)である、請求項６３の ペンタペプチド。 70．4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:57)である、 請求項６３のペンタペプチド。 71．4-F-Phe-シス又はトランス-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:73)で ある、請求項６３のペンタペプチド。 72.次の一般式(9)のペンタペプチド組成、又はその塩であって、 R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-Gly-AA³-R (9) ここで、Pro¹はProとデハイドロ−Proからなるグループから選択されるアミノ 酸を示し；AA¹はアミノ酸Alaを示し；AA²はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trp,及びカナバ ニンからなるグループから選択されるアミノ酸を示し；AA³はアミノ酸Trpを示し ；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカル バミル基、及びアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ¹は 、３−（３−ピリディル）半分からなるグループから選択され；Ｒ²は水素原子 、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、フッ素原子、塩素原子、シス又 はトランス水酸基、シス又はトランスthio基、及びアルキルアミノ基、又はジア ルキルアミノ基からなるグループから選択される。 73．3-(3-ピリディル)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:70)である、請求 項７２のペンタペプチド。 74．次の一般式(10)のペプチド組成、又はその塩であって R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-AA⁴-Gly-AA³-R (10) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro又はデハイドロ−Proを示し；AA¹はPheとTryのグル ープから選択されるアミノ酸を示し；AA²はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trpのグループか ら選択されるアミノ酸を示し；AA³はTrpを示し；AA⁴はGly又はIleのアミノ酸を 示し；Ｒはカルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキル カルバミル基、 及びアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ¹とＲ²は、水素 原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、フッ素原子、塩素原子、で あるシス−又はトランス−４−OH−基、サルフィドリル基、及びアルキルアミノ 基、又はジアルキルアミノ基からなるグループからそれぞれ独立に選択される。 75．4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:58)である、請求項７ ４のペプチド。 76．4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:67)である、請求項７ ４のペプチド。 77．次の一般式(11)のペプチド組成、又はその塩であって R¹-AA¹-R²-Pro¹-AA²-AA⁴-AA⁵-Gly-AA³-R (11) ここで、Pro¹はアミノ酸Pro又はデハイドロ−Proを示し；AA¹はPhe又はTyrの アミノ酸を示し；AA²はLeu,Ile,Arg,D-Arg,Trpのグループのアミノ酸から選択さ れ；AA³はアミノ酸Trpを示し；AA⁴とAA⁵はGly又はIleのアミノ酸を示し；Ｒはカ ルボキシル基、ハイドロキシアルキル基、カルバミル基、アルキルカルバミル基 、又はアルコキシカルボニル基からなるグループから選択され；Ｒ¹とＲ²は水素 原子、１から３の炭素原子を有する低級アルキル基、フッ素原子、塩素原子であ るハロゲン原子、シス−又はトランス−４−OH−基、サルフィドリル基、アルキ ルアミノ基、又はジアルキルアミノ基からなるグループからそれぞれ独立して選 択される。 78．4-Fe-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:56)である、請 求項７７のペプチド。 79．少なくとも１つの合成物が式(7a)で示される少なくとも２つの合成物を混 ぜたものからなる、組成。 80．少なくとも１つの合成物が4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-N H₂(SEQ ID NO:43)である、請求項７９の組成。 81．第１の合成物が4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:43)で、第２の合成物がプロザックである、請求項８０の組成。 82．第１の合成物が4-F-Phe-シス-又はトランス-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH₂(SEQ ID NO:43)で、第２の合成物がアミノプトリンである、請求項８０の組成。