ES2216008T3 - Preparacion de un hueso para su trasplante. - Google Patents

Preparacion de un hueso para su trasplante.

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ES2216008T3
ES2216008T3 ES95910113T ES95910113T ES2216008T3 ES 2216008 T3 ES2216008 T3 ES 2216008T3 ES 95910113 T ES95910113 T ES 95910113T ES 95910113 T ES95910113 T ES 95910113T ES 2216008 T3 ES2216008 T3 ES 2216008T3
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Brenda Smith Morse
Clement D. Dioh
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Abstract

UN METODO PARA PREPARAR UN HUESO PARA TRASPLANTE, CONTENIENDO DICHO HUESO UNA MATRIZ INTERNA QUE COMPRENDE ELLA MISMA MATERIAL ELIMINABLE, CONSISTIENDO DICHO METODO EN LA ETAPA DE PONER EN CONTACTO DICHO HUESO CON UNA ATMOSFERA INFERIOR A LA PRESION AMBIENTE. ADEMAS, DICHO METODO CONSISTE EN UNA ETAPA ADICIONAL DONDE DICHO HUESO SE MANTIENE EN CONTACTO CON UN AGENTE DESCONTAMINANTE O UN DETERGENTE DURANTE UN PERIODO DE CONTACTO DE DICHA ATMOSFERA CON DICHO HUESO. TAMBIEN UN METODO DE TRATAMIENTO DE LA MATRIZ INTERNA DEL HUESO CONTIENE UNA CANTIDAD PREDETERMINADA DE MATERIAL ELIMINABLE, CONTENIENDO DICHA MATRIZ TAMBIEN UNA CANTIDAD PREDETERMINADA DE LIPIDO QUE INMOVILIZA SUSTANCIALMENTE DICHO MATERIAL ELIMINABLE, COMPRENDIENDO DICHO METODO LA ETAPA DE PONER EN CONTACTO DICHA MATRIZ CON UNA ATMOSFERA INFERIOR A LA PRESION AMBIENTE DURANTE UN TIEMPO EFECTIVO PARA REDUCIR DICHO CONTENIDO DE LIPIDO POR DEBAJO DE DICHA CANTIDAD PREDETERMINADA.

Description

Preparación de un hueso para su trasplante.
Campo de la invención
Esta invención trata de procedimientos para el procesamiento de huesos para su trasplante. Más especialmente, la invención está dirigida a la aportación de un hueso descontaminado, el trasplante del cual minimiza sustancialmente la exposición del receptor del trasplante a patógenos contaminantes o material inmunogénico.
Desarrollos descritos
La obtención y procesamiento de hueso humano para su trasplante es una tarea complicada que requiere los esfuerzos coordinados de diversos grupos que incluyen la familia del donante, el personal del hospital, el grupo de obtención local, el laboratorio de procesamiento de las muestras de sangre, el laboratorio de procesamiento del hueso, el paciente trasplantado, y el equipo de trasplante.
Una consideración principal es la minimización del riesgo de transferencia de enfermedades potencialmente perjudiciales al receptor del tejido. De hecho, la aportación de un tejido óseo seguro para su trasplante supone un desafío muy especial ya que se puede encontrar material inmunogénico así como microorganismos y virus en la profundidad de la matriz interna de las muestras de hueso.
A este respecto, las muestras de hueso se pueden analizar en el laboratorio de procesamiento para diversos agentes infecciosos conocidos que incluyen, por ejemplo,
Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-1)
Virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-2)
Virus linfotrópico de células T humano (HTLV-1)
Hepatitis B
Hepatitis C
Citomegalovirus (CMV)
Treponema pallidum (sífilis)
Con respecto a las serias consecuencias clínicas que resultan del trasplante de hueso contaminado véase, por ejemplo, Kakaiya y col., "Tissue transplant-transmitted infections", Transfusion 31 (3), 1277-284, 1991; Shutkin, "Homologous-serum hepatitis following use of refrigerated bone-bank bones, report of a case", Journal of Bone and Joint Surgery, 16-A(1), 160-162, 1954. También se ha informado de la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) por vía ósea así como a través de la médula ósea. "Transmission of HIV through bone transplantation case report and public health recommendations" Novbid. Mortal. Weekly Rep., 37, 597-599, 1988; Furlini y col., "Antibody response to human immunodeficiency virus after infected bone marrow transplant", Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 7(5) 554-665, 1988. Se ha cultivado el HIV tanto a partir hueso fresco como a partir de hueso refrigerado y hueso liofilizado. Buck y col., "Human immunodeficiency virus cultured from bone. Implications for transplantation", Clin. Ortho., 251, 249-253, 1990. Además, la protección de los técnicos en el laboratorio de procesamiento de hueso es una gran preocupación debido al serio potencial de transmisión del HIV y de la hepatitis B.
Otra consideración más, y muy importante, con respecto al diseño de los procedimientos para el procesamiento del hueso es evitar o minimizar la respuesta inmune (incluido el rechazo del trasplante) en el paciente receptor frente a las macromoléculas del donante que permanecen en el hueso trasplantado, como colágenos, y antígenos de superficie celular del complejo mayor de histocompatibilidad u otras glicoproteínas. Véase, por ejemplo, Friedlander and Horowitz, Orthopedics. 15(10), 1171.1175 (1992) y Mankin y col., Id., at 1147-1154.
Existe, por lo tanto, una gran necesidad de procedimientos para el procesamiento de huesos que disminuyan el riesgo de una respuesta inmunológica del receptor o de la transmisión de enfermedades asociado al uso, la preparación y la obtención, de hueso trasplantable. A este respecto es importante reconocer que incluso si se usa el procedimiento puntero de cribado en el donante, las infecciones recientes en un donante concreto pueden no ser detectadas, recalcando, de este modo, la importancia de tratamientos de limpieza y descontaminación mejorados que ofrezcan una protección profiláctica frente a agentes infecciosos potenciales, o aún no detectados.
La combinación del cribado del donante y los tratamientos antibióticos empleados tradicionalmente durante el procesamiento del hueso reduce, pero no limita hasta un nivel aceptable, el riesgo de transmisión de contaminantes virales conocidos y diversas bacterias. Véase, por ejemplo, Scarborough, N.L., Orthopedics. 15(10), 1161-1167 (1992) y Malinin, T.I., "Acquisition and Banking of Bone Allografts", in Bone Grafts and Bone Substitutes, Habal and Reddi, eds., Chapter 19, pp. 206-225, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA (1992). Tal como se ha mencionado, los procedimientos disponibles en la actualidad no ofrecen una protección profiláctica frente a virus, determinadas bacterias, y hongos que constituyen una flora común en humanos o en el entorno de un hospital. Aunque la sensibilidad y la especificidad de las pruebas de cribado para estos patógenos son elevadas, las pruebas de cribado no son infalibles, y los falsos negativos pueden ser el resultado de, por ejemplo, niveles bajos de anticuerpos (por ejemplo, infección reciente o inmunodeficiencia) o incluso un error técnico. Además, las pruebas de cribado pueden ser útiles solamente para la identificación de agentes infecciosos conocidos. Además, los cócteles de antibióticos antibacterianos empleados tradicionalmente, mencionados anteriormente, y actualmente en uso no matan con facilidad todos los tipos de bacterias. Por ejemplo, una solución usada con frecuencia de polimixina / bacitracina (50 000 unidades de bacitracina/ 500 000 unidades de polimixina) no inactiva la especie Proteus. Además, los cócteles tradicionales de antibióticos no tienen un efecto significativo sobre los virus o los hongos.
