JPH06509069A - シグマレセプターリガンドおよびその用途 - Google Patents

シグマレセプターリガンドおよびその用途

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JPH06509069A
JPH06509069A JP5501248A JP50124893A JPH06509069A JP H06509069 A JPH06509069 A JP H06509069A JP 5501248 A JP5501248 A JP 5501248A JP 50124893 A JP50124893 A JP 50124893A JP H06509069 A JPH06509069 A JP H06509069A
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heteroaryl
aryl
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グレノン、リチャード・エイ
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バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 シグマレセプターリガンドおよびその用途発明の分野 本発明は医薬化学の分野にある。詳しくは、本発明はシグマレセプターに高結合 を有する新規化合物およびそれらの医薬組成物に関する。これら化合物は中枢神 経系の異常および他の病的状態の治療に有用である。
発明の背景 脳シグマレセプターは、シグマレセプターが多くの向精神性薬物と結合するとい う事実を考慮して熟熱な研究主題である（ソンダース（Ｓ□ｎｄｅｒｓ）ら、Ｔ ｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ、、１１　：　３７−４０（１９８８））。さらに 、ある種のシグマレセプターリガンドは抗精神病活性を有し、シグマレセプター 活性化合物が精神分裂症の治療に用いうることを示唆している（ラージエンド（ Ｌａｒｇｅｎｔ）ら、Ｅｕｒ、Ｊ。
Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、、１１　：３４５−３４７（１９８８））。
ある種の神経弛緩（即ち、抗精神病）剤は、シグマ部位で非常に高親和性で結合 する。ス−（Ｓｕ、Ｔ、）　、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、 　２２３　：　２８４　（１９８２）；タム（Ｔａｍ、　Ｓ、Ｗ、）　、Ｐｒｏ ｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ　（ＵＳＡ）　８０　：　６７０３（１ ９８３））。シグマ部位に非常に高い親和性を有する１つの試薬（Ｋｉが約１ｎ Ｍ：即ち、Ｎ−アリルノルメトラゾシン（ＮＡＮＭ）より１００倍高い親和性） は、神経弛緩薬剤ハロペリドールである。タムら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ ｃａｄ、　Ｓｃｉ　（Ｕ　Ｓ　Ａ）８１．５６１８（１９８４）。シグマ−鎮静 剤、例えばＮＡＮＭは、典型的な鎮静剤レセプターに低親和性で結合するが、Ｐ ＣＰレセプターには有意な親和性で結合する。
最近の神経弛緩薬剤はドーパミン様（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃＸＤ　Ａ）機構 を経てそれらの効果を生ずると考えられている；それらはＤＡ結合部位に非常に 高い親和性を発揮する。しかしながら、全ての有効な神経弛緩薬剤が［３Ｈ］Ｎ ＡＮＭ−標識シグマ部位に結合するのではなく、シグマ−鎮静剤がＤＡ部位に結 合するのでもない。
このため、［３Ｈ］ＮＡＮＭにより標識された部位がシグマ一部位と呼ばれ、シ グマ−鎖静部位とは呼ばれないことが示唆される（即ち、シグマ鎮静剤が鎮静剤 様化学構造を有することと容易に符号する）。加えて、シグマ部位に高親和性で ある試薬は（ａ）精神病効果を生ずるか（それらが作用物質としてふるまうなら ）または（ｂ）抗精神病効果を生ずる（それらが拮抗物質としてふるまうなら） と推測されている。さらに、ある種の精神弛緩薬剤（ハロペリドールなど）はシ グマおよびＤＡ機構の両方によりそれらの抗精神病効果を生ずることが推測され ている。タムおよびタック（Ｃｏｏｋ、Ｌ、）　、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａ ｄ、Ｓｃｉ　（ＵＳＡ）８１　：　５６１８（１９８４）。事実、［３Ｈ］ハロ ペリドールは、スピペロン（ＤＡ部位に高親和性でσ部位に本質的に親和性のな い試薬）との組み合わせで、ラジオリガンド結合研究においてシグマ部位を標識 するのに今や広く用いられている。
多（の研究者が、シダマリガントの構造−活性関係を研究してきた。例えば、マ ナラック（Ｍａｎａｌｌａｅｋ、　Ｄ、　Ｔ、　）ら、Ｅｕｒ、　Ｊ　、　Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、、１４４：２３１−２３５（１９８７）は、フェンシフリジン およびシグマ結合部位についてのレセプターモデルを開示している。マナラック らは、最近のＳＡＲ研究において（ラーンエンドら、印刷中）、シグマ部位親和 性が大きなＮ−アルキル置換基、例えば、ベンジルまたはフェニルエチルにより 促進されることを示したことを開示している。
ラージエンドら、Ｍｏ１．　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏ、３２　：　７７２−７８ ４（１９８７）は、シグマレセプター親和性の構造決定基の研究を開示している 。特にラージエンドらは、幾つかのピペリジンおよびピペラジン誘導体がシグマ レセプター活性を有することを教示している。ラージエンドらはまた、シグマレ セプターに対する親和性がＮ−アルキル置換基により極めて影響され、一層親油 性の置換基がシグマレセプター結合部位に対して一層大きな親和性を与えること を開示している。
シャーケイ（Ｓ　ｈａｒｋｅｙ、　Ｊ　、　）、ら、Ｅｕｒ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌ、、１４９　：　１７１−１７４（１９８８）は、コカイン関連化合物のシ グマレセプター結合活性を研究した。
文献は、シグマレセプターが単一の均一な結合部位ではないという多くの示唆を 含んでいる。バラエン（Ｂｏｖｅｎ、Ｗ、　Ｄ、）ら（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ ｒｍ、　１６３　：　３０９−３１８　（１９８９））は、シグマレセプター結 合に対する紫外線の影響がそれをアッセイするのに使用したラジオリガンドに依 存することを開示している。また、幾つかのシダマリガントの結合特性が、ある 種の細胞株からの膜におけるものはモルモット脳膜におけるものとは異なること も示されている（ヘレウエル（Ｈｅｌｌｅｖｅｌｌ、　Ｓ、　Ｂ、）およびバラ エン、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、５２７　：　２２４−２５３　（１９９０）：つ（ Ｗｕ、Ｘ、　−Ｚ、）ら、Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ 、　２５７　：　３５１−３５９　（１９９１））。少なくとも２つの基が、こ れらの部位を標識するのに異なるラジオリガンドを用いた場合に“シグマレセプ ター”に対して有意に異なる薬理学を有することが報告されている（イツハク（ Ｉ　ｔｚｈａｋ、　Ｙ、　）ら、Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、２５７　：１４１　１４８　（１９９ １）　；カーボン（Ｋａｒｂｏｎ、　Ｅ、　Ｗ、　）ら、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ ｏ＋、９３　：　２１−２７　（１９９１））、加えて、［３Ｈ］　ＤＴＧ結合 がモルモット膜において２つの成分を有することがわかっている（ロスマン（Ｒ ｏｔ）ｕ＋＋ａｎ、　Ｒ，Ｂ、　）ら、Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍ、３９　：　２２２ −２３２（１９９１））。シグマ部位が［３Ｈ］デキストロメトルフアンにより 標識された複数の部位の幾つかと重複することも記載されている（ムサッチオ（ Ｍｕｓａｃｃｈｉｏ、　Ｊ　、　Ｍ、　）ら、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、４５　：１７ ２１−１７３２　（１９８９））。
ヘレウエルおよびバラエン（ＢｒａｉｎＲｅｓ、５２７：２２４−２５３　（１ ９９０））は、シグマ−１およびシグマ−２と呼ばれる２つの推定シグマレセプ ターサブタイプの特性を定めた最初のひとであった。これら２つの部位の間の主 要な薬理学的違いは、結合部位に対するベンゾモルフアン沈静剤の（＋）異性体 の親和性である。これら化合物（（＋）ＳＫＦｌｏ、０４７および（＋）ペンタ ゾシンなど）は、シグマ−２部位に比べてシグマ−１部位に対してほぼ２オーダ ーの大きさだけ大きな親和性を示す。ベンゾモルフアンの（−）異性体は、これ ら２つの部位の間で殆ど選択性を示さない。これら２つの部位の間で認められる 他の違いは、シグマ−２部位がＮＣＲ−２０細胞、ＰＣ１２細胞およびＮ０１０ ８−１５細胞などの細胞株で多（みられることである（ヘレウエルおよびバラエ ン、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、５２７　：　２２４−２５３　（１９９０）；つら、 Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒ＋ａａｃｏ１．　Ｅ　ｘｐ。
Ｔｈｅｒ、２５７　：３５１−３５９　（１９９１）；ジョーク（Ｇ　ｅｏｒｇ ｅ、　Ａ　、）およびフリードル（Ｆｒｉｅｄｌ、Ａ、）　、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　２５９　：　４７９−４８３　（１９９１） ；キリオン（Ｑｕｉｒｉｏｎ、　Ｒ，）ら、Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓｌ　３　：　８５−８６　（１９９２）　 ）。
アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体についてのかなりの研究がある。
例えば、アルドウス（Ａｌｄｏｕｓ、Ｆ、Ａ、Ｂ、）　（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ 、１７＋１１００−１１１１（１９７４））は、幻覚を起こさせるフェニルアル キルアミンの構造−活性研究を開示している。アルドウスらはまた、多くのハロ 、メチルおよびメトキシ置換アンフェタミンを開示している。
フラー（Ｆ　ｕｌｌｅｒ、　Ｒ，Ｗ、　）　、ら（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　 １４　：　３２２−３２５（１９７１））は、芳香環の３−および４−位に１ま たはそれ以上のクロロ、フルオロ、アルキル、フェノキシ、アルコキシおよびヒ ドロキシ置換基が置換されたアンフェタミン誘導体を開示している。
フォイ（Ｆｏｙｅ、Ｗ、　Ｏ，）ら（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、６８　：　 ５９１−５９５（１９７９））は、２−フリル、２−チェニル、３−メチル−２ −フェノール、３−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、４−クロロフェニル 、および１−ナフチル環を有するアンフェタミンの異頃環同族体を開示している 。
ボイシアー（Ｂｏｓｓｉｅｒ、　Ｊ　、　Ｒ，）ら（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、６ ６　：　４６１９５ｈ（１９６７））は、式（Ｉ）： の （式中、Ｘはメチル、ＣＦ３、メトキシまたはハロゲンであり、Ｒは水素または メトキシである） のＮ−ベンジルアンフェタミン誘導体を開示している。これらの化合物は、報告 によれば、食欲不振作用と低毒性を有する。ボイシアーらにより開示された特定 の化合物には、Ｎ−（１−フェニル−２−プロピル）−４−クロロベンジルアミ ン、Ｎ−（１−フェニル−２−プロピル）−４−メチルベンジル−アミン、およ びＮ−（１−フェニル−２−プロピル）−４−メトキシベンジルアミンが含まれ る。
ボイシアーら（Ｃｈｅｓ、Ａｂｓｔｒ、６７　：　２１５２７ａ（１９６７）） は、式（■）：σ■） （式中、Ｒ’は水素、４−ＣＬ　３−ＣＩまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ”ｌ；！ ２−りｏ。
フェニル、４−’７０口フェニル、４−プロモフェニ／ｌ／、３−ＣＦ３−フェ ニル、４−トリル、４−メトキシフェニル、フェニルい２−フリル、２−テトラ ヒドロフリル、２−チェニルまたは３−チェニルである）のアンフェタミン誘導 体を開示している。報告によれば、これらの化合物は、ラットおよびイヌにおけ る食欲不振誘発性活性について試験された。
オズポンド（Ｏｓｂｏｎｄ、　Ｊ　、　Ｍ、　）ら（Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、６ ９　：　５１８１６ｃ（１９６８））は、式（■）： σ１１） （式中、Ｒ１，Ｒ１およびＲ３は水素、クロロ、ＣＦ３またはメトキシである） を有するＮ、Ｎ−ビス−（オメガ−フェニルアルキル）アミンを開示している。
ゴズト＝　−（Ｇｏｓｚｔｏｎｙｉ、　Ｔ、　）ら（Ｊ　、　Ｌａｂｅｌ、　Ｃ ｏ＋ｎｐ、　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、、８．２９３−３０３（１９７７））は、 ｐ−クロロアンフェタミンのＮ−置換オメガ−ハロアルキル誘導体の製造を開示 している。また、対応オメガ−ヒドロキシアルキルアミンが開示されている。
コウツ（Ｃｏｕｔｔｓ、　Ｒ，Ｔ、　）ら（Ｃａｎ、　Ｊ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ 、、２６　：　８４４−８４８（１９８０）は下記式（■）： （ＩＶ） （式中、Ｒ’ｌま２−ブタノン−３−イル、２−ヒドロキシブタン−３−イル、 １−ヒドロキシブタン−３−イルまたは酢酸塩である）を有するＮ−置換ｐ−ク ロロアンフェタミンを開示している。
フラーら（Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、、２５　：　８２ ８−８２９（１９７３））は、２−クロロ、３−クロロ、４−クロロ、およびベ ータ、ベータージフルオロ−アンフェタミンを含むアンフェタミンの脂質溶解誘 導体、および脳におけるアンフェタミンレベルに対するその効果を開示している 。
フラーら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　１４　：　７３９−７４６ 　（１９７５））は、４−クロロアンフェタミン、４−ブロモアンフェタミンお よび４−フルオロアンフェタミン並びにセロトニン代謝に対するその効果を開示 している。
コンド（Ｃｏｎｄｅ、　Ｓ、）ら（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２１　：　９７８ −９８１（１９７８）は、下記式（Ｖ） （至） （式中、ＸＳＹおよびＺはクロロまたは水素である）を有するクロロアンフェタ ミンのチオフェン同族体および脳におけるセロトニンレベルに対するその効果を 開示している。
ルコヴイッツ（Ｌｕｋｏｖｉｔｓ、　Ｉ　、　）　（Ｉ　ｎｔ、　Ｊ　、　Ｑｕ ａｎｔｕａ＋、　Ｃｈｅｌｌｌ、、２０　：　４２９−４３８（１９８１））は 、種々のハロ、メチルおよびメトキシ環−置換アンフェタミン並びにフェニルエ タノールアミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼに対するその抑制能を開示して いる。
ｏ−（Ｌａｗ、Ｂ、）　（Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ、、４０７　：　１−１８（ １９８７））は、１−メチル−２−（２’−ナフチル）エチルアミン、Ｎ−イソ プロピル−２−（２’−ナフチル）エチルアミンおよびＮ−イソプロピル−２− フェニルエチルアミンを含むアンフェタミン同族体を開示している。
ジョハンソン（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ、Ａ、Ｍ、）　（Ｊ、Ｍｅｄ、ＣｈｅＩｌｌ 、、３０：６０２−６１０１９８７））は、式（■）： （式中、Ｒ１はＯＨまたはＯＭｅであり、Ｒ２はおよびＲ３はＨまたはＣ，−Ｃ ，低級アルキルである） のＮｌ置換−アミノテトラリンを開示している。これらの化合物は、ドーパミン レセプター作用物質活性および拮抗物質活性について試験された。
ハックセル（Ｈａｃｋｓｅｌｌ、　Ｕ、　）ら（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｇ 、、２２：１４６９−１４７５（１９７５））は式（■）： （Ｖｌ＋） （式中、Ｒ１はＯＨまたはＯＭｅであり、Ｒ２は低級アルキルであり、Ｒｓは低 級アルキルまたはフェネチルである） のＮ−アルキル化−２−アミノテトラリンを開示している。特にハックセルらは 、式（■）および（ＩＸ）の２つのアミノテトラリンを開示している。
（ｕＩＩＩ）　（ＩＸ） これらの化合物は、報告によれば、ドーパミン−レセプター刺激活性を有する。
マクダームド（ＭｃＤｅｒＩＩｌｃｄ、　Ｊ　、　Ｄ、　）ら（Ｊ　、　Ｍｅｄ 、Ｃｈｅｍ、、１８　：　３６２−３６７（１９７５））は、式（Ｘ）； （式中、Ｒ１およびＲ２は多数のアルキル、ヘテロアルキルおよびアルカリル基 の一つである） のＮ−アルキルアミノテトラリンを開示している。特にマクダーメドらは、式（ Ｍ）および（ＸＩ）の２つの化合物を開示している。
（ＸＩ）　０ば工） これらの化合物は、報告によればドーパミンレセプター作用物質である。
ブレノン（Ｇｌｅｎｎｏｎ、　Ｒ，Ａ、　）ら（Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｂ　 １ｏｃｈｅ＋ｎ、　Ｂ　ｅｈａｖ９．２１：８９５−９０１（１９８４））は、 ２−アミノテトラリンが、ラセミ体アンフェタミンの約１／２の有効性を有する 、アンフェタミンのコンフォーメーションが制限された同族体であることを開示 している。
ビューリュー　（Ｂｅａｕｌｉｅｕ、　Ｍ、　）ら（Ｅ　ｕｒ、　Ｊ　、　Ｐ　 ｈａｒｍａｃｏｌ、、１０５：１５−２０（１９８４））は、式（ＸＩＩＩ）　 ：５−ＭＣ）１３Ｍ７　Ｃ１Ｃ１１２−Ｃ■５．６０ＨＣＭ、＋４７Ｃ，）Ｉ７ のＮ、Ｎ−’；＠換２−アミノテトラリンを開示している。
これらの化合物は、報告によれば、強力なり−２ドーパミンレセプター作用物質 である。
ネイマン（Ｎａｉｍａｎ、　Ｎ、　）ら（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、、 ３２：２５３−２５６（１９８９））は、式（ＸＩＶ）　： （ＸＩＶ） （式中、ＲはＨ，ＯＭｅまたはＯＢｚ；Ｒ’はＨＳＭｅまたはｎ−Ｐｒ；Ｒ”は Ｈ，ｎ−プロピル、ベンジル、フェネチルまたはフェンプロピルである）の２− （アルキルアミノ）テトラリン誘導体を開示している。これらの化合物は、報告 によれば、５　ＨＴ＋Ａレセプター部位に結合する。
ピークロフト（Ｂｅｅｃｒｏｆｔ、　ＲｏＡ、　）ら（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ 、　４１：３８５３　３８６５（１９８５））ｉｔ、式（ＸＶ）−（ＸＶＩＩＩ ）：（式中、Ａｒは１．２−ナフチルまたは９−アンスリル、ＺはＨ，２−ＯＭ ｅまたは４−ＯＭｅである） を有するＮ、Ｎ−ジ置換ピペラジンを開示している。
フラーら（Ｊ、　Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、２１８：６ ３６−６４１（１９８１））は、下記式（ＸＩＸ）および（ＸＸ）　： を有する置換ピペラジンを開示しており、これらは報告によれば、セロトニン作 用物質として作用し、セロトニンの取込みまたはセロトニン酸化を抑制する。
フラーら（Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋ｓｍｕｎ、　Ｃｈｅｔ　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌ、、２９　＋２０１−２０４（１９８０））は、下記式（ＸＸＩ）お よび（ＸＸＩＩ）　：（ＸＸＥ）　（ＸＸＨ） を有するｐ−クロロアンフェタミンおよび１−（ｐ−クロロフェノール）ピペラ ジンによるラット脳での５−ヒドロキシインドール濃度に対する比較効果を開示 している。
ポイシアーら（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、６１．１０６９１ｃ）は、式（ＸＸ ＩＩＩ）　：（式中、幻およびＲ１はアリール、ＸはＣ＋　Ｃｓの直鎖または分 岐鎖アルキレンである） を有するジ置換ピペラジンを開示している。これら化合物は、報告によれば、抗 アドレナリン剤、降圧薬、パルビルレートの強化剤および中枢神経系の抑制薬で ある。
ロースラー（ＲｏｅｓｌｅｒＸＣｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、　、６１　：１３３２ ８ｇ）　ｌま、式（ＸＸＩＶ）　：αズＰＯ （式中、Ｒ＝Ｈまたはメトキシ、Ｒ’＝Ｈ，ｏ−エチルフェニルまたはｐ−クロ ロフェニル） のピペラジン誘導体を開示している。
ルシッヒ（Ｒｕｓｃｈｉｇ、　Ｈ，）ら（Ｃｈｅｔ　Ａ　ｂｓｔｒ、、５３：３ ２５３ｅ）は、１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）ピペラ ジンを含む多くの一連のＮ、Ｎ−ジ置換ピペラジンを開示している。
シュヴエドヴ（Ｓ　ｈｖｅｄｏｖ、　Ｖ、　Ｉ　、　）ら（Ｃｈｅｌｌ、　Ａｂ ｓｔｒ、、７３．１１８０６ｑ（１９７０））は、４　（Ｒ２ＧＨｚ　ＧＨｚ置 換）−１−フェニル−ピペラジン（式中、Ｒ２はフェニル、２−ナフチルオキシ 、３−インドリル、２−メチル−３−インドリルまたは２−ベンズイミダゾリル である）を開示している。
ポボヴ（Ｐｏｐｏｖ、　Ｄ、　）ら（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、６７　：　５ ４１０２＋（１９６７））は、式（ＸＸＶ）　： （式中、Ｒはトリル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−エトキシフェニル、ベーター ナフチル、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、 ５−ヒドリンデニル、ｐ−クロロ−フェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｐ−ヨード フェニル、３，４−ジクロロフェニルおよび■−またはｐ−ニトロフェニルであ る）のジ置換ピペラジンを開示している。
ブレノンら（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、３１　：　１９６８−１９７１（ １９８８））は、式（ＸＸＶＩ）　−（ＸＸＩＸ）を有する種々のＮ、Ｎ−ジ置 換ピペラジンを開示している。
これらの化合物は、報告によると５　ＨＴＩＡセロトニン結合部位への高親和性 を有する。
ブラサド（Ｐ　ｒａｓａｄ、　Ｒ，Ｎ、　）ら（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａｐ 、、１１：１１４４−１１５０（１９６８）は、式（ＸＸＸ）　： （式中、Ｒ１はフェニルまたは０−メトキシフェニルであり、Ｒ２は２，４−ジ クロロフェニル、ＯＮ”−またはｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフ ェニル、またはｍ−トリルである） のＮ、Ｎ−ジ置換ピペラジンを開示している。これらの化合物は、抗高血圧ＩＩ であると報告されている。
上記誘導体の開発にもかかわらず、新規のシグマレセプターリガンドおよび中枢 神経系疾患の治療法に対する必要性が存在する。
発明の要約 本発明は、ある種のフェニルアルキルアミン、アミノテトラリン、ピペラジン、 ピペリジンおよび関連誘導体が７グマレセブターに高結合を有し、意外にもＰＣ Ｐ、ＤＡおよび５−ＨＴ、Ａレセプターに対して低結合を有するという発見に関 する。それゆえ、本発明のシグマレセプターリガンドは、ＤＡおよび５−ＨＴＩ Ａレセプターにも結合する伝統的な神経弛緩剤の副作用がなく、中枢神経系疾患 および薬物乱用の治療に利用できる。
本発明はまた、ある種のフェニルアルキルアミン、アミノテトラリン、ピペラジ ン、ピペリジンおよび関連誘導体がシグマ−１結合部位に対して選択的な結合を 有するのに対して他のものはシグマ−２結合部位に対して選択的結合を有すると いう知見に関する。シグマ−１結合部位に結合する化合物は胃腸疾患の治療に有 用であり、ノブマー２結合部位への結合に付随するシストニー作用を伴わない。
対照的に、シグマ−２結合部位に選択的に結合する化合物は、カルシウムチャネ ルをブロックする。それゆえ、そのようなカルシウムチャネルブロック性のシグ マ−２レセプターリガンドは、精神病、アンギナ、偏頭痛および高血圧を治療す るのに用いることができる。
本発明のシグマレセプターリガンドはまた、を病を治療または予防する方法にお いて用いることができる。
特に本発明は、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンキ ナおよびｒ病を患うヒトの治療方法に関し、該方法は、該ヒトに治療有効量の式 （ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ） （ＸＸＸＩ） （該化合物はシグマレセプターに関し、高結合活性を示す）から選ばれる化合物 を投与することからなる。
本発明はまた、式（ＸＸＸＩ）および（ＸＸＸＩＩ）で定義される幾つかの新規 シグマレセプターリガンドおよびこれらの新規シグマレセプターリガンドを含む 医薬組成物にも関する。
驚くべきことに本発明者は、幾つかのＮ−置換フェニルアルキルアミンが、−見 アンタフェタミンに関連するけれども、実際は、非常にアンタフエタミンと異な る活性を有することを発見した。その代わり、該Ｎ−置換フェニルアルキルアミ ンは、シグマレセプターに高親和性を有し、ＤＡおよびＰＣＰレセプターに低親 和性を有する。加えて、本発明のある種のシグマレセプターリガンドは、予期し ないことに５−ＨＴ、Ａレセプターに対して低親和性を有する。加えて、本発明 のある種のシグマレセプターリガンドは、シグマ−２結合部位に比べてシグマ− １結合部位に対して高度に選択的である。これらシグマレセプター（とりわけシ グマ−ルセブター）に対する高親和性を有し他のそのようなレセプターに対して 低親和性を有するそのようなリガンドの発見により、都合の悪い副作用もなく、 精神病、薬物乱用、胃腸疾患、およびｔ病、および他の病的状態の治療が可能と なる。対照的に、シグマ−２レセプターに対して選択的な化合物は精神病、高血 圧、偏頭痛およびアンギナの治療に有用である。
好ましい実施態様の記載 本発明は、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナお よびｔ病を患うヒトを治療する方法に関し、該方法は、該ヒトに治療有効量の式 （ＸＸＸＩ）を有する化合物を投与することからなる。
（式中、Ａｒはアリールまたはへテロアリール（アリールまたはへテロアリール は、水素、ハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど）　、ＣＦ３、Ｃ ｌ−０６アルコキン、Ｃ２Ｃ８ジアルコキンメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、シア ノ、Ｃ３−Ｃ５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ ｌ−Ｃ６／％ロアルキル、Ｃ，−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、 ＣｓＣｓンクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アシル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、置換ベンゼン環に融 合したアリール環、ベンゼン環に融合した置換アリール環、ベンゼン環に融合し たヘテロアリール環、ベンゼン環に融合した置換へテロアリール環、Ｃ３−Ｃ， ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環に融合したＣ３Ｃ６ペテロシクロアルキル環 、ＣＴＣ６アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ６アルキルスルフォニル、ＣＩ　Ｃｓハロア ルキルスルフォニル、Ｃ，−Ｃ。
アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、 Ｃ，−Ｃ，ハロアルコキノ、アミ六Ｃ＋Ｃｅアルキルアミノ、Ｃ２Ｃ１８ノアル キルアミノ、ヒト尤キノ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル 、Ｃ２−Ｃ，、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２Ｃｐｓンア ルキルスルファモイルにより置換されていてよい）；Ｒは水素またはＣ，−Ｃ， アルキル： Ｒ１は水素、Ｃｒ　Ｃｓアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＩ　Ｃｍアルキルア ミノまたは＝Ｏ（二重結合した酸素）からなる群から独立して選ばれる；または ＲとＲ１はいっしょになってモルフォリノ環を形成する；ｎはＯ−５゜ Ｗは−（ＣＨ２）Ｉ）−または−ＨＨ−（式中、ｐは１−３である）；Ｘは−（ ＣＨｚ）ｑ　（式中、ｑは１−６である）：（ＣＨｚ）ｒ　ｃ＝ｃ　（ＣＨ２） ｒ　（式中、各ｒは独立して０−３である）；（ＣＨｚ）ｒ　ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ ｚ）ｒ−；（ＣＨ２）ｒ　Ｃ（ＣＨｚ）ｒ　： （ＣＨ、）ｒ　Ｙ　（ＣＨｚ）ｒ　（式中、ＹはＯまたはＳである）、またはＣ ，−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）である；Ｚは水素、アリール、アリール置 換カルボン酸基、ヘテロアリールまたはシクロアルキル（アリール、ヘテロアリ ールおよびシクロアルキルは、水素、ノーロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ、 ヨードなど）；ＣＦｓ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキンメチル 、Ｃ，−Ｃ，アルキル、シアノ、Ｃ３ＣＩＳジアルキルアミノアルキル、カルボ キシ、カルボキサミド、Ｃ，−Ｃν＼ロアルキル、Ｃ，−Ｃ。
ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ８Ｃｓシクロアルキル、アロイル、 アラルコキシ、Ｃ２Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロア リール、置換へテロアリール、Ｃ３−Ｃ，ヘテロシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，ア ルキルチオ、ＣＴＣｓアルキルスルフォニル、Ｃ＋Ｃａハロアルキルスルフォニ ル、Ｃ，−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃａハロアルキルスルフィニル、 アリールチオ、Ｃ，−Ｃ，ハロアルコキシ、アミ八ＣＩ　Ｃ６アルキルアミノ、 Ｃ２Ｃ１６ンアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、ＣＩ　Ｃｓ　Ｎ−ア ルキルチオノくモイル、Ｃ２−Ｃ，５Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニドｏ 、Ｃ２ＣＩＳジアルキルスルファモイルまたはオルトメチレンジオキシ基により 置換されてよい）；該化合物はシグマレセプターに関し、高結合活性を示す）本 発明ハまた、式（ＸＸＸＩＩＩ）　：（式中、Ｔはシクロアルキルまたは前記Ａ ｒであり、ｎ、　ＲおよびＲ１，ＸおよびＺは前記と同じ。
該化合物はノグマレセプターに関し、高結合活性を示す）を有する化合物を用い て中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナおよびｔ病 を治療する方法にも関する。
式（ＸＸＸＩＩＩ）の範囲内の特に好ましい化合物としては、Ｎ−フェネチル− １−フェニル−イソプロピルアミン、Ｎ−フェニルプロピル−１−フェニルイソ プロピルアミン、Ｎ−（２−）二ノキノエチル）−１−フェニルイソプロピルア ミン、Ｎ−（３−フェニル−３−プロパノン−１−イル）−１−フェニルイソプ ロピルアミン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−１−フェニルイソプロピルアミン 、Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロピル）−１−フェニルイソプロピルアミン、 Ｎ−（３−（２−ナフチル）プロピル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ −（３−フェニル−２−プロピン−１−イル）−１−フェニルイソプロピルアミ ン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）イソプロ ピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（４−メトキシフェニル）イ ソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（３−ブロモフェニル ）イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（４−ブロモフェ ニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（３，４−シ クロロフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３−（ ４−ヨードフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−３ −（３−トリフルオロメチル−フェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（２−フェ ネチル）−Ｎ−メチル−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニル プロピル）−１−フェニルプロパン−１−オン−２−アミン、Ｎ−（２−インダ ン）−３−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（２−インダン）−３−フェニル プロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジー（（３−フェニル）プロピル）アミン、Ｎ−（２ −（１−ナフチル）エチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（２−（ ２−ナフチル）エチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（２−（１− ナフチル）プロピル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（２−（２−ナ フチル）プロピル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプ ロピル）＝１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−（３−フェニルブチル）− １−フェニル−２−ブチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジー（２−エチルフェニル）メチル アミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（６ −フェニルヘキシル）アミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（５−フェ ニルペンチル）アミン、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミ ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−イソプロピルアミン、Ｎ −メチル−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）−１−イソプロピルアミン、Ｎ− メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−１−イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ −（３−フェニルブチル）−１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−プロピル −Ｎ−（３−フェニル）プロピル）−１−フェニル−２−プロピルアミン、Ｎ− ベンジル−Ｎ−（３−フェニル）プロピル）−１−フェニル−２−プロピルアミ ン、Ｎ−フェニル−Ｎ−（５−フェニル）ペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ ３−フェニル）プロピル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｏ−メチ ルフェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｍ−メチル フェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｐ−メチルフ ェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−５−フェニル ペンチルアミン、Ｎ−ペンシル−Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ −（２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、 Ｎ−（２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン 、Ｎ、Ｎ’−ジエチル−２−（ジフェニルアセトキン）エチルアミン、Ｎ、Ｎ’ −ジエチル−２−（フルオレンカルボキン）エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル− ５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）− １−フェニル−２−プロピルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−フェニル ペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−５−フェニルペンチルアミン、およびＮ−（２ −フェネチル）−Ｎ−メチルペンチルアミンが挙げられる。
