ES2216094T3

ES2216094T3 - 3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas, procedimiento para su preparacion, su empleo y preparados farmaceuticos que las cotienen.

Info

Publication number: ES2216094T3
Application number: ES97119637T
Authority: ES
Inventors: Heinrich Christian Dr. Englert; Uwe Dr. Gerlach; Dieter Dr. Mania; Wolfgang Dr. Linz; Heinz Prof. Dr. Gogelein; Erik Dr. Klaus
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1997-11-10
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2017-11-10
Also published as: SK152097A3; US5849755A; MY117006A; KR100510390B1; PT842927E; AU4515497A; HRP970603B1; IL122173A; HUP9701984A1; TR199701342A2; HU9701984D0; DE19647000A1; HUP9701984A3; TW474931B; ID18817A; SK282213B6; NO975214D0; ATE260270T1; PL322943A1; NZ329160A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE 3 AMIDO CROMANILSULFONIL(TIO)UREAS DE FORMULA I, QUE SON VALIOSAS SUSTANCIAS ACTIVAS DE MEDICAMENTOS INDICADOS PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES CARDIACAS Y DEL SISTEMA CIRCULATORIO, EN ESPECIAL PARA EL TRATAMIENTO DE ARRITMIAS, PARA PREVENIR LA MUERTE REPENTINA POR INFARTO O PARA INFLUIR EN UNA MENOR CONTRABILIDAD DEL CORAZON. TRATA ASIMISMO DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA FABRICACION DE ESTAS UREAS, DE SU EMPLEO Y DE PREPARACIONES FARMACEUTICAS QUE LAS CONTIENEN.

Description

3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas, procedimiento para su preparación, su empleo y preparados farmacéuticos que las contienen.

La presente invención se refiere a 3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas de la fórmula I,

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que son valiosos principios activos medicamentosos para el tratamiento de trastornos del sistema circulatorio del corazón, en particular para el tratamiento de arritmias, para evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca o para influir en una contractilidad reducida del corazón, así como a procedimientos para su preparación, a su empleo y a preparados farmacéuticos que las contienen.

Para determinadas bencenosulfonilureas se describe un efecto hipoglucémico. Como prototipo de sulfonilureas hipoglucémicas de esta clase es válida la glibenclamida que se utiliza terapéuticamente como agente para el tratamiento de la diabetes mellitus y que en la investigación sirve como una herramienta muy considerada para la investigación de los denominados canales de potasio sensibles a ATP. Junto a su efecto hipoglucémico, la glibenclamida posee además otros efectos que hasta ahora no han podido ser todavía empleados terapéuticamente, pero que, en conjunto, se atribuyen al bloqueo precisamente de estos canales de potasio sensibles a ATP. A ellos pertenece, en particular, un efecto antifibrilar en el corazón. En el caso del tratamiento de la fibrilación ventricular o de sus etapas previas sería, sin embargo, indeseado o, incluso peligroso, una simultánea hipoglucemia, ya que podría seguir empeorando el estado del paciente. A partir del documento EP-A-612 724 son conocidas bencenosulfonilureas que tienen efectos sobre el sistema circulatorio del corazón. En la solicitud de patente alemana 19546736.1 o el documento EP-A-779 288 se describen cromanilsulfonil(tio)ureas con un efecto sobre el sistema circulatorio del corazón, en las que un grupo amido está enlazado con la posición 4 del sistema cromano a través de un grupo metileno o etileno. Las propiedades de estos compuestos son, sin embargo, todavía insatisfactorias en diferentes aspectos, y sigue existiendo una demanda de compuestos con un perfil favorable de propiedades, que sean en particular adecuadas para el tratamiento de trastornos arrítmicos del corazón y sus consecuencias.

En el documento EP-A-325 964 se describen compuestos de cromano como antagonistas \alpha_{2}-adrenérgicos con un efecto contra depresiones, trastornos metabólicos, glaucoma, migraña e hipertensión sanguínea. Sin embargo, no se describen compuestos con una sustitución con agrupaciones sulfonilurea o sulfoniltiourea, y tampoco se sugieren compuestos de este tipo.

Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que cromanilsulfonil(tio)ureas de la fórmula I con un grupo amido en la posición 3 del sistema cromano tienen un efecto acusado sobre el sistema circulatorio del corazón. Por consiguiente, son objeto de la presente invención compuestos de la fórmula I,

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en que

R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxialcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C independientes uno de otro en cada una de las dos unidades alcoxi, alquilmercapto con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo;

R(2a), R(2b) y R(2c), que son iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 ó 2 átomos de C;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa azufre u oxígeno;

A significa fenilo, que no está sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C;

o

A significa el radical de una lactama saturada o insaturada, de la fórmula

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en la que B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,

o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

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en todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones; así como sus sales fisiológicamente inocuas.

El término alquilo significa, si no se indica otra cosa, radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificados, saturados. Esto es válido también para radicales alquilo que están contenidos en un radical alcoxi, es decir en el radical alquil-O-, que están contenidos en un radical alcoxialcoxi, es decir en el radical alquil-O-alquilo-O-, o que están contenidos en un radical alquilmercapto, es decir en el radical alquil-S-. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Ejemplos de radicales alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Ejemplos de alcoxialcoxi son metoximetoxi, etoximetoxi, n-butoximetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxi-etoxi, 2-isopropoxietoxi, 2-(n-propoxi)etoxi, 2-(n-butoxi)etoxi, 2-isobutoxietoxi,2-(terc-butoxi)etoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 4-metoxibutoxi, 4-etoxibutoxi ó 3-metoxibutoxi.

Ejemplos de radicales alquileno y alquenileno, que representan el grupo B, son 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexileno, 1,3-prop-1-enileno, 1,3-prop-2-enileno, 1,4-but-1-enileno, 1,4-but-2-enileno, 1,4-but-3-enileno, 1,5-pent-1-enileno, 1,5-pent-2-enileno, 1,5-pent-3-enileno y 1,5-pent-4-enileno.

En radicales fenilo sustituidos, que pueden estar sustituidos en particular una vez, dos veces o tres veces, los sustituyentes se pueden encontrar en posiciones arbitrarias, en el caso de la monosustitución, por ejemplo, en la posición orto, meta o para, en el caso de la disustitución, en posición 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4, 3,5, y en el caso de la trisustitución, por ejemplo en posición 2,3,4, 2,3,5, 2,3,6, 2,4,5, 2,4,6 ó 3,4,5.

Halógeno significa, si no se indica otra cosa, flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor y cloro.

Los compuestos de la fórmula I pueden poseer uno o varios centros de quiralidad, por ejemplo en los átomos de C 2 ó 3 del sistema cromano en el caso de una sustitución correspondiente, y pueden presentarse en formas estereoisómeras. Centros quirales presentes pueden tener, independientemente uno de otro, la configuración R o S. A la invención pertenecen todos los posibles estereoisómeros, por ejemplo enantiómeros o diastereoisómeros, y mezclas de dos o más estereoisómeros en relaciones arbitrarias. Los enantiómeros, por ejemplo, son objeto de la invención en forma de los enantiómeros puros, tanto como antípodas levógiros como también dextrógiros, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en relaciones arbitrarias.

Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención contienen átomos de hidrógeno móviles y pueden presentarse en diferentes formas tautómeras. También todos estos tautómeros son objeto de la presente invención.

Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I son, en particular, sales farmacéuticamente utilizables o sales no tóxicas. Sales de este tipo se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I con átomos de hidrógeno ácidos y bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas, por ejemplo compuestos de metales alcalinos o alcalinotérreos adecuados, tales como hidróxido de sodio o potasio o amoníaco o compuestos amino orgánicos o hidróxidos de amonio. Las reacciones de compuestos de la fórmula I con bases para la preparación de las sales se llevan a cabo, por lo general, de acuerdo con modos de proceder usuales, en un disolvente o diluyente. Se prefieren sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de la fórmula I, en los que como cationes están presentes iones de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como iones sodio, potasio, rubidio, magnesio y calcio, el ion amonio no sustituido o iones amonio con uno o varios radicales orgánicos, así como productos de adición a base de compuestos de la fórmula I y aminoácidos, en particular aminoácidos de carácter básico, tales como por ejemplo lisina o arginina. Una formación de sales en el átomo de nitrógeno del grupo urea sustituido con el grupo sulfonilo conduce a compuestos de la fórmula II,

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en la que R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), A y Z tienen los significados antes indicados, y el catión M' representa, por ejemplo, un ion de metal alcalino o un equivalente de un ion de metal alcalinotérreo, por ejemplo el ion sodio, potasio, rubidio, magnesio o calcio, representa el ion amonio no sustituido o representa un ion amonio con uno o varios radicales orgánicos, por ejemplo representa el catión obtenido mediante protonación a partir de un aminoácido, en particular un aminoácido de carácter básico, tal como por ejemplo lisina o arginina.

R(1) significa preferiblemente hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquilmercapto con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo, de manera particularmente preferida hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, alquilmercapto con 1 ó 2 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo, de manera muy particularmente preferida hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1 ó 2 átomos de C.

R(2a) significa preferiblemente hidrógeno. R(2b) y R(2c) significan preferiblemente, independientemente uno de otro, hidrógeno o metilo, de manera particularmente preferida hidrógeno.

R(3) significa preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo.

