ES2216142T3 - Compuestos antibactericidas de carbapenem, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento. - Google Patents
Compuestos antibactericidas de carbapenem, composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de tratamiento.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A AGENTES ANTIBACTERIANOS DE CARBAPENEM, EN LOS QUE EL NUCLEO DE CARBAPENEM SE SUSTITUYE EN LA POSICION 2 POR UN NAFTOSULTAM ENLAZADO A TRAVES DE UN GRUPO CH 2 . EL NAFTOSULTAM SE SUSTITUYE A SU VEZ POR VARIOS SUSTITUYENES QUE COMPRENDEN AL MENOS UN GRUPO CATIONICO. LOS COMPUESTOS QUEDAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I). TAMBIEN SE PRESENTAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE USO DE LOS MISMOS.
Description
Compuesto antibactericidas de carbapenem,
composiciones que contienen dichos compuestos y procedimientos de
tratamiento.
La presente invención se refiere a agentes
antibactericidas carbapenem, en los cuales el núcleo carbapenem está
substituido en la posición 2 con un naftosultam unido a través de un
grupo CH_{2}. El naftosultam está adicionalmente substituido con
diversos grupos substituyentes incluyendo al menos un grupo
catiónico.
Los carbapenem de la presente invención son
útiles contra microorganismos gram-positivos,
especialmente Staphylococcus aureus resistente a la
meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermis resistente a la
meticilina (MRSE), y Staphylococci coagulasa negativos
resistentes a la meticilina (MRCNS). De acuerdo con ello, los
compuestos antibacterianos de la presente invención comprenden una
importante contribución a la terapia para el tratamiento de
infecciones causadas por estos patógenos difíciles de controlar.
Existe una creciente necesidad de agentes eficaces contra dichos
patógenos (MRSA/MRCNS), los cuales, al mismo tiempo, estén
relativamente libres de efectos secundarios no deseables.
Los compuestos de la invención están
representados por la Fórmula I:
o una sal aceptable farmacéuticamente de la
misma, en la
que:
R^{1} representa H o metilo;
CO_{2}M representa un ácido carboxílico, un
anión carboxilato, un grupo éster aceptable farmacéuticamente o un
grupo carboxílico protegido por un grupo de protección;
P representa hidrógeno, hidroxilo, F o hidroxilo
protegido por un grupo de protección hidroxilo;
cada R está seleccionada independientemente
entre: -R^{\text{*}}; -Q; hidrógeno; halo; -CN; -NO_{2};
-NR^{a}R^{b}; -OR^{c}; -SR^{c};
-C(O)NR^{a}R^{b}; -C(O)OR^{h};
-S(O)R^{c}; -SO_{2}R^{c};
-SO_{2}NR^{a}R^{b}; -NR^{a}SO_{2}R^{b};
-C(O)R^{a}; -OC(O)R^{a};
-OC(O)NR^{a}R^{b};
-NR^{a}C(O)NR^{b}R^{c};
-NR^{a}CO_{2}R^{h}; -OCO_{2}R^{h};
-NR^{a}C(O)R^{b}; -alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o ubstituido con uno a cuatro grupos R^{d}; y
-cicloalquilo de C_{3-7} no substituido o
substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
con la condición de que al menos esté presente un
R que contenga al menos una carga positiva;
cada R^{a}, R^{b} y R^{c} representa,
independientemente, -R^{\text{*}}, -alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d}, o
-cicloalquilo de C_{3-7} no substituido o
substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
o R^{a} y R^{b} tomados conjuntamente con
cualquier átomo interviniente, representa un anillo saturado de
4-6 miembros opcionalmente interrumpido por uno o
más de O, S, NR^{c}, siendo R^{c} tal como se ha definido
anteriormente, o -C(O)-, estando dicho anillo no substituido
o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
o R^{b} y R^{c} tomados conjuntamente con
cualquier átomo interviniente, representa un anillo saturado de
4-6 miembros opcionalmente interrumpido por uno a
tres de O, S, NR^{a}, siendo R^{a} tal como se ha definido
anteriormente, o -C(O)-, estando dicho anillo no substituido
o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
cada R^{d} representa independientemente halo;
-CN; -NO_{2}; -NR^{e}R^{f}; -OR^{g}; -SR^{g};
-CONR^{e}R^{f}; -COOR^{g}; -SOR^{g};
-SO_{2}R^{g}; -SO_{2}NR^{e}R^{f}; -NR^{e}SO_{2}R^{f}; -COR^{e}; -NR^{e}COR^{f}; -OCOR^{e}; -OCONR^{e}R^{f}; -NR^{e}CONR^{f}R^{g}; -NR^{e}CO_{2}R^{h}; -OCO_{2}R^{h}; -C(NR^{e})NR^{f}R^{g}; -NR^{e}C(NH)NR^{f}R^{g}; -NR^{e}C(NR^{f})R^{g}; -R^{\text{*}} o Q;
-SO_{2}R^{g}; -SO_{2}NR^{e}R^{f}; -NR^{e}SO_{2}R^{f}; -COR^{e}; -NR^{e}COR^{f}; -OCOR^{e}; -OCONR^{e}R^{f}; -NR^{e}CONR^{f}R^{g}; -NR^{e}CO_{2}R^{h}; -OCO_{2}R^{h}; -C(NR^{e})NR^{f}R^{g}; -NR^{e}C(NH)NR^{f}R^{g}; -NR^{e}C(NR^{f})R^{g}; -R^{\text{*}} o Q;
R^{e}, R^{f} y R^{g} representan hidrógeno;
-R^{\text{*}}; -alquilo de C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro
grupos R^{i};
o R^{e} y R^{f} tomados conjuntamente con
cualquier átomo interviniente, representa un anillo saturado de
4-6 miembros opcionalmente interrumpido por uno a
tres de O, S, -C(O)- o NR^{g}, siendo R^{g} tal como se
ha definido anteriormente, estando dicho anillo no substituido o
substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
cada R^{i} representa independientemente halo;
-CN; -NO_{2}; fenilo; -NHSO_{2}R^{h}; -OR^{h}; -SR^{h};
-N(R^{h})_{2};
-N^{+}(R^{h})_{3};
-C(O)N(R^{h})_{2};
-SO_{2}N(R^{h})_{2}; heteroarilo; heteroarilio;
-CO_{2}R^{h}; -C(O)R^{h}; -OCOR^{h};
-NHCOR^{h}; guanidilo; carbamimidoilo o ureido;
cada R^{h} representa independientemente
hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} o fenilo, o cuando se encuentran
presentes dos grupos R^{h}, pueden tomarse en combinación y
representan un anillo saturado de 4-6 miembros,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO_{2},
-C(O), NH y NCH_{3};
Q está seleccionado a partir del grupo formado
por:
en el
que:
a y b son 1, 2 ó 3;
L^{-} es un contraión aceptable
farmacéuticamente;
\alpha representa O, S o NR^{s};
\beta, \delta, \lambda, \mu y \sigma
representan CR^{t}, N o N^{+}R^{s}, con la condición de que
uno de \beta, \delta, \lambda, \mu y \sigma sea
N^{+}R^{s};
R^{\text{*}} está seleccionado entre el grupo
formado por:
en el
que:
d representa O, S o NR^{k};
e, g, x, y y z representan CR^{m}, N o
N^{+}R^{k}, con la condición de que no más de uno de e, g, x, y
y z en ninguna estructura dada representen N^{+}R^{k};
R^{k} representa hidrógeno; -alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; o
-(CH_{2})_{n}Q, en donde n = 1, 2 ó 3 y Q es tal como
previamente se ha definido;
cada R^{m} representa independientemente un
miembro seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno;
halo;
-CN; -NO_{2}; -NR^{n}R^{o}; -OR^{n}; -SR^{n}; -CONR^{n}R^{o}; -COOR^{h}; -SOR^{n}; -SO_{2}R^{n}; -SO_{2}NR^{n}R^{o}; -NR^{n}SO_{2}R^{o}; -COR^{n}; -NR^{n}COR^{o}; -OCOR^{n}; -OCONR^{n}R^{o}; -NR^{n}CO_{2}R^{h}; -NR^{n}CONR^{o}R^{h}; -OCO_{2}R^{h}; -CNR^{n}NR^{o}R^{h}; -NR^{n}CNHNR^{o}R^{h}; -NR^{n}C(NR^{o})R^{h};
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; -cicloalquilo de C_{3-7} no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; y -(CH_{2})_{n}Q, en donde n y Q son tal como previamente se han definido;
-CN; -NO_{2}; -NR^{n}R^{o}; -OR^{n}; -SR^{n}; -CONR^{n}R^{o}; -COOR^{h}; -SOR^{n}; -SO_{2}R^{n}; -SO_{2}NR^{n}R^{o}; -NR^{n}SO_{2}R^{o}; -COR^{n}; -NR^{n}COR^{o}; -OCOR^{n}; -OCONR^{n}R^{o}; -NR^{n}CO_{2}R^{h}; -NR^{n}CONR^{o}R^{h}; -OCO_{2}R^{h}; -CNR^{n}NR^{o}R^{h}; -NR^{n}CNHNR^{o}R^{h}; -NR^{n}C(NR^{o})R^{h};
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; -cicloalquilo de C_{3-7} no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; y -(CH_{2})_{n}Q, en donde n y Q son tal como previamente se han definido;
R^{n} y R^{o} representan hidrógeno, fenilo;
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
cada R^{s} representa independientemente
hidrógeno; fenilo o -alquilo de C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro
grupos R^{i};
cada R^{t} representa independientemente
hidrógeno; halo; fenilo; -CN; -NO_{2}; -NR^{u}R^{v};
-OR^{u}; -SR^{u}; -CONR^{u}R^{v};
-COOR^{h}; -SOR^{u}; -SO_{2}R^{u}; -SO_{2}NR^{u}R^{v}; -NR^{u}SO_{2}R^{v}; -COR^{u}; -NR^{u}COR^{v}; -OCOR^{u}; -OCONR^{u}R^{v}; -NR^{u}CO_{2}R^{v}; -NR^{u}
CONR^{v}R^{w}; -OCO_{2}R^{v}; -alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
-COOR^{h}; -SOR^{u}; -SO_{2}R^{u}; -SO_{2}NR^{u}R^{v}; -NR^{u}SO_{2}R^{v}; -COR^{u}; -NR^{u}COR^{v}; -OCOR^{u}; -OCONR^{u}R^{v}; -NR^{u}CO_{2}R^{v}; -NR^{u}
CONR^{v}R^{w}; -OCO_{2}R^{v}; -alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
R^{u} y R^{v} representan hidrógeno o
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
o R^{u} y R^{v} conjuntamente con cualquier
átomo interviniente, representa un anillo saturado de
4-6 miembros opcionalmente interrumpido por uno o
más de O, S, NR^{w} o -C(O)-, estando dicho anillo no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
cada R^{w} representa independientemente
hidrógeno; -alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos
R^{i}; -cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente
substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; fenilo opcionalmente
substituido con uno a cuatro grupos R^{i} o heteroarilo
opcionalmente substituido con 1-4 grupos
R^{i};
o R^{h} y R^{w} tomados conjuntamente con
cualquier átomo interviniente, representan un anillo saturado de
5-6 miembros, opcionalmente interrumpido por uno o
dos de O, S, SO_{2}, NH o NCH_{3};
R^{x} representa hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos R^{i};
R^{y} y R^{z} representan hidrógeno; fenilo;
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}, y
opcionalmente interrumpido por O, S, SO, NR^{w},
N^{+}R^{h}R^{w} o -C(O)-;
o R^{x} y R^{y} conjuntamente con cualquier
átomo interviniente, representan un anillo saturado de
4-6 miembros, opcionalmente interrumpido por O, S,
SO_{2}, NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w} o -C(O)-, no
substituido o substituido con 1-4 grupos
R^{i},
y cuando R^{x} y R^{y} conjuntamente
representan un anillo de 4-6 miembros tal como se
ha definido anteriormente, R^{z} es tal como se ha definido
anteriormente o R^{z} representa un anillo de 4-6
miembros saturado adicional fusionado al anillo representado por
R^{x} y R^{z} tomados conjuntamente, opcionalmente interrumpido
por O, S, NR^{w} o -C(O)-, estando dichos anillos no
substituidos o substituidos con uno a cuatro grupos R^{i}.
Igualmente, se incluyen aquí composiciones
farmacéuticas y procedimientos de tratamiento.
La invención se describe aquí en detalle usando
los términos definidos más adelante, salvo que se especifique lo
contrario.
El anión carboxilato se refiere a un grupo
-COO^{-} cargado negativamente.
El término "alquilo" se refiere a radical
derivado de alcano (hidrocarburo) monovalente que contiene desde 1
hasta 10 átomos de carbono, salvo que se defina lo contrario. Este
puede ser recto, ramificado o cíclico. Los grupos alquilo
preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando están
substituidos, los grupos alquilo pueden estar substituidos con
hasta cuatro grupos substituyentes, seleccionados entre R^{d} y
R^{i}, tal como se ha definido, en cualquier punto de unión
disponible. Cuando el grupo alquilo se dice que está substituido
con un grupo alquilo, este se usa de manera intercambiable con
"grupo alquilo ramificado".
El cicloalquilo es una especie de alquilo que
contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces
alternantes o resonantes entre átomos de carbono. Puede contener
desde 1 hasta 4 anillos fusionados.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarburo recto, ramificado o cíclico que contiene desde
2 hasta 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferidos
incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarburo recto, ramificado que contiene desde 2 hasta
10 átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferidos
incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
Por "arilo" se hace referencia a anillos
aromáticos, p. ej., fenilo, fenilo substituido y similares, así
como anillos que están fusionados, p. ej., naftilo, fenantrenilo y
similares. De acuerdo con ello, un grupo arilo contiene al menos 6
átomos, estando presentes hasta cinco de dichos anillos, conteniendo
hasta 22 átomos en ellos, con dobles enlaces alternantes
(resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o heteroátomos
adecuados. Los grupos arilo preferidos son fenilo, naftilo y
fenantrenilo. Igualmente, los grupos arilo pueden estar
substituidos tal como aquí se define. Los arilos substituidos
preferidos incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en
anillo, o a un grupo aromático bicíclico que tiene 8 a 10 átomos,
conteniendo al menos un heteroátomo, O, S, o N, en el cual un átomo
de carbono o nitrógeno es el punto de unión, y en el cual uno o dos
átomos de carbono adicionales está opcionalmente reemplazado por un
heteroátomo seleccionado entre O ó S, y en el cual desde 1 hasta 3
átomos de carbono adicionales están opcionalmente reemplazados por
heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heteroarilo
opcionalmente substituido tal como se describe aquí. Los ejemplos
de este tipo son pirrol, piridina, oxazol, tiazol y oxacina. Los
átomos de nitrógeno adicionales pueden estar presentes
conjuntamente con el primer nitrógeno y oxígeno o azufre,
proporcionando, p. ej., tiadiazol. Los ejemplos incluyen los
siguientes:
Por "heteroarilio" se hace referencia a
grupos heteroarilo que portan un átomo de nitrógeno cuaternario y,
por ello, una carga positiva. Los ejemplos incluyen los
siguientes:
Cuando se muestra una carga sobre un átomo de
nitrógeno particular, en un anillo que contiene uno o más átomos de
nitrógeno adicionales, se entiende que la carga puede residir sobre
un átomo de nitrógeno diferente en el anillo en virtud a la carga
de resonancia que se produzca.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
un grupo cicloalquilo (no aromático) en el cual uno de los átomos
de carbono del anillo está reemplazado por un heteroátomo
seleccionado entre O, S o N, y en el cual hasta tres átomos de
carbono adicionales pueden estar reemplazados por heteroátomos.
Los términos "nitrógeno cuaternario" y
"carga positiva" se refieren a átomos de nitrógeno cargados
positivamente, tetravalentes, que incluyen, p. ej., el grupo
nitrógeno cargado positivamente en un grupo tetraalquilamonio (p.
ej., tetrametilamonio), heteroarilo (p. ej.,
N-metilpiridinio), nitrógenos básicos que están
protonados a pH fisiológico, y similares. De acuerdo con ello, los
grupos catiónicos abarcan grupos que contienen nitrógeno cargado
positivamente, así como nitrógenos básicos que están protonados a pH
fisológico.
El término "heteroátomo" significa O, S o N,
seleccionados sobre una base independiente.
Por halógeno y "halo" se hace referencia a
bromo, cloro, flúor y yodo.
Por "alcoxi" se hace referencia a alquilo de
C_{1}-C_{4}-O-, con el grupo
alquilo opcionalmente substituido tal como se describe aquí.
Cuando un grupo se denomina "substituido", a
menos que se indique lo contrario, esto significa que el grupo
contiene desde 1 hasta 10 substituyentes en él. Con respecto a R,
R^{a}, R^{b} y R^{c}, los substituyentes disponibles sobre
grupos alquilo están seleccionados a partir de los valores de
R^{d}. Muchos de los grupos variables están opcionalmente
substituidos con hasta cuatro grupos R^{i}. Con respecto a
R^{e}, R^{f} y R^{g}, cuando estas variables representan
alquilo substituido, los substituyentes disponibles sobre ellos
están seleccionados a partir de los valores de R^{i}.