本発明ハマタ、Ｗが　（ＣＨｚ）、Ｔある式（ＸＸＸＩＶ）　。
（式中、Ａｒ、ｎ、ｐ、Ｒ，Ｒ’、ＸおよびＺは前記と同じ：該化合物はノグマ レセブターに関し、高結合活性を示す）を有する式（ＸＸＸＩＩ）に関連する化 合物を用いた、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾磨、高血圧、偏頭痛、アンギ ナおよびｔ病を治療する方法にも関する。
本発明はまた、式（ＸＸＸＩＩ）　： （式中、ＸおよびＺは前記と同じで、ＶはＮまたは−ＣＭ−である（式中、Ｍは 水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、ク ロロ、ブロモ、トリフルオロメチルであり、または（隣接する環内炭素との）二 重結合の一方を示す）： Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦｓ、Ｃ＋　Ｃｓアルコキ シ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ，−Ｃ６アルキル、シア人ＣｘＣ＋ｓジ アルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキ ル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアル キル、アロイル、アラルコキン、Ｃ２−Ｃ，カルボン酸アシル、アリール、置換 子り−ル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ，ヘテロシクロアル キル、Ｃ，−Ｃ。
アルキルチオ、Ｃ＋　Ｃｓアルキルスルフォニル、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルスル フォニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルスルフィ ニル、アリールチオ、Ｃ，−Ｃ６ハロアルコキン、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，Ｎ−アルキ ルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ，、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよび Ｃｍ　ＣＩ５ジアルキルスルファモイルからなる群から独立して選ばれる。
該化合物はシグマレセプターに関し、高結合活性を示す）の化合物を用いた、中 枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナおよびｒ病を治 療する方法にも関する。
好ましくは、本発明は、式（ＸＸＸＩ’）　：（式中、Ｒ２、ＸおよびＺは前記 と同じ）を有するピペリノン誘導体を用いた、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸 疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナおよびｔ病を治療する方法に関する。
本発明はまた、式（ＸＸＸＩＸ）　： （式中、Ｒ２、Ｍ、ＸおよびＺは前記と同じ。
Ｕは水素、ハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど）、ＣＦ、、Ｃ， −０６アルコキン、Ｃ２−Ｃ，ジアルコキシメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、シア ノ、Ｃ３−ＣＩＳ′）アルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、 Ｃ，−Ｃ，ハロアルキル、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、 Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ，アシル、アリ ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、置換ベンゼン環に 融合したアリール環、ベンゼン環に融合した置換アリール環、ベンゼン環に融合 したヘテロアリール環、ベンゼン環に融合した置換へテロアリール環、Ｃ３−Ｃ ，ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環に融合したＣ３−Ｃ，ヘテロシクロアルキ ル環、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、０１−０６アルキルスルフオニル、Ｃ，−Ｃ， ハロアルキルスルフォニル、Ｃ，−Ｃ。
アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、 Ｃ＝Ｃ，ハロアルコキン、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、Ｃ２Ｃｌ３ジア ルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，Ｎ−アルキルカルバモイ ル、ＣＺ　ＣＩＳ　Ｎ、Ｎ−ンアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２ＣＩ５ ジアルキルスルファモイルからなる群から独立して選ばれる。
該化合物はシグマレセプターに関し、高結合活性を示す）の化合物を用いた、中 枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナおよびデ病を治 療する方法にも関する。
本発明はまた、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギ ナおよびデ病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに式（ＸＸＸＶａ）　：（ 式中、Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，ジアルコ キシメチル、Ｃ３Ｃ１５ンアルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ，−Ｃ，シ クロアルキル、アロイル、Ｃ２−Ｃ，アシル、アリール、置換アリール、ヘテロ アリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ，ヘテロシクロアルキルからなる群か ら選ばれる；Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ。
該化合物はシグマレセプターに関し、高結合活性を示す）の化合物の治療有効量 を投与することからなる方法にも関する。
式（ＸＸＸＶａ）の範囲内の特に好ましい化合物としては、Ｎ−メチル−Ｎ’− （４−フェニル−３−（Ｅ）ブテニル）ピペラジン、Ｎ−メチル−Ｎ’−（４− フェニル−３−（Ｚ）ブテニル）−ピペラジン、Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−（３ −４リフルオロメチルフエニル）−３−（Ｚ）ブテニル）ピペラジン、Ｎ−メチ ル−Ｎ’−（４−フェニルブチル）ピペラジン、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−フ タルイミドブチル）−ピペラジン、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４ −フタルイミドブチル）−ピペラジン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−４−ベ ンジルピペリジン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−４−ベンジル−４−ヒドロ キシ−ピペリジン、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−フェニル）ペンチルピペラジン およびＮ、　Ｎ’−ジー（５−フェニル）ペンチルピペラジンが挙げられる。
本発明はまた、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギ ナおよびｒ病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに式（ＸＸＸＩＸｂ）　： （式中、Ｒ４は水素、または置換アリール（置換基はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ， −ｃ。
アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ノアルコキシメチル、ｅｓｃ＋ｓジアルキルアミノアル キル、アラルキル、Ｃ，Ｃ６ンクロアルキル、アロイル、Ｃ２−Ｃ，アシル、ア リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ３Ｃｓヘテロ シクロアルキルよりなる群から選ばれたもの）。
Ｒ５は水素またはヒドロキシ。
Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ。
該化合物はシグマレセプターに関し、高結合活性を示す）の化合物の治療有効量 を投与することからなる方法にも関する。
式（ＸＸＸＶｂ）の範囲内の特に好ましい化合物としては、Ｎ−（５−フェニル ペンチル）ピペリジ・ン−１Ｎ−（８−フェニルヘプチル−メトキノフェニル） ペンチル）ピペリノン、Ｎ−　（３−フェニルプロピル）ピペリ、ン、Ｎ−（５ −ノクロヘキシル）ペンチルピペラジン、Ｎ−ベンノルビベ１ｊ／ン、Ｎ−　（ ２−フェネチル）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（２−フェ ネチル）−４−ヒドロキシ−４−ｔ−プチルピペリジノ、Ｎ−（５−（４−クロ ロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（１−クロ ロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−フェニルピペリ７ン、Ｎ−（ 、５−（４−メトキシフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）ピぺ１１、・ン 、Ｎ−＜５−（４＝メト午ノフエニル）−５−ペンタノン−］−イル）−４−フ ェニルピペリ２・７、Ｎ−（５−（４−メトキンフェニル）ペンチル）−４−フ ェニルピペリジン、Ｎ（５−フェニル−５−ペンタノン−］−イル）−４−フェ ニルピペリジン、Ｎ−　（５−　（４−クロロフェニル）ペンチル）−４−フェ ニルピペリジン、Ｎ−　（５−　（３−メトキシフェニル）−５−ペンタノン− １−イル）ピペリジン、Ｎ−　（５−　（３−クロロフェニル）−５−ペンタノ ン−１ーイル）ピペリジン、Ｎ−　（５−　（３−クロロフェニル）−５−ペン タノン−１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−　（５−　（３−メトキン フェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−　（ ４−　（４−フルオロフェニル）−４−ブタノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ− 　（５−　（４−フルオロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）ピペリジン 、Ｎ−　（５−　（４−フルオロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４ −フェニルピペリジン、Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−５−ペンタノン −１−イル）−４−　（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキノピペリジン、Ｎ −　（５−　（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−　（ ４−フルオロフェニル）　−１．　２，　３．　６−チトラヒドロピペリジン、 Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−　（４ −フルオロフェニル）ピペリジン、Ｎ−　（５−　（４−クロロフェニル）−５ −ペンタノン−１−イル）−４−　（４−フルオロフェニル）−　１．　２．　 ３．　６−チトラヒドロピペリジン、Ｎ−　（５−　（４−クロロフェニル）＝ ５−ペンタノン−１−イル）−４−　（４−フルオロフェニル）−ピペリジン、 Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−　（ク ロロフェニル）−１．２．３．６−チトラヒドロビペリジン、Ｎ−　（５−　（ ４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル’）−４−　（クロロフェニ ル）ピペリジン、Ｎ−（５−（３．４−ジクロロフェニル）−５−ペンタノン− １−イル）−４−（クロロフェニル）−ピペリジン、Ｎ−（５−フクロベンチル ベンタン−５ーオン−１−イル）ピペリノン、およびＮ−　（５−　（３．４− メチレンンオキシフェニル）ペンタ−２．４−ジェニル）ピペリジンが挙げられ る。
本発明はまた、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギ ナおよび轡病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに式（ＸＸＸＩＸｃ）　： （式中、ＸおよびＺは前記と同じ、 該化合物はシグマレセプターに関し、高結合活性を示す）の化合物の治療有効量 を投与することからなる方法にも関する。
式（ＸＸＸＶｃ）を有する化合物の例としては、Ｎ−（５−フェニル）ペンチル −３−アザビシクロ［３，２，２］　ノナンが挙げられる。
本発明はまた、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギ ナおよびデ病を磨うヒトの治療方法であって、該ヒトに式（ＸＸＸ　Ｖｄ）・（ 式中、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＺは前記と同じ、該化合物はシグマレセプターに関 し、高結合活性を示す）の化合物の治療有効量を投与することからなる方法にも 関する。
式（ＸＸＸＶｄ）を有する化合物の例としては、Ｎ−（５−フェニル）ペンチル −４−フェニルトロパン−４−オールが挙げられる。
本発明ハマｆ：、式（ＸＸＸＩＩＩ）ｌ：関連し式（χＸＸｖｌ）　：（ＸＸＸ リエ） （式中、ａは１−８： ｂは１−８゜ Ｒは前記と同じである： 該化合物はシグマレセプターに関し、高結合活性を示す）を有する化合物を投与 することによる中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギ ナおよびデ病の治療方法にも関する。
好ましくは、中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナ およびｒ病の治療に有用であり式（ＨＸＩ）の範囲内にある化合物は、式（ＸＸ ＸＶＩＩ） Ｃ式中、Ｒ，Ｒ２、ａおよびｂは、前記と同じであり、同じがまたは異なってい てよい： 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有するナフチル誘 導体である。
中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナおよび！病の 治療に有用な他の化合物には、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）・（式中、Ａｒ、Ｘおよび Ｚは前記と同じ；該化合物は、シグマレセプターに関し、高結合活性を示す）を 有するモルフォリノ誘導体が含まれる。
中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナおよびｒ病の 治療に有用な他の化合物には、式（ＬＩＩ）　：Ｃソー（ＣＨ）　−Ｎ−Ｘ−Ｚ （ＬＩＩ） （式中、ｃｙはＣ３−Ｃｓノクロアルキル、Ａｒ、Ｒ’、ｎ５ＲＳＸおよびＺは 前記と同じ） を有する／クロアルキル誘導体が含まれる。式（ＬＩＩ）を有する化合物の例と しては、５−ノクロヘキシルベンチルアミン、Ｎ−メチル−５−シクロへキシル ペンチルアミン、Ｎ、Ｎ−ツメチル−５−フクロヘキシルベンチルアミン、Ｎ− シクロヘキ、／ルメチルー５−シクロヘキノルー〇−ペンチルアミン、およびＮ −シクロヘキシルメチルーＮ−メチル−５−ノクロヘキシルー〇−ペンチルアミ ンが挙げられる。
中枢神経系疾患１、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナおよびｔ病 の治療に有用な他の化合物には、式（ＬＩＩＩ）（Ｌｌｌｌ） （式中、Ｘｌは−（ＣＨ２）ｒ　ｃ＝ｃ　（ＣＨ２）ｒ　（式中、各ｒは独立し て０−３）；（ＣＨ２）ｒ　ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｒ　；（ＣＨ２）ｒ　Ｙ　（ ＣＩ４ｚ）ｒ　（式中、ＹはＯまたはＳ）、またはＣ，−Ｃ６アルキル（Ｚは水 素である）。
Ｒ２、■、ＸおよびＺは前記と同じ） の化合物が含まれる。
中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患、高血圧、偏頭痛、アンギナおよびデ病の 治療に有用な他の化合物には、式（ＬＩＶ）（式中、Ｒ５およびＲ６は独立に０ １−８アルキル基、Ｒ７は水素、またはアリールアセトキン基で置換されたＣ１ −８アルキル基、Ｘは前記と同じ）の化合物が含まれる。そのような化合物の例 としては、Ｎ、　Ｎ’−ジエチル−２＝（ノフェニルアセトキン）エチルアミン およびＮ、　Ｎ’−ジエチル−２−（９−フルオレニルカルボキシ）エチルアミ ンが挙げられるが、これに限られるものではない。
本発明はまた、式（ＩＪ￥）を有する化合物のアリール環がなくてもよいという 知見、および該化合物が依然としてシグマレセプターに対して高い結合性を保持 しているという知見にも関する（式（ＬＩＶ）　、Ｒ７−水素）。そのような化 合物には、Ｎ、Ｎ−ツメチル−〇−ヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｎ−プロ ピルへキノルーアミンが含まれる。
本発明のシグマレセプターリガンドは、ラセミ体かまたは光学的に活性な立体異 性体の形管にて存在する。最も好ましくは、これら化合物はＳ−（＋）形にて存 在する。
本発明はまた、ある種の新規なノグマレセブターリガンドおよび新規な該シグマ レセプターリガンドを含む医薬組成物にも関する。とりわけ、本発明は、式（式 中、Ａ（ｎ、Ｒ，Ｒ’、ＷおよびＺは前記と同じ、Ｘは−（Ｃ）（□）ｑ−（式 中、ｑは３−６）：（ＣＨ２）ｒ−（：＝（：　（ＣＨ２）ｒ　（式中、各ｒは 独立に０−３）；（Ｃ）（２）ｒ−ＣＨ’＝ＣＩ（（ＣＨ２）ｒ；−（ＣＨ２） ｒ−Ｃ−（Ｃ）（２）ｒ−：（Ｃｊ−（、）ｒ−Ｙ　（ＣＨ２）ｒ　（式中、Ｙ はＯまたはＳ）：またはＣ＋　Ｃｅアルキル（Ｚは水素である）。
該化合物は、／グマレセブターに関して、高結合活性を有する）を有する化合物 に関する。。
上記式（ＸＸＸＩＸ式中、ｑは３−６である）を有するノグマレセブターリガン ドは、シグマレセプターに対して予期できない高い結合性を有する（以下の実施 例２を参照）。好ましくは、ｑは５である。
本発明はまた、式（ＸＸＸＩＩＩ’ｌ　：（式中、Ｔ、ｎＳＲ，Ｒ’、およびＺ は前記と同じ、Ｘは〜（ＣＨ２）Ｑ　（式中、ｑは３−６）；（ＣＨ２）ｒ　Ｃ ＝Ｃ（ＣＨｚ）ｒ　（式中、各ｒは独立して０−３）；（ＣＨ２）ｒ　ＣＨ＝Ｃ Ｈ（ＣＨ２）ｒ　；（ＣＨ２）ｒ　Ｃ（ＣＨ２）ｒ　； （ＣＨｚ）ｒ　Ｙ　（ＣＨｚ）ｒ　（式中、Ｙは０またはｓ）：またはＣ，−Ｃ ，アルキル（Ｚは水素である）。
該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する化合物にも 関する。
上記式（ＸＸＸＶＸ式中、ｑは３−６である）を有するシグマレセプターリガン ドは、シグマレセプターに対して予期しない高い結合性を有する（以下の実施例 ２を参照）。最も好ましくは、ｑは５である。
本発明はまた、式（Ｘ）ＸＩＩ） （式中、Ｒ２、＼ｒおよびＺは前記と同じ。
Ｘ１ｔ−（ＣＨ２）ｒ　ｃ＝ｃ　−（ＣＨ２）ｒ　（式中、ｒは０−３）；（Ｃ ＬＩ２）ｒ　ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｒ　−；Ｉ （ＣＨｚ）ｒ　Ｃ（ＣＨ２）ｒ　−； −（ＣＨ２）ｒ−ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ＹはＯまたはＳ）、またはＣ，− Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）。
該化合物はσレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物にも関する。
一１ｔｅ式（ＸＸＸＴＴ）（式中、ｑは３−６である）を有するシグマレセプタ ーリガンドもまた、シグマレセプターに対して予期しない高い結合性を有する（ 実施例２を参８７？）。
本発明はまた、式（ＸＸＸＶ） （式中、Ｒ２之、よびＺはｎｊｊ記と同じ。
Ｘは−（Ｃ）（２）ｒ　Ｑ＝Ｃ（ＣＨｚ）ｒ　（式中、各ｒは独立して０−３） ：（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｒ　；（ＣＨ２）ｒ　Ｃ−（ＣＨ２）ｒ 　： （ＣＨ２）ｒ　Ｙ−（ＣＨｚ）ｒ　（式中、Ｙは０またはｓ）、またはＣ，−Ｃ ，アルキル（Ｚは水素である）；該化合物はシグマレセプターに関して、高結合 活性を示す）の化合物にも関する。
上記式（ＸＸＸＶ）を有するシグマレセプターリガンドもまた、シグマレセプタ ーにに対して予期しない高結合を有する（実施例２を参照）。
本発明ハまた、式（ＸｍＩ）ｆ、：関連し式（ＸＸＸＩＸ）　：（式中、Ｒ２、 ＭＳＸおよびＺは前記と同じ。
Ｕは、水素、ハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードなど）：ＣＦ３、Ｃ ，−Ｃ，アルコキノ、Ｃ２Ｃｓンアルフキシメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、シア ノ、ｃ３　ｃｐｓノアルキルアミノアルキル、カルボキン、カルボキサミド、Ｃ ，−Ｃ。
ハロアルキル、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ，−Ｃ， シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２Ｃ６アンル、アリール、置換ア リール、ヘテロアソール、置換へテロアリール、置換ベンゼン環に融合したアリ ール環、ベンゼン環に融合した置換アリール環、ベンゼン環に融合したヘテロア リール環、ベンゼン環に融合した置換へテロアリール環、Ｃ３−Ｃ６ヘテロノク ロアルキル、ベンゼン環に融合したＣ３　Ｃｓへテロシクロアルキル環、Ｃ＋　 Ｃｓアルキルチオ、Ｃ＋　Ｃ６アルキルスルフォニル、Ｃ＋　Ｃｓハロアルキル スルフォニル、Ｃｌ　Ｃ＋＋アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキルス ルフィニル、アリールチオ、Ｃｌ　Ｃｓハロアルコキノ、アミノ、Ｃ，−Ｃ６ア ルキルアミノ、Ｃ２Ｃ。
ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバ モイル、Ｃ２−Ｃ，、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２Ｃｌ ５ジアルキルスルファモイルよりなる群から選ばれる；該化合物はシグマレセプ ターに関して、高結合活性を示す）を有する化合物にも関する。
本発明はまた、式（ＸＸＸＶａ）　： （式中、Ｒ３はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃｌ　Ｃａアルケニル、Ｃ２−Ｃ，ジアル キルアミノ、Ｃｓ　Ｃ＋ｓノアルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ， シクロアルキル、アロイル、Ｃ２−Ｃ，アシル、アリール、置換アリール、アル カリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換 へテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル。
Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ。
該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物にも関する 。
本発明はまた、式（ＸＸＸＶｂ） （式中、Ｒ４は水素、または置換アリール基（置換基は、Ｃｌ　Ｃ６アルキル、 ｃｌ−Ｃ６アルケニル、Ｃ２Ｃ６ジアルコキシメチル％Ｃ３ＣＩ５ジアルキルア ミノアルキル、アラルキル、Ｃ３Ｃ６ンクロアルキル、アロイル、Ｃ２−Ｃ６ア ンル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、Ｃ３− Ｃ，ヘテロノクロアルキルからなる群から選ばれる）。
Ｒ５は水素またはヒドロキシ。
Ｘ１ＹおよびＺは前記と同じ。
該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物にも関する 。
本発明はまた、式（ＸＩＸＶｃ） （式中、ＸおよびＹは前記と同じ 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物にも関する 。
本発明はまた、式（ＸＸＸｖｄ） （式中、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＺは前記と同じ；該化合物はシグマレセプターに 関して、高結合活性を示す）のトロパン誘導体にも関する。
本発明はまた、式（ＸＸＸＶＩ） （××ｘυ工） Ｒは水素またはＣ，−Ｃ６アルキル。
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、フロモ、ヨード、ＣＦ、、Ｃ，−Ｃ６アルコ キノ、Ｃ２Ｃ６ノアルコキ７メチル、Ｃ，−Ｃ６アルキル、／アノ、Ｃ３−ｃ、 ５／アルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルホキサミド、Ｃ，−Ｃ，ハロア ルキル、Ｃｌ　Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６ンクロ アルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ，カルホン酸アノル、アリール、 置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ，ヘテロシクロ アルキル、Ｃｌ−０６アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ６アルキルスルフォニル、Ｃ，− Ｃ６ハロアルキルスルフォニル、Ｃ，−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ６ ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ，−Ｃ６ハロアルコキシ、アミ／ 、Ｃ，−Ｃ，アルキル−アミ人ノアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、 Ｃ，−Ｃ，Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１，Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバ モイル、ニトロおよびＣｍ−Ｃｌ３ジアルキルスルファモイルよりなる群から独 立に選ばれる。
該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物にも関する 。
本発明はまた、式（ＸＸＸＩ）ノ範囲内の式（ＸＸＸＶＩＩ）　：（式中、Ｒ５ Ｒ１、ａおよびｂは前記と同じてあり、同じがまたは異なっていてよい、該化合 物はσレセプターに関して、高結合活性を示す）を有するナフチル誘導体にも関 する。
本発ａｍ＊ｔ：、式（ｘｘｘｖｒＩＩ）　：（式中、Ａｒ５ＸおよびＺは前記と 同じ；該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有するモル フォリノ誘導体にも関する。
また、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の誘導体として、本発明は、式（ＬＩＩ）　：（ 式中、ｃｙはＣ３Ｃｌシクロアルキルであり、Ａｒ、Ｒ’、ｎ、Ｒ，ＸおよびＺ は前記と同じ） を有する化合物に関する。
式（ＸＸＸＩＩ）から誘導される化合物もまた、本発明の一側面である。これら の化合物には、式（ＬＩＩＩ） （Ｌｌｌｒ） （式中、ＸＩは−（ＣＨｔ）ｒ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨり−（式中、各ｒは独立して０ −３）；（ＣＨＪｒ　ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨｚ）ｒ−；（ＣＨｔ）ｒ−ｙ　（ＣＨｔ ）ｒ　（式中、ＹはＯまたはＳ）；またはＣ，−Ｃ，アルキル（式中、Ｚは水素 ）；Ｒ２、ｖｌＸおよびＺは前記と同じ） の化合物が含まれる。
本発明はまた、式（ＬＩＶ）　： （式中、Ｒ５およびＲ６は独立に０１−、アルキル基、Ｒ７は水素、またはアリ ールアセトキシもしくはアリールカルボキシ基で置換されたＣｌ−１アルキル、 Ｘは前記と同じ）を有する化合物にも関する。式（ＬＩＶ）を有する化合物の例 としては、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｎ−ヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル ヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジエチル−２−（ジフェニルアセトキシ）エチルア ミン、Ｎ、Ｎ’−ジエチル−２−（フルオレンカルボキシ）エチルアミン、Ｎ、 Ｎ−ジエチル−２−（ジフェニルアセトキン）エチルアミンおよびＮ、Ｎ−ジエ チル−２−（９−フルオレニルカルボキシ）エチルアミンが挙げられる。
本発明の化合物は、シグマレセプターに対して高い結合性を有する。シグマレセ プターとしては、シグマ−１およびシグマ−２のサブタイプの両方が含まれるヘ レウエルおよびパワエン、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、５２７　：　２２４−２５３　 （１９９０）およびつら、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、２５７ ：３５１　３５９（１９９１）を参照。両シグマレセプターに対する推定リガン ドの結合親和性を定量するシグマレセプター結合アッセイは（”Ｈ−ＤＴＧ　（ 両部位をほぼ同じ親和性で標識する）に対して）、ウェーバ−（Ｗｅｂｅｒ）ら のＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　（Ｕ　Ｓ　Ａ）８３　：　 ８７８４−８７８８　（１９８６）に開示されている。別法として、結合アッセ イにおいて、［３Ｈ］ベントゾシンを用いてシグマ−１結合部位を選択的に標識 してもよい。結合アッセイにおいてシグマ−２部位を選択的に標識するには、［ ３Ｈ］　ＤＴＧと非標識（＋）ペントゾシンとの混合物を用いる。本発明はまた 、シグマ−ルセブターおよびシグマ−２レセプターに対して選択的なある種のり ガントにも関する。これら２つのシグマレセプターサブタイプの一方に対して選 択的なそのようなりガントの発見は、副作用を最小限に抑えながら中枢神経系の 疾慝を治療するのに有効な化合物を同定するうえで重要なファクターである。
典型的なＣ，−Ｃ，アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が含ま れる。
典型的なＣ３−６７クロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロへキシル、シクロへブチル、およびシクロオクチル基が含ま れる。
典型的なＣ２Ｃｓカルボン酸アアシ基には、アセチル、プロ＜ノイル、ｉ−プロ パノイル、ブタノイル、Ｓ−ブタノイル、ペンタノイルおよびヘキサノイル基が 含まれる。
典型的なアリール基には、フェニル、ナフチル、フェナンスリル、アンスラシル およびフルオレン基が含まれる。
典型的なアリール置換カルボン酸基には、１またはそれ以上のアリール基で置換 された上記カルボン酸基、たとえばジフェニルアセトキシおよびフルオレンカル ボキシ基が含まれる。
典型的なアルカリル基には、１またはそれ以上のＣ，−Ｃ，アルキル基で置換さ れた上記アリール基が含まれる。
典型的なアラルキル基には、上記アリール基の一つで置換されたＣ、−Ｃａアル キル基、たとえばフェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペ ンチルおよびフェニルヘキシル基並びにそれらの分枝鎖異性体が含まれる。
典型的なＣｌ　Ｃａアルコキシカルボニル基には、メトキシ、エトキシ、プロパ ノキシ、ｉ−プロパノキシ、ｎ−ブタノキシ、ｔ−ブタノキシ、ｉ−ブタノキシ 、ペンタノキシおよびヘキサノキシ基で置換されたカルボニルが含まれる。
典型的なアラルキル基には、フェニル、ナフチル、フェナンスリルおよびアンス ラシル基により置換された上記Ｃ，−Ｃ，アルキル基が含まれる。
典型的なＣｍ−Ｃ，アルケニル基には、ビニル、アリル、２−ブテニル、２−ペ ンテニルおよび２−ヘキセニル基が含まれる。
典型的なＣ２−Ｃ，アルキニル基は、アセチニルおよびプロパルギル基が含まれ る。
典型的なハロ基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
典型的なアロイル基には、フェニル、ナフチル、フェナンスリルおよびアンスラ シル基により置換されたカルボニルが含まれる。
典型的なアラルカッイル基には、上記アラルキル基により置換されたカルボニル が含まれる。
典型的なアラルコキシ基には、フェニル、ナフチル、フェナンチルおよびアンス ラシル基により置換された上記Ｃ＋−Ｃ８アルコキシ基が含まれる。
典型的な置換アリール基には、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミ ノ基などにより置換された上記アリール基が含まれる。
典型的なヘテロアリール基には、ベンゼン環に融合しうるフリル、チェニル、ピ ロリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリジニル、オキサシリルおよ びフタリジノ基が含まれる。
典型的な置換へテロアリール基には、ハロ、Ｃ＋　Ｃｓアルキル基などにより置 換された上記へテロアリール基が含まれる。
典型的なＣｓ　Ｃｍヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニル、テト ラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノおよびピロリジ ニル基が含まれる。
結合活性の研究において、多くても約１１００ｎ、好ましくは多くても約２５ｎ Ｍ１より好ましくは多くても１０ｎＭ、最も好ましくは多くてもｌｎＭのＩＣ， 。値が、シグマレセプター結合部位に関して高い結合親和性を示す。本出願にお いて、「高い親和性」なる語は、ングマレセプター結合アッセーにおいて、好ま しくはウェーバ−らのＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　（ＵＳＡ）　 ８３　：　８７８４　８７８８　（１９８６）に開示されているように３Ｈ−Ｄ ＴＧに対して（シグマ−１部位およびノブマー２部位の両方に対する化合物の結 合親和性を測定する）、１１００ｎ未滴のＩＣｓ。を示す化合物を意味すること を意図する。特に好ましいシグマリガンドは、３Ｈ−ＤＴＧに対して約２５ｎＭ 未満、より好ましくは約ＩＱｎＭ未満、最も好ましくは約１ｎＭ未満の［Ｃ５６ 値を示す。