También existen limitaciones significativas y para abarcarlas se han usado con éxito agentes descontaminantes para penetrar en, y descontaminar, la matriz ósea. Véase Prolo and Oklund, "Sterilization of Bone by Chemicals", in Osteochondral Allografts-Biology, Banking and Clinical Applications, Friedlaender y col., eds., Chapter 22, pp.233-238, Little, Brown and Company, Boston, MA (1983). La matriz ósea contiene materiales potencialmente extraíbles, por ejemplo, médula, células y lípidos que impiden el acceso de agentes descontaminantes en la profundidad de la matriz ósea en la que, tal como se ha mencionado anteriormente, pueden estar presentes agentes infecciosos o macromoléculas inmunogénicas.
En la Memoria Descriptiva de la Patente del Reino Unido 964,545, publicada en 1964, se describen, pero no se resuelven, algunas de las dificultades encontradas durante la extracción de los materiales extraíbles de la matriz ósea.
La Memoria Descriptiva '545 describe un procedimiento para el uso de un solvente lipídico (por ejemplo, una mezcla de cloroformo / metanol) para la limpieza de un hueso. Están implicados periodos sustanciales de tiempo que son incongruentes con los procedimientos preferidos en los bancos de huesos, de forma que se pueda hacer coincidir rápidamente una pieza ósea donante de un tamaño adecuado con un receptor. Una desventaja añadida que se estableció como inherente a este procedimiento es que parece estar restringida a una serie concreta de etapas que se han de realizar en un orden concreto. Si esto no se hace, las proteínas inmunogénicas del donante se quedarán en el hueso debido a la desnaturalización in situ de las mismas originada por el solvente lipídico.
Éstas y otras dificultades asociadas con la aportación de un hueso descontaminado adecuado para su trasplante se resuelven de acuerdo con la práctica de la invención.
El documento SU 952189 desvela el procesamiento de un injerto de hueso esponjoso preservado previo al trasplante, que incluye un tratamiento de vacío de varias etapas.
Resumen de la presente invención
La presente invención trata del descubrimiento de que la manipulación de la presión atmosférica a la que se encuentra sometida la matriz ósea interna durante la limpieza y/o la descontaminación de la misma es especialmente eficaz a la hora de aportar un hueso adecuado para su trasplante. Por lo tanto, se proporciona un procedimiento para la preparación de un hueso para su trasplante, conteniendo dicho hueso matriz interna que comprende a su vez material extraíble, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de puesta en contacto de dicho hueso con una atmósfera por debajo de la presión ambiente. En un aspecto preferido, dicho procedimiento comprende una etapa más en la que se pone en contacto dicho hueso o dicha matriz del mismo con una solución que comprende un agente descontaminante o un detergente.
Son representativos de las indicaciones clínicas que pueden ser tratadas con el hueso descontaminado generado de acuerdo con la práctica de la invención, la cirugía de la rodilla y la cadera y los trasplantes de cabeza femoral, tibias proximales, y fémures distales.
De acuerdo con la práctica de la presente innovación también se ha determinado que los lípidos existentes en la matriz ósea interfieren sustancialmente con la limpieza y la descontaminación de la misma. Un aspecto importante de la invención proporciona, por lo tanto, un procedimiento para tratar la matriz ósea interna que contiene una cantidad predeterminada de material extraíble, dicha matriz conteniendo también una cantidad predeterminada de lípidos que inmovilizan sustancialmente dicho material extraíble, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de puesta en contacto de dicha matriz con una atmósfera por debajo de la presión ambiente durante un periodo de tiempo eficaz como para reducir dicho contenido en lípidos por debajo de dicha cantidad predeterminada de los mismos.
Un aspecto más de la invención proporciona un procedimiento para tratar un hueso que contiene matriz interna que comprende ella misma una cantidad predeterminada de material extraíble con una afinidad sustancial por dicho hueso, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de puesta en contacto de dicha matriz con una atmósfera por debajo de la presión ambiente, y manteniendo a continuación dicha atmósfera en contacto con la misma durante un periodo de tiempo eficaz como para reducir dicha cantidad de material extraíble por debajo de dicho valor predeterminado del mismo.
Además, la invención proporciona un procedimiento en el que el hueso se somete a una temperatura elevada antes, durante o después del contacto con una atmósfera por debajo de la presión ambiente.
Éstos y otros aspectos, características y ventajas de la presente invención se describen en la Descripción Detallada de la invención que sigue directamente a continuación.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un esquema de un fémur que muestra la localización de agujeros perforados, adecuados para facilitar el acceso al material extraíble del hueso.
La Figura 2 es un esquema de una cabeza femoral que muestra la localización de agujeros perforados, adecuados para facilitar el acceso al material extraíble del hueso.
La Figura 3 es un esquema de una cabeza femoral que muestra la localización de agujeros perforados, adecuados para facilitar el acceso al material extraíble del hueso.
La Figura 4 es un esquema de un fémur derecho que muestra la localización de agujeros perforados, adecuados para facilitar el acceso al material extraíble del hueso.
La Figura 5 es una fotografía que muestra el hueso mejorado generado de acuerdo con la práctica de la presente invención.
Descripción detallada de la invención parental
De acuerdo con la invención se proporciona un procedimiento sencillo, seguro y eficaz para tratar un hueso y hacerlo adecuado para su trasplante, que comprende:
a) la puesta en contacto de dicho hueso con un agente descontaminante global eficaz para inactivar bacterias, hongos, virus y parásitos,
b) la limpieza de dicho hueso; y
c) la descontaminación final de dicho hueso limpiado poniéndolo en contacto con un agente descontaminante global eficaz para inactivar bacterias, hongos, virus y parásitos.
La invención también proporciona un procedimiento para limpiar un hueso que se puede usar en la etapa (b) del procedimiento descrito más arriba y que comprende la puesta en contacto del hueso con un detergente en condiciones de lavado bajo una presión elevada, a temperaturas elevadas.
Para los propósitos de esta descripción, el término "hueso" se usa en el sentido más general e incluye todos los tipos de tejido óseo humano o animal, incluidos huesos completos, piezas óseas, bloques de hueso con tejido conectivo adherido como ligamentos y tendones, así como preparaciones de hueso molido y preparaciones de hueso molido desmineralizado.
La descontaminación inicial o primaria se lleva a cabo poniendo en contacto el hueso con un agente descontaminante global eficaz para inactivar bacterias, virus, hongos y parásitos.
El tiempo de contacto debería ser suficiente como para inactivar de forma eficaz los agentes infecciosos. Preferiblemente el hueso se empapa en la solución descontaminante global durante al menos 2 o más minutos, preferiblemente 10 o más minutos y más preferiblemente aún al menos una o más horas. Durante este remojo descontaminante primario, el hueso se puede sacar de la solución para el desbridamiento del tejido externo y la grasa y volver a sumergirlo en la solución para que siga empapándose.
El agente descontaminante global debería ser eficaz para inactivar bacterias, virus, hongos y parásitos. Los agentes descontaminantes preferibles son los yodóforos. Los yodóforos útiles incluyen preparaciones de polivinil pirrolidona yodada (PVP-I o povidona yodada) disponibles en el mercado en Purdue-Frederick Company, ISP (antiguamente GAF), y BASF. Las preparaciones de PVP-I útiles en la práctica de la invención incluyen aquellas que tienen un peso molecular menor de 20.000 como la PVP-Iodine 17/12 de BASF.