Cuando un grupo funcional se denomina
"protegido", significa que el grupo está en forma modificada
para impedir reacciones secundarias no deseadas en el sitio
protegido. Los grupos de protección adecuados para los compuestos de
la presente invención se reconocerán a partir de la presente
solicitud teniendo en cuenta el nivel de experiencia en la técnica,
y con referencia a libros de texto estándar, tales como el de
Greene, T.W. y otros, Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley, New York, (1991). A lo largo de la memoria
descriptiva se contienen ejemplos de grupos de protección
adecuados.
En algunos de los compuestos carbapenem de la
presente invención, M es un grupo de protección carboxilo
fácilmente eliminable, y/o P representa un hidroxilo que está
protegido por un grupo de protección hidroxilo. Dichos grupos de
protección convencionales consisten en grupos conocidos que se usan
para bloquear de manera protectora el grupo hidroxilo o carboxilo
durante los procedimientos de síntesis aquí descritos. Estos grupos
de bloqueo convencionales son fácilmente eliminables, es decir,
pueden eliminarse, si se desea, mediante procedimientos que no
ocasionan escisión u otro tipo de ruptura de las porciones
remanentes de la molécula. Dichos procedimientos incluyen la
hidrólisis química o enzimática, el tratamiento con agentes
reductores u oxidantes químicos bajo condiciones suaves, el
tratamiento con un catalizador de metal de transición y un
nucleófilo e hidrogenación catalítica.
Los ejemplos de grupos de protección carboxilo
incluyen alilo, benzhidrilo, 2-naftilmetilo,
bencilo, sililo tal como t-butildimetilsililo
(TBDMS), fenacilo, p-metoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-metoxifenilo,
p-nitrobencilo, 4-piridilmetilo y
t-butilo.
Los ejemplos de grupos de protección hidroxietilo
C-6, incluyen trietilsililo,
t-butildimetilsililo,
o-nitrobencil-oxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetil-oxicarbonilo y
similares.
Los compuestos carbapenem de la presente
invención, son útiles per se y en sus formas de sal y éster
aceptables farmacéuticamente para el tratamiento de infecciones
bacterianas en sujetos animales y humanos. El término "éster, sal
o hidrato aceptable farmacéuticamente" se refiere a aquellas
formas de sales, ésteres e hidratadas que resultan obvias para el
químico farmacéutico, es decir, aquellas que son substancialmente
no tóxicas y que pueden afectar favorablemente a las propiedades
farmacocinéticas de dichos compuestos, tales como palatabilidad,
absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores,
más prácticos por naturaleza, que son igualmente importantes en la
selección, son el coste de las materias primas, facilidad de
cristalización, rendimiento, estabilidad, solubilidad,
higroscopicidad y fluibilidad del medicamento a granel resultante.
De manera conveniente, las composiciones farmacéuticas pueden
prepararse a partir de los ingredientes activos en combinación con
vehículos aceptables farmacéuticamente. De acuerdo con ello, la
presente invención se refiere igualmente a composiciones
farmacéuticas y procedimientos de tratamiento de infecciones
bacterianas que usan como ingrediente activo los nuevos compuestos
carbapenem.
Con respecto a -CO_{2}M, el cual está unido al
núcleo carbapenem en la posición 3, este representa un grupo ácido
carboxílico (M representa H), un anión carboxilato (M representa
una carga negativa), un éster aceptable farmacéuticamente (M
representa un grupo formador de éster) o un ácido carboxílico
protegido por un grupo de protección (M representa un grupo de
protección carboxilo). Las sales aceptables farmacéuticamente
mencionadas anteriormente pueden adoptar la forma -COOM, en donde M
es una carga negativa, la cual está compensada por un contraión, p.
ej., un catión de metal alcalino tal como sodio o potasio. Otros
contraiones aceptables farmacéuticamente pueden ser cationes calcio,
magnesio, cinc, amonio o alquilamonio tales como tetrametilamonio,
tetrabutilamonio, colina, trietilhidroamonio, meglumina,
trietanolhidroamonio, etc.
Las sales aceptables farmacéuticamente
mencionadas anteriormente, incluyen igualmente sales de adición de
ácido. De acuerdo con ello, los compuestos de la Fórmula I pueden
usarse en la forma de sales derivadas a partir de ácidos
inorgánicos u orgánicos. Entre dichas sales se incluyen las
siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato,
alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato.
Los ésteres aceptables farmacéuticamente son
aquellos que serían fácilmente obvios para un químico médico, e
incluyen, por ejemplo, los descritos en detalle en la Patente de
EE.UU. No. 4.309.438. Incluidos dentro de dichos ésteres aceptables
farmacéuticamente se encuentran aquellos que son hidrolizados bajo
condiciones fisiológicas, tales como pivaloiloximetilo,
acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, y otros
descritos en detalle en la Patente de EE.UU. No. 4.479.947. A estos
se hace igualmente referencia como "ésteres biolábiles".
Los ésteres biolábiles son hidrolizables
biológicamente, y pueden ser adecuados para administración oral,
debido a la buena absorción a través del estómago o de la mucosa
intestinal, la resistencia a la degradación por ácidos gástricos y
otros factores. Los ejemplos de ésteres biolábiles incluyen
compuestos en los que M representa un grupo alcoxialquilo,
alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo,
cicloalcoxialquilo, alqueniloxialquilo, ariloxialquilo,
alcoxiarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo,
alqueniltioalquilo, ariltioalquilo o alquiltioarilo. Estos grupos
pueden substituirse en las porciones alquilo o arilo de los mismos
con grupos acilo o halo. Las especies M siguientes son ejemplos de
partes formadoras de ésteres biolábiles: acetoximetilo,
1-acetoxietilo, 1-acetoxipropilo,
pivaloiloximetilo, 1-isopropiloxicarboniloxietilo,
1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, ftalidilo y
(2-oxo-5-metil-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
L^{-} puede estar presente o ausente, según sea
necesario, para mantener el balance de carga apropiado. Cuando está
presente, L^{-} representa un contraión aceptable
farmacéuticamente. La mayoría de los aniones derivados de ácidos
inorgánicos u orgánicos son adecuados. Los ejemplos representativos
de dichos contraiones son los siguientes: acetato, adipato,
aminosalicilato, anhidrometilenocitrato, ascorbato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bromuro, citrato, alcanforato,
alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, gluconato, glutamato, lactobionato, malato,
maleato, mandelato, metanosulfonato, pantotenato, pectinato,
fosfato/difosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato,
estearato, succinato, sulfato, tartrato y tosilato. Otras especies
aniónicas resultarán obvias para el químico experto normal.
Igualmente, cuando L^{-} representa una especie
con más de una carga negativa, tal como malonato, tartrato o
etalinodiaminotetraacetato (EDTA), pueden encontrarse un número
apropiado de moléculas carbapenem asociadas a la misma, para
mantener el balance y neutralidad de la carga total.
La numeración de la plataforma naftosultam es la
siguiente:
Al menos uno de los grupos R unidos a la
plataforma naftosultam contiene una parte cargada positivamente. De
acuerdo con ello, puede incluir -R^{\text{*}} o Q, o una parte
que, a su vez, contenga un grupo cargado positivamente.
Un subgrupo de compuestos de Fórmula I que es de
interés, se refiere a aquellos compuestos en los que CO_{2}M
representa un anión carboxilato. Por ello, M en este caso
representa una carga negativa que puede ser compensada por un grupo
cargado positivamente, tal como en el grupo R cargado positivamente.
De igual manera, si el grupo R cargado positivamente contiene más
de una carga positiva, puede estar presente un contraión cargado
negativamente, el cual, en combinación con el anión carboxilato,
proporciona la neutralidad de la carga total.
Otro subgrupo de compuestos de Fórmula I que es
de interés, se refiere a compuestos de la Fórmula I en los que un R
representa un grupo que contiene una parte cargada positivamente, y
los grupos R restantes están seleccionados entre hidrógeno y
alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d}. Más
particularmente, este subgrupo de interés incluye compuestos de la
Fórmula I en la que un R representa un grupo que contiene una parte
cargada positivamente y los grupos R restantes son hidrógeno.
Con respecto a la parte o partes cargadas
positivamente que están contenidas en uno o más grupos R, se
prefiere que estén presentes desde 1-3 cargas
positivas, y lo más preferiblemente que estén presentes dos cargas
positivas, compensadas por el anión carboxilato y un contraión
cargado negativamente.
Otro subgrupo de compuestos que es de interés, es
el representado por la Fórmula I en la que un grupo R representa un
alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
substituido con uno a cuatro grupos R^{d}, en donde un grupo
R^{d} representa -R^{\text{*}} o Q. Por ello, una parte cargada
positivamente -R^{\text{*}} o Q está unida a un grupo alquilo.