本発明者は、予期しないことに、本発明のシグマレセプターリガンドのある種の ものがシグマ−１結合部位に対して増大した選択性を示し、一方、本発明のシグ マレセプターリガンドの他のものはシグマ−２結合部位に対して増大した選択性 を示すことを発見した。フグマー１結合部位への選択的結合は、種々の胃腸効果 、モルモット回腸の牽縮の抑制、およびアセチルコリン誘発性のホスホイノシチ ド応答の抑制と関係している。対照的に、シグマ−２レセプターへの選択的結合 を示す化合物は失調症と関係しており、カルシウムチャネルをブロックするかも しれナイ。キロンらのＴｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、　１３　：　８５　 ８６　（１９９２）　：ロスマンら、Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３９：２２ ２　２３２（１９９１）を参照。それゆえ、ノグマールセブターに対して選択的 な本発明の化合物は、精神病の治療に加えて、望ましくない失調症を伴うことな く、嘔吐、大腸炎などの胃腸疾患の治療または予防に用いることができる。加え て、シグマ−２レセプターに選択的な本発明の化合物は、精神病、およびカルシ ウムチャネルブロッカ−により改善される健康状態、たとえば高血圧、偏頭痛お よびアンギナの治療に用いることができる。シグマ−２レセプターに選択的な化 合物は失調症を引き起こすことが知られている。しかしながら、シグマ−２レセ プターの拮抗薬は、失調症の副作用を示すことな（、高血圧、偏頭痛およびアン ギナを治療するのに有効であることが期待される。
好ましくは、シグマ−２レセプターに比べてシグマ−ルセブターに対して選択的 な化合物は、シグマ−１／シグマ−２のＩＣ５ｏ比が約０．１よりも小さい（表 １０参照）。そのような化合物には、（±）Ｎ−（１−フェニル−２−プロピル ）−４−フェニルブチルアミン、Ｒ（−）Ｎ−（１−フェニル−２−プロピル） −３−（２−ナフチル）プロピルアミン、（±）Ｎ−（１−（１’−ナフチル） −２−プロピル］−３−フェニルプロピルアミン、４−ヒドロキシ−４−フェニ ル−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン、Ｎ−（４−フェニルブチル）フ ェネチルアミン、ジーＮ−［３−（２’−ナフチル）プロピル−Ｎ−メチルアミ ン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−ベンジルアミン、Ｎ−（５−フェニルペンチ ル）＝（４−フェニル）ブチルアミン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）ベンジル アミン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−Ｎｏ−ベンジルピペラジン、Ｎ−４−（ ４−フェニルブチル）−Ｎ’−ベンゾイルピペラジン、Ｎ−（３−フェニルプロ ピル）−１−（ｐ−エトキシフェニル）−２−プロピルアミン、Ｎ−（５−フェ ニルペンチル）フェネチルアミン、Ｎ−（７−フェニルヘプチル）ベンジルアミ ン、Ｎ−（７−フェニルヘプチル）フェネチルアミン、Ｎ−（５−シクロヘキシ ルペンチル）ベンジルアミン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−１−フェニル−２ −ブチルアミン、Ｎ−（４−フェニル−３（Ｅ）−ブテニル）−Ｎｏ−メチルピ ペラジン、Ｎ−（４−フェニル−３（Ｚ）−ブテニル）−Ｎｏ−メチルピペラジ ン、Ｎ−（４−（３−トリフルオロ−メチル）−３−（Ｚ）−ブテニル）−Ｎ− メチルピペラジン、Ｎ−（４−）Ｉニル）−Ｎｏ−メチルピペラジン、Ｎ−（５ −フェニルペンチル）−３−フェニルプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピ ル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル） −１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）ピペリジン 、Ｎ。
Ｎ−ツメチル−５−フェニルペンチルアミン、５−シクロヘキシルペンチルアミ ン、Ｎ−メチル−５−シクロヘキシルベンチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−５− シクロヘキ／ルペンチルアミンおよびＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−フェニル ペンチルアミンが含まれるが、これらに限られるものではない。
好ましくは、シグマ−ルセブターに比べてシグマ−２レセプターに対して選択的 な化合物は、シグマ−１／シグマ−２のＩＣ３゜比が約１０よりも大きい（表１ ０参照）。そのような化合物には、Ｎ−フェニル−Ｎ”−（３−（１−フタルイ ミド）プロピル）−ピペラジン、およびＮ−（４−フタルイミド）ブチル−Ｎｏ −フェニルピペラジンが含まれるが、これらに限られるものではない。Ｎ−（５ −フタルイミド）ベンチルーＮ′−フェニルピペラジンもまた、シグマ−２に対 して高度に選択的であることが期待される。
驚くべきことに、本発明者はまた、本発明のシグマレセプターリガンドがＤＡお よびＰＣＰレセプターに対して低い親和性を示すことをも見いだした。加えて、 本発明のシグマレセプターリガンドのある種のものはまた、５−ＨＴ、Ａレセプ ターに対しても低い親和性を示す。それゆえ、本発明のシグマレセプターリガン ドは、ＤＡ、ＰＣＰおよび／または５−ＨＴ、Ａレセプターにおける所望でない 結合に付随する都合の悪い副作用を示すことなく、中枢神経系疾患の治療に用る ことができる。「低い親和性」なる語は、ＤＡ、ＰＣＰまたは５　ＨＴ＋Ａ結合 アツセーにおいて＞１１００ｎ、より好ましくは＞１１０００ｎの結合親和性を 意味する。
特に好ましいシグマレセプターリガンドは、本明細書に定めるように、シグマレ セプターに対しては高い結合性を有し、ＤＡ、ＰＣＰおよび／または５−ＨＴ、 ＾レセプターに対しては低い結合性を有する。
「中枢神経系疾患」なる語は、精神医学的な機能不全および運動性の機能不全の 両方を意味する。本発明め選択的シグマリガンドは、不安障害および轡病に加え て、精神分裂病および関連疾患、精神病的特性を有する繰病、精神病的特性を有 する主要な曹病、器質性の精神障害および他の特発性精神障害などの精神病を含 む精神異常を治療するのに用いることができる。「精神分裂病」なる語は、現実 の誤解および現実からの引きこもり、妄想、幻覚、アンビバレンス、不適当な情 動、および内向的で奇怪で退行的な挙動を特徴とする、一群の重篤な感情的な障 害（通常、精神病的な程度の）のいずれをも包含することを意図する。ドーラン ド（Ｄｏｒｌａｎｄ）のｌ１ｌｕｓｔｒａｔｅｄ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉ ｏｎａｒｙ、第２６版、ソーンダーズ・カンパニー（Ｗ、　Ｂ、　５ａｕｎｄｅ ｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　、フィラデルフィア、ペンシルベニア州、１１７１頁 （１９８１）参照。本発明のシグマレセプターリガンドはまた、パーキンソン病 、遅発性運動異常症および失調症などの運動障害の治療にも用いることができる 。ウォーカー（Ｊ　、　Ｍ、　Ｗａｌｋｅｒ）ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　Ｒ ｅｖ、　４２　：　３５５−４０２　（１９９０）を参照（その開示はすべて本 明細書中に引用される）。
本発明のシグマレセプターリガンドはまた、薬物乱用の治療にも用いることがで きる。本発明のこの観点において、本発明の化合物は、薬物（たとえばコカイン 、ヘロイン、ＰＣＰおよび幻覚剤）の使用中止による症状を改善するため、また は該薬物に対する渇望を減少させるために投与する。
上記で記載したように、本発明のシグマレセプターリガンドはシグマレセプター に対して高度に選択的であり、ＤＡおよびＰＣＰレセプターに対しては低い親和 性を示す。本発明のある特定のシグマレセプターリガンドはまた、５　ＨＴ＋Ａ レセプターに対しても低い親和性にて結合する。それゆえ、中枢神経系の疾患の 治療に加えて、本発明のシグマ選択的リガンドはまた、シグマレセプター剤の可 能性のある剤のスクリーニングのための動物モデルにおいて薬理学的手段として 用いることもできる。
本発明のシグマレセプターリガンドはまた、たとえば、３Ｈ，ＩＩｃ、１４ｃ。
１１１Ｆ、＋２Ｊおよび＋３１１で放射標識することができる。これらの放射標 識形において、本発明のシグマレセプターリガンドは、組織、とりわけ神経組織 におけるングマレセプター部位のオートラジオグラフィー研究に用いることがで きる。
本発明のシグマレセプターリガンドは、実施例１に開示された通りの一般的な合 成法により調製することができる。たとえば、式（ＸＸＸＸ）を有するシグマレ セプターリガンドは、下記反応式■に従い、式（ＸＸＸＸＩＩ）を有するアルデ ヒドを用いた式（ＸＸＸＸＩ）を有する化合物の還元的アミノ化により調製する ことができる。
式（ＸＸＸＸＩ）を有する出発物質（式中、Ｗは−ＨＨ−）は、有機合成の一般 的方法により調製することができる。式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を調製するため の一般的方法としては、フラーら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、１４　：　３２２− ３２５（１９７１）：ホイエら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６８　：　５９１− ５９５（１９７９）；ボシアーら、ＣｈｅｍＡｂｓｔｒ、６６　：　４６１９５ ｈおよび６７　：　２１５２７ａ（１９６７）＋アルドウス、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ ｅｍ、１７：１１００−１１１１（１９７４）；フラーら、Ｊ、ＰｈａｒｍＰｈ ａｒｍａｃｏｌ、２５　：　８２８−’８２９（１９７３）；フラーら、Ｎｅｕ ｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。
１４　：　７３９−７４６（１９７５）：コンデら、Ｊ９Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｓ、 　２１　：　９７８−９８１（１９７８）；ル：Ｉヴイツら、Ｉｎｔ、Ｑｕａｎ ｔｕｍ　Ｃｈｅｓ、２０：４２９　４３８（１９８１）＋およびローら、Ｊ、Ｃ ｈｒｏｍａｔｏｇ、４０７　：　１−１８（１９８７）を参照されたい（これら の開示は、すべて参照のため本明細書中に引用される）。式（ＸＸＸＸ）を有す る放射標識誘導体は、たとえば、トリチウム化した還元剤を用いて還元的アミノ 化を行うことにより、またはＩ４０−標識した出発材料を用いることにより調製 することができる。
別法として、ＲがＨの場合は、下記のように、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）のＮ−置換 力ルポキサミドを、たとえばＬｉＡｊ’Ｈ４により還元して式（ＸＸＸＸ）を有 するＮ、Ｎ−ジ置換シグマレセプターリガンドとする（反応式■を参照）。
別法として、出発化合物がカルボニル基を含む場合は、反応式■に従い、式（Ｘ ＸＸＸＩＶ）を有する化合物を、７ことえば、ＡｌＨ３、ジボラン、メチルスル フィドまたは他の標準的カルボニル還元試薬で還元して式（ＸＸＸＸ）を有する シグマレセプター式（ＸＸＸＩ）を有するシグマレセプターリガンドは、反応式 ■に概略を示すように、アミン誘導体（ＸＸＸＸｖ）による親電子試薬（Ｅ）の 核置換により調製することができる。この目的のために用い得る親電子試薬の例 としては、ＣＩ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン化物、トシレートまたはメシレー トが挙げられる。
反応式■ 式（ＸＸＸＸＶＩ）を有するモルフォリノ誘導体は、反応式■に従い、式（ＸＸ ＸＸＶＩＩ）の化合物を、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元して閉環モル フオリ誘導体（ＸＸＸＸＶＩ）とすることにより調製することができる。
（ＸＸＸＸすＩＩ）　（ＸＸＸＸｖ工）別法として、シグマレセプターリガンド がテトラヒドロピリジン環を含む場合（式（ＸＸＸＸＩＩＩ））は、該テトラヒ ドロピリジン環は、オルトリン酸の存在下、２−アリールプロペン誘導体（式（ ＸＸＸＸＩＸ）　）をアルキルアミン（式（Ｌ））および／ぐう−ホルムアルデ ヒドと反応させることににより構築することができる（反応式■）。
Ｃ）Ｉ２ （ＸＸＸＸＩＸＩ　（Ｌ）　（ＸＸＸＸｕＨＩ）式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）を有す る化合物の二重結合を、たとえば水素および水素化触媒（Ｐｄ／Ｃまたはｐｔな ど）で還元すると式（ＬＩ）を有する対応ピペリジンが得られる。
発明の化合物の光学異性体もまた本発明の範囲内に含まれる。光学異性体の分離 は、古典的な分割法により、たとえば、光学活性な酸でアミノ基の塩を形成させ ることより行うことができる。この目的のために特に好ましい酸は、（＋）−ジ −ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸である。得られたノアステレオマ−塩は、ついで 、結晶化、クロマトグラフィーにより、または２つのジアステレオマー塩の異な る溶解度を利用することにより分離することができる。ついで、水性アンモニア などの塩基で処理し有機溶媒で抽出することにより遊離塩基を単離することがで きる。別法として、光学異性体は、シグマリガンドを調製するのに用いた出発物 質のアミンの分割により調製することができる。
また、発明の化合物の非毒性の薬理学的に許容しうる塩もまた本発明の範囲内に 含まれる。酸付加塩は、発明のシグマリガンドの溶液を塩酸、フマル酸、マレイ ン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸などの薬理 学的に許容しうる非毒性の酸の溶液と混合することにより形成される。
本発明の治療方法において、本発明の医薬組成物は、１日当たり１−４回の投与 計画に基づき、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、または等偏量の薬理学的 に許容しうるその塩の単位投与量レベルにてシグマレセプターリガンドを含む。
もちろん、正確な処置レベルは治療する動物（たとえばヒト）の病歴に依存する であろうことが理解される。正確な処置レベルは、不当な実験なしに当業者によ り決定することができる。
発明の医薬組成物は、発明の化合物の有益な効果を紅験しうるいかなる動物にも 投与することができる。かかる動物の最も重要なものはヒトであるが、本発明は これに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物は、その意図する目的を達成するあらゆる手段により投与す ることができる。たとえば、投与は、非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内 、経皮的、または舌下経路によってよい。別法として、または同時に、投与は経 口経路によってよい。投与する投与量は、被投与者の年令、健康および重量、同 時処置の種類（もし行われるなら）、治療の頻度、および所望の効果の性質に依 存するであろう。
シグマレセプターリガンドに加えて、本発明の新規な製剤は、製薬的に用いるこ とができる、活性化合物の製剤への加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む 適当な薬理学的に許容しうる担体を含んでいてよい。好ましくは、製剤、とりわ け経口投与でき好ましい投与剤型（錠剤、糖衣錠およびカプセル剤）に用いるこ とができる製剤、また直腸的に投与できる製剤（坐剤など）、並びに注射または 経口による投与のための適当な液剤は、賦形剤とともに約０．０１〜９９パーセ ントの濃度で存在する。
本発明の医薬製剤は、それ自体公知の手段で、たとえば通常の混合、顆粒化、糖 衣錠製造、溶解または凍結乾燥法の手段により製造される。それゆえ、経口使用 のための医薬製剤は、シグマリガンドを固体賦形剤と混合し、所望または必要な ら適当な補助剤を添加した後、得られる混合物を任意に粉砕し、顆粒混合物を処 理して、錠剤または糖衣錠核を得ることにより得ることができる。
適当な賦形剤は、とりわけ、たとえば乳糖やショ糖、マンニトールまたはソルビ トールなどの糖類、セルロース調製品および／またはリン酸カルシウム、たとえ ばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、並びに、たと えばトウモロコノデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンブン、 ゼラチン、トラカカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、カルボキンメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリ ドンを用いたデンプンペースト・などの結合剤である。所望により、上記デンプ ン、およびカルボキンメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、また はアルギン酸またはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壌剤を加えて もよい。補助剤は、とりわけ、流動調節剤および潤滑剤、たとえばンリカ、タル ク、ステアリン酸またはその塩（ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸 カルシウムなど）、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠の核 には、所望なら胃液に抵抗性の適当なコーティングを施す。この目的のため、濃 縮糖類溶液が用いられ、これには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド ン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液（ｌａ ｃｑｕｅｒｓｏｌｕｔｊｏｎｓ）および適当な有機溶媒または溶媒混合物が任意 に含まれていてよＬＸ０胃液に抵抗性のコーティングを生成するため、適当なセ ルロース調製品、たとえばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロ ピルメチル−セルロースフタレートを用いる。たとえば識別のためまたは活性化 合物投与量の組み合わせを特徴づけるため、染料または色素を錠剤または糖衣錠 コーティングに加えることができる。
経口に用いることができる他の医薬製剤には、ゼラチン製の押込み適合（ｐｕｓ ｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、並びにゼラチンおよび可塑剤（グリセリンまたはソル ビトールなど）製のソフトはめこみカプセル剤が含まれる。押込み適合カプセル 剤には、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまた はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および所望により、安定剤を混合し うる顆粒の形態で活性化合物が含まれていてよい。ソフトカプセル剤では、活性 化合物を適当な液体、たとえば脂肪油または流動パラフィンに溶解または懸濁す るのが好ましい。加えて、安定剤を加えてもよい。
直腸に用いることができる可能な医薬製剤には、たとえば、１またはそれ以上の 活性化合物と坐薬基剤の組み合わせよりなる生薬が含まれる。適当な坐薬基剤は 、たとえば天然または合成のトリグリセリド、またはパラフィン系炭化水素であ る。加えて、活性化合物と基剤との組み合わせよりなるゼラチン直腸カプセル剤 を用いることもできる。可能な基剤材料には、たとえば液体トリグリセリド、ポ リエチレングリコール、またはパラフィン系炭化水素が含まれる。
非経口投与用の適当な調合物には、水溶性の形態のシグマリガンド、たとえば水 溶性塩の水溶液が含まれる。加えて、活性化合物の懸濁液を適当な油状注射懸濁 剤として投与することができる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油 、たとえばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチルまた はトリグリセリドが含まれる。水性注射懸濁液には、懸濁液の粘度を高める物質 、たとえばカルボキンメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／また はデキストリンが含まれていてよい。所望により、￥濁液にはまた、安定剤が含 まれていてよい。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を説明するものであるが、これらに 限定されるものではない。シグマレセプターリガンドの他の適当な修飾および適 応および臨床治療で通常認められる種々の条件およびパラメーターおよび当業者 に明らかなものは、本発明の範囲内にある。
実施例 実施例１　ングマレセブターリガンドの調製下記に開示する１２の合成法（方法 Ａ−Ｌ）の一つに従い、表１．２および３に示すングマレセブターリガンドを合 成した。
パン塩酸塩 ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のヒドロシンナムアルデヒド（１，１１ｇ、　８．２ミ リモル）およびＲ（−）−アンフェタミン（０，９４ｇ、　７．０ミリモル）の 混合物を、Ｐｔ／Ｃ５％（０，２ｇ）上、室温で理論量の水素が吸収されるまで 水素化した。該塩基のメタノール溶液を濾過により触媒から分離し、１０％ＨＣ １で混合物が強酸性になるまで処理した。ＭｅＯＨおよびＨ，Ｏを減圧下、加温 しながら除去して粗製固形物を得、これをＭｅＯＨおよびＭＥＫから数回再結晶 して１．６ｇ（８０％）の無色結晶（ｍ、ｐ、　２１５−２１７℃）を得た。
パンマレイン酸塩 無水エーテル（５０ｍｌ）中のＬｉＡｊ！Ｈ４（１，４９ｇ、　３８ミリモル） の懸濁液に、無水Ｅｔ２０（２０ｍ１）中のＮ−（σ−メチルフェニルエチｌリ ー２−ンクロブロピル力ルポキサミド（１，５ｇ、７４ミリモル）の溶液を加え た。この混合物を一夜加熱還流加熱し、０℃に冷却し、ＨｚＯ（２，５１１１１ ）を滴下した。ついで、２Ｎ　ＮａＯＨ溶液（２，５ｍ１）、ついでＨｚＯ（５ ＋１１１）を加えた。無機沈澱を濾過により除去したのち、Ｅｔ２０溶液を乾燥 しく無水Ｎａ２５Ｏｎ）、マレイン酸の溶液（無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に１ ５ｇ）で処理した。生成物を濾過により回収し、Ｅｔ２０で洗浄し、２−ＰｒＯ Ｈ／Ｅｈｏ（３ｘ）から再結晶して１．３ｇ（５９％）の微細結晶を得た：ｍｐ プロパン塩酸塩 ０℃、窒素雰囲気下、ＥｈＯ（５０ｍｌ）中のＬｉＡ／Ｈ４（０，０６４ｇ−１ ，７ミリモル）の懸濁液にＡＩＣ／３（０，０７ｇ−０，５ミリモル）を加える ことによりＡｌＨ３を調製した。このＡｌＨ３溶液に、０℃で乾燥ＥｈＯ（１０ ｍｌ）中のＮ−ヒドロンンナモイル−１−（４−ブロモフェニル）−２−アミノ プロパン（１００ｍｇ、　０゜２９ミリモル）の溶液を滴下した。添加完了後、 混合物を同温度で領５時間撹拌した。砕いた氷（１ｇ）を添加し、ついで１５％ ＮａＯＨ溶液（２■ｌ）を加えて過剰のＡ／Ｈ３を分解した。混合物を濾過し、 有機部分を分離し、ＨｚＯで洗浄しく２０．１０．５　ｍｌ）、乾燥しく無水Ｍ ｇ５Ｏｉ）、ついで沈殿が完了するまで十分なＨＣＩガスで処理した。得られた 沈澱を濾過により回収し、ＥｔＯＨ／ＥｔｚＯ（４ｘ）から再結晶して２０ｍｇ （１９％）の細かく分割された粉末を得た：ｍ、ｐ、　１７６−１７８℃。
ＪｉＤ＋Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニ ル）−２−アミノプロパン塩酸塩 １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロパノン（１０２ｍｇ、　０ ．５０ミリモル）、３−フェニル−１−プロピルアミン（８６ｍｇ、　０．６４ ミリモル）、氷酢酸（８ｍｇ、０１３ミリモル）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）の混 合物を室温で領５時間撹拌した。この混合物に４時間かけて水素化ホウ素ナトリ ウム（１９■ｇ、０．５０ミリモル）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した 。溶媒を減圧下に加温することにより除去して少量の油状物を得、これを冷却し 、１０％ＨＣＩで処理した。
得られた粗製の生成物を白色固体（１２２ｍｇ（６８％）、ｍ、ｐ、１３５−１ ４５℃）として分離した。この結晶をＨ，Ｏに溶解し、溶液をＥ　ｔ２０で抽出 した。Ｈ２０部分を分離し、Ｈ，Ｏを蒸発させ、結晶を再形成させた：アセトン からの再結晶により６６ｍｇ（３７％）の無色結晶（＋ａ、ｐ、１６７−１６９ ℃）を得た。
哀梼互・Ｒ（−）−Ｎ−ベンジル−１−フェニル−２−アミノプロパン塩酸塩Ｒ （−）−アンフェタミン硫酸塩（０，６３３ｇ、　３．４ミリモル）、ベンズア ルデヒド（０，５４７ｇ１５．２ミリモル）、ＭｅＯＨ（３＋＊ｌ）および氷酢 酸（０，５ｇ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０，２６３ｇ、　 ４．０ミリモル）を室温で１時間かけて加えた。この添加の間、氷酢酸（０，２ ５ｇ）をさらに添加してｐＨを５゜５−６．０に保った。室温で２０時間撹拌し た後、減圧下で加温してＭｅＯＨを除去した。得られた残渣を過剰の１０％Ｎａ ＯＨで処理し、生成物をＥｔｚＯ中に抽出した。ついで、生成物を過剰の１０％ ＨＣＩ溶液中に抽出し：水性層をデカントし、減圧下に加温して水を除いて粗生 成物（０，５ｇ（５６％）、ｍ、ｐ、１７０−１７４℃）を得た。ＭｅＯＨ−Ｍ ＥＫから数回再結晶の後、無色結晶の重さは０．４６ｇ（５１％）であった（ｍ 、ｐ、　１７３−１７５℃）。
互迭旦・Ｒ（−）−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−１−フェニル−２−アミノ プロパン塩酸塩 ５ｍｌ容の反応バイアル中にＲ（−）−アンフェタミン（０，２８８ｇ、　２． １ミリモル）および２−フェノキノエチルクロライド（０，３３５ｇ、　２．１ ミリモル）を入れた。バイアルを密封し、９５℃で２０時間加熱した。反応混合 物を冷却し、Ｅｔ２０で繰り返し洗浄して１５５−１６０℃で溶融する粗生成物 を得た。
ＭｅＯＨおよびＭＥＫを用いて再結晶して無色結晶（重さ５０ｍｇ（８％）、ｍ 、ｐ、１７８−１７９℃）を得た。
方法Ｇ：　Ｒ（−）−Ｎ−（３−フェニル−３−オキソプロピル）−１−フェニ ル−２〜アミノプロパン塩酸塩 Ｒ（−）−アンフェタミン塩酸塩（０，２５９ｇ、　１．５ミリモル）、アセト フェノン（０，６３５ｇ、５．３ミリモル）、パラホルムアルデヒド（８７ｍｇ ）、ＭｅＯＨ（１゜２ｍ１）およびｆｉＨ（Ｊ！（１滴）の混合物を５ｍｌ容の 反応バイアル内に入れ、撹拌し、６５℃で２４時間加熱した。減圧および加温し て溶媒除去後、反応混合物（部分的に固体となる）をＨｚＯ（５ｍｌ）に溶解し 、ヘキサン（１０ｍｌ）で２回抽出した。水性部分を１０％ＮａＯＨで塩基性と し、生成物をヘキサン（１０ｍｌ）中に抽出した。
ついで、生成物を１０％ＨＣ６溶液中に抽出し、減圧下で加温してＨｚＯおよび 過剰のＨＣｌを除去して粗製固体（ｍ、ｐ、１３５−１４４℃）を生成した。Ｍ ＥＫおよびアセトノを用いて再結晶を繰り返して５０ｍｇ（１１％収率）の無色 結晶（ｍ、　ｐ。
１４６−１４７℃）を得た− 友床旦・（＋）−α−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノコプロピオフェノ ン塩酸塩 ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のヒドロシンナムアルデヒド（２ｇ、１５ミリモル） およびノルエフェドリン（２，１８ｇ、１４．４ミリモル）の混合物を触媒量の Ｐｄ／Ｃ１０％上、室温で水素化した。理論値よりやや過剰に水素捕集を得た。
懸濁液を濾過し、濾液を２Ｎ　ＨＣｌ（３０ｍｌ）で処理した。この酸性溶液を 蒸発して残留固体を得、これをＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から２回再結晶して２．３４ ｇ（５５％）の針状晶を得た：ｍ、ｐ、２１１−２１３℃。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍ１）およびピリジン（０，８ｇ、１０ミリモル）の水冷混 合物を、乾燥Ｃｒ（ｈ（０，５ｇ、５ミリモル）（３０分以内に少しずつ加えた ）で処理した。
この紫〜褐色混合物を室温で２時間撹拌した。上記で調製したアミノアルコール （０，２３ｇ、１２４ミリ）のＣＨｚＣｌｔ（５１１１）中の溶液を、ピリジン −Ｃｒｙ３混合物に激しく撹拌しながら一度に加えた。１５分後、黄色の有機層 を黒色の粘着性沈澱からデカントし、５％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で抽出した。
有機部分を無色Ｎａ２ｓＯ４のベッドで濾過し、蒸発乾固した。得られた油状残 渣を濃Ｈ（：ｊ’（５＋＋１）で処理し、温め、混合物を蒸発乾固した。得られ た固体残渣を２−ＰｒＯＨ／Ｅｔ２０（２Ｘ）から再結晶して１５０ｍｇ（４０ ％）の塩酸塩を得た：Ｉ１．ｐ、１５４−１５５°Ｃ（固体となり、１７０−１ ７２℃で再び溶融した）。
方法ｌＮＮ−ベンジル−２−フェニルモルフォリン塩酸塩Ｎ−（２−ヒドロキシ エチル）−Ｎ−（ベンゾイルメチル）−ベンジルアミン塩酸塩（０，５０ｇ、　 １．６ミリモル）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）の溶液に、５℃で撹拌しながら４時 間かけて水素化ホウ素ナトリウム（０，２１３ｇ、５６ミリモル）を加えた。
反応液を１８時間かけて室温に温め：水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、　１ ．８ミリモル）をさらに加え、反応液をさらに２４時間撹拌した。この混合物に 少量のＨ＋Ｏ（１ｍｌ）を混合物に加え、溶媒を減圧下で加温することにより除 去した。水（６ｍｌ）およびＥｔ２０（１２ｍｌ）を反応混合物に加え、エーテ ル層を除き、Ｅｔ、Ｏを減圧下に蒸発して粗製の液体生成物を遊離塩基（０，４ ２ｇ）として得た。この遊離塩基を冷製Ｈ（Ｊ（１ｍｌ）で処理し、ついで、減 圧下で加温してＨ，Ｏと過剰のＨＣｌを除いて粗製の生成物塩酸塩を得た。アセ トンからの再結晶によりアミン塩酸塩（０，３８ｇ（７７％）、Ｉｌ、ｐ、１４ ０−１４３℃）の無色結晶を得た。
これらの結晶の一部（３５ｍｇ、　０．１１　ミリモル）を密封反応バイアル中 、１２５℃で濃ＨＣ／（０，１７ｇ）とともに１．２５時間加熱した。Ｈ，Ｏお よび過剰のＨＣｌを減圧下で加温することにより除去して４ｏｍｇの粗製の黄褐 色生成物（ｎ＋、　ｐ。
２０１−２０５℃）を得た。アセトンから２回再結晶して２１ｍｇ（６６％）の 置換モルフ吋リン塩酸塩を無色結晶（ｍ、ｐ、２１１−２１２℃）として得た。
方法Ｊ　ｌ　１−（４−フェニルブチル）−４−（４−クロロフェニル）−１， ２，５，６−チトラヒドロビリジンマレイン酸塩 水酢酸（１９ｇ、３１７ミリモル）および無水酢酸（０，４ｇ、４ミリモル）の 撹拌混合物にゆっくりと（８５％）オルトリン酸（０，４３ｇ、４ミリモル）を 加えた。
発熱反応がおさまった後、４−フェニルアミノブタン（０，５８ｇ、４ミリモル ）、バラホルムアルデヒド（０，３６ｇ）および４−クロロ−α−メチルスチレ ン（０，６２ｇ、４ミリモル）を加えた。反応混合物を１１５℃で４時間撹拌し 、ついで、室温で２日放置した。混合物を８２０（１０ｍｌ）で希釈し、ヘキサ ンで抽出し、水性層をＮ　ａ　２　ＣＯ３で塩基性とした。粗生成物をヘキサン 中に抽出し、無水に２Ｃ○３上で乾燥し、溶媒を蒸発により除去した。得られた 粗製の遊離塩基をＨ２Ｏ−ＭｅＯＨから再結晶して精製遊離塩基（ｍ、　ｐ、　 ８７−９０℃）を得、これをＥｔＯＨ１１ｍ溶解し、マレイン酸のＥｔ２０溶液 で処理してマレイン酸塩を得た。ＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から再結晶して０．６ｇ（ ３５％収率）の微細結晶（ｍ、ｐ、１６２−１６４°Ｃ）ミノプロパン臭化水素 酸塩 ４８％ＨＢｒ中のＮ−（３−フェニルプロピル）−１−（４−メトキシフェニル ）−２−アミノプロパン（２００ｍｇ、０．６３ミリモル）の懸濁液を還流下で ６時間加熱した。混合物を熱いう°ちに濾過し、濾液を室温まで冷却して結晶を 得た。結晶を＃過により回収し、ＥｔＯＴ−１−Ｅｔ２０から再結晶して２００ ｍｇ（８８％収率）の臭化水素酸塩（ｍ、ｐ、１５９−１６０℃）を得た。
方床μ　１−（３−クロロフェニル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジ ン塩酸塩 ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のジポランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ）の撹拌溶液に 、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）および１−（３−クロロフェニル）−４−（３−フェ ニルプロピオニル）ピベラノン（１，２８ｇ、３８６ミリモル）の溶液を滴下し た。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＭｅＯＨ−ＨＣｌ（２５ｍｌ）を添加 して反応停止さ也溶媒を減圧下に除去した。ＭｅＯＨをさらに加え、減圧下に除 去して褐色の固体を得た。これを真空下で１８時間乾燥し、ついでＭＥＫがら再 結晶して０．９ｇ（６７％）の無色結晶（ｍｐ１６８−１６９℃）を得た。
’ＲＳ＝再結晶溶媒：酢酸エチル（Ａ）、アセトニトリル（Ｃ）、無水エタノー ル（Ｅ）、２−プロパツール（１）、２−ブタノン（Ｋ）、メタノール（Ｍ）、 アセトン（Ｎ）、ノエチルエーテル（０） ｂＡＮＡＬ−微量分析。全ての新規化合物を元素分析に提供し、見出された値は 理論値の０．４％以内である。
゛すでに報告された安息香酸塩（ｍ、ｐ、１０１−１０３℃）　：　Ｊ、　Ｐｈ ａｒｍ、　Ｓｃｉ、　６４１４６２（１９７５）。同定のため、化合物ＡＤ−５ １を安息香酸塩に変換した：ｍ、ｐ、１００　１０１℃。
６文献（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６４：１４６２（１９７５））ｐ−トルエン スルホン酸塩についてはｍ、ｐ、１３３℃。比較のため、ＡＭ−７５の小試料を この塩に変換した。
’ＮＡＰＨ−１＝１−ナフチル ’ＮＡＰＨ−２＝２−ナフチル ’Ｍａｌ＝＝マレイン酸塩 ５示した方法以外に系列１の化合物を製造する他の方法がある。
実施例２　シグマ、ＰＣＰおよびドーパミンレセプター結合アッセー互佳 モルモット脳膜ホモジネートおよびラジオリガンド［３Ｈ］ＤＴＧを用いるシグ マレセプター結合アッセーを、ウェーバ−ら、Ｐ、Ｎ、Ａ、Ｓ、　（ＵＳＡ）　 ８３：８７８４−８７８８（１９８６）（シグマ−１部位およびシグマ−２部位 の両方への結合を示す）により記載されたようにして実施した。簡単に説明する と、冷凍した全モルモット脳（バイオトロール（Ｂ　１ｏｔｒｏｌ）　、インデ ィアナポリス、インディアナ州）をプリンクマンポリトロン（Ｂ　ｒｉｎｋｍａ ｎ　ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を用いて１ｏ容量（Ｗ／Ｖ）の水冷３２０ｍＭショ糖中 でホモジナイズした。得られたホモジネートを１゜０００ｘｇで４℃にて２０分 間遠心分離した。上溝を２０，０００ｘｇで４℃にて２０分間遠心分離した。得 られたペレットを１０初期容量の５０ｍＭトリス／ＨＣＩ緩衝液（ｐＨ７，４） 中に再懸濁し、２０，０００ｘｇで４℃ぶて２０分間遠心分離した。得られたペ レットを５初期容量の水冷５０ｍＭ）リス／ＨＣＪ（ｐＨｏ。
４）中に再懸濁し、最終容量を調整して３１１ｇ／１１１のタンパク質濃度を得 た。２゜１ｍｌのアリコートを使用するまで一７０℃で貯蔵した（検出できる結 合の喪失はなかった）。
［３Ｈ］ＤＴＧ結合アッセーのため、上記凍結した膜懸濁液を解凍し、５０＋＊ ｌトリス／ＨＣ／（ｐＨ７，４）中に１＝３に希釈した。１２Ｘ７５ｍｌポリス チレン試験管に０．８１１の希釈膜懸濁液、０．１ｍｌの［’Ｈ］ＤＴＧ（シュ ポン／ＮＥＮ）を加えて１．４ｎＭの最終濃度、および０．１１Ｉｌの未標識薬 物または緩衝液を得た。１ｍｌの最終インキュベーション容量中のタンパク質濃 度は８００μｇ／ｍｌであり、３２ｆｆｉｇの脳組織（最初の湿潤重量）、およ び特異的結合に対する直線範囲内で組織濃度に対応した。非特異的結合は、１０ μＭハロペリドールの存在下で残留する結合として定義した。４ｍｌの氷冷５０ Ｉｌｌトリス／ＨＣＩ（ｐＨ７，４）を添加し、４８−ウェル細胞ハーベスタ− （ブランデル（Ｂ　ｒａｎｄｅｌ）　）を用いて真空下でファツトマンＧＦ／Ｂ ガラス繊維フィルターで膜懸濁液の迅速濾過を行うことより、室温で９０分後に インキュベージシンを終了した。フィルターを４ａ＋１の５０ｍＭトリス／ＨＣ １（ｐＨ７，４）で２回洗浄した。各フィルターをｌＱｍｌのシトラット（Ｃｙ ｔｏｓｃｉｎｔ）　（Ｉ　ＣＩ　）中に懸濁し、放射能を約５０％のカウント効 率で液体シンチレーション分光測光により測定した。ＩＣｓ。値は非線形回帰分 析により測定した。