Se prefieren compuestos de la fórmula I, en la que

R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquilmercapto con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo;

R(2a), R(2b) y R(2c), que son iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo con 1 o 2 átomos de C;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa azufre u oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama saturada o insaturada, de la formula

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o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

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Son particularmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que

R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, alquilmercapto con 1 ó 2 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo;

R(2a) significa hidrógeno y R(2b) y R(2c) significan hidrógeno o metilo;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa azufre u oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

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o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

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Una serie de compuestos muy particularmente preferidos la forman los compuestos de la fórmula I, en la que

R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilmercapto con 1 ó 2 átomos de C;

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa azufre;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

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o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

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En esta serie son, además de ello, compuestos preferidos de la fórmula I, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo;

Z significa azufre;

A significa fenilo, que no está sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C,

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

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en la que B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C.

En esta serie son especialmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que

R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C, alcoxi con 1 ó 2 átomos de C o alquilmercapto con 1 ó 2 átomos de C;

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo;

Z significa azufre;

A significa fenilo, que no está sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C.

Otra serie de compuestos muy particularmente preferidos la forman los compuestos de la fórmula I, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

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o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

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En esta otra serie son, además de ello, preferidos compuestos de la fórmula I, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo;

Z significa oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

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En esta otra serie son especialmente preferidos compuestos de la fórmula I, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo;

Z significa oxígeno;

También de todos los compuestos preferidos de fórmula I, todas sus formas estereoisómeras y mezclas de las mismas en todas las relaciones, así como sus sales fisiológicamente inocuas son objeto de la presente invención.

La invención se refiere, además, a procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, que están caracterizados por las etapas de reacción, que se reproducen en lo que sigue.

(a) 3-amido-cromanilsulfonil(tio)ureas de la fórmula I, en la que R(3) tiene otro significado que hidrógeno, se pueden preparar, haciendo reaccionar cromanilsulfonamidas de la fórmula III

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o sus sales de la fórmula IV

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con isocianatos R(3)-sustituidos de la fórmula V o isotiocianatos R(3)-sustituidos de la fórmula VI

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para dar cromanilsulfonilureas sustituidas de la fórmula Ia

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o cromanilsulfoniltioureas sustituidas de la fórmula Ib

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Los radicales R(1), R(2a), R(2b), R(2c) y A en las fórmulas Ia, Ib, III y IV tienen en este caso los significados indicados al comienzo, R(3) representa en este caso en las fórmulas Ia y Ib y en las fórmulas V y VI alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C. Como cationes M en las sales de la fórmula IV entran en consideración, por ejemplo, iones de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo el ion sodio o el ion potasio, o iones amonio adecuados que no reaccionan de manera indeseada con los participantes en la reacción, en particular por ejemplo iones tetraalquilamonio o iones trialquilbencilamonio.

De manera equivalente a los isociantos R(3)-sustituidos de la fórmula V, se pueden emplear ésteres de ácidos carbamídicos R(3)-sustituidos, halogenuros de ácidos carbamídicos R(3)-sustituidos o ureas R(3)-sustituidas.

(b) Cromanilsulfonilureas de la fórmula Ia se pueden preparar a partir de cromanilsulfonamidas de la fórmula III o sus sales de la fórmula IV con tricloroacetamidas R(3)-sustituidas de la fórmula VII,

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en que R(3) representa alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en presencia de una base en un disolvente inerte según Synthesis 1987, 734-735, a temperaturas de 25 a 150ºC.

Como bases son adecuados, por ejemplo, hidróxidos, hidruros, amiduros o alcoholatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio, amiduro de sodio, amiduro de potasio, metilato de sodio, etilato de sodio, metilato de potasio o etilato de potasio. Como disolventes inertes se adecuan éteres, tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano, etilenglicoldimetiléter o diglimas, cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tal como acetonitrilo, compuestos nitro, tal como nitrometano, ésteres, tal como acetato de etilo, amidas, tales como dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), triamida de ácido hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), sulfonas, tal como sulfolano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno. Además, se adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí.

(c) Cromanilsulfonil(tio)ureas de la fórmula I, en que R(3) representa hidrógeno, se pueden preparar por reacción de cromanilsulfonamidas de la fórmula III o de sus sales de la fórmula IV con trialquilsililiso(tio)cianatos, por ejemplo trimetilsililiso(tio)cianato, o con tetraiso(tio)cianato de silicio y separación (por ejemplo, hidrólisis) de las cromanilsulfonil(tio)ureas primarias sustituidas con silicio. Con trialquilsililisocianatos o con tetraisocianato de silicio se accede así a compuestos de la fórmula Ic,

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con trialquilsililisotiocianatos o con tetraisotiocianato de silicio, a compuestos de la fórmula Id,

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teniendo en las fórmulas Ic y Id los radicales R(1), R(2a), R(2b), R(2c) y A los significados indicados al comienzo.

Además, es posible transformar cromanilsulfonamidas de la fórmula III o sus sales de la fórmula IV, por reacción con halogenocianógenos e hidrólisis de las N-cianosulfonamidas resultantes primarias con ácidos minerales a temperaturas de 0 a 100ºC, en cromanilsulfonilureas de la fórmula Ic.

Las cromanilsulfoniltioureas de la fórmula Id también se pueden obtener por reacción de cromanilsulfonamidas de la fórmula III o sus sales de la fórmula IV con isotiocianato de benzoílo, y reacción de las cromanilsulfoniltioureas benzoil-sustituidas intermedias con un ácido mineral acuoso. Procedimientos similares se describen en J. Med.Chem. 35 (1992), 1137-1144. Otra variante para la preparación de los compuestos de la fórmula Id consiste en hacer reaccionar las N-cianosulfonamidas precedentemente mencionadas con sulfuro de hidrógeno.

(d) Cromanilsulfonilureas de la fórmula I, en la que Z representa oxígeno, se pueden preparar a partir de halogenuros de cromanilsulfonilo, por ejemplo de la fórmula VIII,

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en que R(1), R(2a), R(2b), R(2c) y A tienen los significados indicados al comienzo, con ureas R(3)-sustituidas o bis(trialquilsilil)ureas R(3)-sustituidas. Además, se pueden hacer reaccionar cloruros de ácido sulfónico de la fórmula VIII con ácido parabánico para dar ácidos cromanilsulfonilparabánicos, cuya hidrólisis con ácidos minerales proporciona correspondientes cromanilsulfonilureas de la fórmula I, en la que Z representa oxígeno.

(e) Cromanilsulfonil(tio)ureas de la fórmula I se pueden preparar también mediante reacción de aminas de la fórmula R(3)-NH_{2}, en la que R(3) tiene los significados indicados al comienzo, con cromanilsulfonilisocianatos de la fórmula IX

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o cromanilsulfonilisotiocianatos de la fórmula X

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teniendo R(1), R(2a), R(2b), R(2c) y A en las fórmulas IX y X los significados indicados al comienzo. Al igual que con los iso(tio)cianatos de las fórmulas IX y X, una amina de la fórmula R(3)-NH_{2} se puede hacer reaccionar con un éster de ácido cromanilsulfonilcarbamídico, un halogenuro de ácido cromanilsulfonilcarbamídico o una cromanilsulfonilurea de la fórmula Ia, en la que R(3) representa en este caso hidrógeno, para dar un compuesto de la fórmula I, en la que Z representa oxígeno. De igual manera, una amina de la fórmula R(3)-NH_{2} se puede hacer reaccionar con un tioéster de ácido cromanilsulfonilcarbamídico o con un tiohalogenuro de ácido cromanilsulfonilcarbamídico para dar un compuesto de la fórmula I, en la que Z representa azufre.

Los sulfonilisocianatos de la fórmula IX se pueden obtener a partir de los sulfamoilcromanos de la fórmula III según métodos usuales, por ejemplo con fosgeno. La preperación de los sulfonilisotiocianatos de la fórmula X se puede efectuar mediante reacción de una correspondiente amida de ácido sulfónico de la fórmula III con hidróxido de metal alcalino y sulfuro de carbono en un disolvente orgánico, tal como DMF, DMSO, N-metilpirrolidona. La sal de di-metal alcalino obtenida en este caso del ácido sulfonilditiocarbamínico se puede hacer reaccionar en un disolvente inerte con un ligero exceso de fosgeno o de un sustituto de fosgeno, tal como trifosgeno, con un éster de ácido clorofórmico (2 equivalentes) o con cloruro de tionilo. La solución del sulfonilisotiocianato, así obtenida, se puede hacer reaccionar directamente con las correspondientes aminas o amoníaco.

(f) Cromanilsulfonilureas de la fórmula I sustituidas, en la que Z representa oxígeno, se pueden preparar mediante una reacción de transformación a partir de cromanilsulfoniltioureas de la fórmula I, n la que Z representa azufre. La desulfuración, es decir el reemplazo del átomo de azufre en la cromanilsulfoniltiourea correspondientemente sustituida por un átomo de oxígeno se puede llevar a cabo, por ejemplo, con ayuda de óxidos o sales de metales pesados o también mediante el empleo de agentes oxidantes, tales como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido nítrico. Una tiourea también se puede desulfurar mediante tratamiento con agentes clorantes tales como fosgeno o pentacloruro de fósforo. Como compuestos intermedios se obtienen amidinas de ácido clorofórmico o carbodiimidas que, por ejemplo, se pueden transformar en las cromanilsulfonilureas correspondientemente sustituidas mediante saponificación o reacción de transposición de agua.

(g) Cromanilsulfenilureas o cromanilsulfinilureas correspondientemente sustituidas se pueden oxidar con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio o ácido nítrico, en cromanilsulfonilureas de la fórmula I, en la que Z representa oxígeno.