Otro grupo de compuestos de interés es el
representado por la Fórmula I en la que Q está seleccionado entre
el grupo formado por:
Más particularmente, el grupo de compuestos que
es de interés es el representado por la Fórmula I en la que Q
representa:
Dentro de este subgrupo de compuestos, L^{-}, a
y b son tal como originalmente se han definido, y R^{x} es tal
como originalmente se ha definido, y representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos R^{i}.
Otro grupo de compuestos de interés es el
representado por la Fórmula I en la que Q representa
-N^{+}R^{x}R^{y}R^{z}, en donde R^{x}, R^{y} y R^{z}
son tal como originalmente se han definido.
Otro grupo de compuestos de interés es el
representado por la Fórmula I en la que está presente un grupo
R^{\text{*}} y está seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de este subgrupo, d representa NR^{k};
R^{k} representa alquilo de C_{1-6} de cadena
recta o ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o
N^{+}R^{k}, siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente
y R^{m} representando hidrógeno.
Un subgrupo preferido de compuestos de la Fórmula
I que es particular interés, se refiere a compuestos representados
por la Fórmula I, en la que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene al menos una parte cargada positivamente, y
los grupos R restantes están seleccionados entre hidrógeno, y
alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con
uno a cuatro grupos
R^{i};
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables son tal como originalmente se han definido con respecto a
la Fórmula I.
Un subgrupo más preferido de compuestos de la
invención, es el representado por la Fórmula Ia:
o una sal aceptable farmacéuticamente de la
misma, en la
que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene una parte cargada positivamente, y los otros
grupos R están seleccionados entre hidrógeno, y alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con
uno a cuatro grupos
R^{i};
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
R^{w} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables son tal como originalmente se han definido con respecto a
la Fórmula I.
Otro subgrupo más preferido de compuestos es el
representado por la Fórmula Ib:
o una sal aceptable farmacéuticamente de la
misma, en la
que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene una parte cargada positivamente, y el otro
grupo R está seleccionado entre hidrógeno y alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con
uno a cuatro grupos
R^{i};
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
R^{w} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando hidrógeno. Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables son tal como originalmente se han definido con respecto a
la Fórmula
I.
Otro subgrupo más preferido de compuestos es el
representado por la Fórmula Ic:
o una sal aceptable farmacéuticamente de la
misma, en la
que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene una parte cargada positivamente, y el otro
grupo R está seleccionado entre hidrógeno, halo y alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con
uno a cuatro grupos
R^{i};
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
R^{w} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando hidrógeno. Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables son tal como originalmente se han definido con respecto a
la Fórmula
I.
Otro subgrupo más preferido de compuestos es el
representado por la Fórmula Id:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal aceptable farmacéuticamente de la
misma, en la
que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene una parte cargada positivamente, y el otro
grupo R está seleccionado entre hidrógeno, halo y alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con
uno a cuatro grupos
R^{i};
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
R^{w} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando hidrógeno. Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables son tal como originalmente se han definido con respecto a
la Fórmula
I.
Aún más preferiblemente, la presente invención se
refiere a un compuesto representado por la Fórmula I, en la que el
grupo R en la posición 4 representa una parte cargada positivamente,
y los grupos R en la posición 3 y 5 representan hidrógeno.
En particular, dichos compuestos pueden
representarse por la Fórmula Ie:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal aceptable farmacéuticamente de la
misma, en la
que:
R contiene una parte cargada positivamente
seleccionada a partir del grupo formado por: -R^{\text{*}}, Q y un
alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
substituido con un grupo R^{d};
R^{d} está independientemente seleccionado
entre -R^{\text{*}} o Q;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos
R^{i};
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
De igual manera, dichos compuestos pueden
representarse por la Fórmula If:
o una sal aceptable farmacéuticamente de la
misma, en la
que:
R contiene una parte cargada positivamente
seleccionada a partir del grupo formado por: -R^{\text{*}}, Q y un
alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
substituido con un grupo R^{d};
R^{d} está independientemente seleccionado
entre -R^{\text{*}} o Q;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos
R^{i};
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
Un subgrupo aún más preferido de compuestos de la
invención es el representado por la Fórmula Ie, en la que:
R representa
y R^{x}, a, b y L^{-} son tal como
originalmente se han
definido.
Otro subgrupo más preferido de compuestos de la
invención es el representado por la Fórmula Ig:
en la
que:
R representa
y R^{x}, a, b y L^{-} son tal como
originalmente se han
definido.
Son ejemplos representativos de compuestos de la
invención los que siguen a continuación:
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en donde Q es tal como se define en las Tablas y
L^{-} representa un contraión aceptable
farmacéuticamente.
Los compuestos de la presente invención se
preparan mediante la reacción de un
2-hidroximetil-carbapen-2-em-3-carboxilato
activado, adecuadamente protegido, con un naftosultam, la
modificación de la cadena lateral así introducida según se desee y,
a continuación, la eliminación de todos los grupos de protección
que estén presentes, para proporcionar el producto final deseado.
El procedimiento se ilustra mediante el esquema genérico
siguiente:
Lámina de flujo
A
Con referencia a la Lámina de Flujo A anterior,
P, R^{1}, R y M, son tal como se han definido con respecto a los
compuestos de la Fórmula I.
P^{\text{**}} representa un grupo de protección
carboxilo.
R^{sc} representa un grupo, el cual puede o no
estar seleccionado entre el grupo formado por R tal como se ha
definido anteriormente y ser modificado, según sea necesario, en el
curso de la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, para
proporcionar un miembro de dicho grupo, por lo que R^{sc} puede
considerarse como un precursor para R.
Q^{\text{*}} representa un grupo que reacciona
con el compuesto intermedio A2 (mediante la activación de A2) de una
manera que da como resultado la incorporación en el producto final
de un miembro del grupo definido como Q anteriormente, por lo que
Q^{\text{*}} puede considerarse como un precursor para Q.
AR representa un reactivo de alquilación
adecuado, tal como yoduro de metilo, bromuro de metilo,
tricloroacetimidato de bencilo, trifluorometanosulfonato de metilo,
tetrafluoroborato de trietiloxonio y similares.
El grupo de cadena lateral (SCG) naftosultam
usado en la síntesis de los compuestos de la presente invención, ha
sido, en algunos casos, descrito en la literatura química. En otros
casos, los compuestos precursores que pueden fácilmente convertirse
en el naftosultam requerido, han sido descritos en la literatura.
En los casos en que el naftosultam requerido no es conocido en la
literatura, es necesario sintetizar el naftosultam mediante una
síntesis recientemente desarrollada. Un experto en la técnica puede
adaptar una síntesis previamente publicada de un naftosultam
análogo para preparar el compuesto requerido de una manera directa
sin una experimentación excesiva. En la presente invención (véase
más adelante) se describen numerosos ejemplos de síntesis de
naftosultam.
El grupo de cadena lateral (SCG) naftosultam se
hace inicialmente reaccionar con un
carbapen-2-em-3-carboxilato
adecuadamente protegido que tiene un grupo hidroximetilo activado
en la posición 2.
El nnúcleo carbapenem conteniendo un
substituyente -CH_{2}OH en la posición 2, puede obtenerse de
acuerdo con Schmitt, S.M. y otros, J. Antibiotics, vol. 41,
(No. 6), págs. 780-787, (1988), cuyas directrices
se incorporan aquí como referencia. El grupo ácido carboxílico en el
C-3 del carbapenem está generalmente protegido por
un grupo de protección carboxilo tal como
p-nitrobencilo (PNB), alilo,
p-metoxibencilo, tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, y similares. Además, el grupo
hidroxilo de la cadena lateral 6-(hidroxietilo) está opcionalmente
protegido con un grupo de protección hidroxilo tal como
trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES),
terc-butildimetilsililo (TBDMS),
terc-butildifenilsililo (TBDPS), acetilo,
aliloxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxi carbonilo,
2-tricloroetoxicarbonilo y similares.
La adición del grupo de cadena lateral (SCG)
naftosultam al carbapenem se lleva a cabo tratando una solución del
hidroximetil-carbapenem y el grupo de cadena
lateral naftosultam en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano (THF), éter, acetonitrilo, dimetilformamida (DMF),
benceno, dimetilsulfóxido (DMSO) y similares, con un reactivo de
activación adecuado (premezclado) tal como azodicarboxilato de
dietilo (DEAD)/trifenilfosfina, azodicarboxilato de diisopropilo
(DIAD)/tributilfosfina y similares, a una temperatura entre
aproximadamente -20ºC y 35ºC durante aproximadamente 5 a 90
minutos.