Se ha determinado que las preparaciones de PVP-I preferidas son aquellas que tienen un peso molecular menor de 100.000, y especialmente aquellas cuya mediana de peso molecular es de aproximadamente 35000 o tienen un valor de k de aproximadamente 26-32, por ejemplo, la PVP-Iodine 30/06 de BASF.
De forma alternativa, se pueden preparar soluciones de yodóforos adecuadas mezclando una solución del agente de complejación (polivinil pirrolidona en el caso de la PVP-I) que tiene el peso molecular deseado y yodo molecular en una cantidad suficiente para dar la concentración deseada de yodo disponible. Por ejemplo, se puede obtener una concentración de yodo disponible de aproximadamente 1% en peso disolviendo 90 g de PVP en agua, añadiendo a continuación, en agitación, 10 g de yodo, y añadiendo finalmente agua suficiente como para llevar el volumen total hasta 1 litro. Se pueden usar otras proporciones de PVP y yodo para obtener una solución de PVP-I que proporcione la concentración deseada de yodo disponible. Son adecuadas concentraciones de yodo disponibles de 0,03 a 1% en peso de yodo en solución, preferiblemente 0,1% a 0,5%.
Otros agentes descontaminantes que se ha visto que inactivan un amplio espectro de agentes infecciosos (incluyendo bacterias, hongos, parásitos y virus) son el peróxido de hidrógeno, el etanol, el ozono, el óxido de etileno, la irradiación y el uso de una combinación de los anteriores, así como la PVP-I.
La solución del agente descontaminante global debería ser de una concentración eficaz como para inactivar bacterias, virus, hongos y parásitos. La concentración de yodóforo de una solución descontaminante primaria se encuentra preferiblemente dentro del intervalo de 0,5 a 10% y más preferiblemente de 1 a 5% en peso con una concentración de yodo disponible de 0,05 a 1%, preferiblemente 0,1 a 0,5% en peso. La concentración de PVP-I se encuentra preferiblemente dentro del intervalo de 0,5 a 10% y más preferiblemente de 1 a 5% en peso de PVP-I, con una concentración de yodo disponible de 0,05 a 1%, preferiblemente de 0,1 a 0,5% en peso.
La solución de descontaminación primaria puede incluir un detergente, preferiblemente en una concentración de 0,1 a 5% de la solución, más preferiblemente de 1 a 3%, y más preferiblemente aún de 0,1 a 1% en peso. Son adecuados los detergentes aniónicos, catiónicos, anfotéricos y no iónicos. Los detergentes preferidos son los detergentes no iónicos como los éteres polietoxietileno (por ejemplo aquellos comercializados bajo la marca registrada Tritón® de Rhom & Haas a través de Union Carbide) o los ésteres de ácidos grasos polioxietileno sorbitán (serie de Tween comercializada por ICI y Sigma entre otros). Más preferiblemente el detergente es octilfenoxipolietoxietanol (Triton X-100® Rhom & Haas). De los polioxietileno sorbitán, el más preferible es el monooleato de polioxietileno (20) sorbitán (Tween® 80). De forma ventajosa, la descontaminación primaria se efectúa empapando el hueso en una solución de PVP-I de 0,1 a 5% y Triton X-100® al 1% (en peso) durante al menos 2 o más minutos, preferiblemente 10 o más minutos y más preferiblemente al menos una o más horas.
Se ha determinado recientemente que un procedimiento de descontaminación primaria más ventajoso implica empapar el hueso en una solución de 1 hasta aproximadamente 5% de PVP-I, sin detergente, durante al menos aproximadamente 1 a 2 horas. Preferiblemente, debido a la relación entre el yodo libre y el yodo que forma complejos en las diversas concentraciones de PVP-I, se ha determinado que una modificación más preferible de esta etapa implica poner primero el hueso en remojo en PVP-I al 5% durante aproximadamente media hora a una hora y media seguido de desbridamiento, y a continuación ponerlo en remojo en PVP-I al 1% durante aproximadamente media hora a una hora y media.
Tal como muestra el Ejemplo 1, la etapa de descontaminación preliminar de la invención es más eficaz que el cóctel antibiótico de las técnicas anteriores. La PVP-I es el agente descontaminante preferido debido a su rápida acción, al amplio espectro de agentes infecciosos que es capaz de inactivar (virus al igual que bacterias, hongos y parásitos) y a su relativamente baja toxicidad para el tejido humano. Además, se ha visto que la PVP-I inactiva el HIV. La etapa de descontaminación preliminar no sólo protege al receptor del hueso disminuyendo significativamente el riesgo de infección a partir del hueso, sino que también protege a los técnicos de laboratorio.
La solución para la descontaminación primaria, que contiene PVP-I o bien PVP-I y detergente, hace además que el hueso sea más fácil de limpiar soltando o reblandeciendo inicialmente los tejidos blandos, los lípidos y los productos de la sangre.
La limpieza tras la descontaminación primaria se puede efectuar por procedimientos convencionales, pero se efectúa preferiblemente poniendo en contacto el hueso con un detergente de forma que se eliminen la grasa, la médula y otros detritus. El detergente lisa las células (por ejemplo, las células de la sangre), disuelve la grasa, y solubiliza las proteínas que contiene la médula ósea. El procedimiento de limpieza puede incluir agitación y/o temperaturas elevadas. Es más preferible la agitación enérgica y se puede efectuar con la ayuda de un agitador rotatorio. Este lavado da lugar a un hueso que contiene una cantidad insignificante de médula, células, grasa y detritus y añade, de este modo, un margen de seguridad adicional para el receptor del trasplante eliminando las células que pueden ser portadoras de agentes infecciosos, y/o biomoléculas que pueden originar una respuesta inmune.
Los detergentes adecuados, preferibles y más preferibles son los mismos que se describieron más arriba para la etapa de descontaminación preliminar. Se recomienda que la concentración de detergente se encuentre aproximadamente entre 0,1% y 5%, más preferiblemente entre 1 y 3% y más preferiblemente aún entre 0,1 y 1%, en peso. Aunque se puede añadir un yodóforo a la solución que contiene el detergente en una concentración entre 0,1 y 10%, se ha determinado que es preferible omitir la adición del mismo.
En la forma más ventajosa, el hueso se limpia con una solución de detergente en condiciones de lavado bajo una presión elevada y temperaturas elevadas. Las condiciones de lavado bajo una presión elevada proporcionan una fuerza suficiente como para llevar la solución de limpieza hasta la matriz interna del hueso. Dichas condiciones de lavado bajo una presión elevada incluyen, por ejemplo, la agitación enérgica, como la de un agitador giratorio para botes de pintura, o el lavado con presión elevada, como con un chorro líquido a alta presión (o velocidad). Los agitadores de botes de pintura adecuados incluyen aquellos fabricados por Red Devil, preferiblemente el modelo nº 0-5400-OM (615 rpm y 25 caballos de vapor). La presión del chorro líquido se encuentra preferiblemente entre 100 y 3 000 psi y más preferiblemente entre 500 y 1 500 psi. Más preferiblemente el chorro líquido es estéril e incluye un detergente. La limpieza se acelera significativamente y es más rigurosa si se efectúa a temperaturas dentro del rango de 20º a 80ºC, y preferiblemente a una temperatura elevada de 37º a 80ºC, más preferiblemente aún entre aproximadamente 50º y 65ºC. El lavado bajo una presión elevada suelta de forma eficaz la médula y elimina de forma progresiva los detritus existentes en el interior de la matriz del hueso esponjoso. Tras este procedimiento de lavado bajo presión elevada el hueso está notablemente más limpio y más blanco que el hueso procesado mediante procedimientos estándar (véase la Figura 5).