Los compuestos de partida para los procedimientos de síntesis mencionados de las cromanilsulfonil(tio)ureas de la fórmula I se pueden preparar según métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo en las obras estándares tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, editorial Georg Thieme, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; así como en las solicitudes de patente antes indicadas), a saber en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las mencionadas reacciones. En este caso, también se puede hacer uso de variantes en sí conocidas pero aquí no mencionadas con mayor detalle. Las sustancias de partida se pueden formar en caso deseado también in situ, de modo que no se las aisla a partir de la mezcla de reacción, sino que se las hace reaccionar ulteriormente de manera inmediata.

3-amido-cromanos de la fórmula XVI se pueden preparar, por ejemplo, según el procedimiento de síntesis reproducido en el Esquema I, en el que los sustituyentes tienen los significados indicados al comienzo o explicados seguidamente.

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(Esquema pasa a página)

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Esquema I

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R(4) significa fenilo que está no sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilo con 1 a 4 átomos de C o trihalogenometilo.

Las oximas de fórmula XI conocidas por la bibliografía, que se describen, por ejemplo, en Heterocycles 38 (1994), 305-318, se pueden hacer reaccionar con cloruros de ácido sulfónico, por ejemplo cloruro de ácido p-toluenosulfónico, bajo adición de bases terciarias, tales como por ejemplo piridina o una trialquilamina, en presencia o en ausencia de un disolvente inerte a temperaturas de 0 a 100ºC, de preferencia de 0 a 10ºC, para dar oximasulfonatos, por ejemplo para dar los oximatosilatos de la fórmula XII. Como disolventes inertes se adecuan en este caso, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, glicoléter, cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tal como acetonitrilo, amidas, tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidona, triamida de ácido hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como DMSO, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno. Además, se adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí.

Los oximasulfonatos, por ejemplo de la fórmula XII, se pueden hacer reaccionar por transposición, mediante la acción de bases en un disolvente, en aminocetonas, es decir en las 3-amino-4-cromanonas. Éstas se aislan, en general, en forma de sales por adición de ácidos, por ejemplo en forma de los hidrocloruros de la fórmula XIII (J. Med. Chem. 12 (1969), 277). Bases adecuadas para esta reacción de transposición son, por ejemplo, las sales de metales alcalinos de los alcoholes, tales como por ejemplo metilato de sodio, etilato de sodio, isopropilato de sodio, metilato de potasio, etilato de potasio o terc-butilato de potasio, pero también bases de aminas terciarias, tales como piridina o trialquilaminas. Como disolventes entran por ejemplo en consideración alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, terc.-butanol, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno. La reacción de transposición se lleva a cabo, en general a temperaturas de 10 a 100ºC, preferiblemente a 20 hasta 60ºC.

Las aminocetonas se pueden acilar, después de la transformación de las sales por adición de ácidos, es decir por ejemplo de los hidrocloruros de la fórmula XIII, con bases en las aminas libres para dar las amidas de la fórmula XIV, en las que R(4) puede representar el radical fenilo designado en la definición de A indicada al comienzo, y el grupo R(4)-C(=O) puede permanecer entonces en la molécula, o en las que el grupo R(4)-C(=O) tiene la función de un grupo protector que en el transcurso ulterior de la síntesis se separa de nuevo.

Si se presenta este último caso, entonces R(4) representa, por ejemplo, alquilo con 1 a 4 átomos de C o trihalogenometilo, por ejemplo trifluorometilo. Como agentes acilantes para los grupos amino se adecuan en este caso, por ejemplo, los ésteres alquílicos, los halogenuros (tales como por ejemplo cloruros o bromuros) o los anhídridos de ácidos carboxílicos. En particular, la acilación se puede llevar a cabo con compuestos de la fórmula R(4)-C(=O)-Y, en la que -al igual que se indica en el Esquema I- el radical R(4) representa, por ejemplo, un radical alquilo con 1 a 4 átomos de C o un radical trihalogenometilo, o representa fenilo que está no sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 y 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, e Y representa un grupo lábil, tal como por ejemplo halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}),trihalogenoacetoxi o alquil (C_{1}-C_{4})-carboniloxi.

Las síntesis de los compuestos de la fórmula XIV se pueden llevar a cabo bajo adición de bases terciarias, tales como por ejemplo piridina o trialquilaminas, y en presencia o ausencia de un disolvente inerte, pudiendo estar presente también un catalizador, tal como por ejemplo dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo, en general, a temperaturas de aproximadamente 0 a 160ºC, preferiblemente de 20 a 100ºC. Como disolventes inertes se adecuan, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, glicoléteres, tales como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter o diglimas, cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tal como acetonitrilo, amidas, tal como dimetilformamida o N-metilpirrolidona, triamida de ácido hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como DMSO, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno. Además, se adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí.

Las cromanonas de la fórmula XIV se pueden reducir, según métodos en sí conocidos, en los correspondientes cromanoles de la fórmula XV, por ejemplo con borohidruros de metales alcalinos, tales como borohidruro de sodio o potasio, en alcoholes, tales como metanol o etanol (Bull. Soc. Chim. Fr. 1972, 3183).

Las cromanonas de la fórmula XIV, al igual que también los cromanoles de la fórmula XV, se pueden reducir, por ejemplo por hidrogenación catalítica, en los amidocromanos de la fórmula XVI. Catalizadores adecuados para esta hidrogenación son, por ejemplo, metales tales como Pt, Pd, Rh, Ru o níquel Raney, pudiendo presentarse también como óxidos de metales los cuatro mencionados en primer lugar. Se prefieren Pd, Pt y níquel Raney. Como disolventes para la hidrogenación se adecuan, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano o ácidos, siendo preferido ácido acético. Para la aceleración de la reacción se puede añadir en la hidrogenación una cantidad catalítica de un ácido fuerte, tal como ácido sulfúrico concentrado, ácido clorhídrico, ácido perclórico o ácido trifluoroacético. La hidrogenación se efectúa, en general, a 10 hasta 50ºC, preferiblemente a 15 hasta 30ºC, y a una presión atmosférica de hidrógeno de 0 a 100 atm, preferiblemente de 0 a 5 atm (es decir, una sobrepresión de hidrógeno de 0 a 100 atm, preferiblemente 0 a 5 atm) (J. Med. Chem. 15 (1972), 863-865). Si como disolvente se utiliza ácido acético, entonces se pueden aumentar los rendimientos mediante la adición de anhídridos de ácidos alquil (C_{1}-C_{4})-carboxílicos, tal como, por ejemplo, anhídrido acético. Los cromanoles de la fórmula XV también se pueden transformar, mediante otros métodos de reducción, tal como se describen por ejemplo en Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 1989, páginas 27-28, en los amidocromanos de la fórmula XVI.

En el Esquema II están representadas las siguientes etapas en la síntesis de los compuestos de la fórmula I.

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Esquema II

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R(4) significa fenilo que está no sustituido o está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, elegidos del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, o alquilo con 1 a 4 átomos de C o trihalogenometilo,

R(5) representa todos los significados de A indicados al comienzo o representa alquilo con 1 a 4 átomos de C o trihalogenometilo

Si el grupo acilo R(4)-C(=O) en los compuestos de la fórmula XVI funciona como grupo protector, entonces éste se puede separar de nuevo mediante bases o ácidos, resultando los aminocromanos de la fórmula XVII. Mediante separación con ácidos, por ejemplo con ácidos acuosos o con ácidos en disolventes orgánicos inertes, puede en este caso resultar la correspondiente sal por adición de ácidos, por ejemplo el hidrocloruro de la fórmula XVIIa. Para la separación se adecuan, por ejemplo, ácido sulfúrico, hidrácidos halogenados, tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tal como ácido ortofosfórico o ácido polifosfórico, u otros ácidos usuales con los que se pueden separar amidas, por ejemplo ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos orgánicos, tales como por ejemplo ácido acético, ácido salicílico, ácido metanosulfónico o etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido laurilsulfúrico. La separación de la amina acilada de la fórmula XVI con bases puede efectuarse asimismo en disolventes orgánicos acuosos o inertes. Como bases se adecuan, por ejemplo, hidróxidos o también alcoholatos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, metilato de sodio, etilato de sodio, metilato de potasio o etilato de potasio.

Las aminas de la fórmula XVII presentan en los átomos de C del anillo uno o dos centros quirales. Si se presentan como mezclas de formas estereoisómeras, por ejemplo en forma de racematos, y cuando se han de preparar compuestos de la fórmula I estereoquímicamente homogéneos, entonces se puede efectuar, por ejemplo en la etapa de la amina de la fórmula XVII, una separación de los estereoisómeros. Si las aminas de la fórmula XVII presentan dos o más centros quirales, entonces pueden resultar en la síntesis como mezclas de racematos, a partir de las cuales se pueden aislar en forma pura racematos individuales, por ejemplo por recristalización en disolventes inertes. Los racematos obtenidos se pueden separar, en caso deseado, mecánica o químicamente en sus enantiómeros según métodos en sí conocidos. Así, a partir del racemato se pueden formar, por reacción con un agente de separación ópticamente activo, diastereoisómeros. Como agentes de separación para compuestos de carácter básico se adecuan, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas R o R,R y S o S,S de ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido canfosulfónico, ácido mandélico, ácido málico o ácido láctico. Las diferentes formas de los diastereoisómeros se pueden separar, de manera en sí conocida, por ejemplo por cristalización fraccionada, y los enantiómeros se pueden poner en libertad a partir de los diastereoisómeros de manera en sí conocida. Las separaciones en enantiómeros se consiguen, además, por cromatografía en materiales de soporte ópticamente activos. Un procedimiento particularmente sencillo para la preparación de compuestos ópticamente uniformes consiste, con una correspondiente sustitución, por ejemplo en separar las aminas de la fórmula XVII por cristalización o recristalización de las sales con ácidos ópticamente activos, tales como por ejemplo ácido (+)- o (-)-mandélico, en los enantiómeros y transformar éstos en los compuestos finales de la fórmula I que luego, por su parte, son puros en cuanto a los enantiómeros. Para la preparación de compuestos de la fórmula I estereoquímicamente uniformes, por ejemplo enantiómeros puros, pueden sin embargo efectuarse también separaciones en otras etapas de la síntesis según los métodos mencionados u otros métodos usuales.