Como alternativa, el naftosultam y el carbapenem
pueden mezclarse conjuntamente bien con el reactivo azocarboxilato o
bien con la fosfina en un disolvente adecuado y el otro componente
del reactivo de activación (la fosfina o el azodicarboxilato,
respectivamente) puede agregarse a dicha mezcla. Una vez mezclados
el naftosultam, el carbapenem y el reactivo(s) de activación,
la reacción se deja desarrollar a una temperatura entre
aproximadamente -20ºC y 35ºC durante aproximadamente 5 a 90
minutos.
A continuación, la mezcla resultante se somete a
un procedimiento de manipulación estándar familiar para los expertos
en la técnica, para proporcionar un carbapenem
2-naftosultam-metil substituido
bruto, el cual se purifica, si es necesario, mediante
recristalización o mediante cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con un disolvente o mezcla de dos o más disolventes
adecuados, tal como hexano, acetato de etilo, éter, benceno,
diclorometano, cloroformo, acetona, metanol y similares.
La modificación de la cadena lateral naftosultam
de los compuestos A2, a la cual generalmente es necesario
introducir el substituyente cargado de A4, se lleva a cabo mejor
antes de la eliminación de los grupos de protección. Para los
compuestos que contienen un grupo hidroxilo en la cadena lateral,
es decir, en R^{sc}, puede introducirse un substituyente cargado
positivamente dentro de la cadena lateral mediante la activación, en
primer lugar, del grupo hidroxilo mediante su conversión en un grupo
de cesión adecuado tal como un triflato, mesilato, tosilato,
yoduro, cloruro, bromuro y similar, y, a continuación, desplazando
el grupo de cesión resultante con un compuesto Q^{\text{*}}, tal
como N-metil-imidazol,
N-(2-hidroxietil)-imidazol,
N-metil-diazabiciclooctano,
1-(carbamoilmetil)-4-aza-1-azoniabiciclo-[2.2.2]-octano,
1-(3-hidroxiprop-1-il)-4-aza-1-azoniabiciclo-[2.2.2]-octano,
piridina, morfolina y similares, los cuales contienen un átomo de
nitrógeno que actúa como un nucleófilo. Como alternativa, en
algunos casos, puede incorporarse el substituyente cargado en la
cadena lateral naftosultam antes de la adición del naftosultam al
carbapenem o puede introducirse después de la desprotección de A2.
No obstante, la introducción del substituyente cargado mediante la
modificación de A2 antes de la desprotección es altamente
preferida.
En algunos casos, la activación del grupo
hidroxilo y el desplazamiento por Q^{\text{*}} para producir A3,
puede realizarse en una única etapa, aprovechando el carácter
básico del compuesto Q^{\text{*}} y usándolo como una base en la
reacción de activación.
La conversión del grupo hidroxilo en un grupo de
cesión adecuado, se realiza tratando el compuesto hidroxilo
substituido en un disolvente adecuado tal como diclorometano,
tetrahidrofurano, éter, benceno y similares, con un reactivo de
activación tal como anhídrido trifluorometanosulfónico, anhídrido
metanosulfónico, anhídrido toluenosulfónico, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de
toluenosulfonilo y similares, en presencia de una base adecuada tal
como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina y similares,
a una temperatura entre aproximadamente -100ºC y 0ºC durante
aproximadamente 5 a 120 minutos. El compuesto intermedio así
obtenido contiene un grupo de cesión, el cual puede convertirse en
un grupo de cesión alternativo, yoduro, mediante el tratamiento de
una solución del compuesto intermedio en un disolvente adecuado tal
como acetona, metil etil cetona y similares, a aproximadamente
-10ºC a 50ºC con un exceso de yoduro sódico o yoduro potásico
durante aproximadamente 0,25 a 24 horas.
En muchos casos, el yoduro se obtiene en forma
suficientemente pura como para que pueda usarse sin purificación
posterior. Para facilidad de manipulación, el yoduro, si no es
cristalino, puede liofilizarse a partir de benceno para
proporcionar un sólido amorfo, fácilmente manipulable.
El grupo hidroxilo activado o yoduro se desplaza
mediante la reacción del compuesto intermedio con el reactivo
Q^{\text{*}}. En algunos casos, la activación y desplazamiento
del grupo hidroxilo puede llevarse a cabo en una única etapa. El
reactivo de activación se agrega a una solución del compuesto
hidroxilo substituido en presencia de una base adecuada en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano, éter,
DMF, benceno, acetonitrilo, DMSO y similares, tal como se ha
descrito en los párrafos precedentes. El compuesto intermedio
activado resultante se trata con 1-3 equivalentes
molares de compuesto Q^{\text{*}} a una temperatura entre
aproximadamente -78ºC y 50ºC durante aproximadamente 15 a 120
minutos. En algunos casos, es deseable formar el compuesto
intermedio activado en un disolvente, aislar el compuesto
intermedio activado, y llevar a cabo la reacción de desplazamiento
en un disolvente diferente. En otros casos, el desplazamiento puede
llevarse a cabo sin aislamiento del compuesto intermedio y, en los
casos en que Q^{\text{*}} se usa igualmente como una base, puede
incluso ser simultáneo con la formación del compuesto intermedio
activado.
En los casos en que la reacción de desplazamiento
se lleva a cabo mejor usando el yoduro, se combina una solución del
yoduro con una cantidad aproximadamente equivalente
(0,9-1,05 equivalentes molares) de compuesto
Q^{\text{*}}. A continuación, se agrega una sal de plata de un
ácido no nucleofílico, tal como trifluorometanosulfonato de plata,
tetrafluoroborato de plata y similares. Aunque la reacción se
desarrolle en ausencia de la sal de plata, la reacción se
desarrolla más rápidamente en presencia de la sal de plata. Además,
la sal de plata ayuda a la eliminación del yoduro desplazado de la
mezcla de reacción, lo cual puede mejorar la eficacia de las etapas
posteriores. A continuación, la mezcla resultante se somete a un
procedimiento de manipulación estándar familiar para los expertos
en la técnica, para proporcionar un producto bruto, el cual se
purifica, si es necesario, mediante recristalización o
cromatografía.
Un procedimiento alternativo para la introducción
de una carga positiva dentro de la cadena lateral puede aplicarse a
cadenas laterales (es decir, grupos R^{sc}) con un reactivo de
alquilación AR adecuado, tal como yoduro de metilo, bromuro de
metilo, tricloroacetamidato de bencilo, trifluorometanosulfonato de
metilo, tetrafluoroborato de trietiloxonio y similares. La
cuaternización del átomo de nitrógeno en la cadena lateral se
efectúa tratando una solución del compuesto con un ligero exceso
(1,05 a 1,2 equivalentes molares) del reactivo de alquilación.
La síntesis del compuesto diana se completa
mediante la eliminación de todos los grupos de protección que estén
presentes en el compuesto intermedio penúltimo, usando técnicas
estándar que son bien conocidas para los expertos en la técnica. A
continuación, el producto final desprotegido se purifica, según sea
necesario, usando técnicas estándar tales como cromatografía de
intercambio de iones, HPLC sobre gel de sílice de fase inversa,
MPLC sobre gel de poliestireno de fase inversa y similares, o
mediante recristalización.
El producto final puede caracterizarse
estructuralmente mediante técnicas estándar tales como NMR, IR, MS
y UV. Para facilidad de manipulación, el producto final, caso de
que no sea cristalino, puede liofilizarse a partir de agua para
proporcionar un sólido amorfo, fácilmente manipulable.
Los compuestos de la presente invención son
agentes antibacterianos valiosos contra varias bacterias
gram-positivas y en un menor grado contra bacterias
gram-negativas y, de acuerdo con ello, encuentran
utilidad en medicina humana y veterinaria.
Muchos de los compuestos de la presente invención
son biológicamente activos contra MRSA/MRCNS. La actividad
antibacteriana in vitro es predictiva de la actividad in
vivo cuando los compuestos se administran a un mamífero
infectado con un organismo bacteriano susceptible.
Usando ensayos de susceptibilidad estándar, se ha
determinado que los compuestos de la invención son activos contra
MRSA.
Los compuestos de la invención pueden formularse
en composiciones farmacéuticas mediante la combinación del compuesto
con un vehículo aceptable farmacéuticamente. Los ejemplos de dichos
vehículos se establecen más adelante.
Los compuestos pueden usarse en forma de polvo o
cristalina, en solución líquida, o en suspensión. Pueden
administrarse mediante una diversidad de medios; los de interés
principal incluyen: tópicamente, oralmente y parenteralmente
mediante inyección (intravenosamente o intramuscularmente).