Para acelerar la limpieza, la solución se puede cambiar, transfiriendo, por ejemplo, el hueso a una solución fresca, durante la operación de limpieza. Preferiblemente, la solución se cambia al menos dos veces. Tras la limpieza, el detergente se puede eliminar finalmente mediante lavados repetidos con agua estéril. También se puede usar un alcohol biológicamente aceptable, como el etanol, para eliminar el detergente. Si se usa un alcohol éste ha de ser eliminado mediante un aclarado con agua estéril.
Si se han de limpiar bloques de hueso con tejido conectivo adherido, el tejido conectivo (tendones, ligamentos, meniscos, por ejemplo) debería ser recubierto con un recubrimiento estéril como un envoltorio de plástico o un paño estéril durante el procedimiento de limpieza para evitar el contacto con el detergente.
El hueso se puede limpiar y descontaminar más aún exponiéndolo a peróxido de hidrógeno, que también posee propiedades bactericidas. Tras el lavado con detergente, el hueso se transfiere a una solución de peróxido de hidrógeno de 0,5 a 10%, preferiblemente 3%, durante un tiempo suficiente como para permitir el blanqueamiento adicional y la eliminación de los restos de grasa. Se puede agitar. De forma adecuada el tiempo de incubación es de 5 a 120 minutos, preferiblemente de 5 a 60 minutos, y más preferiblemente aún de 15 a 30 minutos. Tras el tratamiento, el peróxido residual se elimina mediante un lavado exhaustivo con agua estéril.
Por último y tras la limpieza el hueso se descontamina antes de empaquetarlo. Esta descontaminación final se efectúa poniendo en contacto el hueso con un agente descontaminante global durante al menos aproximadamente 2 o más minutos, preferiblemente al menos aproximadamente 10 o más minutos y más preferiblemente aún durante 30 a 60 o más minutos. Un agente descontaminante global más preferible es la polivinil pirrolidona al 1% (p/v).
Cuando se encuentra presente cartílago o tejido conectivo las soluciones de descontaminación y limpieza contienen preferiblemente cloruro de sodio, u otra sal biológicamente aceptable, en una cantidad suficiente como para prevenir que la PVP-I se concentre en el cartílago o en el tejido conectivo. Se usa preferiblemente NaCl 0,01 a 0,75 M, y más preferiblemente aún NaCl 0,15 M.
El agente descontaminante global usado para la descontaminación final se puede eliminar del hueso lavándolo con agua estéril, o bien se puede dejar en forma de una capa fina para proteger más aún el hueso frente a agentes infecciosos. El hueso así recubierto se puede liofilizar.
Más preferiblemente se deja que se forme una capa de PVP-I. La solución de PVP-I que se adhiere al hueso confiere un intenso color ámbar dorado, que puede servir como indicador de que el hueso ha sido tratado. Si se desea, el hueso ámbar se puede liofilizar directamente, empaquetar, y almacenar a temperatura ambiente, preferiblemente en frascos de color ámbar. Mientras que en la materia se conocen diversos procedimientos para liofilizar tejido, un procedimiento que se ha visto adecuado para liofilizar huesos es la liofilización durante aproximadamente 10 a 168 horas, preferiblemente aproximadamente 20 a 28 horas. La PVP-I residual presente en los huesos liofilizados sigue confiriendo protección hasta que se elimina por lavado o a través de los fluidos corporales tras su implantación. Asimismo, el hueso se puede cubrir con otros agentes descontaminantes globales adecuados, PVP-I, o mezclas de los mismos.
De forma alternativa, el agente descontaminante global residual se puede eliminar por aclarado con agua estéril o inactivándolo por reacción química. De este modo, el color originariamente blanquecino del hueso puede ser restaurado. Los yodóforos se pueden inactivar químicamente añadiendo un agente reductor, como el ascorbato de sodio o el tiosulfato, a la solución de remojo una vez que haya transcurrido el tiempo de remojo requerido. La solución reductora debería ser de una molaridad y una cantidad suficiente como para inactivar el yodo molecular restante. Por ejemplo, 50 a 100 microlitros de ascorbato de sodio 1 M deberían ser suficientes para inactivar 10 ml de PVP-I al 1%. Este tratamiento convierte el color marrón oscuro de la solución en un color claro y devuelve el hueso a su color natural.
Tras la etapa de descontaminación final, el hueso se puede liofilizar o criopreservar o congelar fresco para su almacenamiento.
Los expertos en la materia deberían apreciar que el hueso tratado de la forma en que se describe en la presente memoria descriptiva es adecuado para todos los usos terapéuticos para los que se requiere hueso, por ejemplo los trasplantes de hueso, la cirugía de la cadera y la cirugía de la rodilla.
Descripción detallada de la presente invención Introducción
Existe una necesidad reconocida de técnicas capaces de proporcionar un hueso para su trasplante que minimicen de forma eficaz los serios riesgos de infectividad e inmunogenicidad asociados con los procedimientos actuales de trasplante. Desgraciadamente, la preparación de un hueso con el propósito de trasplantarlo ha demostrado ser un problema muy difícil debido a la presencia en el hueso de una estructura (la matriz interna) que se reconoce que impide de forma sustancial la entrada en el interior del hueso de cantidades eficaces de sustancias útiles para la limpieza y la descontaminación del mismo.
El hueso es una forma especializada de tejido conectivo que debe su dureza al depósito de una sustancia mineral en el interior de una matriz orgánica blanda. Por matriz interna del hueso se entiende en la materia que se hace referencia a los materiales que se encuentran en el interior del hueso de tipo cortical (compacto) o esponjoso (trabecular), que se encuentran típicamente organizados en el interior de la estructura de los mismos, y que incluyen, por ejemplo, fluidos óseos, fluidos vasculares y extravasculares, matriz ósea calcificada, médula ósea (incluida la médula roja o grasa) y las células de los mismos, células osteogénicas, lípidos intracelulares y extracelulares, y eritrocitos. Se reconoce en la materia que estos materiales (excepto, en general, la matriz ósea calcificada) son materiales extraíbles, esto es, son preferiblemente eliminados del hueso con la limpieza y/o la descontaminación del mismo, aunque también se reconoce que estos materiales tienen afinidad, generalmente una afinidad sustancial, por el hueso y los espacios definidos que ocupan en el interior del mismo. Para los propósitos de la invención, se dice que el material extraíble de la matriz tiene una afinidad sustancial por una muestra de hueso cuando una solución de limpieza o de descontaminación basada en agua y en contacto con él no es capaz de desalojar una proporción sustancial del material cuando dicha solución se aplica durante aproximadamente 1 a 5 minutos en forma de chorro a temperatura ambiente a partir de una fuente que tiene la presión estándar de un grifo doméstico.
Tal como se proporciona en la forma de realización parental de la invención, los materiales anteriormente mencionados de la matriz interna interfieren sustancialmente con la limpieza y la descontaminación del hueso. Ampliamente establecidas, las innovaciones de la presente forma de realización proporcionan el importante descubrimiento de que la eliminación de dichos materiales de la matriz, directa o indirectamente, del hueso que se pretende trasplantar se facilita en gran medida poniendo la muestra de hueso en un ambiente en el que se pone en contacto con (o se pone en) una atmósfera por debajo de la presión ambiente. De acuerdo con la práctica de la invención, se entiende que presión ambiente significa aproximadamente 1,0 atmósferas de presión de gas.