Los compuestos de la fórmula XVII, es decir también formas estereoquímicamente uniformes, se pueden acilar en las amidas de las fórmulas XVIa o XVI. Como agentes acilantes para la introducción del grupo A-C(=O), en que A representa fenilo, que no está sustituido o que está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, y que puede permanecer en la molécula, se adecuan en este caso, por ejemplo, los ésteres alquílicos, los halogenuros (tales como por ejemplo cloruros o bromuros) o los anhídridos de ácidos benzoicos. En particular, la acilación se puede llevar a cabo con compuestos de la fórmula A-C(=O)-Y, en que A representa fenilo, que no está sustituido o que está sustituido con hasta tres sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo con 1 ó 2 átomos de C y alcoxi con 1 ó 2 átomos de C, e Y representa un grupo lábil, tal como por ejemplo halógeno, alcoxi (C_{1}-C_{4}), trihalogenoacetoxi o alquil-(C_{1}-C_{4})-carboniloxi. Esta acilación se puede llevar a cabo de nuevo bajo adición de bases terciarias, tal como por ejemplo piridina o trialquilaminas y en presencia o ausencia de un disolvente inerte, pudiendo estar también presente un catalizador, tal como por ejemplo dimetilaminopiridina. La reacción se lleva a cabo, en general, a temperaturas de aproximadamente 0 a 160ºC, de preferencia de 20 a 100ºC. Como disolventes inertes se adecuan, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, glicoléteres, tales como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter o diglimas, cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tal como acetonitrilo, amidas, tales como dimetilformamida o N-metil-pirrolidona, triamida de ácido hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como DMSO, hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, cloroformo, tricloroetileno, 1,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xilenos. Además, se adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí.

La preparación de compuestos de la fórmula XVIa de este tipo, en que A representa un radical de la fórmula

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o un radical de las fórmulas

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puede efectuarse, por ejemplo, por las siguientes vías. En una vía, la amina de la fórmula XVII se transforma en principio, de manera en sí conocida, por reacción con halogenuros de ácidos carbónicos, tales como fosgeno o trifosgeno en presencia de alquilaminas terciarias o piridina y de disolventes inertes, en un isocianato de la fórmula XVIII

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en que R(1), R(2a), R(2b) y R(2c) tienen los significados indicados al comienzo. Como disolventes inertes se adecuan, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicoldimetiléter o diglimas, cetonas, tales como acetona o butanona, nitrilos, tal como acetonitrilo, compuestos nitro, tal como nitrometano, ésteres, tal como acetato de etilo, amidas, tales como dimetilformamida o N-metilpirrolidona, triamida de ácido hexametilfosfórico, sulfóxidos, tal como DMSO, sulfonas, tal como sulfolano, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xilenos. Además, se adecuan también mezclas de estos disolventes entre sí. En otra vía, las aminas de la fórmula XVII se transforman primeramente de manera en sí conocida, en derivados de ácido carbónico reactivos, por ejemplo en ésteres de ácido carbónico (uretanos) tal como se pueden sintetizar a partir de ésteres alquílicos de ácido clorofórmico y aminas de la fórmula XVII en presencia de alquilaminas terciarias adecuadas o piridina. Además, también se pueden emplear N,N'-carbonildiimidazol y derivados reactivos análogos en calidad de equivalentes de isocianato (H. A. Staab, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Angewandte Chemie 74 (1962), 407-423).

Los isocianatos de la fórmula XVIII o los uretanos o las etapas intermedias obtenidas a partir de aminas de la fórmula XVII y, por ejemplo, N,N'-carbonildiimidazol, pueden entonces acoplarse con un compuesto de la fórmula

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en que B tiene el significado indicado al comienzo, o con un compuesto de las fórmulas

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en presencia o ausencia de disolventes inertes, a temperaturas de 100 a 170ºC (Justus Liebigs Ann. Chem. 598 (1956), 203) y proporcionan los correspondientes compuestos de la fórmula XVIa, en la que A representa uno de los radicales heterocíclicos.

A partir de las aminas aciladas de las fórmulas XVI o XVIa pueden prepararse, de manera en sí conocida y en condiciones de reacción adecuadas y en sí conocidas, las sulfonamidas de la fórmula IIIa (véase el Esquema II). En este caso, también se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, pero aquí no mencionadas. Las síntesis de las sulfonamidas pueden efectuarse en una, dos o varias etapas. En particular, se prefieren procedimientos, en los que las aminas aciladas de la fórmula XVI o XVIa se transforman, mediante reactivos electrófilos en presencia o ausencia de disolventes inertes, a temperaturas de -10ºC a 120ºC, de preferencia de 0 a 100ºC, en los ácidos 6-cromanilsulfónicos o derivados de los mismos, por ejemplo halogenuros de ácido sulfónico de la fórmula VIIIa. Para ello, pueden llevarse a cabo por ejemplo sulfonaciones con ácidos sulfúricos u óleo, halogenosulfonaciones con ácidos halogenosulfónicos, tal como ácido clorosulfónico, reacciones con halogenuros de sulfurilo en presencia de halogenuros de metales anhidros o reacciones con halogenuros de tionilo en presencia de halogenuros de metales anhidros con subsiguientes oxidaciones en cloruros de ácido sulfónico, llevadas a cabo de manera conocida. Si los ácidos sulfónicos son los productos de reacción primarios, entonces éstos se pueden transformar, directamente o después del tratamiento con aminas terciarias, tales como por ejemplo piridina o trialquilaminas, o con hidróxidos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos o reactivos que forman in situ estos compuestos de carácter básico, de manera en sí conocida, mediante halogenuros de ácido, tales como por ejemplo trihalogenuros de fósforo, pentahalogenuros de fósforo, oxicloruros de fósforo, halogenuros de tionilo o halogenuros de oxalilo, en halogenuros de ácido sulfónico, por ejemplo de la fórmula VIIIa. La transformación de los derivados de ácido sulfónico en sulfonamidas de la fórmula IIIa se efectúa de manera conocida por la bibliografía, preferiblemente se hacen reaccionar cloruros de ácido sulfónico en disolventes inertes, a temperaturas de 0 a 100ºC, con amoníaco acuoso.

Para la síntesis de los compuestos de la fórmula I, a partir de las aminas aciladas de la fórmula XVI también se pueden preparar correspondientes sulfonamidas de la fórmula IIIa, en las que el grupo R(5)-C(=O) tiene la función de un grupo protector. Tal como se indica en el Esquema II, el grupo R(5) contenido en las fórmulas VIIIa y IIIa puede representar los significados de A indicados al comienzo pero -al igual que R(4)- también por ejemplo representa alquilo con 1 a 4 átomos de C o representa trihalogenometilo. Si R(5) en la fórmula IIIa tiene los significados de A, entonces están presentes los compuestos de la fórmula III. Si R(5) en la fórmula VIIIa tiene los significados de A, entonces están presentes los compuestos de la fórmula VIII.

De los compuestos de la fórmula IIIa que contienen un grupo protector, después de la introducción del grupo sulfonamida, el grupo protector se puede separar con ácidos o bases, tal como se ha explicado antes para la separación del grupo protector a partir de los compuestos de la fórmula XVI. A partir de las aminas sustituidas con sulfonamida, así preparadas, pueden prepararse entonces, tal como se explica antes para la introducción del grupo A-C(=O) en los compuestos de las fórmulas XIII o XVII, los sulfamoilcromanos de la fórmula III. Dependiendo de la naturaleza de los radicales R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), A y Z, para la síntesis de los compuestos de la fórmula I uno u otro de los procedimientos mencionados y sus modos de realización pueden ser peor adecuados o, al menos, pueden hacer necesario tomar medidas para la protección de grupos reactivos. Casos de este tipo, que se manifiestan relativamente raras veces, pueden ser sin embargo reconocidos sin dificultad por el experto en la materia, y no supone ninguna dificultad aplicar con éxito en tales casos otras de las vías de síntesis descritas.

Los compuestos de la fórmula I influyen sobre el potencial de acción de células, en particular de células de la musculatura del corazón. Tienen un efecto normalizante sobre un potencial de acción perturbado, tal como se presenta por ejemplo en el caso de isquemias y, por consiguiente, se adecuan por ejemplo para el tratamiento y la profilaxis de trastornos del sistema cardiovascular, en particular de arritmias y de sus consecuencias. La actividad de los compuestos de la fórmula I se puede determinar, por ejemplo, en el modelo descrito más abajo, determinándose la duración del potencial de acción en el músculo papilar del cobaya.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente inocuas pueden por lo tanto utilizarse en animales, preferiblemente en mamíferos y, en particular, en seres humanos como medicamento por sí solo, en mezclas entre sí o en forma de preparados farmacéuticos. Los mamíferos en los que se pueden aplicar o ensayar los compuestos de la fórmula I son, por ejemplo, monos, perros, ratones, ratas, conejos, cobayas, gatos y animales útiles mayores, tales como por ejemplo ganado vacuno y cerdos. Son objeto de la presente invención también los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para utilización como medicamento, así como preparados farmacéuticos que, como componente activo, contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o una sal fisiológicamente inocua del mismo junto a sustancias de soporte y coadyuvantes usuales y farmacéuticamente irreprochables. Los preparados farmacéuticos pueden estar previstos para una administración enteral o una parenteral y contienen normalmente 0,5 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente inocuas.