３Ｈ−ＭＫ−８０１に対するＰＣＰレセプター結合アッセーを、ケアナ（Ｋｅａ ｎａ）　ら、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ　（ＵＳＡ）８６　：　５ ６３１−５６３５（１９８９）：ケアナら、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　４ ３　：　９６５−９７３（１９８８）の記載に従って実施した。（＋）３Ｈ−Ｍ Ｋ−８０１結合のため、１ｎＭのラジオリガンドを約１００μｇの解凍したラッ ト脳膜タンパク質とともに室温で４時間インキュベートした。アッセーを５ＩＩ Ｍトリス／酢酸中で実施し、ファツトマンＧ　Ｆ／Ｂまたはシュライヒャー・ア ンド・シュエル（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　＆　５ｃｈｕｅｌｌ）　ｎｏ、３２ガ ラス繊維フイルター（０，０５％ポリエチレンアミン中に前身て浸した）で迅速 に濾過して停止した。
ドーパミンＤ１およびＤ２レセプター結合アッセーを、Ｄルセプターについては ［３Ｈ］５ＣＨ−２３３９０およびＤ２レセプターについては［８Ｈ］ドーパミ ンを用い（ボードリー（Ｂ　ａｕｄｒｙ）ら、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 、　３０８　：　２３１−２３７（１９７９））、ビラード（Ｂ　１ｌｌａｒｄ ）らのＬｉｆｅ　Ｓｃｉ、３５　：１８８５−１８９３（１９８４）の記載に従 って実施した。
２５容量の水冷トリス−ＥＤＴＡ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１ｍＭ　Ｅ ＤＴＡ、ｐＨ７，４，４℃）中でボルトロンホモシネ−ジョンにより凍結組織か らラット線条体膜を調製した。ホモジネートを４８．０００ｘｇで４℃にて１０ 分間遠心分離し、得られたペレットを２５容量の同緩衝液中に再懸濁した。つい で、この懸濁液を３７℃で１５分間インキュベートし、ついで、上記と同様にし て遠心分離した。得られたペレットを２６７容量のアッセー緩衝液（５０ＩｌＭ トリスーＨＣＬ　１２０ｍＭ　ＮａＣＬ　５ｍＭ　ＫＣＬ　２ｔＭ　ＣａＣ１ｔ 、１ｍＭ　ＭｇＣ１ｚ、、ｐＨ７，４，３７℃）中に再懸濁した。
１００μ／の［！Ｈ］５ＣＨ−２３３９０または［３Ｈ］トンペリトン（約１ｎ Ｍ最終を与える）、１００μｌの緩衝液または薬物溶液、および８００μｌの膜 懸濁液（アッセー当り約２５０μｇの線条体膜タンパク質を与える）で結合アッ セイを実施した。
試験管を３７℃で６０分間インキュベートした。シュライヒヤー・アンド・シュ エル＃３２またはファツトマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（［３Ｈ］ドンベ リドン結合のために０．５％ポリエチレンイミン中に前身て浸した）上で迅速な 濾過を行ってアッセイを停止させ、ついで、ブランデル細胞ハーベスタ−を用い て水冷緩衝液で洗浄した（３ｍＩＸ２）。激しく振盪後、フィルターディスクを ５ｖｌのサイドシフト（ＩＣＮ）中、５２％の効率にてカウントした。
これらの結合アッセーの結果を表４に示す。
結果 表４かられかるように、本発明のシグマレセプターリガンドは、ノグマレセプタ ーに関しては非常に高い結合性を示し、ＰＣＰおよびＤＡレセプターに関しては 非常に低い結合性を示す。それゆえ、これらのシグマレセプターリガンドは、Ｄ Ａレセプターへの結合により起こる伝統的な神経弛緩薬剤の錐体外路の副作用を 示すこともなく、精神疾患の治療に用いることができる。
実施例３　５−ＨＴＩＡ結合アッセイ ペルーツカ（Ｐ　ｅｒｏｕｔｋａ、　Ｓ　、　Ｊ　、　）のＪ、Ｎｅｕｒｏｃｈ ｅＩｌ、４７　：　５２９−５４０　（１９８６）に記載の方法を用い、上記シ グマレセプターリガンド（ｎｏｓ、　１−５１）を５−ＨＴいレセプターにおけ る結合についてさらに試験した。
実施例５　シグマレセプターリガンドの構造−活性相関表４−６で再び得られた 結合データにより、シグマレセプターに対して高い結合性および選択性を有する 化合物の基の同定が可能である。たとえば、Ｎ−（３−フェニルプロピル）イソ −プロピルアミン（Ｋｉ＝２２ｎＭ）上のα−メチル基はシグマレセプターへの 高い結合性に必要ではないことが決定された。対応する脱−メチル化合物である Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−フェネチルアミンは、かなりの親和性（Ｋ ｊ＝１９ｎＭ）で結合する。この脱−メチル化合物は、フェニル環と末端アミン との間に２つの炭素原子を有し、該分子の反対側では該アミンと第二のフェニル 環との間に３つの炭素原子を有する（表７を参照；Ｘ＝２、ｙ＝３）。種々のＸ およびｙ値を有するフェニルアルキルアミン誘導体を系統的に比較したものを表 ７に示す。
表７に示すように、Ｘが２から３に増加しても親和性は保持される。興味深いこ とに、全炭素鎖の長さはシグマレセプターへの高い結合性に対して重要ではない と思われる。最も高い親和性は、Ｘかまたはｙのいずれかが５である場合のもの である。それゆえ、フェニルフェンチルアミンが最適であり、一方、該分子の他 方の側の鎖の長さは取るに足りないように思われる。
高い結合性には５原子の炭素長が最適であるので、また該分子の他方の側の置換 基は比較的重要ではないとするならば、第二のフェニル環は重要ではないことに なる。それゆえ、脱−フェニル類似体であるＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５−フ ェニルペンチルアミンを調製し、高い親和性で結合することがわかった（Ｋｉ＝ ２．２ｎＭ）。
Ｘおよびｙが３の場合も、これらフェニル環の一つをシクロヘキシル環で置換す ると（Ｋ　ｉ　＝２．５　ｎＭ）親和性がほぼ６倍増加する結果となった。さら に、シクロヘキシル類似体であるＮ−ベンジル−（５−シクロヘキシル）ペンチ ルアミン（シクロヘキシル環が５つの炭素原子でアミンから隔てられている）も また、高い親和性で結合する（Ｋｉ＝１．３ｎＭ）。
以上を総合すると、これらデータは、（ａ）フェニルペンチル−アミンはシグマ レセブターに高い親和性で結合すること、（ｂ）アミン置換基の性質は比較的重 要ではないこと、および（Ｃ）フェニルペンチルアミンのフェニル環は親和性を 保持しながら（および増加させながら）シクロヘキシル環で置換し得ることを示 唆している。
イソプロピルフェニルアミン ５−ＨＴ、Ａに対するシグマ選択性に関しては、非置換のフェニル誘導体である Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−イソプロピルアミン（化合物ｎｏ、１）は ／グマレセブターに対して４倍の選択性しか示さない。芳香族置換はシグマレセ プターに対する親和性を増大させるが、一方、５−ＨＴＩＡＩＪ！相性は比較的 一定のままである。従って、これら芳香族置換誘導体は、比較的低いが一定の選 択性で結合する。つぎに、芳香族部分をフェニル基として一定に保持したまま末 端アミン修飾が与える効果を調べた。化合物＃１のベンジル性メチレン基を酸素 原子、カルボニル基、またはｓｐ−混成炭素原子で置換しても（化合物８．９お よび２５）、はとんど影響がない。化合物＃１　（Ｒ（−）’Ｉのα−メチル基 を除去すると５　ＨＴ＋ＡＩ！！相性が増大するように思われる。化合物＃１の 光学異性体は、シグマレセプターにかなりの親和性で結合する：しかしながら、 Ｓ（＋）異性体は５　ＨＴｌルセプターにその対掌体の１／１０の親和性でしか 結合せず、その結果、４８倍の選択性となる。同様の結果はＮ−（２−エチルフ ェニル）イソプロピルアミン（化合物＃７）の異性体においても得られた。Ｎ− モノメチル化（たとえば化合物４５および６９）もまたシグマ親和性および選択 性を増大させるように思われる。この知見をさらに実証するため、Ｎ−メチル− Ｎ−（３−プロピルフェニル）−１−（４−ｎ−プロピルフェニル）イソプロピ ルアミンを調製し、シグマレセプターに対して最も高（かつ選択的な親和性を有 することがわかった。
実施例６５−ペンチルアミン誘導体のさらなる構造−活性相関の研究Ｎ−置換し た５−フェニルペンチルアミンでは、アミンをその芳香族（フェニル−Ｂ）置換 基から隔てるアルキル饋の長さは親和性にほとんど影響を及ぼさない（たとえば 、ユ旦、エユ、且およびよ１１を比較せよ；Ｋｉ＝２．０−２．７ｎＭ）。鎖の 長さが異なるため、フェニルエチルアミンおよびフェニルペンチルアミンが正確 に同じような仕方でシグマレセプターに結合するとは考えにくい。
これら化合物の結合を説明するには、フェニルエチルアミンおよびフェニルペン チルアミンは異なる芳香族結合部位を利用しているのかもしれない。これらの結 果は、シグマリガンドとしての５−フェニルペンチルアミン誘導体のさらなる研 究を促した。
１１Ｌｎ：４ 化生 記載した方法（Ａ−Ｈ）の一つにより、表１０の化合物を合成した。はとんどの 化合物は、中間体アミドのアシル化および還元または直接アルキル化法のいずれ かにより２または３の工程で調製した。アミドは、ハロゲン化アシルおよびアミ ンから調製するか、またはエチルクロロホルメート、適当な酸およびアミンを用 いて直接調製した。引き続く水素化リチウムアルミニウムを用いた還元によりエ ンユワイラーークラーク（Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ　−Ｃ１ａｒｋ）還元的アルキ ル化法を用いとにより調製した。他の目的化合物は、適当なアルデヒドおよび適 当なアミンを用い、直接アルキル化（方法Ｃ）によるかまたは還元的アルキル化 （方法Ｅ）のいずれかにより調製した。
寒！ 合成　テトラメチルシランを内部標準として用いたＪＥＯＬＦＸ９０ＱまたはＱ Ｅ３００　（３００ＭＨｚ）分光測光計上でプロトン磁気共鳴スペクトルを得た 。
すべてのスペクトルは、当該構造と一致していた。融点はトーマス・ツー／く− （Ｔｈｏｍａｓ　Ｈｏｏｖｅｒ）装置上で測定し、補正しなかつた。元素分析は アトランティック・マイクロラブ（Ａｔｌａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ）によ り行ったが、測定値は計算値の０４％以内である。
万床へ Ｎ−シクロヘキシルメチルー５−ンクロヘキシルペンチルアミン塩酸塩（１５メ チレンクロライド（２５ｍｌ）中のエチルクロロホルメート（１，８ｇ、　８゜ ２ミリモル）の溶液を、乾燥メチレンクロライド（５０ｍｌ）中のシクロヘキサ ンベンクン酸（３ｇ、８１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ　（１，７ｇ、８．１ミリ モル）の撹拌水冷溶液に、Ｎ２下、１０分間かけて滴下した。撹拌を３０分間続 け、メチレンクロライド（２５ｍｌ）中のシクロヘキシルメチルアミン（１，８ ｇ、　８゜１ミリモル）を５分間かけて滴下した。撹拌をさらに３時間続け、そ の後に反応混合物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。
溶媒を真空除去して油状物を得、これをＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏから結晶化した（４． １ｇ、９１％）；ｍｐ６９−７２℃。ＴＨＦ　（！５０ｍ１）中の該アミド（３ ，８ｇ、１４ミリモル）の溶液をＴＨＦ　（１００ｍｌ）中のＬｉＡＩＨ＜　（ ２，６ｇ、５当量）の懸濁液に滴下した。この反応混合物をＮ２流中で２０時間 加熱還流した。過剰のＬｉＡＩＨｌをＨ２Ｃおよび１０％ＮａＯＨ溶液を穏やか に加えることにより分解した。固体物質を濾過により除き、溶媒を真空除去して 油状残渣を得た。この残渣をＥｔ２０中に取り、乾燥しくＭｇ５（Ｌ）　、溶媒 を減圧下で除去して油状物（３゜０ｇ、８０％）を得た。１５１　（遊離の塩基 ）のエーテル溶液にエーテル性ＨＣ１の飽和溶液を添加することにより得た塩酸 塩をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶させた；ｍｐ　２２３−２２４℃（表８参 照）。
方法Ｂ Ｎ−メチル−Ｎ−へキンルー２−フェニルエチルアミン水素シュウ酸塩（１３Ｔ ＨＦ　（４０ｍｌ）中のヘキサノイルクロライド（１，ｇ、７．４ミリモル）の 溶液を、０℃に冷却したＴＨＦ　（１００ｍｌ）中のＮ−メチル−２−フェニル エチルアミン（Ｉｇ、７．４ミリモル）およびＥｔｓＮ　（２，３ｇ、２０ミリ モル）の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を一夜（２０時間）撹拌し、その 後、トリエチルアミン塩を濾取し、ＴＨＦ　（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。コン バインした濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ　３ 　（３０ｍ　ｌ　）中に取った。このクロロホルム溶液を１４２０　（３０ｍｌ ）で洗浄し、乾燥させた（ＮａｚＳＯ＜）。溶媒を真空除去して油状物を得、こ のものはＩＲ（Ｃ＝Ｏ１１６４４ｃｍ”）によりアミド（１５ｇ、８７％）であ ることが示された。このアミド（０，５ｇ、　２．１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ　 （６０ｍｌ）中の溶液を、Ｎ２流下、ＴＨＦ　（４０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（ ０，４１ｇ、１１ミリモル）の懸濁液に滴下した。この混合物を一夜撹拌し、０ ℃に冷却し、水および１５％Ｎａ０Ｉ］溶液を注意深く加えることにより反応混 合物の反応を停止させた。固体を濾取した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、得られ た残渣をＥｔ、Ｏ（５０ｍｌ）中に取り、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減 圧下で除去して油状物（３５０ｍｇ。
７５％）を得た。この油状物をシュウ酸塩（白色結晶）に変換し、ＭｅＯＨ／Ｅ ｔ２０溶液から再結晶した：ｍｐ　１３９−１４０℃（表８参照）。
方法Ｃ５ Ｎ−メヂルーＮ−プロビルヘキソルアミン水素シュウ酸塩（１３１）１．２−； メトキンエタン（ＤＭＥ）　（８ｍｌ）中のＮ−メチルプロピルアミン（１，２ ｇ、１３．７ミリモル）、１−ブロモヘキサン（３，４ｇ、２０．５ミリモル） および炭酸カリウム（３８ｇ、２７ミリモル）の撹拌混合物を減圧下で２４時間 加熱還流し、室温に冷却した。得られた固体物質を濾取し、ＣＨＣｌ３で数回洗 浄した。コンバインした濾液を減圧下で蒸発乾固させ、得られた残渣をＥ　ｔ　 ２０　（３０ｍ　ｌ　）と１０％ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）との間に分配した。
エーテル画分をＲ２０（ＩＱｍＩ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。無 水Ｅｔ２０中の７ユウ酸の飽和溶液を加えて白色固体を得、これを１ＰｒＯＨ／ Ｅｔ２０から再結晶させた（０．４ｇ、１２％）；ｍｐ　１０１−１０２℃（表 ８参照）。
方法Ｄ Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルメチルー５−ンクロヘキシルペンチルアミン塩 酸塩（１５２） よ旦１　［ＣＮＳ＃？］　（０，５ｇ、１９ミリモル）、ギ酸（１，１ｇ、２３ ミリモル）およびホルムアルデヒド溶液（３７％）（１，８５ｇ、２３ミリモル ）の混合物を約１００℃にて２２時間加熱し、室温に冷却した。３ＮＨＣ１溶液 （１０ｍ　ｌ　）を加え、この溶液をＥｔ２０　（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。
このエーテル溶液（目的生成物を含有する）を１０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ）　、 ついて水（ＩＱｍＩ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ，）。飽和エーテル性Ｈ ＣＩ溶液を加え、溶媒を真空除去し、得られた残渣をＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃがら 再結晶させた（３７Ｑｍｇ、６１％）；ｍｐ　１６２−１６３℃（表８参照）。
互昧旦： Ｎ−（３−シクロへキシルプロピル）−３−フェニルプロピルアミン塩酸塩（９ ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の３−フｘ−ルブロピルアミン（０，６５ｇ、５ミリモ ル）および３−シクロへキシルプロピオンアルデヒド（０，７５ｇ、５．４ミリ モル）の溶液を、Ｒ２が充分に取り込まれるまで（４０分）、１０％Ｐｄ／Ｃ（ ０３ｇ）を入れたパールボトル中で水素化した。触媒を濾去し；得られた濾液を 減圧下で約１０ｍ１に濃縮し、ｌＮＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）に加えた。沈殿を濾 過により回収し、無水Ｅｔｗｏ　（３Ｘ１０ｍｌ）で充分に洗浄した。２−ブタ ノンから再結晶して所望の化合物を白色の光沢のあるプレート（０，７５ｇ、５ ３％）として得た；ｍｐ　２０３−２０５℃（表８参照）。
方迭旦゛ Ｎ−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルコー５−フェニルペンチルアミン 臭化水素塩（１７２） よ１互（遊離塩基）（０，１９ｇ、０．６５ミリモル）および臭化水素酸溶液（ ４８％）　（０，２２ｍ　ｌ、１．３ミリモル）の混合物を２時間加熱還流し、 溶媒を真空除去した。得られた固体残渣をＭｅＯＨ／無水Ｅｔ、Ｏから再結晶し て所望の化合物（１００ｍｇ、４２％）を得た；ｍｐ　１５１−１５３℃（表８ 参照）。
互匡旦 Ｎ−フェニル−５−フェニルペンチルアミン水素シュウ酸塩（１３５）ＥｔＯＨ （２０ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−フェニル−５−フェニルペンチルアミ：／ 　（０，８９ｇ、２．５ミリモル）　オヨヒｌ　Ｏ％Ｐ　ｄ／　Ｃ（０，１ｇ） 　（’）６合物を５Ｑｐｓ　ｉにて約３時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を 減圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣を１０％ＨＣＩ溶液（２０ｍｌ）　とＥ ｔ２０　（２０ｍ１）との間に分配した。水性部分を１０％ＮａＯＨで塩基性に し、Ｅｔｔｏ（２０ｍｌ）で抽出した。Ｅｔ、０部分を乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、 溶媒を真空除去して油状物（０，３ｇ、４９％）を得た。シュウ酸の飽和溶液を 添加してシュウ酸塩を調製し、ついでＥｔＯＡｃから再結晶した；ｍｐ　１３３ −１３４℃（表８参照）。
方法旦。
５−シクロヘキシルペンチルアミン水素シュウ酸塩（１２６）ＳＯＣｌ２　（８ ｍｌ）中のシクロヘキサンペンクン酸（２ｇ、１０．９ミリモル）の溶液をスチ ームバス上で３時間加熱した。５ＯＣＩ□を真空下で除去した。クロロホルム（ ２Ｘ１０ｍｌ）を加え、再蒸発させて粗製の酸クロライドを黄色の液体として得 た。乾燥ＴＨＦ中のアンモニアの飽和溶液（ＩＱｍＩのＴＨＦ中に５分間アンモ ニアガスを通した）を、水浴中で冷却しながら乾燥ＴＨＦ　（５０ｍ１）中の上 記酸クロライドの溶液にゆっくりと加えた。この反応混合物を室温にて３時間撹 拌し、ついでその容量の半分まで濃縮し、水（１００ｍｌ）上に注いだ。固体を 濾去し、水洗し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。水性ＭｅＯＨから再結晶させて５ −シクロヘキソルバレルアミド（１，１ｇ、５５％）を得た：ｍｐ　１２１−１ ２２℃（報告されたｍｐは１２２−１２３℃）（カッツェルソン（Ｋａｔｓｅｌ ｌｓｏｎ）およびデュビニン（Ｄｕｂｉｎｉｎ）　、Ｃｏｍｐｔ、　Ｒｅｎｄ、 　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、　Ｒ３，Ｓ、　［Ｎ、Ｓ、］　４：４０５　（１ ９３６）　；Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、３１　：３４４９　（１９３７））。該ア ミド（１８３ｍｇ、１ミリモル）の無水Ｅｔ２０（９ｍｌ）中の懸濁液を、Ｅｔ ２０（１５ｍｌ）中のＬ　ｉ　Ａ　］　Ｈ４（１１４ｍｇ１３ミリモル）の撹拌 懸濁液にゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を２時間加熱還流し、ついで室 温にて一夜撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、過剰のＬｉＡＩＨ＋を水 （２ｍｌ）　、２Ｎ　ＮａＯＨ（２ｍｌ）および水（５ｍｌ）を順番に添加する ことにより分解した。２０分間激しく撹拌した後、混合物を濾過し、無機残渣を ！Ｅｔ２０で洗浄した（３ｘ８ｍｌ）。コンバインしたＥｔ２０溶液を無水に２ Ｃ○３で乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣を減圧下で蒸留して透明な油状物 （９９ｍｇ、５９％）を得た；ｂｐ　３０−３６℃（０，３５ｍｍ）　、文献の ｂｐ　１０８−１１３℃（１５％ｍ）（スギナ−（Ｓ　ｋｉｎｎｅｒ、　Ｃ，Ｇ 、　）ら、Ｊ。
ＡｔＣｈｅｍ、Ｓｏｃ、７９　：　２８４４　（１９５７））、この遊離塩基の 無水Ｅｔ２０中の溶液を、連続して震盪しながら無水Ｅｔ！０（８ｍｌ）中のシ ュウ酸（５２ｍｇ）の溶液に加えた。沈殿した固体をＭｅＯＨ／無水ＥｔｚＯか ら再結晶させた；ｍｐ　１６４℃（表８参照）。
ラジオリガンド結合 モルモット（トカニック（Ｔｏｃａｎｉｃ）　）脳膜およびラジオリガンドとし て［”Ｈ］　ジーｏ−ｈリルグアニジン（ＤＴＧ）を用い、σ結合アッセイを行 った。
簡単に説明すると、膜（Ｐ２ミクロソーム画分）を５０ｍＭトリスＨＣＩ（ｐＨ ７，４）で１３に希釈し、０．４ｍｌを５０μｍの［３）（コＤＴＧ　（１−２ ｎＭ最終濃度）および５０μＩの競合薬剤または緩衝液とコンバインした。室温 で９０分後、ブランデル４８−ウェル細胞ハーベスタ−を用い、真空下、ファツ トマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで迅速に濾過することによりインキュベー ションを停止させた。フィルターを５ｍｌの冷トリスＨＣＩ緩衝液で３回洗浄し 、各濾液を５ｍｌのサイトノン）（ＩＣＮバイオメディカル）中に懸濁した。液 体ンンチレーション分光計により５０％のカウント効率にて放射能を測定した。
非特異的な結合を１０ｇＭのハロペリドールの存在下で測定した。
微量分析データ Ｃ）ＩＮ １ｉ　７０．５６　７．６１　３．９２Ｌ凌　７１．６６　ｇ、１１　３．６３ ７１３７　８．０ｇ　３．５９ にミ　７１．９４　８．４５　４．２０７１Ｊｇ　１４９　４．１９ 旦　６７．５４　７．２９　３．フ５ ６７．４７　７，３３　３．６９ ｂμ　７１．９４　＆４５　４．２０ ７１．８７　８，４９　４．２１ ｍ６２．０２　７．１２　３．１＋１ ６２．０１　７．２２　３４１ Ｂ、ｆｉ　７１．１８　ｇ、４８４．１５７１．２３　８，４６　４．１７ 五匝　６ｇ、９０　７．０６　４．２３６Ｌ５２　７．２２　４．２３ 」ユ　６５．９９　８．８０　４．５３６５、ｇ２　８．７５　４．５１ １１Ｑ　６！ｉ、９９　８．１１０　４．５３ω、９２　８．７９　４．５７ Ｌ■　５ｇ、２７　１０．１９　５．６６５８．２０　＋０．１７　５．６６ １２１７３．０６　１０．２２　４．７５ｎ、９５　１０．２３　４．７４ ９２　７３．０６　１０．２２　４．７３７２．９６　＋０．２２　４．７７ Ｌ泣　５１１０　９．７６　５．２３ 工　６１．ω　９．９７　５．１２ １２ｆｉ６２．７１　１０．１６　４．９２１２：Ｌ６３．９４　ｇ、１９　５ ．１０％　７３．０６　１０．２２　４．７３７３．１２　＋０．２７　４．７ ｇ ２１　７０．５５　１２．０１　４ｊ７７０．３６　１２．０１　４゜５７ ２Ａ７１．２１　１２．１１　４．３７、　７１．２フ　１２．０４　４．３３ 結果および検討 結合データを表９に示す。Ｎ−置換フェニルエチルアミンのＮ−メチル化は典型 的に２倍にし、３−位および４−位における芳香族置換はシグマレセプター親い 親和性で結合する。アミンをフェニル−Ｂから隔てているＮ−アルキル鎖を切除 してアニリン誘導体１３５　（Ｋｉ＝２．４ｎＭ）を得ると、親和性が６倍だけ 減少する。この親和性の減少はアミンの塩基性の減少を反映していると思われる 。
上記結果（すなわち、鎖の長さおよび芳香族置換がシグマ親和性に影響を与えな いこと）は、芳香族アミン置換基が結合においてわずかな役割しか果たしていな いこと、およびフェニル−Ｂ環を非芳香族基で置換することが可能であることる とも認められる）は、高い親和性で結合する（Ｋ　ｉ　＝　２．４　ｎＭ）。興 味深いことに、フェニル−Ａ環もまた、親和性をほとんど減少させることなくメ チル基かに、フェニル−Ａかまたはフェニル−Ｂのいずれかをメチル基で置換す ることができる。しかしながら、両方を置換すると親和性は減少する結果となる 。
結合するには両方のフェニル基は必要ではないので、我々は単一のフェニルを相 性て結合する。
であるという事実と関係しているのかもしれない；にもかかわらず、これら結果 からフ二二ルーＡとフェニル−Ｂの両方をシクロヘキシル基で置換できることが 明らかである。最後に調べた２つの化合物（１且１および１且λ）は、シグマレ セプター親和性に悪影響を及ぼすことなく、短くしたまたは長くした２つのシク ロヘキシルを有している（たとえば、化合物１旦１．８９、よよ１および７６参 照）。すなわち、親和性は、フェニル−Ｂ環をアミンから隔てているアルキル鎖 の長さとは関係ない。これら観察結果を説明するため、シグマレセプターは少な くとも２つの異なる芳香族結合部位：フェニルエチルアミンのフェニル−Ｂ環を 利用するもの、およびフェニルペンチルアミンのフェニル−Ａ環を利用するもの 、を有しているのかもしれない。１旦よ、及旦、上１１および７６のフェニル− Ｂ環は、結合には必要ない、それは、親和性を保持しながら小さなアルキル基（ たとえば、１１２）またはシクロヘキシル基（たとえば、１３１）で置換するこ とができる。興味深いことに、フェニル−Ａ環もまた、親和性をほとんど変化さ せることなくメチルまたはシクロへキシル基（たとえば、それぞれ１旦旦および 旦４）で置換することができる。親和性を損なうことなくフェニル基の一方のみ をメチル（またはシクロヘキシル）で置換することができるならば、このことが シグマレセプター上の２つの異なる部位についての直接の証拠となるであろう。
にもかかわらず、よ旦１や１互λなどの化合物が高い親和性で結合する限りにお いて、結合の様式とは関係なく、芳香族残基は高い親和性には必要でないことが 明らかであろう。
実施例７　シグマ−１結合部位とシグマ−２結合部位の識別材料 ［３Ｈ］　（＋）ペンタゾノン（３５ｃｌ／ミリモル）はデュポン／ＮＥＮ（７ ）ステイーブン・ハント（Ｓｔｅｖｅｎ　Ｈｕｎｔ）博士から気前よく提供され た。［３Ｈ：ｌ　ＤＴＧはデュポン／ＮＥＮから購入した。（＋）ペンタゾシン は、ＮＩＤＡ研究技術部門、研究部から入手した。モルモットの金膜調製物（Ｐ ２ミクロソーム画分）を入手し、ウェーバ−らのＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ 、Ｓｃｉ、８３　：　８７８４−８７８８（１９８６）の記載に従って使用した 。
シグマ−１結合アッセイ（［３Ｈ］　（＋）ペンタゾシン）ラジオリガンドとし て［３Ｈ］　（＋）ペンタゾシン（特に断らない限り３−４ｎ３−４ｎ終濃度） および５００μｌの最終容量の５０ｍＭｈリスーＨＣｌ　（ｐＨ８゜０）中のモ ルモット膜（約１００μｇ）を用い、シグマ−１選択結合アッセイを行った。非 特異的結合を１０μＭのハロペリドールの存在下で決定した。標準平衡アッセイ のため、混合物を３７℃にて４−５時間インキュベートし、水冷インキュベーシ ョン緩衝液（４ｍＬ）で反応停止させ、ファツトマンＧＦ／Ｂファイバーフィル ターで迅速に濾過し、ついで、さらに水冷インキュベーション緩衝液で濯いだ（ ３Ｘ４ｍＬ）。サイトソント（ＩＣＮ）シンチレーション液を用い、フィルター 上の放射能を約５０％の効率にてシンチレーション分光計により測定した。
フグマー２結合アッセイ ／ダマ−１部位をブロックするために２００ｎＭの（＋）ペンタゾノンの存在下 、全容量が０．５ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ　（ｐＨ７，４）中のモルモッ ト膜（４００１１ｇ）とともにラジオリガンドとして約２ｎＭの［３Ｈ］　ＤＴ Ｇを用いてシグマ−２選択結合アッセイを行った。非特異的結合を１１０ｌ１の ハロペリドールの存在下で決定した。標準平衡アッセイのため、混合物を室温に て３０分間インキュベートし、ついで濾過し、放射能を上記と同様にして測定し た。
ツイツタ＋　−（Ｆｉｓｃｈｅｒ、　Ｊ、Ｂ、）およびショーンブルン（Ｓ　ｃ ｈｏｎｂｒｕｎｎ、　Ａ、　）のＪ、Ｂｉｏｌ。Ｃｈｅｔ２６３　：　２８０８ −２８１６　（１９８８）の記載に従って最小二乗非線形回帰法により平衡結合 データを分析した。２つの部位結合曲線を、ヒル傾斜（Ｈｉｌｌ　５ｌｏｐｅｓ ）が１の２つの独立した部位の合計を記載する等式に適合させた。チェングープ ルソフ（Ｃｈｅｎｇ　−Ｐ　ｒｕｓｓｏｆｆ）式（チェンジ（Ｃｈｅｎｇ、Ｙ。
−Ｃ，）およびブルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ、Ｗ、Ｈ，）　、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　 Ｐｈａｒｍ、　２２　＋　３０９９−３１０８　（１９７３）　）を用い、Ｉ　 Ｃｓａ値から親和性定数（Ｋｉ）値を計算した。得られた結果を、ＤＴＧ、幾つ かのロットのＮ、　Ｎ’−ジ置換グアニジン、ハロペリドールおよびＢＭＹ−１ ４８０２、並びに本発明のある種の化合物について表１０に報告する。比較のた め、表１１は幾つかの他の公知化合物についてのシグマ−１およびシグマ−２結 合データを示す。
実施例８　ングマー１に関する構造−活性分析表１２に示すように、化合物」− は１０．８ｎＭのＩＣ５゜値にてシグマ−１に結合する。フェニルＡ環上の置換 は結合に対して本質的に影響を及ぼさない。
フェニル−Ａ環を１−ナフチルで置換しても結合に対して影響を及ぼさない（化 合物ｎｏ、　ｌを化合物ｎｏ、　１６と比較せよ（表１３））。しかしながら、 １−ナフチル基を２−ナフチル基で置換するとノブマー１親和性が約３倍減少す る。（化合物ｎｏ、　１６を化合物口０１７と比較せよ（表１３））。加えて、 フェニル−Ｂ環を１−ナフチルまたは２−ナフチルで置換しても結合にはほとん ど影響がない。（化合物ｎｏ、　ｌを化合物ｎｏ、　：ｌ−１および１２と比較 せよ（表１３））。
化合物ｎｏ、　ｌのＮ−フェニル−Ｂアルキル鎖の長さを３メチレン基から４メ チレン基に増加させると、ングマールセブターに対する親和性が２倍になる。さ らに５メチレン基に増加させると、実質的に親和性が増大する。（化合物ｎｏ、 　１を化合物ｎｏ、　１０および４５と比較せよ（表１４））。α−メチル基を 除いてもフグマー１結合にはほとんど影響がない。（化合物ｎｏ、　ｌを化合物 ｎｏ、　８７と比較せよ（表１４））。
フェニル−Ｂ環を連結しているメチレン基を４で一定に保持しα−メチル基を１ および１０（Ｎ−フェニル−Ａ；　ｎ＝２）（それぞれ、２．６　ｎＭおよび４ ．７ｎＭの結合親和性を有する）を比較せよ）。フェニル−Ａ置換基を連結して いるメチレン基の数を１に短くすると親和性は減少する。（化合物ｎｏ、　７１ および７５（それぞれ２６および９．６の結合親和性を有する）を比較せよ）。
対照的にフェニル−Ａ環を連結しているメチレン基の数を５に増加させると親和 性は増大する。（化合物ｎｏ、　７１および７６（それぞれ、２．６ｎＭおよび 領４８ｎＭの結合親和性を有する）を比較せよ）。
フェニル−Ａ環とアミンとの間の５つのメチレンがノブマー１への高い結合性と 関係しているので、関連する類似体の一連の同族体を調べた（表１５）。
表１５から明らかなように、Ｎ−ナフチル−Ｂ鎖の長さはシグマ−１部位への結 合に対してほとんど影響を及ぼさない。加えて、Ｎ−フェニル−Ｂ環を除去して もシグマ−ルセブター結合に対してほとんど影響を及ぼさない。（化合物＃１１ ２（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−フェニルペンチルアミン、ＩＣ５ｅ＝Ｏ。
への親和性は増大する（化合物ｎｏ、９０（Ｎ−ベンジル−７−フェニルペンチ ルアミン）および化合物９１（Ｎ−フェネチル−７−フェニルペンチルアミン） （それぞれ、２．３　ｎＭおよび１．５ｎＭのシグマ−１に対する結合親和性を 有する）ユ、　を比較せよ）。
化合物ｎｏ、７７（Ｎ−ベンジル−５−フェニルペンチルアミン、ＩＣ，。＝０ ．３２）のフェニル−Ａ環を還元してもシグマ−１結合親和性に対してほとんど 影響を及ぼさない（化合物＃９４、Ｎ−ペンシル−５−シクロヘキシルペンチル アミＬ　ン、ｔｃｓ。＝０．８１）。
Ａ−環シクロヘキシル化合物の芳香族フェニル−Ｂ環を除去しても充分に許容し 得る。しかしながら、第三級アミンは第一級および第二級アミンに比べて親和性 を増大させたように思われる（表１６）。
最も選択的なシグマ−１結合を有する化合物は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−シクロ ヘキシルペンチルアミン（化合物＃１２８、フグマー２／シグマー１選択性は６ ５０）である。他のフグマー１選択的なリガンドには、Ｎ−メチル−５−シクロ ヘキシルペンチルアミン（化合物＃１２７、シグマ−２／シグマ−１選択性は５ １）、５−シクロヘキノルペンチルーアミン（化合物＃１２６、フグマー２／／ グマー１選択性は１３）、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５−フェニルペンチルア ミン（化合物＃１１２、ノブマー２／ングマー１選択性は１３７）、Ｎ−ベンン ルー７−フェニルヘブチルアミン（化合物＃９０１ノグマー２／シグマ−１選択 性は１２６）、Ｎ−（５−フェニル）ペンチルピペリジン（化合物＃１２４、／ ツマ−２／／グマー１選択性は１００）、Ｎ、Ｎ−ジメチル−５−フェニルペン チルアミン（化合物＃１２５、ノブマー２／ングマー１選択性は９６）力（含ま れる。
実施例９　シグマ−２に関する構造−活性分析構造における多くの変更は、本発 明の化合物のシグマ−２部位への結合性を改善しない。化合物＃１は、シグマ− ２部位に中位の親和性（６０ｎＭ）で結合する。フェニル−Ａ環における芳香族 置換はシグマ−２における結合に対してほとんど影響を及ぼさない（表１７）。
しかしながら、フェニル−Ａをナフチル環で置換するとシグマ−２に対する親和 性は数倍減少する。（化合物＃１（ＩＣｓ。＝６０）を化合物＃１６　（Ｎ−（ ３−フェニルプロピル）−１−（１−ナフチル）−２−イソプロピルアミン）、 および＃１７　（Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（２−ナフチル）−２− イソプロピルアミン）（それぞれ、１５０ｎＭおよび２２０１Ｍの結合親和性を 有する）と比較せよ）。加えて、フェニル−Ｂをナフチル環で置換すると親和性 は約４倍減少する。（化合物＃１（ＩＣ５゜＝６０）を化合物＃１１　（Ｎ−（ ３−（１−ナフチル）プロピル）−１−フェニル−２−イソプロピルアミン）お よび＃１（Ｎ−（３−（２−ナフチル）プロピル）−１−フェニル−２−イソプ ロピルアミン）（それぞれ、２８０ｎＭおよび２６０ｎＭの結合親和性を有する ）と比較ゼよ）。化合物＃１のα−メチル基を除去しても、本質的に影響を及ぼ さない（化合物ｎｏ、　８７　（Ｎ　−（３−フェニルプロピル）−２−フェネ チルアミン）のＩＣ，。は９０ｎＭ）。フェニル−Ｂ鎖の長さを３から４に増加 させてもほとんど影響を及ぼさない（化合物７１　（Ｎ−（４−フェニルブチル ）−２−フェネチルアミン）のＩＣ６゜は１２０ｎＭ）。フェニル−Ａアルキル 鎖の長さを１メチレンだけ減少させると、親和性がわずかに減少する（化合物＃ ７５　（Ｎ−（４−フェニルブチル）ベンジルアミン）のＩＣ５ｏは１６０ｎＭ ）。
しかしながら、フェニル−Ｂ＠を４メチレンに保持しフェニル−Ａ鎖を５メチレ ンに増加させることによりングマー２に対する結合親和性を改善して親和性を３ 倍増加させることができる（表１８）。ｎ＝３のアルキル鎖が最適であるように 思われる。加えて、Ｎ−メチル化は親和性を３倍にする。
フェニル−Ｂ環を除去するとノブマー２親和性が減少する（化合物１１１（Ｎ− （３−フェニルプロピル）−５−フェニルペンチルアミン）をＮ−メチル−Ｎ− プロピル−５−フェニルペンチルアミン（ＩＣ，。＝４０ｎＭ）と比較せよ）。
最も選択的な本発明のシグマ−２リガンドは、Ｎ−フェニル−Ｎ’−（３−（１ −フタルイミド）プロピル）ピペラジン（化合物＃９６）であり、シグマ−１／ ングマ２比は８７である。他のシグマ−２選択的リガンドには、Ｎ−（４−フタ ルイミド）ブチル−Ｎ’−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物＃１２ ０、フグマー１フシグマー２比は７）およびＮ−（４−フタルイミド）ブチル− Ｎｏ−フェニルピペラジン（化合物＃９７：シグマー１／シグマ−２比は１０） が含まれる。
本発明が、今や十分に記載されたので、この分野の当業者にとって発明およびそ の全ての実施態様の範囲に影響を及ぼすことなく、同等の条件、処方、構造変更 および他のパラメーターの広範囲内で実施できることが理解できるであろう。
フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／２７ ５　ＡＤＲ９２８３−４Ｃ３１／３９５　ＡＡＫ　７４３１−４Ｃ３１／４４５ 　ＡＢＪ　７４３１−４Ｃ３１／４９５　ＡＡＪ　７４３１−４Ｃ３１１５３５ ＡＡＨ７４３１−４Ｃ ＣＯ７Ｃ２１１／２９ ２１７／４８　７４５７−４Ｈ ２２５／１６　７４５７−４Ｈ ２２９／４６　８９３０−４Ｈ ２３７１０６７１０６−４Ｈ ２４３／１８　９１６０−４Ｈ ３１１／３０　７４１９−４Ｈ ３１７／２６　７４１９−４Ｈ ３２３／２３　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２０９／４８ ２１１／１４　９１６５−４Ｃ ２１１／４８　９１６５−４Ｃ ２１１１５２９１６５−４Ｃ ２１１／７０　９１６５−４Ｃ Ｉ ２４１１０６　８６１５−４Ｃ ２６５／３０　９２８３−４Ｃ ２９５１０２Ｚ　８２１７−４Ｃ Ａ　８２１７−４Ｃ ２９５１０６Ａ　８２１７−４Ｃ ４５１１０２７６０２−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、Ｃ３，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ。
ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ

Claims (67)

    【特許請求の範囲】
  1. １．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治 療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロア リールであり、置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、 Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、 置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロ アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ １−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバ モイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキ ルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる群か ら選ばれる；Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび＝Ｏから なる群から選ばれるか；またはＲおよびＲ１は一緒になってモルフォリノ、ピペ ラジニルまたはピペリジニル環を形成する； ｎは０−５である； Ｗは−（ＣＨ２）ｐ−または−ＨＨ−（式中、ｐは１−３である）；Ｘは−（Ｃ Ｈ２）ｑ−（式中、ｑは１−６である）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２） ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表等が あります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または、 Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、水素、シクロアルキル、アリー ル、アリール置換カルボン酸基、またはヘテロアリールであり、その際、Ｚは、 クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキル アミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ア ロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール 、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ １−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスル フィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アル キルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１ −Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイ ル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはオルソメチレン−ジ オキシ基により置換されていてよい； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  2. ２．中枢神経系疾患を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロア リールであり、置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、 Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、 置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロ アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ １−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバ モイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキ ルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる群か ら選ばれる；Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび＝Ｏから なる群から選ばれるか；またはＲおよびＲ１は一緒になってモルフォリノ、ピペ ラジニルまたはピペリジニル環を形成する； ｎは０−５である； Ｗは−（ＣＨ２）ｐ−または−ＨＨ−（式中、ｐは１−３である）；Ｘは−（Ｃ Ｈ２）ｑ−（式中、ｑは１−６である）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２） ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表等が あります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または、 Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、シクロアルキルまたはアリール 置換カルボン酸基であり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ キサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、ア ラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カ ルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキル アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキル スルファモイルまたはオルソメチレン−ジオキシ基により置換されていてよい； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  3. ３．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治 療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｔは、アリール、ヘテロ アリール、置換アリール、置換ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該 置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ 、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアル キル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロア ルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール 、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ １−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスル フイニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アル キルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１ −Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイ ル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルおよびオルソメチレンジオ キシ基からなる群から選ばれる； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、ブロモ、 クロロ、ヨードおよび＝Ｏからなる群から選ばれる；またはＲとＲ１は一緒にな ってモルフォリノ、ピペラジニルまたはピペリジニル環を形成する； ｎは０−５である； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６である）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ− （ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは０−３である）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、水素、シクロアルキル、アリー ル、アリール置換カルボン酸基、またはアリールであり、その際、Ｚは、クロロ 、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジア ルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノ アルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル 、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテ ロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスル ホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニ ル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルア ミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６ Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニ トロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはオルソメチレンジオキシ基 で置換されていてもよい； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  4. ４．該化合物が、Ｎ−フェネチル−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（３ −フェニルプロピル）−１−フェニル−イソプロピルアミン、Ｎ−（２−フェノ キシ）エチル−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニル−３−プ ロバノン−１−イル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（４−フェニル ブチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（３−（１−ナフチル）プロ ピル）−１−フェニル−イソプロピルアミン、Ｎ−（３−（２−ナフチル）プロ ピル）−１−フェニルインプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（２−ナフ チル）プロピル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニル−２ −プロピン−１−イル）−１−フェニル−イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェ ニル−プロピル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ− （３−フェニルプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）イソプロピルアミン 、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（３−ブロモフェニル）イソプロピルア ミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（４−ブロモフェニル）イソプロピ ルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル ）イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（４−ヨードフェ ニル−イソプロピル）アミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（３−トリ フルオロメチル−フェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ −メチル−１−フェニル−イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル） −１−フェニルプロパン−１−オン−２−アミン、Ｎ−（２−インダニル）−３ −フェニルプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（３−フェニルプロピル）アミン、Ｎ− （２−（１−ナフチル）エチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（２ −（２−ナフチル）エチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（２−（ １−ナフチル）プロピル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（２−（２ −ナフチル）プロピル）−１−フェニルイソ−プロピルアミン、Ｎ−（４−フェ ニルブチル）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）イソ−プロピルアミン、Ｎ −（４−フェニルブチル）−１−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル） −イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルブチル）−１−フェニ ルイソプロピル−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（５−フェニルペンチル）−１−フ ェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（４−エトキ シフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−１−（４ −プロピルフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１ −（４−ベンゾキシフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フ ェニルプロピル）−１−（４−プロピルフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（ ３−フェニルプロピル）−１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−（４−フェ ニルブチル）−１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−エチル フェニル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロ ピル）−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）アミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル） −Ｎ−（５−フェニルペンチル）アミン、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−５−フェ ニルペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−１−フェ ニルイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）−１ −フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−１− フェニル−イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）− １−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）− １−イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルブチル）−１−フェ ニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−フェニル）プロピル）− １−フェニル−２−プロピルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フェニル）−プ ロピル）−１−フェニル−２−プロピルアミン、Ｎ−フェニル−（５−フェニル ）ペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−５−フェニル ペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｏ−メチル−フェニル）エチル）−５−フェニル ペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｍ−メチルフェニル）エチル）−５−フェニルペ ンチルアミン、Ｎ−（２−（ｐ−メチルフェニル）エチル）−５−フェニルペン チルアミン、Ｎ−ベンジル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチル−５−フェニル−ペンチルアミン、Ｎ−（２−（３−ヒドロキシフェニル ）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（２−ヒドロキシフェニ ル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−２−（ジフ ェニルアセトキシ）エチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−２−（９−フルオレン カルボキシ）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニルペンチルアミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−フェニル−２−プロピルア ミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル −５−フェニルペンチルアミン、およびＮ−（２−フェネチル）−Ｎ−メチルペ ンチルアミンからなる群から選ばれる請求項３記載の方法。
  5. ５．中枢神経系疾患を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｔは、アリール、ヘテロ アリール、置換アリール、置換ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、該 置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ 、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアル キル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロア ルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール 、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ １−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスル フィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アル キルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１ −Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイ ル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルおよびオルソメチレンジオ キシ基からなる群から選ばれる； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、ブロモ、 クロロ、ヨードおよび＝Ｏからなる群から選ばれる；またはＲとＲ１は一緒にな ってモルフォリノ、ピペラジニルまたはピペリジニル環を形成する； ｎは０−５である； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６である）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ− （ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは０−３である）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、シクロアルキルまたはアリール 置換カルボン酸基であり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ キサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、ア ラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カ ルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキル アミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキル スルファモイルまたはオルソメチレン−ジオキシ基で置換されていてもよい；該 化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与するこ とを特徴とする方法。
  6. ６．中枢神経系疾患を患うヒトを治療する方法であって、Ｎ−（３−フェニルー プロピル）−１−（４−プロピルフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フ ェニルプロピル）−１−（４−ベンゾキシフェニル）イソプロピルアミン、Ｎ− メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（４−プロピルフェニル）イソプ ロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−フェニル−２−ペンチルア ミン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジ−（２−エチルフェニル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン、Ｎ −（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（６−フェニルヘキシル）アミン、Ｎ−（３ −フェニルプロピル）−Ｎ−（５−フェニルペンチル）アミン、Ｎ−プロピル− Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプ ロピル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル− ２−ブテニル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メ チルブチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェ ニルプロピル）−１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３− フェニルプロピル）−１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ ３−メチルブチル）−１−イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニ ルブチル）−１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−フ ェニル）プロピル）−１−フェニル−２−プロピルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ− （３−フェニル）−プロピル）−１−フェニル−２−プロピルアミン、Ｎ−フェ ニル−（５−フェニル）ペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニル）プ ロピル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｏ−メチルフェニル）エチ ル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｍ−メチルフェニル）エチル ）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｐ−メチルフェニル）エチル） −５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−５−フェニルペンチルアミン、 Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（３−ヒ ドロキシフェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（２− ヒドロキシフェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエ チル−２−（ジフェニルアセトキシ）エチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−２− （９−フルオレンカルボキシ）−エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニ ルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フェニルプロピル−１−フェニル −２−プロピルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミ ン、Ｎ−ベンジル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ −メチルペンチルアミン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−４−ベンジルピペリ ジンおよびＮ−（５−フェニルペンチル）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピ ペリジンよりなる群から選ばれる化合物の治療有効量を該ヒトに投与することを 特徴とする方法。
  7. ７．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治 療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである；Ａｒは、アリール、ヘテ ロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、置換基はクロロ、 フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアル コキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノア ルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハ ロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アロイル、 アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、 置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチ オ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１ −Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリール チオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２− Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキル カルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる群から選ばれる；Ｒ１は水素、Ｃ １−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、および ＝Ｏからなる群から選ばれるか；またはＲとＲ１は一緒になってモルフォリノ、 ピペラジニルまたはピペリジニル環を形成する； ｎは１−３である； ｐは１−３である； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６である）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ− （ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨｒ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化 学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキルである； Ｚは水素、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、Ｚ は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２ −Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアル キルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、 Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル 、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリ ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル 、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル スルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、 Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバ モイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチレンジオキ シにより置換されていてよい；該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活 性を示す）の化合物を投与することを特徴とする方法。
  8. ８．該化合物が、Ｎ−（２−インダニル）−１−フェニルイソプロピルアミン、 Ｎ−（２−インダニル）−３−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（４，５−ベンゾ シクロヘプチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−（３，４−ベンゾシ クローヘブチル）−３−（フェニル）プロピルアミン、Ｎ−（４，５−ベンゾシ クロヘプチル）−３−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（３，４−ベンゾシクロヘ キシル）−１−フェニルイソプロピルアミンおよびＮ−３，４−ベンゾシクロヘ キシル−３−フェニルプロピルアミンからなる群から選ばれる請求項７記載の方 法。
  9. ９．中枢神経系疾患を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；Ａｒは、アリール、ヘテロアリー ル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、置換基はクロロ、フルオロ 、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメ チル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、 カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコ キシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ ロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１ −Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ １−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジ アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモ イル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、およびＣ２−Ｃ １５ジアルキルスルファモイルからなる群から選ばれる；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよび＝Ｏから なる群から選ばれるか；またはＲおよびＲ１は一緒になってモルフォリノ、ピペ ラジニルまたはピペリジニル環を形成する； ｎは１−３である； ｐは１−３である； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６である）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ− （ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学 式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または、 Ｃ１−Ｃ６アルキル； Ｚは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、置換基は、クロロ、フルオ ロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシ メチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル 、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル キルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラル コキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー ル、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキ ルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、 Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリ ールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アル キルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはオルソメチレン−ジオキシ基である ；該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与す ることを特徴とする方法。