De acuerdo con la práctica de la invención también se ha descubierto que los lípidos que se encuentran tanto como lípidos extracelulares o intracelulares en la matriz tienden a inmovilizar de forma sustancial los componentes extraíbles de la matriz (por ejemplo, médula, células, macromoléculas antigénicas, o detritus de cualquiera de ellos, y también los lípidos en sí) impidiendo o limitando la eliminación de dichos componentes mediante procedimientos de limpieza o descontaminación como, por ejemplo, aquellos descritos en la forma de realización parental de la presente memoria descriptiva. Sin estar limitados a la teoría, existe la creencia de que las soluciones acuosas de limpieza o de descontaminación no son capaces de penetrar de forma eficaz en el interior de la matriz ósea debido a la presencia de nidos de células de la médula y una barrera hidrófoba de lípidos.
Este efecto es sustancial ya que es bien sabido, por ejemplo, que las células adiposas son un componente importante de la matriz ósea, con la médula ósea amarilla compuesta casi en su totalidad por células adiposas (véase, por ejemplo, Tanaka, y and Goodman, V.R., "Electron Microscopy of Human Blood Cells", Capítulo 7 en la página 380, Harper and Row, New York, NY 1972). Por lo tanto, un aspecto preferido de la presente forma de realización de la invención implica el tratamiento de la matriz interna del hueso que contiene una cantidad predeterminada de material extraíble, conteniendo también dicha matriz una cantidad predeterminada de lípidos que inmovilizan sustancialmente dicho material extraíble, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de puesta en contacto de dicha matriz con una atmósfera por debajo de la presión ambiente durante un periodo de tiempo eficaz como para reducir dicho contenido lipídico por debajo de dicha cantidad predeterminada del mismo.
Está establecido que una cantidad de lípidos inmoviliza sustancialmente el material extraíble de la matriz ósea cuando una solución acuosa de limpieza o de descontaminación no es capaz de desalojar dicho material cuando la solución se pone en contacto con la muestra de hueso durante aproximadamente de 1 a 5 minutos en forma de chorro a temperatura ambiente a partir de una fuente a aproximadamente la presión estándar de un grifo doméstico.
Para los propósitos de la invención, "lípido" incluye todas las sustancias reconocidas como tales en la materia incluidos, por ejemplo, los triglicéridos, los ácidos grasos libres, el colesterol y los ésteres del mismo, y los lípidos "polares" como la lecitina y la esfingomielina.
Preparación de hueso trasplantable
El hueso adecuado para su trasplante se prepara usando un procedimiento que comprende la etapa de puesta en contacto del hueso con una atmósfera por debajo de la presión ambiente y al menos una etapa más, antes o después de dicha puesta en contacto, que comprende también la puesta en contacto del hueso con una solución que comprende un detergente o un agente descontaminante. Preferiblemente, se lleva a cabo al menos una de estas etapas añadidas tras el contacto con una atmósfera a baja presión con objeto de aprovechar la apertura de los canales en el interior de la matriz originada por la eliminación de los lípidos. La forma de realización parental de la invención define un gran número de etapas adicionales de limpieza o descontaminación, incluyendo aquellas que se realizan a una temperatura elevada, que se pueden combinar en una secuencia para definir un procedimiento concreto de limpieza o descontaminación. Los agentes descontaminantes preferidos incluyen, al igual que anteriormente, el alcohol etílico, el peróxido de hidrógeno, la clorhexidina, el hipoclorito y los yodóforos como la PVP-I (especialmente la que tiene un peso molecular menor de aproximadamente 100.000). En relación con esto, la temperatura elevada hace referencia a una temperatura de aproximadamente 37ºC o mayor, preferiblemente entre aproximadamente 37ºC y aproximadamente 80ºC, y, en general, más preferiblemente aún entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 65ºC, aunque las temperaturas óptimas se pueden determinar para las muestras de forma individual. Las etapas de limpieza y descontaminación también se pueden llevar a cabo, de acuerdo con la práctica de la forma de realización parental y presente de la invención, por debajo de 37ºC. Se proporcionan ejemplos preferidos y representativos de la presente forma de realización en los Ejemplo 6 a 9 más abajo.
El término "hueso", tal como se usa de acuerdo con la práctica de la presente innovación se usa en el sentido más general e incluye todos los tipos de tejido óseo humano o animal, incluidos huesos completos, piezas óseas, bloques de hueso con tejido conectivo adherido como ligamentos y tendones, siendo la muestra capaz de restaurar la integridad natural de un hueso en un paciente, y de soportar peso en el lugar del trasplante, teniendo dichas piezas óseas generalmente un tamaño de aproximadamente al menos 10 mm o más. Las muestras de hueso que son representativas de aquellas que son útiles en la práctica de la invención incluyen los siguientes productos que se encuentran disponibles en Cryolife Orthopedics, Inc. Marietta, GA (vendido, generalmente, bajo la marca registrada VIP, "Viral Inactivation Process"): bloque esponjoso; dados esponjosos; cóndilo, totalidad; tiras y puntales corticales; clavija, cloward bicortical; clavija, injerto bicortical; clavija, injerto iliaco tricortical; clavija, injerto rotuliano tricortical; fémur, distal; fémur, cabeza; peroné, totalidad; húmero, cabeza; hueso iliaco, totalidad; hueso iliaco, pala; mandíbula, hemi; pelvis, totalidad; costilla, media; manguito rotador; y cúbito, totalidad. Están excluidas de la definición de hueso en la presente memoria descriptiva las preparaciones de hueso molido, las preparaciones de hueso molido desmineralizado y las virutas de hueso. Todas estas categorías excluidas tienen en común las siguiente características: (1) no son estructuras óseas que soportan peso en el sentido de que no son capaces de soportar peso en un contexto terapéutico, por ejemplo, suponiendo menos de aproximadamente 5 mm de grosor de hueso cortical de una tibia o un fémur de un paciente, y (2) debido a la elevada proporción de superficie frente a volumen de las virutas o las muestras de hueso molido, el lípido de los mismos no participan de forma sustancial en la inmovilización del material extraíble de su
interior.
El uso de cualquier presión por debajo del valor ambiental de la misma se encuentra dentro de la práctica de la invención aunque se ha visto generalmente (véanse los Ejemplos 6 a 10 que siguen) que presiones de aproximadamente 0,7 atm o inferiores son generalmente necesarias para obtener un efecto útil, siendo las más preferidas las presiones de aproximadamente 0,3 atm hasta aproximadamente 0,1 atm. Se observa que las piezas óseas grandes (por ejemplo, la cabeza femoral, el fémur distal o la tibia proximal) que tienen regiones considerables de hueso esponjoso se tratan mejor a presiones desde aproximadamente 0,2 hasta 0,13 atm. Las presiones atmosféricas óptimas para su uso con piezas óseas concretas se puede determinar para aplicaciones concretas y pueden depender de la secuencia específica y combinación de otras etapas de limpieza o descontaminación que hayan precedido a la etapa (o varias) de contacto con una presión atmosférica baja. La temperatura óptima para efectuar el contacto del hueso con una presión por debajo de la ambiental se encuentra aproximadamente entre 20 y 60ºC. De forma similar, los tiempos óptimos para mantener la presión por debajo de la ambiental se encuentran generalmente dentro del intervalo entre 30 y 60 minutos pero se pueden determinar para cada aplicación monitorizando la progresión de la extracción de sangre y lípidos (véase el Ejemplo 10). Generalmente, el uso de una presión de gas por debajo de la presión ambiente durante menos de dos minutos será ineficaz y el uso durante más de cinco horas no conferirá ningún beneficio añadido.