La producción de los preparados farmacéuticos de acuerdo con la invención puede efectuarse de manera en sí conocida. Para ello, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas se llevan junto con una o varias sustancias de soporte y/o coadyuvantes sólidos o líquidos, cuando se desea, en combinación con otros medicamentos, por ejemplo medicamentos activos sobre la circulación cardiaca, tal como por ejemplo antagonistas del calcio o inhibidores de ACE, a una forma de dosificación y una forma de administración adecuadas que luego pueden utilizarse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria.

Como sustancias de soporte entran en consideración sustancias orgánicas o inorgánicas que se adecuan, por ejemplo, para la administración enteral (por ejemplo la oral) o para la administración parenteral (por ejemplo la inyección o infusión intravenosa) o para aplicaciones tópicas y no reaccionan con los compuestos de la fórmula I, por ejemplo agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes, tales como etanol, propanol o alcoholes bencílicos, glicerol, polioles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o almidón, ácido esteárico y sus sales, tales como estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina. Para la administración oral y rectal sirven en particular formas medicamentosas, tales comprimidos, grageas, cápsulas, supositorios, soluciones, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas, jarabes, zumos o gotas y, además, suspensiones o emulsiones. Para la aplicación tópica sirven en particular pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, esprais, espumas, aerosoles, soluciones o polvos. Como disolventes para soluciones pueden servir, por ejemplo, agua o alcoholes, tales como etanol, isopropanol ó 1,2-propanodiol o sus mezclas entre sí o con agua. Como otras formas medicamentosas entran por ejemplo en consideración también implantes. Los compuestos de la fórmula I pueden también liofilizarse y los liofilizados obtenidos utilizarse, por ejemplo, para la producción de preparados para inyección. En particular, para la aplicación tópica, entran también en consideración preparados liposomales. Los preparados farmacéuticos pueden contener coadyuvantes, tales como agentes deslizantes, conservantes, disgregantes, espesantes, estabilizantes y/o humectantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, emulsionantes, sales (para influir en la presión osmótica), sustancias tampón, colorantes, saboreantes y/o aromatizantes. En caso deseado, también pueden contener una o varias más sustancias activas y/o, por ejemplo, una o varias vitaminas.

Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente inocuas son valiosos agentes terapéuticos que se adecuan no sólo como antiarrítmicos, sino también para el tratamiento y la profilaxis en otras alteraciones del sistema cardiovascular, en el caso de insuficiencia cardiaca, isquemias, trasplantes de corazón, o en el caso de enfermedades vasculares del cerebro, para empleo en el ser humano o en mamíferos. En particular, encuentran utilización como antiarrítmicos para el tratamiento de trastornos del ritmo cardiaco de la más diversa génesis y para evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca condicionada por arritmias. Ejemplos de trastornos arrítmicos del corazón son trastornos supraventriculares del ritmo, tales como por ejemplo taquicardias auriculares, tremulación auricular o trastornos del ritmo supraventriculares paroxisticos, o trastornos del ritmo ventriculares, tales como extrasístoles ventriculares, pero en particular taquicardias ventriculares que amenazan la vida o la particularmente peligrosa fibrilación ventricular. Se adecuan, en particular, para aquellos casos en los que las arritmias son la consecuencia de un estrechamiento de un vaso coronario, tales como se presentan, por ejemplo, en el caso de una angina de pecho o durante un infarto de corazón agudo o como consecuencia crónica de un infarto de corazón. Por lo tanto, son particularmente adecuados en el caso de pacientes de postinfarto para evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca. Otras sintomatologías en las que juegan un papel trastornos del ritmo de este tipo y/o la muerte repentina por parálisis cardiaca condicionada por arritmias, son por ejemplo la insuficiencia cardiaca o la hipertrofia del corazón como consecuencia de una presión sanguínea crónicamente incrementada.

Además de ello, los compuestos de la presente invención están en condiciones de influir positivamente en una contractilidad reducida del corazón y una fuerza debilitada del corazón. En este caso, se puede tratar de un fallo de la contractilidad del corazón condicionado por la enfermedad, tal como por ejemplo en el caso de insuficiencia cardiaca, pero también de casos agudos, tales como fallos del corazón en el caso de acciones de choque. Asimismo, bajo la influencia de los compuestos de la fórmula I en un trasplante de corazón, el corazón puede recuperar de nuevo después de la operación realizada su función de forma más rápida y fiable. Esto mismo es válido para operaciones de corazón que hacen necesaria una paralización transitoria de la actividad del corazón mediante soluciones cardioplégi-
cas.

Es también objeto de la presente invención el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente inocuas para el tratamiento y la profilaxis de las sintomatologías mencionadas, así como el empleo para la preparación de medicamentos para aplicación en estas enfermedades.

Las dosificaciones que son necesarias, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos del ritmo cardíaco con los compuestos de la fórmula I dependen de si la terapia es aguda o profiláctica y se orientan según el caso individual respectivo. Normalmente, se contenta uno con una dosis que se encuentra en el intervalo de aproximadamente al menos 0,01 mg, de preferencia 0,1 mg, en particular 1 mg, hasta a lo sumo 100 mg, preferiblemente 10 mg (en cada caso por kg de peso corporal y día), cuando se efectúa la profilaxis. Es particularmente adecuado un intervalo de dosis de 1 a 10 mg por kg y día. En este caso, la dosis puede administrarse en forma de una dosis individual oral o parenteral o dividirse en varias dosis individuales, en particular, por ejemplo, dos, tres o cuatro. Si se tratan casos agudos de trastornos del ritmo cardíaco, por ejemplo en una estación de cuidados intensivos, la administración parenteral puede ser ventajosamente, por ejemplo, mediante inyección o infusión. Un intervalo de dosis preferido en situaciones críticas puede ascender entonces a 10 hasta 100 mg por kg y día, por ejemplo puede administrarse en forma de infusión permanente intravenosa.

Los compuestos de la fórmula I inhiben los canales del potasio sensibles a ATP de células. Además de como sustancias activas medicamentosas en la medicina humana y veterinaria, los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse como una herramienta científica o como coadyuvante para investigaciones bioquímicas en las que se pretende una influencia de este tipo de canales de iones, así como para fines diagnósticos. Además, los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden utilizarse como productos intermedios para la preparación de otras sustancias activas medicamentosas.

Análogamente a los compuestos descritos en los ejemplos de realización que figuran más adelante, pueden obtenerse, por ejemplo, también los siguientes compuestos de la fórmula I:

3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano

3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano

3-(5-bromo-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano

3-(5-bromo-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano

3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano

3-(5-bromo-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano

3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano

3-(5-bromo-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano

3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano

3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano

3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano

3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etoxi-cromano

3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano

3-(2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-etil-cromano

Ejemplos Ejemplo 1 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

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1,71 g (4 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano se calentaron durante 30 minutos hasta 80ºC en 10 ml de DMSO seco después de la adición de 0,4 g (10 milimoles) de hidróxido de sodio recién pulverizado y 1,05 g (6 milimoles) N-metiltricloro-acetamida. La tanda de reacción enfriada se incorporó en hielo/agua, se aclaró con carbón activo y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión, se secó y se recristalizó dos veces en etanol. El producto tenía un punto de fusión de 256-257ºC.

Preparación del compuesto de partida 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano

42

15,1 g (70 milimoles) de hidrocloruro de 3-amino-7-metoxi-cromano (Eur. J. Med. Chem. 11 (1976), 251-256) se disolvieron en 80 ml de piridina y se mezclaron a 0ºC con 14,8 g de cloruro de ácido 2-metoxi-5-cloro-benzoico. Se agitó durante 1,5 horas a la temperatura ambiente y durante 1 hora a 60ºC. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico 2N, agua y solución de bicarbonato. Después de secar y concentrar por evaporación la fase orgánica, el residuo se disolvió en un poco de tolueno y se precipitó con dietiléter en exceso. Se obtuvo 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metoxi-cromano de punto de fusión 92-93ºC.

20 g de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metoxi-cromano se incorporaron en porciones, con agitación, en 35 ml de ácido clorosulfónico enfriado hasta -10ºC. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente y se añadieron otros 5 ml de ácido clorosulfónico. Después de 1 hora, se incorporó cuidadosamente con agitación en hielo/agua. El precipitado resultante se filtró con succión y, después de lavar con agua, se incorporó en una mezcla enfriada hasta -20ºC a base de 200 ml de acetona y 120 ml de amoníaco acuoso concentrado. Se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de reposar durante una noche, la solución se concentró en vacío a 30ºC. Bajo enfriamiento con hielo, el residuo se mezcló con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado obtenido se filtró con succión y se recristalizó en ácido acético glacial/metanol. El 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano resultante tenía un punto de fusión de 210-212ºC.

Ejemplo 2 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

43

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 1, con 1,15 g (6 milimoles) de N-etiltricloroacetamida en lugar de la N-metiltricloroacetamida y tenía, después de la recristalización en etanol, un punto de fusión de 233-234ºC.