Las composiciones para inyección, una vía
preferida de suministro, pueden prepararse en forma de dosificación
unitaria en ampollas, o en envases multidosis. Las composiciones
inyectables pueden adoptar formas tales como de suspensiones,
soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener diversos agentes de formulación. Como alternativa, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvo (liofilizado o no
liofilizado) para reconstitución en el momento de suministro con un
vehículo adecuado, tal como agua estéril. En composiciones
inyectables, el vehículo comprende típicamente agua estéril,
solución salina u otro líquido inyectable, p.ej., aceite de
cacahuete para inyecciones intramusculares. Igualmente, pueden
incluirse diversos agentes de tamponación, conservantes y
similares.
Las aplicaciones tópicas pueden formularse en
vehículos tales como bases hidrófobas o hidrófilas para formar
ungüentos, cremas, lociones, en líquidos acuosos, oleaginosos o
alcohólicos para formar pinturas o en diluyentes secos para formar
polvos.
Las composiciones orales pueden adoptar formas
tales como comprimidos, cápsulas, suspensiones orales y soluciones
orales. Las composiciones orales pueden usar vehículos tales como
agentes de formulación convencionales, y pueden incluir propiedades
de liberación sostenidas, así como formas de suministro rápido.
La dosificación a administrar depende en gran
medida del estado y tamaño del sujeto a ser tratado, la vía y
frecuencia de administración, la sensibilidad del patógeno al
compuesto particular seleccionado, la virulencia de la infección y
otros factores. No obstante, dichos asuntos se dejan a la
discreción rutinaria del médico, de acuerdo con principios de
tratamiento bien conocidos en las técnicas antibacterianas. Otro
factor que influye en el régimen de dosificación precisa, aparte de
la naturaleza de la infección y la identidad peculiar del individuo
a ser tratado, es el peso molecular del compuesto.
Las composiciones para suministro humano por
dosificación unitaria, ya sean líquidas o sólidas, pueden contener
desde aproximadamente 0,01% hasta tanto como aproximadamente el 99%
de material activo, siendo el intervalo preferido desde
aproximadamente 10-60%. Generalmente, la composición
contendrá desde aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 2,5 g
del ingrediente activo; sin embargo, en general, es preferible usar
cantidades de dosificación dentro del intervalo de desde
aproximadamente 250 mg hasta 1000 mg. En administración parenteral,
la dosificación unitaria incluirá típicamente el compuesto puro en
solución de agua estéril o en la forma de un polvo soluble destinado
para solución, el cual puede ajustarse a pH neutro e isotónico.
La invención aquí descrita incluye igualmente un
procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana en un
mamífero que precise de dicho tratamiento, el cual comprende la
administración a dicho mamífero de un compuesto de la Fórmula I en
una cantidad eficaz para tratar dicha infección.
Los procedimientos preferidos de administración
de los compuestos antibacterianos de la Fórmula I incluyen la oral y
parenteral, p.ej., infusión i.v., bolo i.v. e inyección i.v.
Para adultos, la cantidad preferida es de
aproximadamente 5-50 mg de compuesto antibacteriano
de la Fórmula I, por kg de peso corporal administrado una a cuatro
veces diariamente. La dosificación preferida es de 250 mg a 1000 mg
del antibacteriano administrado una a cuatro veces por día. Más
específicamente, para infecciones suaves, se recomienda una dosis
de aproximadamente 250 mg dos o tres veces diariamente. Para
infecciones moderadas contra organismos
gram-positivos altamente susceptibles, se recomienda
una dosis de aproximadamente 500 mg tres a cuatro veces
diariamente. Para infecciones severas que amenacen la vida contra
organismos en los límites superiores de sensibilidad al
antibiótico, puede ser recomendada una dosis de aproximadamente
1000-2000 mg tres a cuatro veces diariamente.
Para niños, típicamente se prefiere una dosis de
aproximadamente 5-25 mg/kg de peso corporal,
administrada 2, 3 ó 4 veces por día; típicamente, se recomienda una
dosis de 10 mg/kg.
Los compuestos de la Fórmula I son de la clase
amplia conocida como carbapenem. Muchos carbapenem son susceptibles
de atacar mediante una enzima renal conocida como deshidropeptidasa
(DHP). Este ataque o degradación puede reducir la eficacia del
agente antibacteriano carbapenem. Por otra parte, muchos de los
compuestos de la presente invención están menos sometidos a dicho
ataque y, por ello, pueden no requerir el uso de un inhibidor DHP.
No obstante, dicho uso es opcional y se contempla como que forma
parte de la presente invención. Los inhibidores de DHP y su uso con
carbopem se describen, p.ej., en las Solicitudes de Patentes
Europeas Nos. 79102616.4, presentada el 24 de Julio de 1979
(Patente No. 0 007 614); y 82107174.3, presentada el 9 de Agosto de
1982 (Publicación No. 0 072 014).
Los compuestos de la presente invención, cuando
la inhibición de DHP sea deseada o necesaria, pueden combinarse o
usarse con el inhibidor DHP apropiado tal como se describe en las
patentes y solicitudes publicadas anteriores. Las Solicitudes de
Patentes Europeas citadas, definen el procedimiento para la
determinación de la susceptibilidad a DHP de los presentes
carbapenem y describen inhibidores adecuados, composiciones de
combinación y procedimientos de tratamiento. Una relación en peso
preferida de compuesto de la Fórmula I:inhibidor DHP en
composiciones de combinación es de aproximadamente 1:1.
Un inhibidor DHP preferido es el ácido
7-(L-2-amino-2-carboxi-etiltio)-2-(2,2-dimetilciclopropanocarboxamido)-2-heptenóico,
o una sal útil del mismo.
La invención se describe adicionalmente en
relación con los siguientes ejemplos no limitativos.
\newpage
Ejemplo de preparación
1
Etapa
1
Una suspensión de 1,8-naftosultam
(5 g, 24,4 mmol) en ácido acético (20 ml), se trató con una
solución de color oscuro de yodo (6,5 g, 25,6 mmol) y bromo (1,3
ml, 25,2 mmol) en ácido acético (20 minutos) durante 10 minutos. La
suspensión se agitó durante un tiempo adicional de 95 minutos y, a
continuación, se colocó en un baño de aceite a 60ºC durante 30
minutos. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla
se agregó a una solución de NaHSO_{3} acuosa al 1% (300 ml). El
precipitado de color oscuro se filtró y se secó durante una noche
bajo una corriente de nitrógeno. El sólido resultante (6 g) se
disolvió en acetato de etilo y, a continuación, se agregó gel de
sílice 6 g, aprox.) y la mezcla se evaporó bajo vacío. La mezcla
adsorbida sobre sílice se cargó sobre una columna de sílice de
4,5x30 cm (gel de sílice 60) y se eluyó con acetato de etilo al
5%/cloruro de metileno, recogiéndose fracciones de 25 ml. Las
fracciones 24-60 se combinaron y se evaporaron,
proporcionando un sólido de color verde, el cual se recristalizó a
partir de toleno, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido de color verde claro (3,8 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 6,82
(d, ArH), 6,83 (s ancho, NH), 7,80 (d, ArH), 7,93 (t, ArH), 8,05 (d,
ArH) y 9,38 (d, ArH).
Etapa
2
Una solución de
5-bromo-1,8-naftosultam
(0,5 g, 1,76 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo
nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo seco/acetona en un matraz
de tres bocas. Se agregó N-butil litio (2,75 ml de
una solución 1,6 M en hexanos, 4,4 mmol) a lo largo de 2 minutos y
la suspensión se agitó durante un tiempo adicional de 7 minutos. Se
calentó paraformaldehído (0,317 g, 10,6 mmol), colocado en el bulbo
de un tubo de secado que estaba unido al matraz, con una pistola de
calor mientras se soplaba sobre el sólido una corriente lenta de
nitrógeno. El formaldehido generado se introdujo dentro del matraz
y el gas portador se ventiló a través de una conducción conectada a
una válvula Firestone a lo largo de un período de 13 minutos.
Después de un tiempo adicional de 5 minutos, la mezcla se retiró
del baño y se agitó durante 10 minutos. Se agregó ácido clorhídrico
acuoso (3 ml de una solución 2 N) y la suspensión transparente se
agitó un tiempo adicional de 10 minutos. La mezcla se repartió
entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa de acetato de
etilo se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El residuo sólido
(0,5 g) se disolvió en metanol al 5%/cloruro de metileno y se cargó
sobre una columna de sílice de 24x4,5 cm (gel de sílice 60,
empaquetada/cargada/eluida con metanol al 5%/cloruro de metileno),
recogiéndose fracciones de 8 ml. Las fracciones
12-42 se combinaron y se evaporaron, proporcionando
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco
(0,185 g).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 500
MHz) \delta 4,85 (d, CH_{2}OH), 5,22 (t,
CH_{2}OH), 6,82 (d, ArH), 7,52 (d, ArH), 7,83 (t, ArH),
8,13 (d, ArH) y 8,38 (d, ArH).