En relación con la práctica de la invención, sin embargo, y con respecto a la optimización de las condiciones de baja presión atmosférica útil para ello, se ha determinado que el uso de una presión demasiado baja también es generalmente ineficaz. El uso de una presión demasiado baja causa un efecto de congelación similar al que se observa en un equipo de liofilización, esto es, los materiales extraíbles del hueso salen rápidamente del hueso al principio pero la limpieza y descontaminación posteriores no surten efecto debido a la congelación in situ de los materiales, incluidos los lípidos. La baja presión exacta a la que se da esta congelación varía en función de numerosos parámetros incluyendo la temperatura de congelación de los lípidos, la sangre y la médula, y el área de la superficie del hueso, siendo 0,001 atm la representación de una presión inaceptable. El intervalo de presiones inaceptablemente bajas se puede determinar para cualquier combinación concreta de muestra(s) de hueso y equipo.
También se ha descubierto que el contacto directo o indirecto de una atmósfera por debajo de una presión de 1,0 atm con la matriz interna de una muestra de hueso se ve facilitado por la perforación en el interior de la muestra de uno o más agujeros con la profundidad suficiente (véanse, por ejemplo, los Ejemplos 7 a 10 y las Figuras 1 a 4 más abajo). En relación con este aspecto de la invención, las indicaciones siguientes sirven como directrices para la práctica de la misma:
(1) siempre que sea posible, el agujero o agujeros deberían perforarse en una región de la muestra de hueso que soporte un peso mínimo tal y como sería identificada en la materia. Por ejemplo, véanse las Figuras 1 a 4 en el caso de un fémur.
(2) preferiblemente los agujeros tienen una profundidad de entre 5 y 100 mm dependiendo de la naturaleza de la muestra de hueso, prefiriéndose una profundidad entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30 mm para muchas muestras de hueso humanas (véanse los Ejemplos 7 a 10), incluido el fémur humano. Preferiblemente los agujeros tienen un diámetro entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 3 mm, aunque el número, el tamaño, la profundidad y la localización de los agujeros están sujetas al amplio criterio del médico.
Los siguientes Ejemplos representativos sirven para ilustrar y describen más especialmente la patente y las presentes formas de realización de la invención.
Ejemplo 1
Etapa 1
Descontaminación primaria
Se extrajo médula ósea humana, se cultivó y se observó que estaba contaminada con bacterias y hongos diversos, incluidos:
Especies de Staphylococcus (coagulasa negativos)
Especies de Enterococcus
Candida albicans Acinetobacter anitratus Klebsiella pneumoniae
El hueso iliaco se empapó en una solución de PVP-I al 5% (polivinil pirrolidona yodada, C15 complex de GAF). El tejido externo y la grasa se eliminaron, y el hueso se devolvió a PVP-I al 5% durante un tiempo total de una (1) hora y el hueso se ensayó (por quintuplicado) para contaminación residual. La siguiente tabla muestra una comparación del presente procedimiento con incubaciones en salino, el control positivo, y el cóctel de bacitracina / polimixina.
Solución Microorganismos totales (hueso)
Pre-tratamiento 8700
Post-tratamiento
Salino 11000
Cóctel antibiótico 4300
PVP-I 5% 330
Los resultados indican que la PVP-I al 5% es superior al tratamiento antibiótico en la reducción del número de organismos infecciosos.
Etapa 2
Limpieza
El hueso se transfirió a un bote con tapa de tornillo que contenía octilfenoxipolietoxietanol al 1% (en volumen), (Triton X-100®) a 37ºC y se agitó enérgicamente en un agitador de botes de pintura (Modelo nº 0-5400-OM fabricado por Red Devil) durante 10 minutos. Tras transferir el hueso a una solución fresca de Triton X-100® al 1% caliente, el hueso se incubó durante toda la noche (aproximadamente 15 a 18 horas a 37-42ºC) y se agitó enérgicamente durante 10 minutos. El hueso se transfirió a Triton X-100® al 1% fresco y se agitó de nuevo enérgicamente durante 10 minutos. Se eliminó toda la médula restante mediante un lavado con agua estéril.
Después, el hueso se sumergió en peróxido de hidrógeno al 3%, se agitó durante 10 minutos, y se incubó durante un tiempo total de 60 minutos.
El hueso limpio se lavó a fondo con agua estéril y se enjuagó repetidamente hasta que no hubiese evidencia de espuma del detergente.
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Etapa 3
Descontaminación final
El hueso limpio se sumergió en PVP-I al 1% a temperatura ambiente, se agitó enérgicamente durante 10 minutos y se incubó durante un tiempo total de 30 minutos, y se sacó de la solución.
Etapa 4
Almacenamiento
Si se desea, la PVP-I se puede dejar secar sobre el hueso confiriendo al hueso un intenso color dorado y una protección adicional frente a los agentes infecciosos. El hueso recubierto se puede entonces liofilizar. Asimismo, si se desea, el hueso se puede recubrir con PVP permitiendo que la PVP se seque sobre el hueso.
Ejemplo 2
Etapa 1
Descontaminación primaria
El organismo local de obtención extrae una rodilla humana en bloque, ésta se empaqueta, y se envía en hielo a un laboratorio de procesamiento de huesos.
En el laboratorio de procesamiento, la rodilla se sumerge en PVP-I al 1-5%, cloruro de sodio 0,15 M durante de 10 a 60 minutos.
Etapa 2
Preparación y limpieza del tejido
Se eliminaron los siguientes tejidos de la rodilla con los bloques de hueso contiguos:
- tendón rotuliano
- ligamento cruzado posterior
- ligamento cruzado anterior
- meniscos
Las piezas se recortan para eliminar el exceso de tejido y grasa. Los ligamentos o tendones se envuelven en una envoltura estéril (por ejemplo, un envoltorio de plástico o un paño estéril) mientras que los bloques de hueso se limpian lavándolos con Triton X-100® al 1% caliente (40-65ºC) seguido de un aclarado a fondo con agua estéril o salino.
Etapa 3
Esterilización final
Los tejidos se sumergen en PVP-I al 1%, cloruro de sodio 0,15 M, se agitan suavemente durante 1 hora a temperatura ambiente, y se aclaran a fondo con agua estéril o salino. Cada pieza es criopreservada, empaquetada, y almacenada en nitrógeno líquido.
Ejemplo 2
(suplemento)
Se ha determinado con respecto al uso de Triton X-100® en la Etapa 2 del ejemplo 2, que una concentración preferida del mismo es 0,1%.
Ejemplo 3
Etapa 1
Descontaminación primaria
El organismo local de obtención extrajo huesos diafisarios humanos, los empaquetaron, y los enviaron en hielo a un laboratorio de procesamiento de huesos.
El laboratorio de procesamiento sumergió los huesos en PVP-I al 5%, Triton X-100® al 1% durante de 10 a 60 minutos.
Etapa 2
Preparación y limpieza del tejido
Los huesos se desbridaron para eliminar el exceso de tejido y grasa, se sumergieron en PVP-I al 1%, Triton X-100® al 1%. Después, los huesos se siguieron limpiando lavándolos e incubándolos en Triton X-100® al 1% caliente (40-65ºC) seguido de un aclarado a fondo con agua estéril.
Los huesos se molieron en pedacitos con un molinillo de hueso, se aclararon con agua estéril, y se liofilizaron. Los pedacitos se molieron hasta un tamaño menor en un molinillo de Tekmar.