Ejemplo 3 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(n-propilaminocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

44

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 1, con 1,23 g (6 milimoles) de N-n-propiltricloroacetamida en lugar de la N-metiltricloroacetamida y tenía, después de la recristalización en acetato de etilo, un punto de fusión de 203-205ºC.

Ejemplo 4 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(isopropilaminocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

45

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 1, con 1,23 g (6 milimoles) de N-isopropiltricloroacetamida en lugar de la N-metiltricloroacetamida y tenía, después de la recristalización en metanol, un punto de fusión de 181-183ºC.

Ejemplo 5 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(n-butilaminocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

46

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 1, con 1,31 g (6 milimoles) de N-n-butiltricloroacetamida en lugar de la N-metiltricloroacetamida y tenía, después de la recristalización en metanol, un punto de fusión de 185-186ºC.

Ejemplo 6 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

47

1,71 g (4 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano (Ejemplo 1) se disolvieron en 10 ml de DMSO seco y se mezclaron con 1,65 g (12 milimoles) de carbonato de potasio finamente pulverizado, así como 0,35 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de metilo. Después de agitar durante 25 minutos a 80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión, se secó y se recristalizó en etanol/DMF. Punto de fusión: 219-220ºC.

Ejemplo 7 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

48

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 6, con 0,41 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de etilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía, después de la recristalización en metanol/DMF, un punto de fusión de 194-195ºC.

Ejemplo 8 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(n-propilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

49

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 6, con 0,5 ml (4,8 milimoles) de isotiocianato de n-propilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía, después de la recristalización en etanol/DMF, un punto de fusión de 182ºC.

Ejemplo 9 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

50

1,64 g (4 milimoles) de 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano se calentaron durante 30 minutos hasta 80ºC en 10 ml de DMSO seco después de la adición de 0,4 g (10 milimoles) de hidróxido de sodio recién pulverizado y 1,05 g (6 milimoles) de N-metiltricloroacetamida. La tanda de reacción enfriada se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón activo y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión, se secó y se recristalizó en etanol. El producto tenía un punto de fusión de 260ºC.

Preparación del compuesto de partida 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano

51

A 15,1 g (70 milimoles) de hidrocloruro de 3-amino-7-metoxi-cromano en 80 ml de piridina enfriada hasta 0ºC se añadieron 13,6 g (72 milimoles) de cloruro de ácido 2-metoxi-5-fluoro-benzoico. La elaboración se efectuó análogamente al Ejemplo 1. El 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-7-metoxi-cromano obtenido tenía, después de la recristalización en etanol, un punto de fusión de 107-108ºC. La reacción ulterior con ácido clorosulfónico y amoníaco se efectuó análogamente al Ejemplo 1. El 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano obtenido tenía, después de la recristalización en DMF/metanol, un punto de fusión de 209-210ºC.

Ejemplo 10 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

52

1,64 g (4 milimoles) de 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano (Ejemplo 9) se mezclaron en 10 ml de DMSO seco con 1,65 g (12 milimoles) de carbonato de potasio pulverizado, así como 0,35 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de metilo. Después de agitar durante 25 minutos a 80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión, se secó y se recristalizó en etanol. El producto tenía un punto de fusión de 221-222ºC.

Ejemplo 11 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-(etilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

53

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 10 con 0,41 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de etilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía un punto de fusión de 186-187ºC.

Ejemplo 12 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-(n-propilaminotiocarbonil-aminosulfonil)-7-metoxi-cromano

54

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 10, con 0,5 ml (4,8 milimoles) de isotiocianato de n-propilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía, después de la recristalización en etanol, un punto de fusión de 172-173ºC.

Ejemplo 13 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-6-(isopropilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

55

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 10, con 0,48 ml de isotiocianato de isopropilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía, después de la recristalización en etanol, un punto de fusión de 179-180ºC.

Ejemplo 14 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metil-cromano

56

1,64 g (4 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metil-cromano se disolvieron en 10 ml de DMSO seco y se mezclaron con 1,65 g (12 milimoles) de carbonato de potasio finamente pulverizado, así como 0,35 g (4,8 milimoles) de isotiocianato de metilo. Después de agitar durante 25 minutos a 80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión, se secó, se purificó sobre una columna de gel de sílice con éster etílico de ácido acético/tolueno 2:1 y se recristalizó en etanol. Punto de fusión: 207-208ºC.

Preparación del compuesto de partida 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metil-cromano a) 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-4-cromanona

57

A una solución de 18,2 g (85 milimoles) de hidrocloruro de 3-amino-7-metil-4-cromanona (Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C. 279, 281-284) en 90 ml de piridina se añadieron, a la temperatura ambiente, 17,5 g (85 milimoles) de cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoílo. Después de agitar durante dos horas (control por CCD: placa de gel de sílice con éter de petróleo/éster etílico de ácido acético/tolueno 2:2:1), la tanda se incorporó en hielo/agua. El precipitado se filtró con succión, se lavó varias veces con agua y se secó. La 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-4-cromanona tenía un punto de fusión de 177-178ºC.

b) 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-croman-4-ol

58

En una suspensión de 8,65 g (25 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-4-cromanona en 40 ml de etanol se incorporaron 0,5 g (12,5 milimoles) de borohidruro de sodio. Mientras se agitaba durante dos horas a 30-40ºC, el material sólido pasó a solución. La solución se enfrió a continuación, se incorporó en hielo/agua y se acidificó con ácido clorhídrico diluido hasta pH 1-2. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en etanol. El 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-croman-4-ol obtenido (mezcla de diastereoisómeros) tenía un punto de fusión de 151-152ºC.

c) 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-cromano

59

7,7 g (22 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-croman-4-ol se hidrogenaron en una mezcla de 80 ml de ácido acético glacial, 7,5 ml de anhídrido acético, 0,5 ml de ácido trifluoroacético con 0,5 g de Pd/C (al 10%) durante aproximadamente 3 horas a 25ºC a la presión atmosférica. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró en vacío hasta un pequeño volumen. El residuo se incorporó en hielo/agua y se extrajo varias veces con cloruro de metileno. Los extractos en cloruro de metileno reunidos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio y agua, se secaron, se concentraron y el residuo se recristalizó en diisopropiléter. El 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-cromano tenía un punto de fusión de 97ºC.

d) 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metil-cromano

60

5,8 g de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-7-metil-cromano se incorporaron con agitación en 10 ml de ácido clorosulfónico bajo ligero enfriamiento. Después de agitar durante aproximadamente 45 minutos a la temperatura ambiente se incorporó cuidadosamente gota a gota en hielo/agua. El precipitado se filtró con succión y se incorporó en una mezcla, enfriada hasta aproximadamente -10ºC, a base de 50 ml de acetona y 30 ml de amoníaco acuoso concentrado. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando durante 3 horas y la solución se concentró a 30ºC en vacío. Bajo enfriamiento con hielo, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico. El precipitado se filtró con succión, se lavó hasta neutralidad con agua y se recristalizó en ácido acético glacial/metanol. El 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-6-sulfamoil-7-metil-cromano tenía un punto de fusión a 218-219ºC.

Ejemplo 15 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

61

A 2,27 g (5 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano y 0,5 g (12,5 milimoles) de hidróxido de sodio finamente pulverizado se añadieron 1,23 g (7,5 milimoles) de N-metiltricloroacetamida. Después de agitar durante media hora a 80ºC, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión, se secó y se recristalizó en etanol/DMF. El producto tenía un punto de fusión de 248ºC.

Preparación del compuesto de partida 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano

62

a) Tosilato de 2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanon-oxima

63

En una solución de 88,5 g (0,4 moles) de 2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanon-oxima (Heterocycles 38 (1994), 305-318) en 550 ml de piridina se incorporaron, a 0ºC, 85,8 g (0,45 moles) de cloruro de ácido p-toluenosulfónico. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando durante varias horas, se incorporó con agitación en hielo/agua y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se lavó dos veces con ácido clorhídrico 2N y a continuación varias veces con agua, se secó, se concentró por evaporación y el residuo se recristalizó en etanol. El tosilato de 2,2-dimetil-7-metoxi-cromanon-oxima tenía un punto de fusión de 113ºC.

b) Hidrocloruro de 3-amino-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona

64

6,9 g (0,3 moles) de sodio se disolvieron bajo nitrógeno y ligero enfriamiento en 250 ml de etanol A esta solución de etilato de sodio se añadió una suspensión de 105 g (0,28 moles) de tosilato de 2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanon-oxima en 900 ml de etanol. Se calentó hasta 50ºC, se mantuvo durante 3 horas a esta temperatura, se calentó durante 1 hora hasta 60ºC, se enfrió, se filtró con succión del sulfonato de sodio precipitado, se concentró, se vertió en hielo/agua disuelto en ácido clorhídrico, se extrajo dos veces con diclorometano y la solución acuosa se clarificó con carbón. Al concentrar, precipitó el hidrocloruro de 3-amino-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona. Punto de fusión: 224-226ºC.

c) 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona

65

En una solución de 33,5 g (0,13 moles) de hidrocloruro de 3-amino-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona en 150 ml de piridina se incorporaron, a 10ºC, 28,7 g (0,14 moles) de cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoílo. Después de agitar durante tres horas a aproximadamente 27ºC, se incorporó en hielo/agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos en diclorometano reunidos se lavaron dos veces con ácido clorhídrico 2N y con agua, a continuación se secaron, se concentraron por evaporación y el residuo se recristalizó en etanol/DMF. La 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona tenía un punto de fusión de 174ºC.