Etapa
3
Una solución de
5-(hidroximetil)-1,8-naftosultam
(0,185 g, 0,79 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se trató con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA)
(0,49 ml, 1,98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y, a continuación, se evaporó. El aceite residual se
disolvió en cloruro de metileno (1 ml) y se filtró a través de gel
de sílice 60 (2,5 g), eluyendo la sílice con cloruro de metilo
adicional (50 ml). El disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo
se liofilizó a partir de benceno (3 ml), proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco (0,20
g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,19
(d, SiMe_{3}), 5,07 (s, CH_{2}), 6,83 (d, ArH), 6,87 (s ancho,
ArH), 7,50 (d, ArH), 7,78 (t, ArH), 7,95 (d, ArH) y 8,26 (d,
ArH).
Ejemplo de preparacion
2
Etapa
1
Una solución de
5-bromo-1,8-naftosultam
(0,6 g, 2,11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo
nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo seco/acetona. Se agregó
N-butil litio (3,3 ml de una solución 1,6 M en
hexanos, 5,28 mmol) a lo largo de 7 minutos y la suspensión se
agitó durante un tiempo adicional de 8 minutos. Dentro de la
mezcla, se borboteó un exceso de óxido de etileno lentamente a lo
largo de 5 minutos. A continuación, se agregó eterato de
trifluoruro de boro (0,26 ml, 2,11 mmol) a lo largo de 5 minutos.
Después de un tiempo adicional de 20 minutos, la reacción se
interrumpió con la adición de ácido acético (0,35 ml, 6 mmol). La
mezcla se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml).
La capa de acetato de etilo se lavó con cloruro sódico acuoso
saturado (50 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
evaporó. El aceite residual (0,7 g) se disolvió en metanol al
5%/cloruro de metileno y se cargó sobre una columna de sílice de
24x2,75 cm (gel de sílice 60, empaquetada/cargada/eluida con
metanol al 5%/cloruro de metileno), recogiéndose fracciones de 8
ml. Las fracciones 26-39 se combinaron y se
evaporaron, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un
aceite (0,28 g).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 500
MHz) \delta 3,22 (t, CH_{2}ArH), 3,87 (t,
CH_{2}OH), 6,79 (d, ArH), 7,35 (d, ArH), 7,74 (t, ArH),
7,91 (d, ArH) y 8,21 (d, ArH).
Etapa
2
Una solución de
5-(2-(hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam
(0,09 g, 0,36 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se trató con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,223
ml, 0,90 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
20 minutos y se evaporó. El aceite residual se disolvió en cloruro
de metileno (3 ml) y se filtró a través de gel de sílice 60 (2,7
g), eluyendo la sílice con cloruro de metilo adicional (50 ml). El
disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se liofilizó a partir
de benceno (3 ml), proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido de color blanco (0,08 g).
Ejemplo de preparación
3
Etapa
1
Una solución de
1-naftalenoacetato de metilo (1 ml, 5,77 mmol) en
tetracloruro de carbono (1 ml), se enfrió bajo nitrógeno en un baño
de hielo. Se agregó ácido clorosulfónico (0,38 ml, 5,7 mmol) gota a
gota a lo largo de 8 minutos. Después de un tiempo adicional de 30
minutos, la mezcla viscosa se retiró del baño y se agitó a
temperatura ambiente durante 17 horas, proporcionando un sólido de
color blanco. El sólido se repartió entre cloruro de metileno (5
ml) y agua (5 ml). Después de filtración a través de
Solka-floc, la capa de cloruro de metileno se
extrajo con más agua (2x5 ml) y los extractos acuosos combinados se
basificaron con carbonato potásico, proporcionando un precipitado.
La suspensión se concentró hasta aproximadamente 5 ml y se enfrió
en un baño de hielo. A continuación, la suspensión se filtró y el
sólido recolectado se lavó con agua fría (2 ml). El sólido se secó
bajo una corriente de nitrógeno, proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido de color blanco (0,84 g).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 500
MHz) \delta 3,73 (s, OMe), 4,27 (s, CH_{2}Ar), 7,53 (d, ArH),
7,71 (t, ArH), 7,76 (t, ArH), 8,10 (d, ArH) y 8,73 (d, ArH).
Etapa
2
Se agregó
1-(metoxicarbonilmetil)-4-naftaleno
sulfonato potásico (10 g, 31,4 mmol) en porciones a lo largo de 30
minutos a ácido nítrico al 90%, el cual se había enfriado en un
baño de metanol/hielo a aproximadamente -15ºC. Después de 2 horas,
la temperatura del baño había alcanzado -10ºC y se agregó éter
dietílico (200 ml) a la mezcla. El sólido precipitado se filtró, se
lavó con éter (100 ml) e isopropanol (20 ml), y se secó bajo una
corriente de nitrógeno, proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de una mezcla aproximadamente 70:30 de isómeros 5- y
8-nitro (aproximadamente 12 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 3,69 (s,
OMe), 4,30 (s, CH_{2}Ar), 7,67 (t, ArH), 7,71 (d, ArH), 8,18 (d,
ArH), 8,29 (d, ArH) y 8,33 (d, ArH).
Etapa
3
Se disolvió ácido
1-(metoxicarbonilmetil)-5-nitro-4-naftaleno
sulfónico (2 g, 6,15 mmol) en agua (20 ml) que contenía 0,5 ml de
ácido sulfúrico concentrado, y se agregó gota a gota a lo largo de
5 minutos a una suspensión a reflujo de hierro (4 g, 71,6 mmol) en
agua (100 ml). Después de reflujo durante una hora, la mezcla de
color oscuro se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con
carbonato sódico y se concentró hasta aproximadamente 30 ml. La
mezcla residual se colocó sobre una columna de resina Amberchrom
CG-161 (2,5x30 cm). La columna se lavó con agua (200
ml), MeCN al 10%/H_{2}O (200 ml) y MeCN al 25%/H_{2}O (400 ml),
recogiéndose fracciones de 25 ml. Las fracciones
21-28 se combinaron y se evaporaron, proporcionando
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color oscuro
(0,675 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 3,64 (s,
OMe), 4,18 (s, CH_{2}Ar), 7,04 (d, ArH), 7,38 (d, ArH), 7,41 (d,
ArH), 7,45 (t, ArH) y 8,22 (d, ArH).
Etapa
4
Se suspendió
1-(metoxicarbonilmetil)-5-amino-4-naftaleno
sulfonato sódico (0,675 g, 2,13 mmol) en oxicloruro fosforoso (10
g, 65,2 mmol) y se mantuvo a reflujo durante 1 hora, proporcionando
una suspensión fina. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y las capas de
acetato de etilo combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso
saturado (100 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron
y se evaporaron, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma
de un sólido (0,55 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 3,72
(s, OMe), 4,15 (s, CH_{2}Ar), 6,86 (s ancho, NH), 6,97 (d, ArH),
7,60 (t, ArH), 7,67 (d, ArH), 7,71 (t, ArH) y 7,95 (d, ArH).
Etapa
5
Una solución de
4-(metoxicarbonilmetil)-1,8-naftosultam
(0,2 g, 0,72 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), se enfrió bajo
nitrógeno en un baño de hielo. Se agregó hidruro de aluminio y
litio (1,44 ml de una solución 1,0 M en THF, 1,44 mmol) a lo largo
de 1 minuto, proporcionando una suspensión de color amarillo claro.
Después de 30 minutos, se agregó cuidadosamente agua y la mezcla se
repartió entre acetato de etilo (30 ml) y ácido clorhídrico 1 N (10
ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y las
capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con cloruro sódico
(10 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se
evaporaron. El sólido residual (0,16 g) se purificó mediante
cromatografía de capa fina preparativa (placas de gel de sílice de
2x1000 micrones, reveladas/eluidas con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
(0,127 g).
^{1}H NMR (0,14 ml de CDCl_{3} y 0,01 ml de
CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 3,33 (t, CH_{2}Ar), 3,91 (t,
CH_{2}OH), 6,84 (d, ArH), 7,49 (dd, ArH), 7,59 (d, ArH),
7,59 (d, ArH) y 7,83 (d, ArH).
Etapa
6
Se agregó
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,31
ml, 1,25 mmol) a una solución de
4-(2-(hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam
(0,125 g, 0,50 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Después de una
hora, la mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de
metileno (2 ml) y se filtró a través de gel de sílice (2,5 g). La
gel de sílice se eluyó con cloruro de metileno (50 ml), el
disolvente se evaporó y el residuo se liofilizó a partir de benceno
(3 ml), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un
aceite (0,16 g, cuant.).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,035
(s, TMS), 3,37 (t, CH_{2}Ar), 3,94 (t,
CH_{2}O(TMS)), 6,95 (d, ArH), 7,56 (dd, ArH), 7,64
(d, ArH), 7,71 (d, ArH) y 7,92 (d, ArH).