Etapa 3
Desmineralización
El polvo de hueso se desmineralizó con ácido clorhídrico 0,6 N frío, y se aclaró con agua estéril.
Etapa 4
Esterilización final
El polvo desmineralizado se empapó en PVP-I al 1% durante 1 hora, se aclaró a fondo con agua estéril. El polvo se transfirió a viales, se liofilizó, se empaquetó y se almacenó a temperatura ambiente.
Ejemplo 4 Esterilización final con inactivación de la PVP-I
Un hueso, tratado de forma similar al hueso del Ejemplo 1, se sumergió en 20 ml de PVP-I al 1%, y se incubó durante 1 hora. Tras la incubación, se añadieron 0,132 ml de ascorbato de sodio 0,91. Casi inmediatamente la solución se volvió clara y tras 10 minutos el hueso recuperó su color blanquecino natural.
Ejemplo 5
Este ejemplo compara los resultados obtenidos mediante el procedimiento de limpieza con detergente y elevada presión / elevada temperatura con los resultados obtenidos mediante procedimientos estándar. Tras la limpieza, las cabezas femorales se abrieron para mostrar mejor el grado de limpieza.
La cabeza femoral que se muestra a la derecha (Figura 5) se incubó a 60ºC en Tween 80 al 1% (en volumen) durante 2 días con agitaciones periódicas de 10 minutos usando un agitador de botes de pintura (Modelo nº 0-5400-OM fabricado por Red Devil). La cabeza femoral se lavó a continuación con agua caliente, se incubó en peróxido de hidrógeno al 3% durante 20 minutos, y lavó de nuevo con agua caliente para eliminar el peróxido de hidrógeno.
La cabeza femoral que se muestra a la izquierda se limpió de acuerdo con procedimientos estándar. Se lavó con agua a 60ºC durante 15 minutos; se incubó en peróxido de hidrógeno al 3% durante 15-20 minutos; se lavó de nuevo con agua a 60ºC para eliminar el peróxido de hidrógeno; se incubó en etanol al 70% durante 1 hora; y se lavó de nuevo con agua a 60ºC para eliminar el etanol. La Figura 5 es una fotografía de los huesos así limpiados.
Ejemplo 6 Tratamiento de un fémur humano con una atmósfera por debajo de la presión ambiente
Se desbridó un fémur de un donante humano y se cortó aproximadamente a 15 cm del extremo distal. El extremo distal se puso en un desecador al vacío en posición vertical de forma que la cabeza del fémur estuviese más alta y el tallo estuviese más bajo. Se aplicó vacío (aproximadamente 25 in. Hg, dando como resultado una presión en la cámara de 0,15 atm) durante 1 hora usando una bomba de vacío comercial (Gast, modelo DOA-P104-AA). Durante el procedimiento, la temperatura del hueso permaneció entre 20 y 25ºC. Se recogieron aproximadamente 37 ml de lípidos.
A continuación, el hueso se lavó y se puso en una solución acuosa de Triton X-100® al 0,1% a 60ºC, y se agitó enérgicamente durante 10 minutos en un agitador (un agitador de pintura comercial, Red Devil modelo 5400-CM). La incubación se continuó a 60ºC durante aproximadamente 3 horas. El hueso se aclaró entonces con agua estéril.
Ejemplo 7 Uso de una atmósfera por debajo de la presión ambiente para facilitar la eliminación del material extraíble de la matriz interna de múltiples muestras de huesos
Se desbridó hueso humano y se cortó en trozos que incluían un fémur proximal, una tibia proximal, clavijas de hueso esponjoso, y cuñas de hueso iliaco. Las muestras de hueso se incubaron entonces en un yodóforo al 5% (PVP-I, tal como se ha mencionado más arriba, producto de BASF 30/03) durante 50 minutos, seguido de la transferencia a, y la incubación en, el yodóforo anterior al 1% durante entre 30 y 60 minutos. Se perforaron agujeros (cilíndricos 1 mm x 10 mm) en las piezas de fémur y tibia tal como se muestra en las Figuras 1-4 (excluyendo las clavijas). Todas las piezas se situaron entonces en un desecador al vacío de forma que las muestras de hueso estaban situadas en su interior encima de un recipiente para los lípidos. Se aplicó vacío durante 1 hora usando una bomba de Gast modelo DOA-P104-AA que dio como resultado una presión en la cámara de 25 pulgadas Hg (0,16 atm), manteniendo el hueso a aproximadamente 23ºC. Se recogieron aproximadamente 37 ml de lípidos y 7,5 ml de sangre.
Ejemplo 8 Uso de una atmósfera por debajo de la presión ambiente para facilitar la eliminación del material extraíble de una cuña de hueso iliaco
Una cuña de hueso iliaco preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7 (aproximadamente 1,5 pulgadas de largo, 0,75 pulgadas de lado a lado) se precalentó durante 1 hora en una solución de Triton X-100® al 0,1% en agua a 60ºC, agitando ligeramente de forma ocasional, y se transfirió entonces a un tubo de 50 ml. Se aplicó vacío (620 mm Hg) durante 80 minutos llevando la cámara a una presión de 0,15 atm (manteniendo la temperatura del hueso 23ºC). Se recogieron aproximadamente 0,8 ml de lípidos a lo largo de un periodo de 30 minutos.
Ejemplo 9 Tratamiento de muestras de hueso femoral humano
Para este procedimiento, las muestras distales de los fémures derecho e izquierdo de un donante humano se cortaron a aproximadamente 5,5 pulgadas de los extremos distales de los mismos. La muestra de fémur del lado derecho se trató por un procedimiento reconocido en la materia descrito más arriba usando una solución de polimixina / bacitracina mientras que la muestra de fémur del lado izquierdo se trató mediante el procedimiento de inactivación viral tal como se describe directamente a continuación (véase también el Ejemplo 1).
Por lo tanto, la muestra de hueso del lado izquierdo se empapó en una solución de yodóforo al 5%, (PVP-I al 5%, producto de BASF 30/06), durante aproximadamente 1 hora, y se transfirió a un volumen de ½ litro de una solución de yodóforo fresca (PVP-I al 1%, producto de BASF 30/06) durante aproximadamente 1 hora, tras lo cual se desbridó. A continuación se perforaron aproximadamente 5 agujeros (1-2 mm de ancho y 10-20 mm de profundidad) a través del hueso cortical y el hueso esponjoso tal como se muestra en la Figura 4.
Tras el aclarado con agua caliente y el secado, el hueso se puso en un desecador al vacío y se aplicaron aproximadamente 26 mm Hg de vacío usando una bomba de Gast modelo DAA-V175-E8 durante 30 minutos llevando a la presencia de una presión sobre el hueso de 0,132 atm. La temperatura del hueso era aproximadamente de 23 a 35ºC o ligeramente mayor. Mediante el tratamiento de vacío se eliminaron, aproximadamente, 30 ml de lípidos.
Tras un lavado en agua caliente durante 5 minutos, el hueso se sumergió entonces en una solución con un agente tensioactivo al 0,1%, y se agitó como en el Ejemplo 8, durante 10 minutos. Se añadió entonces solución fresca del agente tensioactivo, y el procedimiento se repitió hasta que la solución aparecía bastante clara. El hueso se incubó entonces con un volumen adicional de la solución del agente tensioactivo durante tres horas a 60ºC. Tras un aclarado con agua, el hueso se transfirió durante 5-15 minutos a una solución acuosa de peróxido al 3% y se aclaró a continuación con agua. El hueso limpiado se transfirió entonces a una solución de yodóforo al 1% (PVP-I) durante una hora, se aclaró con agua, tras lo cual el recipiente se rellenó con agua. Se añadió un agente reductor, tiosulfato de sodio, para convertir cualquier yodo residual en yoduro y el hueso se aclaró a fondo con agua para su almacenamiento.