d) 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol

66

Una suspensión de 25 g (64 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona y 1,24 g (32 milimoles) de borohidruro de sodio pulverizado se agita-ron en 100 ml de etanol durante 3 horas a 50ºC, disolviéndose el material sólido. A continuación, después de enfriar, se vertió en hielo/agua disuelto en ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró por evaporación. El 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol obtenido (mezcla de diastereoisómeros) fundía a partir de 165ºC.

e) 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-cromano

67

A 19,6 g (50 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol en 120 ml de acetonitrilo se añadieron 44 g (300 milimoles) de yoduro de sodio y 38 ml (300 milimoles) de clorotrimetilsilano. La temperatura ascendió transitoriamente hasta 32ºC. Después de agitar durante tres horas a aproximadamente 25ºC, se vertió en hielo/agua, se decoloró con solución de bisulfito de sodio concentrada y se extrajo varias veces con diclorometano. Las soluciones orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, se concentraron por evaporación y el residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/éster etílico de ácido acético 95:5. El 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-cromano se obtuvo en forma de aceite.

f) 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-6-sulfamoil-cromano

68

18 g (47,9 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-cromano se enfriaron hasta por debajo de 0ºC y se mezclaron con 25 ml de ácido clorosulfónico enfriado hasta -15ºC. Al calentar hasta 10ºC, la temperatura ascendió rápidamente hasta 35ºC. Se enfrió hasta 0ºC y, a continuación, se agitó durante 2 horas a 15ºC, se incorporó en hielo/agua, el sulfocloruro se filtró con succión y se incorporó en una mezcla enfriada hasta -10ºC, a base de 350 ml de acetona y 75 ml de amoníaco acuoso concentrado. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se continuó agitando durante varias horas y la solución se concentró a 30ºC en vacío. Bajo enfriamiento con hielo, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se filtró con succión, se lavó hasta neutralidad con agua, se secó y se recristalizó en etanol. El 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-6-sulfamoil-cromano tenía un punto de fusión de 228ºC.

Ejemplo 16 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

69

A una suspensión de 1,14 g (2,5 milimoles) de 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido) -2,2-dimetil-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano y 1,04 g (7,5 milimoles) de carbonato de potasio finamente pulverizado en 10 ml de DMSO se añadieron 0,26 g (3,5 milimoles) de isotiocianato de metilo. Después de agitar durante 25 minutos a 80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión y se recristalizó en metanol/DMF. El producto tenía un punto de fusión de 234-235ºC.

Ejemplo 17 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(n-propilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

70

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 16, con 0,36 ml (3,5 milimoles) de isotiocianato de n-propilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía, después de la recristalización en metanol/DMF, un punto de fusión de 210-211ºC.

Ejemplo 18 3-(5-cloro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(isopropilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

71

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 16, con 0,35 ml (3,5 milimoles) de isotiocianato de isopropilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía, después de la recristalización en metanol/DMF, un punto de fusión de 201-202ºC.

Ejemplo 19 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

72

A una suspensión de 1,1 g (2,5 milimoles) de 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano y 1,04 g (7,5 milimoles) de carbonato de potasio finamente pulverizado en 10 ml de DMSO se añadieron 0,26 g (3,5 milimoles) de isotiocianato de metilo. Después de agitar durante 25 minutos a 80ºC, se enfrió, se incorporó en hielo/agua, se clarificó con carbón y se acidificó hasta pH 1. El precipitado se filtró con succión y se recristalizó en etanol/DMF. El producto tenía un punto de fusión de 222ºC.

Preparación del compuesto de partida 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano

73

a) 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona

74

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 15 c, con 26,4 g (0,14 moles) de cloruro de 5-fluoro-2-metoxi-benzoílo en lugar del cloruro de 5-cloro-2-metoxibenzoílo y tenía, después de la recristalización en etanol/DMF, un punto de fusión de 143-144ºC.

b) 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol

75

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 15 d, con empleo de 23,9 g (64 milimoles) de 3-(5-fluoro-2-metoxi- benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanona. Después de la reducción con borohidruro de sodio, se obtuvo 3-(5-fluoro-2- metoxi-benzamido) -2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol en forma de una mezcla de diastereoisómeros de punto de fusión de 156-157ºC.

c) 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromano

76

Se llevó a cabo una reducción análogamente al Ejemplo 15 e con empleo de 18,8 g (50 milimoles) de 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromanol. Después de la cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/éster etílico de ácido acético 95:5, se obtuvo el 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromano en forma de aceite.

d) 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-6-sulfamoil-cromano

77

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 15 f, con empleo de 17,2 g (47,9 milimoles) de 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-7-metoxi-4-cromano, y tenía, después de la recristalización en etanol, un punto de fusión de 159-160ºC.

Ejemplo 20 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(etilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

78

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 19, con 0,31 ml (35 milimoles) de isotiocianato de etilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía un punto de fusión de 211ºC.

Ejemplo 21 3-(5-fluoro-2-metoxi-benzamido)-2,2-dimetil-6-(isopropilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

79

La sustancia se preparó análogamente al Ejemplo 19, con 0,35 ml (35 milimoles) de isotiocianato de isopropilo en lugar del isotiocianato de metilo y tenía un punto de fusión de 156-157ºC.

Ejemplo 22 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

80

2,05 g (5 milimoles) de 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano, 2,07 g (15 milimoles) de carbonato de potasio finamente pulverizado y 0,44 g (6 milimoles) de isotiocianato de metilo se suspendieron o disolvieron en 20 ml de DMSO. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 80ºC. La tanda se vertió sobre hielo/agua y el producto se precipitó mediante acidificación con ácido clorhídrico. Después de filtrar con succión y secar, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (agente eluyente cloruro de metileno/ácido acético glacial 19:1). El producto tenía un punto de fusión de 205ºC.

Preparación del compuesto de partida 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano

81

A una solución de 8,2 g (46 milimoles) de 3-amino-7-metoxi-cromano en 60 ml de THF se añadieron 8,43 g (52 milimoles) de N,N'-carbonildiimidazol. Con ello, la solución se calentó. Después de agitar durante una hora a la temperatura ambiente, se concentró por evaporación en vacío. El residuo se fundió conjuntamente con 6,51 g (52 milimoles) de 3-etil-4-metil-3-pirrolin-2-ona a 160-170ºC durante 1,5 a 2 horas y a continuación se cromatografió en gel de sílice con el agente eluyente acetato de etilo/éter de petróleo 3:1. La fracción principal se concentró por evaporación y el residuo se recristalizó en metanol. Se obtuvo 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-7-metoxi-cromano de punto de fusión 118-119ºC. Este producto se incorporó en ácido clorosulfónico enfriado hasta -15ºC según el modo de proceder usual. Se dejó llegar hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. Después de la elaboración usual, el sulfocloruro se transformó, tal como se describe en el Ejemplo 1, en la sulfonamida. El 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-sulfamoil-7-metoxi-cromano tenía un punto de fusión de 225-227ºC.

Ejemplo 23 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano

82

1 g de 3-(3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirrolin-1-carboxamido)-6-(metilaminotiocarbonilaminosulfonil)-7-metoxi-cromano (Ejemplo 22) se suspendió o disolvió en 20 ml de lejía de sosa 0,5 N fría. En frío (-4 a 0ºC) se añadió 1 ml de solución de peróxido de hidrógeno al 37%. La tanda se agitó durante 1,5 horas a 0ºC. El producto bruto se precipitó mediante la adición de HCl 2N y a continuación se purificó en gel de sílice (agente eluyente cloruro de metileno/ácido acético glacial 9:1). El producto tenía un punto de fusión de 245-246ºC.

Datos farmacológicos

En los siguientes modelos se determinaron las propiedades terapéuticas de los compuestos de fórmula I:

Ensayo 1

Duración del potencial de acción en el músculo papilar del cobaya (a) Introducción

Estados de carencia de ATP, tal como se observan durante una isquemia en la célula de la musculatura del corazón, conducen a un acortamiento de la duración del potencial de acción. Se consideran como una de las causas de las denominadas arritmias de reentrada que pueden provocar la muerte repentina por parálisis cardiaca. Como origen de ello se considera la apertura de canales de potasio sensibles a ATP mediante la disminución de ATP.

(b) Método

Para la medición del potencial de acción se empleó una técnica de microelectrodos estándar. Para ello, se sacrificaron cobayas de ambos sexos mediante un golpe en la cabeza, se retiraron los corazones, se separaron los músculos papilares y se colgaron en un baño de órganos. El baño de órganos se aclaró a fondo con solución de Ringer (0,9% de NaCl, 0,048% de KCl, 0,024% de CaCl_{2}, 0,02% de NaHCO_{3} y 0,1% de glucosa) y se gasificó con una mezcla a base de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono a una temperatura de 36ºC. El músculo se excitó a través de un electrodo con impulsos rectangulares de 1 V y una duración de 1 ms y una frecuencia de 2 Hz. El potencial de acción se derivó a través de un microelectrodo de vidrio pinchado intracelularmente que estaba relleno de solución de KCl 3M y se registró. Las sustancias a ensayar se añadieron a la solución de Ringer en una concentración de 2 x 10^{-6} moles por litro o 2 x 10^{-5} moles por litro. El potencial de acción se representó sobre un osciloscopio con un amplificador de Hugo Sachs reforzado. La duración del potencial de acción en milisegundos (ms) se determinó a un grado de repolarización del 95% (APD_{95}). Los acortamientos del potencial de acción se desencadenaron mediante la adición de una solución del abridor de canales de potasio HOE 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H.A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Schölkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, tomo 42 (II), 1992, 1180-1185), ajustándose en la solución del baño una concentración en HOE 234 de 1 \mug/ml. Las sustancias de ensayo se añadieron a la solución del baño en forma de soluciones patrón en propanodiol. Los valores indicados se refieren a las mediciones 30 minutos después de la adición. Como control se determinó el valor APD_{95} en presencia de HOE 234 y en ausencia de la sustancia de ensayo.