  10. １０．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに 治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、 Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、 置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロ アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ １−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバ モイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキ ルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる 群から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２）−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ− Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数 式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、シクロアルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ キサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、ア ラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カ ルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒ ドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ６Ｎ ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイ ルまたはメチレンジオキシにより置換されていてよい；ＶはＮまたはＣＭである （式中、Ｍは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、 フルオロ、クロロ、ブロモであるか、または隣接する環内の炭素との二重結合の 一方を示す）； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  11. １１．該化合物が、その式中、ＶかＮであり、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有する請求項１０記載の方法。
  12. １２．該化合物が、Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ′−フェネ チルピペラジン、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（４−フェ ニルブチル）ピペラジン、Ｎ−（３−クロロフェニル）−４′−ベンジルピペラ ジン、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）ピペラジ ン、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−フェネチルピペラジン、Ｎ−フェニル −Ｎ′−（３−フェニル−プロピル）ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（３− フェニルブチル）ピペラジン、Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（３−フェニルプ ロピル）−ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（３−（２−ナフチル）プロピル ）ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−プロピルピペラジン、Ｎ−（４−クロロフ ェニル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、Ｎ−ベンジル−Ｎ′− （４−フェニルブチル）−ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（４−フタルイミ ドブチル）ピペラジンおよびＮ−フェニル−Ｎ′−（５−フタルイミドペンチル ）ピペラジンからなる群から選ばれる請求項１１に記載の方法。
  13. １３．該化合物が、その式中、ＶがＣＭであり、式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ を有する請求項１１記載の方法。
  14. １４．該化合物が、Ｎ−フェネチル−４−フェニルピペリジン、Ｎ−フェネチル −４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）− ４−フェニルピペリジン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−４−フェニル−４− ヒドロキシピペリジン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−４−フェニルピペリジ ン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（３−フェニ ルプロピル）−４−（４−クロロフェニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ リジン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−４−（４−クロロフェニル）−１，２， ５，６−テトラヒドロピリジン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−４−ベンジル ピペリジンおよびＮ−（５−フェニルペンチル）−４−ベンジル−４−ヒドロキ シ−ピペリジンからなる群から選ばれる請求項１３記載の方法。
  15. １５．中枢神経系疾患を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治療有効量の式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、 Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、 置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロ アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ １−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバ モイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキ ルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる 群から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２）−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ− Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数 式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−；−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（ 式中、各ｒは独立して０−３であり、ＹはＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、置換されていてもよいシクロア ルキルであり、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１− Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ 、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３ −Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル 、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニ ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ 、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カル バモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ６Ｎ，Ｎ−ジアルキ ルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチレ ンジオキシである； ＶはＮまたはＣＭ（式中、Ｍは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキ シ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモであるか、または隣接する環内の炭 素との二重結合の一方を示す）； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  16. １６．該化合物が、その式中、ＶがＮであり、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有する請求項１５記載の方法。
  17. １７．該化合物が、その式中、ＶがＣＭであり、式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ を有する請求項１５記載の方法。
  18. １８．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに 治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ジア ルコキシメチル、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル、アロイル、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、 ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからな る群から選ばれる； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表 等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−；−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（ 式中、各ｒは独立して０−３であり、ＹはＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、置換されていてもよいシクキル であり、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ア ルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノ アルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキルチ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、 アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロ アリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホ ニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル 、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ア ミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキル カルバモイル、Ｃ２−Ｃ６Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ １５ジアルキルスルファモイルまたはメチレンジオキシである；ＶはＮまたはＣ Ｍである（式中、Ｍは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒド ロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモであるか、または隣接する環内の炭素との二 重結合の一方を示す）； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  19. １９．該化合物が、Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−フェニル−３−（Ｅ）ブテニル） ピペラジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−フェニル−３−（Ｚ）ブテニル）−ピペ ラジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３− （Ｚ）ブテニル）ピペラジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−フェニルブチル）ピペ ラジン、Ｎ−ベンジル−Ｎ′−（４−フタルイミドブチル）ピペラジン、Ｎ−（ ２−メトキシフェニル）−Ｎ′−（４−フタルイミドブチル）ピペラジン、Ｎ− （５−フェニルペンチル）−４−ベンジル−ピペリジン、およびＮ−（５−フェ ニルペンチル）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジンからなる群から選 ばれる請求項１８記載の方法。
  20. ２０．中枢神経系疾患を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治療有効量の式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ジア ルコキシメチル、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル、アロイル、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、 ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル；Ｘは −（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２） ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表等が あります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−；−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（ 式中、各ｒは独立して０−３であり、ＹはＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、シクロアルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ キサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、ア ラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カ ルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルヲキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒ ドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ６Ｎ ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイ ルまたはメチレンジオキシである； ＶはＮまたはＣＭである（式中、Ｍは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ア ルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモであるか、または隣接する環 内の炭素との二重結合の一方を示す）； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  21. ２１．中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法で あって、該ヒトに治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は、水素、または置換アリールであり、置換基は、Ｃ１−Ｃ６アル キル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ３−Ｃ１５ジ アルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、 Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる；Ｒ５は水素ま たはヒドロキシ； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表 等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−；−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（ 式中、各ｒは独立して０−３であり、ＹはＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、シクロアルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ キサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、ア ラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カ ルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒ ドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ６Ｎ ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル；ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイ ルまたはメチレンジオキシである； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  22. ２２．該化合物が、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−ピペリジン、Ｎ−（８−フ ェニルヘブチル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）ペンチル） ピペリジン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピペリジン、Ｎ−（５−シクロヘキ シル）ペンチルピペリジン、Ｎ−ベンジルピペリジン、Ｎ−（２−フェネチル） −４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（２−フェネチル）−４−ヒ ト−４−ｔ−ブチルピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペン タノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペン タノン−１−イル）−４−フェニル−ピペリジン、Ｎ−（５−（４−メトキシフ ェニル）−５−ペンタノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−メトキシ フェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５ −（４−メトキシフェニル）ペンチル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５− フェニル−５−ペンタノン−１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５− （４−クロロフェニル）−ペンチル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５−（ ３−メトキシフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５− （３−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５− （３−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−フェニルピペリジ ン、Ｎ−（５−（３−メトキシフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４− フェニルピペリジン、Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ブタノン−１ −イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−５−ペンタノン− １−イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−５−ペンタノン −１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル） −５−ペンタノン−１−イル）−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ ピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル） −４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン、 Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−（４− フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペ ンタノン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テト ラヒドロピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１ −イル）−４−（フルオロフェニル）−ピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフ ェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１，２ ，３，６−テトラヒドロピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５− ペンタノン−１−イル）−４−（クロロフェニル）ピペリジン、Ｎ−（５−（３ ，４−ジクロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−（クロロフェニ ル）−ピペリジン、Ｎ−（５−シクロペンチルペンタン−５−オン−１−イル） ピペリジンおよびＮ−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタ−２ ，４−ジエニル）ピペリジンからなる群から選ばれる請求項２１に記載の方法。
  23. ２３．中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法で あって、該ヒトに治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ −（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化 学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−；−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（ 式中、各ｒは独立して０−３であり、ＹはＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、シクロアルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ キサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、ア ラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カ ルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒ ドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ６Ｎ ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイ ルまたはメチレンジオキシである； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  24. ２４．該化合物が、Ｎ−（５−フェニル）ペンチル−３−アザビシクロ［３，２ ，２］ノナンである請求項２３に記載の方法。
  25. ２５．中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法で あって、該ヒトに治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は、水素、または置換アリールであり、置換基は、Ｃ１−Ｃ６アル キル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ３−Ｃ１５ジ アルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、 Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる；Ｒ５は水素ま たはヒドロキシ； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表 等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（ 式中、各ｒは独立して０−３であり、ＹはＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、シクロアルキル、アリールまた はヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、 ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６ア ルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ キサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、ア ラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カ ルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリー ル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルス ルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒ ドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ６Ｎ ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイ ルまたはメチレンジオキシである； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有するトロパン誘 導体を投与することを特徴とする方法。
  26. ２６．該化合物が、Ｎ−（５−フェニル）ペンチル−４−フェニルトロパン−４ −オールである請求項２５に記載の方法。
  27. ２７．薬物乱用、胃腸疾患、または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒト に治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１−８； ｂは１−８； Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル； Ｒ２は独立して水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、ア リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテ ロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、 Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、アリー ルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイ ル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ ジアルキルスルファモイルからなる群から選ばれる。 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物を投与する ことを特徴とする方法。
  28. ２８．該化合物が、Ｎ−（４−フェニルブチル）フェネチル−アミン、Ｎ−（４ −フェニルブチル）−３−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（４−フェニルブチル ）−４−フェニルブチルアミン、Ｎ−（４−フェニルブチル）ベンジルアミン、 Ｎ−（４−フェニルブチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（５−フェニ ルペンチル）ベンジルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）フェネチルアミン 、Ｎ−（５−フェニルペンチル）フェネチル−アミン、Ｎ−（７−フェニルヘブ チル）ベンジルアミン、Ｎ−（７−フェニルヘブチル）−フェネチルアミン、Ｎ −メチル−Ｎ−（２−フェネチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ−メ チル−Ｎ−（５−フェニルペンチル）−１−フェニルイソプロピルアミン、Ｎ− メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（４−プロピルフェニル）イソプ ロピルアミン、Ｎ−フェニル−Ｎ−（５−フェニル）ペンチルアミン、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５−フェニルペンチル−アミン、Ｎ−ベン ジル−Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフ ェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｍ−メトキシ− フェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｐ−メトキシ フェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−５−フェニ ルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）エチル）−５−フェ ニルペンチルアミン、およびＮ−（２−（ｏ−ヒドロキシフェニル）エチル）− ５−フェニルペンチルアミンからなる群より選ばれる請求項２７に記載の方法。
  29. ２９．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに 治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａは１−８； ｂは１−８； Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル； Ｒ２は独立して水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、ア リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテ ロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、 Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ア ミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモ イル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキル カルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる群 から選ばれる；該化合物はσレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する 化合物を投与することを特徴とする方法。
  30. ３０．該化合物が、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２−（２−ナフチル）エチ ルアミンである請求項２９に記載の方法。
  31. ３１．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに 治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロア リールであって、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１ −Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シア ノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシ クロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ 、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−ＣＩ５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カ ルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジア ルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルから なる群から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２ ）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ− 、▲数式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキルである； Ｚは、水素、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、その際 、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、 Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジ アルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアル キル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換 アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアル キル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハ ロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル キルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１− Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイ ル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカル バモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチレンジオ キシにより置換されてよい；該化合物は、シグマレセプターに関して、高結合活 性を示す）を有する化合物を特徴することを特徴とする方法。