Con objeto de comparar el hueso trasplantable de la invención con aquel que se obtiene a través de procedimientos tradicionales, la muestra de fémur del lado derecho se trató, tal como se ha mencionado más arriba, de acuerdo con el procedimiento de polimixina / bacitracina reconocido en la materia. Por lo tanto, la muestra de fémur del lado derecho se desbridó y se puso en contacto con agua caliente. El recipiente se agitó manualmente, se descartó el agua que contenía lípidos, y se añadió agua caliente fresca. El procedimiento se repitió hasta que la cantidad de lípidos en el agua era mínima (aproximadamente 0,5 horas). El hueso resultante del procedimiento tradicional retuvo características que evidenciaban su nivel inferior de utilidad clínica, por ejemplo, un color rojo marrón debido a sangre residual y un residuo oleoso debido a lípidos residuales.
Ejemplo 10 Demostración de un flujo de sangre y lípidos a partir de un fémur en función de la presión atmosférica (por debajo de la ambiental)
Se determinó la presión atmosférica eficaz para una única pieza de hueso (fémur distal humano con agujeros de 1 a 2 mm perforados, tal como se muestra en la Figura 4). Se usó una bomba de vacío manual para disminuir la presión de aire en incrementos de 2,5 pulgadas Hg (aproximadamente 0,08 atm cada uno). El hueso se mantuvo en cada ajuste de vacío durante 5 minutos y el número de gotas de sangre y/o lípidos producidas se determinó para cada periodo de tiempo. Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Vacío (in. Hg) % atm Volumen (gotas/5 min) Caracterización del goteo
0 1,0 3
2,5 0,92 2 Sólo sangre
5 4 Sólo sangre
7,5 1 Sólo sangre
10 0,66 5 2 lípidos + 3 sangre
12,5 8 Sólo lípidos
15 11 Sólo lípidos
17,5 18 ''
20 28 ''
22,5 38 ''
25 0,16 82 ''

Claims (24)

1. Un procedimiento para la preparación de un hueso para su trasplante, conteniendo dicho hueso una matriz interna que comprende material extraíble, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) la puesta en contacto de dicho hueso o dicha matriz con una solución que comprende un detergente o un agente descontaminante;
(b) a continuación, la puesta en contacto de dicho hueso o dicha matriz con una atmósfera que tiene una presión que se encuentra por debajo de la presión ambiente; y
(c) a continuación, la puesta en contacto de dicho hueso o dicha matriz con una solución que comprende un detergente o un agente descontaminante.
2. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que dicho agente descontaminante tiene la capacidad de inactivar una o más especies o cepas de bacterias, hongos, virus, priones o parásitos.
3. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que dicho hueso tras una descontaminación primaria, se limpia con una solución de detergente en condiciones de lavado bajo una presión elevada y a temperaturas elevadas.
4. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 3 en el que dicha condición de lavado bajo una presión elevada comprende el lavado con un chorro líquido de alta velocidad.
5. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 3 en el que dicha condición de lavado bajo una presión elevada comprende una agitación enérgica.
6. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que dicho hueso se somete a una temperatura elevada antes, durante o después de su contacto con dicha atmósfera.
7. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 6 en el que dicha elevada temperatura se encuentra entre aproximadamente 37ºC y aproximadamente 80ºC.
8. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 7 en el que dicha elevada temperatura se encuentra entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 65ºC.
9. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que dicho agente descontaminante se selecciona dentro del grupo que consiste en alcohol etílico, peróxido de hidrógeno, clorhexidina, hipoclorito, y un yodóforo.
10. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 9 en el que dicho agente es un yodóforo.
11. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 10 en el que dicho yodóforo es polivinil pirrolidona yodada con un peso molecular menor de aproximadamente 100 000.
12. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que el contacto de dicha atmósfera con dicha matriz se ve facilitado por la perforación de uno o más agujeros en dicho hueso.
13. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 12 en el que dichos uno o más agujeros se perforan en una región de dicho hueso que soporta un peso mínimo.
14. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 13 en el que dichos agujeros tienen un diámetro entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 3 mm.
15. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 14 en el que dichos agujeros tienen una profundidad entre aproximadamente 10 mm y aproximadamente 30 mm.
16. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que dicha atmósfera tiene una presión de aproximadamente 0,7 atm o menos, y se mantiene en contacto con dicho hueso durante entre aproximadamente 2 minutos y aproximadamente 5 horas.
17. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 16 en el que dicha atmósfera tiene una presión de aproximadamente 0,3 atm o menos, y se mantiene en contacto con dicho hueso durante entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 60 minutos.
18. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 16 en el que dicha atmósfera tiene una presión de aproximadamente 0,2 atm o menos, y se mantiene en contacto con dicha muestra de hueso durante entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 minutos.
19. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1 que facilita la inactivación de virus.
20. Un procedimiento para tratar un hueso que contiene una matriz interna que comprende ella misma una cantidad predeterminada de material extraíble que tiene una afinidad sustancial por dicho hueso, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de puesta en contacto de dicha matriz con una atmósfera por debajo de la presión ambiente, y a continuación el mantenimiento de dicha atmósfera en contacto con la misma durante un tiempo eficaz como para reducir dicha cantidad de material extraíble por debajo de dicho valor predeterminado del mismo, dicho procedimiento comprendiendo además, antes o después de dicho contacto con una atmósfera por debajo de la presión ambiente, la puesta en contacto del hueso o la matriz con una solución que comprende un detergente o un agente descontaminante.
21. Un procedimiento para tratar una matriz interna de un hueso que contiene una cantidad predeterminada de material extraíble, conteniendo también dicha matriz una cantidad predeterminada de lípidos que inmovilizan de forma sustancial dicho material extraíble, dicho procedimiento comprendiendo la etapa de puesta en contacto de dicha matriz con una atmósfera por debajo de la presión ambiente durante un tiempo eficaz como para reducir dicho contenido lipídico por debajo de dicho valor predeterminado del mismo, dicho procedimiento comprendiendo además antes o después de dicho contacto con una atmósfera por debajo de la presión ambiente la puesta en contacto del hueso o la matriz con una solución que comprende un detergente o un agente descontaminante.
22. Un procedimiento para tratar un hueso, dicho hueso conteniendo una sección de matriz interna que tiene a presión ambiente y en un espacio definido de la misma, una cantidad predeterminada de material extraíble, dicho procedimiento comprendiendo el someter el espacio externo y el espacio en contacto con dicha matriz a una atmósfera por debajo de la presión ambiente durante un tiempo suficiente como para reducir la cantidad de material extraíble restante en dicho espacio definido por debajo de dicha cantidad predeterminada del mismo, dicho procedimiento comprendiendo además, antes o después de dicha puesta en contacto con una atmósfera por debajo de la presión ambiente, el contacto del hueso o la matriz con una solución que comprende un detergente o agente descontaminante.
23. Hueso adecuado para su trasplante en un paciente que se puede obtener mediante el procedimiento de la Reivindicación 1.
24. Hueso adecuado para su trasplante en un paciente que se puede obtener mediante el procedimiento de la Reivindicación 21.
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