(c) Resultados

Se midieron los siguientes valores:

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Compuesto	Concentración	APD_{95}-HOE 234 (ms)

Control		< 40
Ejemplo 1	20 \mumol/l	157 \pm 36	(158 \pm 12)	(n=3)
Ejemplo 3	20 \mumol/l	134 \pm 9	(178 \pm 8)	(n=3)
Ejemplo 6	2 \mumol/l	145 \pm 19,1	(187 \pm 10,2)	(n=3)
Ejemplo 7	2 \mumol/l	130 \pm 28,1	(173 \pm 13,1)	(n=3)
Ejemplo 21	2 \mumol/l	67 \pm 10	(149 \pm 3)	(n=3)

A continuación de los valores de medición (valores medios a partir de n ensayos) se disponen entre paréntesis los correspondientes valores en vacío. Los valores en vacío son los valores APD_{95} que se midieron al comienzo del ensayo sin HOE 234 y sustancia de ensayo en la solución de Ringer. Los valores encontrados muestran el efecto normalizante de las sustancias de acuerdo con la invención sobre una duración del potencial de acción acortada.

Ensayo 2

Potencial de membrana en células \beta aisladas (a) Introducción

El mecanismo de acción de las sulfonilures hipoglucémicas se explica a grandes rasgos. El órgano diana de la sulfonilurea son las células \beta del páncreas en donde, mediante una influencia del potencial eléctrico de la membrana celular, producen una liberación de la hormona hipoglucémica insulina. Una sulfonilurea hipoglucémica, por ejemplo glibenclamida, determina una despolarización de la membrana celular que conduce a una afluencia incrementada de iones calcio y, como consecuencia de ello, a una liberación de insulina. La magnitud \DeltaU de esta despolarización de la membrana celular, que es provocada por las sustancias de acuerdo con la invención, se determinó en células RINm5F secretoras de insulina de una línea de células tumoral del páncreas. El poder de acción de un compuesto en este modelo predice la magnitud del potencial hipoglucémico de este compuesto.

(b) Método

Cultivo de células RINm5F: células RINm5F se cultivaron a 37ºC en medio de cultivo RPMI 1640 (Flow), al que se le habían añadido glucosa 11 mM, suero de ternero fetal al 10% (vol/vol), glutamina 2 mM y 50 \mug/ml de gentamicina. Las células se sembraron cada 2 a 3 días sobre placas de Petri y se mantuvieron en una atmósfera humedecida de 95% de O_{2} y 5% de CO_{2} a una temperatura de 37ºC. Para las investigaciones, las células se aislaron mediante incubación (aproximadamente 3 min) en un medio exento de Ca^{2+} que contenía 0,25% de tripsina.

Método de medición: células RINm5F aisladas se dispusieron en una cámara de plexiglás en un microscopio invertido que estaba equipado con una óptica de contraste por interferencia diferencial. Bajo el control óptico (aumento de 400 veces), se colocó sobre la célula, con ayuda de un micromanipulador, una micropipeta pulimentada al fuego con un diámetro de apertura de aproximadamente 1 \mum. Mediante la aplicación de una ligera depresión en el interior de la pipeta de parche, se creó primeramente una elevada estanqueidad eléctrica entre el vidrio y la membrana celular. A continuación, mediante el aumento de la depresión se desprendió la mancha de la membrana bajo la pipeta de medición. En esta configuración de células completas se registró el potencial de la célula con ayuda de un amplificador de parche-grapa (L/M EPC 7, List, Darmstadt) y mediante la aplicación de una rampa de tensión se midió la corriente de la célula completa. La pipeta de parche estaba llena de solución de KCl que contenía (en milimoles por litro): 140 de KCl, 10 de NaCl, 1,1 de MgCl_{2}, 0,5 de EDTA, 1 de Mg-ATP, 10 de HEPES y que tenía un valor del pH de 7,2. En el baño se encontraba solución de NaCl que contenía (en milimoles por litro): 140 de NaCl, 4,7 de KCl, 1,1 de MgCl_{2}, 2 de CaCl_{2}, 10 de HEPES y tenía el valor del pH de 7,4. De las sustancias de ensayo se prepararon soluciones patrón (concentración 100 mmol/l) en dimetilsulfóxido (DMSO) y correspondientes diluciones en solución de NaCl. El DMSO solo no tenía ningún efecto sobre el potencial de la célula. Con el fin de estabilizar el potencial de la célula, se añadió diazoxid (100 \mumol/l), un abridor de los canales de K^{+} sensibles a ATP, en todos los ensayos de la solución de baño. Los experimentos se llevaron a cabo a 34 \pm 1ºC.

(c) Resultados

Se midieron los siguientes valores \DeltaU (modificaciones de los potenciales de las células determinados por la adición de las sustancias de ensayo). Los valores control entre paréntesis son los potenciales U de las células antes de la adición de las sustancias de ensayo. Para comparación se indican los valores que se obtuvieron en este ensayo con glibenclamida, una bencenosulfonilurea hipoglucémica típica. Los valores hallados muestran que las sustancias de acuerdo con la invención no tienen o sólo tienen un pequeño efecto hipoglucémico.

\newpage

Compuesto	Concentración	\DeltaU (mV)

Ejemplo 1	1 \mumol/l	6 (control: -74 mV)
Ejemplo 1	10 \mumol/l	24 (control: -74 mV)
Ejemplo 3	1 \mumol/l	18 (control: -69 mV)
Ejemplo 3	10 \mumol/l	23 (control: -69 mV)
Ejemplo 6	1 \mumol/l	3 (control: -76 mV)
Ejemplo 7	1 \mumol/l	29 (control: -78 mV)
Gibenclamida	1 \mumol/l	47 (control: -73 mV)
Gibenclamida	10 \mumol/l	46 (control: -78 mV)

Claims

1. Compuestos de la fórmula I,

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en que

R(1) significa hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de

C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alcoxialcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C independientes uno de otro en cada una de las dos unidades alcoxi, alquilmercapto con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometilo;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa azufre u oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama saturada o insaturada, de la fórmula

84

o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

85

86

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa azufre u oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama saturada o insaturada, de la fórmula

87

o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

88

89

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o 2, en la que

R(2a) significa hidrógeno y R(2b) y R(2c) significan hidrógeno o metilo;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa azufre u oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

90

o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

91

92

4. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa azufre;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

93

o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

94

95

5. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo;

Z significa azufre;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

96

en la que B significa alquenileno o alquileno con 3, 4, 5 ó 6 átomos C, que no está sustituido o está sustituido con hasta tres grupos alquilo, iguales o diferentes, con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

6. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo;

Z significa azufre;

7. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

Z significa oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

97

o

A significa el radical de un sistema bicíclico de las fórmulas

98

99

8. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 7, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo;

Z significa oxígeno;

o

A significa el radical de una lactama, saturada o insaturada, de la fórmula

100

9. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 y 8, en la que

R(2a), R(2b) y R(2c) significan hidrógeno;

R(3) significa hidrógeno, metilo o etilo;

Z significa oxígeno;

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hacen reaccionar cromanilsulfonamidas de la fórmula III

101

o sus sales de la fórmula IV

102

en las que los radicales tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 9 y el catión M representa un ion de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o un ion amonio, con un isocianato R(3)-sustituido o isotiocianato R(3)-sustituido con un derivado de ácido carbónico R(3)-sustituido o, para la preparación de compuestos de la fórmula I, en la que Z representa oxígeno, se hace reaccionar con una tricloroacetamida R(3)-sustituida en el nitrógeno;

o, para la preparación de compuestos de la fórmula I, en la que R(3) representa hidrógeno, se hacen reaccionar compuestos de las fórmulas III o IV con un trialquilsililiso(tio)cianato o con tetraiso(tio)cianato de silicio y se separan las cromanilsulfonil(tio)ureas primarias sustituidas con silicio;

o, para la preparación de compuestos de la fórmula I, en la que Z representa oxígeno, se hacen reaccionar compuestos de la fórmula VIII,

103

en la que los radicales tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 9, con una urea R(3)-sustituida o una bis(trialquilsilil)urea R(3)-sustituida;

o compuestos de las fórmulas IX o X,

104

105

en las que los radicales tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 9, con una amina de la fórmula R(3)-NH_{2}, en la que R(3) tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 9;

o, para la preparación de compuestos de la fórmula I, en la que Z representa oxígeno, se desulfuran compuestos de la fórmula I, en la que Z representa azufre.

11. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente inocuas para empleo como medicamento.

12. Empleo de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema cardiovascular, de enfermedades vasculares del cerebro, de estados isquémicos del corazón, de una fuerza debilitada del corazón o para mejorar la función del corazón después de trasplantes de corazón.

13. Empleo de compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o sus sales fisiológicamente inocuas para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del ritmo cardíaco o para evitar la muerte repentina por parálisis cardiaca.

14. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9 y/o una sal fisiológicamente inocua del mismo, junto a sustancias de soporte y/o coadyuvantes farmacéuticamente inocuos.