  32. ３２．中枢神経系疾患を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治療有効量の式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロア リールであって、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１ −Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シア ノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシ クロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ 、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カ ルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジア ルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルから なる群から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２ ）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ− 、▲数式、化学式、表等があります▼む；−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ− （式中、各ｒは独立して０−３であり、ＹはＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキルである； Ｚは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、置換基は、クロロ、フルオ ロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメ チル、ＣＩ−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、 カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコ キシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール 、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ １−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリー ルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２ −Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキ ルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２− Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチレンジオキシである； 該化合物は、シグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する化合物を 特徴することを特徴とする方法。
  33. ３３．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに 治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＣｙはＣ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル ； Ｒ１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、 クロロ、ブロモ、ヨードおよび＝Ｏからなる群から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２） ｑ−（式中、ｑは１−６）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、 ｒは０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式 、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは水素、シクロアルキル、アリール またはヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー ド、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサ ミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラル キル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボ ン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキ ルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフ ィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミ ノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２− Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスル ファモイルまたはメチレンジオキシにより置換されていてよい；該化合物はシグ マレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する化合物を投与することを特 徴とする方法。
  34. ３４．該化合物が、Ｎ−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルプロピ ルアミン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（５ −シクロヘキシルペンチル）ベンジルアミン、５−シクロヘキシルペンチルアミ ン、Ｎ−メチル−５−シクロヘキシルペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５− シクロヘキシルペンチルアミン、Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−シクロヘキシ ル−ｎ−ペンチルアミン、およびＮ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−５− シクロヘキシル−ｎ−ペンチルアミンからなる群から選ばれる請求項３３に記載 の方法。
  35. ３５．中枢神経系疾患を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治療有効量の式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０−５； ＣｙはＣ３−Ｃ８シクロアルキル； Ｒは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル； Ｒ１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、 クロロ、ブロモ、ヨードおよび＝Ｏからなる群から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２） ｑ−（式中、ｑは１−６）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、 ｒは０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式 、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、置換されていてよいシクロアル キルであり、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、 Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シク ロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール 、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシク ロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハ ロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、 Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カル バモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアル キルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチ レンジオキシである； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する化合物を投 与することを特徴とする方法。
  36. ３６．薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに 治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立し て０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、 表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ＹはＯまたはＳ）；またはＣ１− Ｃ６アルキル（Ｚは水素）； Ｒ２は独立して水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、ア リール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテ ロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、 Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ア ミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモ イル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキル カルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる群 から選ばれる；ＶはＮまたはＣＭである（式中、Ｍは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル 、Ｃ１−Ｃ６アルコキン、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒ ドロキシまたは隣接する環内の炭素との二重結合の一方である）Ｘは−（ＣＨ２ ）ｑ−（式中、ｑは１−６）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−（式中 、ｒは０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学 式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素）； Ｚは水素、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、Ｚ は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２ −Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアル キルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、 Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル 、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリ ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル 、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル スルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、 Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルバ モイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルにより置換されて いてよい；該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する 化合物を投与することを特徴とする方法。
  37. ３７．中枢神経系疾患を患うヒトの治療方法であって、該ヒトに治療有効量の式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立に ０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表 等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ＹはＯまたはＳ）；またはＣ１− Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｒ２は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード 、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６ アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カル ボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、 アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル スルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、 ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１ ５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスル ファモイルからなる群から独立に選ばれる；ＶはＮまたはＣＭ（式中、Ｍは、水 素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、 トリフルオロメチル、ヒドロキシであるか、または隣接する環内の炭素との二重 結合の一方である）；Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）；−（ＣＨ２ ）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは、置換されていてよいシクロアル キルであり、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、 Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、 アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘ テロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル 、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、 アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキ シ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ −ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイ ルである； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する化合物を投 与することを特徴とする方法。
  38. ３８．中枢神経系疾患、薬物乱用、胃腸疾患または鬱病を患うヒトの治療方法で あって、該ヒトに治療有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５およびＲ６は、独立にＣ１−８アルキル基；Ｒ７は水素、またはア リールアセトキシもしくはアリールカルボキシ基で置換されたＣ１−８アルキル 基； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは１−６）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２ ）ｒ−（式中、ｒは０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−； ▲数式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立に０−３であり、Ｙは ＯまたはＳ）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｒ７は水素）； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する化合物を投 与することを特徴とする方法。
  39. ３９．該化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−ヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ− プロピルヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−２−（ジフェニルアセトキシ） エチルアミン、およびＮ，Ｎ′−ジエチル−２−（９−フルオレンカルボキシ） エチルアミンである請求項３８に記載の方法。
  40. ４０．中枢神経系疾患、アンギナ、偏頭痛または高血圧の治療または予防方法で あって、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（３−（１−フタルイミド）プロピル）ピペラジ ン、Ｎ−（４−（１−フタルイミド）ブチル）−Ｎ′−（ｏ−メトキシフェニル ）ピペラジン、およびＮ−フェニル−Ｎ′−（４−（１−フタルイミド）ブチル ）ピペラジンからなる群から選ばれる化合物の有効量を動物に投与することを特 徴とする方法。
  41. ４１．該化合物を、薬理学的に許容Ｌ得る担体を含む医薬組成物の一部として投 与する、請求項１−３、５−１０、１５、１８、２０、２３、２５、２７、２９ 、３１、３２、３３、３５−３８および４０のいずれか一つに記載の方法。
  42. ４２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素またはメチル； Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールで あり、置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコ キシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ １５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シク ロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリ ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル 、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル スルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、 Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバ モイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる群から選 ばれる；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、 クロロ、ブロモ、ヨードおよび＝Ｏからなる群から選ばれるか；またはＲおよび Ｒ１は一緒になってモルフォリノ環を形成する；ｎは０−５； Ｗは−（ＣＨ２）ｐ−または−ＨＨ−（式中、ｐは１−３）；Ｘは−（ＣＨ２） ｑ−（式中、ｑは３−６）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（Ｃ Ｈ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表等があります▼； または−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であ り、ＹはＯまたはＳである）； Ｚは、置換されていてよいシクロアルキルであり、置換基は、クロロ、フルオロ 、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメ チル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、 カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコ キシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール 、置換ヘテロァリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ １−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリー ルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２ −Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキ ルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよび Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである； ただし、Ｗが−ＨＨ−、ＲおよびＲ１が水素、ｎが０−２の場合はｑは４−６で ある； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物。
  43. ４３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル；Ｔは、シクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであり、該置換基 は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２ −Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアル キルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、 Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル 、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテ ロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスル ホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニ ル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルア ミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６ Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニ トロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルからなる群から選ばれる；Ｒ １は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、ブロモ、ク ロロ、ヨードおよび＝Ｏからなる群から選ばれる；ｎは０−５である。 ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは３−６）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表 等があります▼；または−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独 立して０−３であり、ＹはＯまたはＳである）； Ｚは、シクロアルキル、アリールカルボキシ、またはアリールアセトキシ基であ り、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ア ルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３ −Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６ シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリ ール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロ シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミ ノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、 カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジ アルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたは メチレンジオキシで置換されていてよい；ただし、ＲおよびＲ１が水素でｎが０ −２の場合はｑは４−６である；該化合物はシグマレセプターに関して、高結合 活性を示す）の化合物。
  44. ４４．Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（４−プロピル−フェニル）−イソ プロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−（４−ベンゾキシフェニ ル）−イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１− （４−プロピルフェニル）−イソプロピルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル ）−１−フェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−（４−フェニルブチル）−１−フ ェニル−２−ペンチルアミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（６−フェ ニルヘキシル）アミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（５−フェニルペ ンチル）アミン、Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ −メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−フェニルイソプロピルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−ブテニル）−１−フェニルイソプロピルア ミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−１−フェニル−イソプロピルア ミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１−フェニル−２−ペンチ ルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−１−イソプロピルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルブチル）−１−フェニル−２−ペンチルアミン 、Ｎ−プロピル−Ｎ−（３−フェニル）プロピル）−１−フェニル−２−プロピ ルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フェニル）−プロピル）−１−フェニル− ２−プロピルアミン、Ｎ−フェニル−（５−フェニル）ペンチルアミン、Ｎ−メ チル−Ｎ−（３−フェニル）プロピル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２ −（ｏ−メチル−フェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２ −（ｍ−メチルフェニル）エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２− （ｐ−メチルフェニル）エチル）−５−フェニルペンチル−アミン、Ｎ−ベンジ ル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−５−フェニルペ ンチルアミン、Ｎ−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル）−５−フェニル −ペンチルアミン、Ｎ−（２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル）−５−フェ ニルーペンチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−２−（ジフェニルアセトキシ）エ チルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−２−（９−フルオレンカルボキシ）エチルア ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ ３−フェニルプロピル）−１−フェニル−２−プロピルアミン、Ｎ−ベンジル− Ｎ−メチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−５−フェニルペンチ ルアミン、およびＮ−（２−フェネチル）−Ｎ−メチルペンチルアミンからなる 群より選ばれる化合物。
  45. ４５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素またはメチル； Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールで あり、置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコ キシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ １５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シク ロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリ ール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル 、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロア ルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル スルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、 Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバ モイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチレンジオキ シからなる群から選ばれる；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アル コキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよび＝Ｏからなる群から選ばれる か；またはＲとＲ１は一緒になってモルフォリノ環を形成する；ｎは１−３； ｐは１−３； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ−）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表 等があります▼；または−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独 立して０−１であり、ＹはＯまたはＳである）； Ｚは置換されていてもよいシクロアルキルであり、置換基は、クロロ、フルオロ 、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメ チル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、 カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコ キシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール 、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル チオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ １−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリー ルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２ −Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキ ルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよび Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物。
  46. ４６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置 換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロア ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロア ルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１ −Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモ イル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキル カルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルよりなる群 から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２）−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式 、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素）； Ｚは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、置換基は、クロロ、フルオ ロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシ メチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル 、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル キルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラル コキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー ル、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキ ルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、 Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリ ールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、 ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバ モイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ，Ｃ２−Ｃ１５ ジアルキルスルファモイルまたはメチレンジオキシである； ＶはＮまたはＣＭ（式中、Ｍは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキ シ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモであるか、または隣接する環内炭素 との二重結合の一方を表す）； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物。
  47. ４７．ＶがＮであり、該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項４６記載の化合物。
  48. ４８．Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−（４−フェニルブチル ）ピペラジン、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−ベンジルピペラジン、Ｎ− （３−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、Ｎ−フ ェニル−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（ ３−フェニルブチル）ピペラジン、Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ′−（３−フェニ ルプロピル）−ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（３−（２−ナフチル）プロ ピル）ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−プロピルピペラジン、Ｎ−（４−クロ ロフェニル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、Ｎ−ベンジル−Ｎ ′−（４−フェニルブチル）ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（４−フタルイ ミドブチル）ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（５−フタルイミドペンチル） ピペラジン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−４−ベンジルピペラジンおよびＮ −（５−フェニルペンチル）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペラジンから なる群から選ばれる化合物。
  49. ４９．該化合物が、その式中、ＶがＣＭであり、式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ を有する化合物。
  50. ５０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ジアル コキシメチル、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ ６シクロアルキル、アロイル、Ｃ２−Ｃ６アシル、ヘテロアリール、置換ヘテロ アリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｘは−（ ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ− 、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表等があり ます▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ１）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素）； Ｚは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、Ｚは、 クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキル アミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ア ロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール 、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ １−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスル フィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アル キル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ− アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ 、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチレンジオキシで置換されて いてもよいＶはＮまたはＣＭ（式中、Ｍは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモであるか、または隣接す る環内炭素との二重結合の一方を表す）； 該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物。
  51. ５１．Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−フェニル−３−（Ｅ）ブテニル）ピペラジン、 Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−フェニル−３−（Ｚ）ブテニル）−ピペラジン、Ｎ− メチル−Ｎ′−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（Ｚ）ブテニ ル）ピペラジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−フェニルブチル）ピペラジン、Ｎ− ベンジル−Ｎ′−（４−フタルイミドブチル）−ピペラジン、Ｎ−（２−メトキ シフェニル）−Ｎ′−（４−フタルイミドブチル）−ピペラジン、Ｎ−（５−フ ェニルペンチル）−４−ベンジルピペリジン、およびＮ−（５−フェニルペンチ ル）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジンからなる群から選ばれる請求 項５０に記載の化合物。
  52. ５２．Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−フェニルブチル）ピペ ラジン、Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）ピペラ ジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、Ｎ−フェニ ル−Ｎ′−（３−フェニルブチル）ピペラジン、Ｎ−ナフチル−Ｎ′−（３−フ ェニルプロピル）−ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−プロピルピペラジン、Ｎ −（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、Ｎ− ベンジル−Ｎ′−（４−フェニルブチル）−ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′− （４−フタルイミドブチル）ピペラジン、Ｎ−フェニル−Ｎ′−（５−フタルイ ミドペンチル）ピペラジン、Ｎ−（５−フェニルペンチル）−４−ベンジルピペ リジンおよびＮ−（５−フェニルペンチル）−４−ベンジル−４−ヒドロキシ− ピペリジンからなる群から選ばれる化合物。
  53. ５３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置 換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロア ルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロア ルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１ −Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモ イル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキル カルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルよりなる群 から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表等があります▼、または− （ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙは ＯまたはＳである）； Ｚは置換されていてもよいシクロアルキルであり、置換基は、クロロ、フルオロ 、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメ チル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、 カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキ ルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロ アルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、 置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロ アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ １−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ １−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモ イル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチレンジオキシ である；該化合物はシグマレセプターに関して、高結合活性を示す）の化合物。
  54. ５４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、または置換されていてもよいアリール基であり、置換基は 、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル 、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアル キル、アロイル、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール 、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ る；Ｒ５は水素またはヒドロキシ； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ１）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表 等があります▼、 −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）Ｚは、シクロアルキル、アリールまたは ヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ Ｆ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アル キル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキ サミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラ ルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カル ボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール 、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アル キルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスル フィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハ ロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒド ロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ， Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイル またはメチレンジオキシにより置換されていてもよい；該化合物はシグマレセプ ターに関して、高結合活性を示す）の化合物。
  55. ５５．Ｎ−（５−フェニルペンチル）ピペリジン、Ｎ−（８−フェニルヘプチル ）−ピペリジン、Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル）ペンチル）ピペリジン、 Ｎ−（３−フェニルプロピル）ピペリジン、Ｎ−（５−シクロヘキシル）ペンチ ルピペリジン、Ｎ−ベンジルピペリジン、Ｎ−（２−フェネチル）−４−ヒドロ キシ−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（２−フェネチル）−４−ヒドロキシ−４ −ｔ−ブチルピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン −１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン −１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル） −５−ペンタノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−メトキシフェニル ）−５−ペンタノン−１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５−（４− メトキシフェニル）ペンチル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５−フェニル −５−ペンタノン−１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５−（４−ク ロロフェニル）ペンチル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５−（３−メトキ シフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（３−クロ ロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）ピペリジン、Ｎ−（５−（３−クロ ロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（ ５−（３−メトキシフェニル）−５−ペンダノン−１−イル）−４−フェニルピ ペリジン、Ｎ−（４−（４−フルオロフルオロ）−４−ブタノン−１−イル）ピ ペリジン、Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル） ピペリジン、Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル ）−４−フェニルピペリジン、Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−５−ペン タノン−１−イル）−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン 、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−（４ −フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、Ｎ−（５−（ ４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−（４−フルオロフェ ニル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロ−フェニル）−５−ペンタノン−１ −イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピ リジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４ −（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル） −５−ペンタノン−１−イル）−４−（クロロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン、Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−５−ペンタノン−１ −イル）−４−（クロロフェニル）ピペリジン、Ｎ−（５−（３，４−ジクロロ −フェニル）−５−ペンタノン−１−イル）−４−（クロロフェニル）−ピペリ ジン、Ｎ−（５−シクロペンチルペンタン−５−オン−１−イル）ピペリジン、 Ｎ−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエニル） ピペリジン、Ｎ−フェニル−（５−フェニル）ペンチルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ −（３−フェニルプロピル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ −メチル−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｏ−メトキシフェニル） エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｍ−メトキシフェニル） エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−（２−（ｐ−メトキシフェニル） エチル）−５−フェニルペンチルアミン、Ｎ−ベンジル−５−フェニルペンチル アミン、Ｎ−（２−（ｍ−ヒドロキシフェニル）エチル）−５−フェニルペンチ ルアミン、およびＮ−（２−（ｏ−ヒドロキシフェニル）エチル）−５−フェニ ルペンチルアミンからなる群より選ばれる請求項５４に記載の化合物。
  56. ５６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ −（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化 学式、表等があります▼、 −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）Ｚは、シクロアルキル、アリールまたは ヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ Ｆ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アル キル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキ サミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、フリル、アラ ルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カル ボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール 、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アル キルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスル フィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハ ロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒド ロキシ、カルバモイル、Ｃ１−６Ｎ−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ −ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルま たはメチレンジオキシにより置換されていてもよい；該化合物はシグマレセプタ ーに関して、高結合活性を示す）の化合物。
  57. ５７．Ｎ−（５−フェニル）ペンチル−３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン である請求項５６に記載の化合物。
  58. ５８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、または置換アリール基であり、置換基は、Ｃ１−Ｃ６アル キル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ３−Ｃ１５ジ アルキルアミノアルキル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、 Ｃ２−Ｃ６アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリ ール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれる；Ｒ５は水素ま たはヒドロキシ； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−、▲数式、化学式、表 等があります▼、 −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）Ｚは、シクロアルキル、アリールまたは ヘテロアリールであり、その際、Ｚは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ Ｆ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アル キル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキ サミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラ ルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カル ボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール 、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アル キルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスル フィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハ ロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアルキルアミノ、ヒド ロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ， Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイル またはメチレンジオキシにより置換されていてもよい；該化合物はシグマレセプ ターに関して、高結合活性を示す）のトロパン誘導体。
  59. ５９．Ｎ−（５−フェニル）ペンチル−４−フェニルトロパン−４−オールであ る請求項５８に記載の化合物。
  60. ６０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロア リールてあって、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１ −Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シア ノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アシル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシ クロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ 、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カ ルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジア ルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルから なる群から選ばれる；Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６である）、−（ ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２ ）ｒ−、▲数式、化学式、表等があります▼、 −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル； Ｚは、置換されていてもよいシクロアルキルであり、置換基は、クロロ、フルオ ロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシ メチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル 、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアル キルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラル コキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリー ル、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキ ルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、 Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリ ールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アル キルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロまたは Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである； 該化合物は、シグマレセプターに関して、高結合活性を示す）を有する化合物。
  61. ６１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０−５； ＣｙはＣ３−Ｃ８シクロアルキル； Ｒ１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、 クロロ、ブロモ、ヨードおよび＝Ｏからなる群から選ばれる；Ｒは水素またはＣ １−Ｃ６アルキル； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−（式中、ｒは０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ− ；▲数式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは置換されていてもよいシクロアル キルであり、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、 Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロ アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シク ロアルキル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール 、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシク ロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハ ロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、 Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カル バモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアル キルカルバモイル、ニトロ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイルまたはメチ レンジオキシである） の化合物。
  62. ６２．Ｎ−シクロヘキシルメチル−３−フェニルプロピルアミン、Ｎ−（５−シ クロヘキシルペンチル）ベンジルアミン、Ｎ−シクロヘキシルペンチルアミン、 ５−シクロヘキシルペンチルアミン、Ｎ−メチル−５−シクロヘキシルペンチル ァミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−シクロヘキシルペンチルアミン、Ｎ−シクロヘ キシルメチル−５−シクロヘキシル−ｎ−ペンチルアミン、およびＮ−シクロヘ キシルメチル−Ｎ−メチル−５−シクロヘキシル−ｎ−ペンチルアミンからなる 群から選ばれる化合物。
  63. ６３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立し て０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、 表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ＹはＯまたはＳ）；またはＣ１− Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｒ２は独立して水素、クロロ、フルオロ、ブ ロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル 、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カル ボキシ、カルボキサミド、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチ オ、アリル、アラルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アラルコキシ 、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置 換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ 、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１− Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチ オ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジアル キルアミノ、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル 、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジ アルキルスルファモイルからなる群から選ばれる；ＶはＮまたはＣＭ（式中、Ｍ は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロ モ、トリフルオロメチル、ヒドロキシであるか、または隣接する環内の炭素との 二重結合の一方である）；Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）；−（Ｃ Ｈ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−；▲数式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立して０−３であり、Ｙ はＯまたはＳである）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；Ｚは置換されていてもよいシクロアル キルであり、置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６ジアルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、 Ｃ３−Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、Ｃ１− Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロヘキシル、アロイル、アラルコキシ、Ｃ２−Ｃ６カルボン酸アシル、 アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６ヘ テロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル 、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１ −Ｃ６ハロアルキルスルフィニル、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、 アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキ シ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎ −ジアルキルカルバモイル、ニトロおよびＣ２−Ｃ１５ジアルキルスルファモイ ルである） の化合物。
  64. ６４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５およびＲ６は独立にＣ１−８アルキル基；Ｒ７は水素、またはアリ ールアセトキシもしくはアリールカルボキシ基で置換されたＣ１−８アルキル基 ； Ｘは−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは１−６）；−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ ２）ｒ−（式中、ｒは０−３）；−（ＣＨ２）ｒ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ− ；▲数式、化学式、表等があります▼； −（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−（ＣＨ２）ｒ−（式中、各ｒは独立に０−３であり、Ｙは ＯまたはＳ）；または Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｚは水素である）；該化合物は、シグマレセプターに関し て、高結合活性を示す）の化合物。
  65. ６５．Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｎ−ヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルヘキ シルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジエチル−２−（ジフェニルアセトキシ）エチルアミン 、およびＮ，Ｎ′−ジエチル−２−（９−フルオレンカルボキシ）エチルアミン からなる群から選ばれる請求項６４に記載の化合物。
  66. ６６．Ｎ−フェニル−Ｎ′−（３−（１−フタルイミド）プロピル）ピペラジン 、Ｎ−（４−（１−フタルイミド）ブチル）−Ｎ′−（ｏ−メトキシフェニル） ピペラジン、およびＮ−フェニル−Ｎ′−（４−（１−フタルイミド）ブチル） ピペラジンからなる群から選ばれる化合物。
  67. ６７．治療有効量の請求項４２−４６、４８、５２−５４、５６、５８および６ ０−６６のいずれか一つに記載の化合物および薬理学的に許容しうる担体からな る医療組成物。
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