Ejemplo de preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Una solución de 1-bromonaftaleno
(19 ml, 137 mmol) en tetracloruro de carbono (24 ml), se enfrió en
un baño de hielo bajo nitrógeno. Se agregó ácido clorosulfónico
(9,1 ml, 137 mmol) gota a gota a lo largo de 20 minutos. Después de
un tiempo adicional de 5 minutos, la solución de color gris fuerte
se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas, proporcionando una pasta de color gris. La mezcla
se repartió entre cloruro de metileno (100 ml) y agua (100 ml). La
capa acuosa se basificó con carbonato potásico y la suspensión
resultante se filtró. El sólido recolectado se lavó con cloruro de
metileno (50 ml) y agua (50 ml), y se secó bajo vacío,
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de
color blanco (30 g, 67%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 500
MHz) \delta 7,61 (m, ArH), 7,65 (m, ArH), 7,82 (m, 2ArH), 8,14
(dd, ArH) y 8,90 (dd, ArH).
Etapa
2
Se agregó
1-bromo-4-naftaleno
sulfonato potásico (1,38 g, 4,24 mmol) en porciones a lo largo de
20 minutos a ácido nítrico al 90% (2 ml), el cual se había enfriado
en un baño de metanol/hielo a aproximadamente -15ºC. Después de 1,5
horas, la mezcla se introdujo en un refrigerador durante 20 horas.
Se agregó éter dietílico (20 ml) y el sólido precipitado se filtró,
se lavó con éter (100 ml) e isopropanol (20 ml), y se secó bajo una
corriente de nitrógeno, proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de una mezcla aproximadamente 4:1 de isómeros 5- y
8-nitro (1,25 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 7,70
(dd, ArH), 8,09 (d, ArH), 8,20 (d, ArH), 8,21 (dd, ArH) y 8,63 (d,
ArH).
Etapa
3
Se supendieron
1-bromo-5-nitro-4-naftalenosulfonato
(1 g, 3,01 mmol) y dihidrato de cloruro de estaño (1,83 g, 8,1
mmol) en una mezcla de agua (10 ml) y etanol (10 ml). La mezcla
resultante se calentó durante 3 horas en un baño de aceite a 100ºC.
La mezcla de color oscuro se enfrió a temperatura ambiente y se
filtró. El sólido recolectado se suspendió en agua (20 ml) y la
mezcla se basificó con carbonato sódico y, a continuación, se colocó
sobre una columna de resina Amberchrom CG-161 (3x9
cm). La columna se lavó con agua (300 ml) y se eluyó con MeCN al
25%/H_{2}O, recogiéndose fracciones de 12 ml. Las fracciones
17-19 se combinaron y se evaporaron, proporcionando
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,33 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 7,07
(dd, ArH), 7,49 (t, ArH), 7,83 (d, ArH), 7,85 (dd, ArH) y 8,08 (d,
ArH).
Etapa
4
Se suspendió
1-bromo-5-amino-4-naftaleno
sulfonato sódico (1,2 g, 3,70 mmol) en oxicloruro fosforoso (10 ml,
107 mmol) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 hora,
proporcionando una suspensión fina. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y se agregó a hielo (100 ml). El precipitado se
recogió y se lavó con agua (20 ml) y, a continuación, se secó bajo
vacío. A partir del filtrado, se obtuvo una segunda cosecha (0,186
g). Los sólidos combinados se disolvieron en metanol al 5% en
cloruro de metileno y se colocaron sobre una columna de gel de
sílice (29x3,5 cm, empaquetada y eluída con metanol al 5% en
cloruro de metileno), recogiéndose fracciones de 8 ml. Las
fracciones 27-39 se combinaron y se evaporaron,
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,55
g).
^{1}H NMR (0,14 ml de CDCl_{3} y 0,01 ml de
CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 6,89 (d, ArH), 7,58 (dd, ArH), 7,68
(d, ArH), 7,73 (d, ArH) y 7,95 (d, ArH).
Etapa
5
Una solución de
4-bromo-1,8-naftosultam
(0,24 g, 0,845 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), se enfrió
en un baño de hielo seco/acetona bajo nitrógeno. Se agregó
n-butil litio (1,32 ml de una solución 1,6 M en
hexanos, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A
continuación, se agregó formiato de etilo (1 ml, 12,4 mmol) y,
después de un tiempo adicional de 5 minutos, se agregó ácido
clorhídrico acuoso 2 N (3 ml). El matraz se retiró del baño y la
solución de color amarillo se repartió entre acetato de etilo (30
ml) y agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con cloruro
sódico acuoso saturado (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se evaporó. El aceite residual se purificó sobre placas de
gel de sílice preparativas (3x1000 micrones, reveladas y eluidas
con metanol al 5%/cloruro de metileno), proporcionando el compuesto
del epígrafe en forma de un sólido de color rojo (0,035 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 7,09
(d, ArH), 7,78 (dd, ArH), 8,12 (d, ArH), 8,30 (d, ArH), 8,70 (d,
ArH) y 10,5 (s, CHO).
Etapa
6
Una solución de
4-formil-1,8-naftosultam
(0,035 g, 0,15 mmol) en metanol anhidro (1 ml), se enfrió en un
baño de hielo bajo nitrógeno. Se agregó borohidruro sódico (0,011
g, 0,3 mmol) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla
se repartió entre cloruro de metileno (10 ml) y ácido clorhídrico
acuoso 2 N (10 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 5% en
cloruro de metileno (2x10 ml), y las capas orgánicas combinadas se
evaporaron, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido de color amarillo (0,032 g).
^{1}H NMR (0,14 ml de CDCl_{3} y 0,01 ml de
CD_{3}OD, 500 MHz) \delta 5,13 (s, CH_{2}OH), 6,85 (d,
ArH), 7,50 (dd, ArH), 7,57 (d, ArH), 7,82 (d, ArH) y 7,88 (d,
ArH).
Etapa
7
Una solución de
4-(hidroximetil)-1,8-naftosultam
(0,032 g, 0,136 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), se trató con
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,084
ml, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
45 minutos y se evaporó. El aceite residual se disolvió en cloruro
de metileno (1 ml) y se filtró a través de gel de sílice 60 (1 g),
eluyendo la sílice con cloruro de metileno adicional (50 ml). El
disolvente se evaporó bajo vacío y el residuo se liofilizó a partir
de benceno (3 ml), proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido de color blanco (0,037 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,23
(s, SiMe_{3}), 6,78 (s ancho, NH), 5,23 (s, CH_{2}), 6,97 (d,
ArH), 7,58 (dd, ArH), 7,64 (d, ArH), 7,90 (d, ArH) y 7,97 (d,
ArH).
Ejemplo de preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas
1-6
Mediante la substitución de
1-naftalenopropionato de metilo por
1-naftalenoacetato de metilo en el Ejemplo de
Preparación 3, se preparó
4-(3-trimetilsililoxiprop-1-il)-1,8-naftosultam.
Etapa
1
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,09 g, 0,246 mmol),
5-(trimetilsililoximetil-1,8-naftosultam
(0,076 g, 0,246 mmol) y trifenilfosfina (0,097 g, 0,369 mmol) en
tetrahidrofurano (1,5 ml), enfriada en un baño de hielo, se agregó
dietilazocarboxilato (DEAD) (0,058 ml, 0,369 mmol). Después de 25
minutos, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y
agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml)
y las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con cloruro
sódico acuoso saturado (20 ml), se secaron con sulfato magnésico, se
filtraron y se evaporaron. El aceite residual se purificó mediante
cromatografía de capa fina preparativa (placas de gel de sílice de
3x1000 micrones, reveladas/eluidas con EtOAc al
5%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de un aceite (0,134 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,08
(s, TMS), 1,31 (d, 1-CH_{3}), 1,46 (d,
CH_{3}CHO(ALLOC)), 3,38 (dq, H-1),
3,45 (dd, H-6), 4,17 (dd, H-5),
4,60 y 4,89 (2m's, 2CH_{2}vinilo), 5,07 (s, CH_{2}O), 5,13 (dq,
H-8), 5,26, 5,34, 5,35 y 5,53 (4m's, 4 vinilH's),
4,68 y 5,39 (2d's, CH_{2}N), 5,91 y 6,05 (2m's, 2CH_{2}vinilo),
6,67 (d, ArH), 7,49 (d, ArH), 7,83 (dd, ArH), 8,02 (d, ArH) y 8,33
(d, ArH).
Etapa
2
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(5-(trimetilsililoxi-metil-1,8-naftosultam)metil-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,09 g, 0,246 mmol),
5-(trimetilsililoximetil-1,8-naftosultam
(0,068 g, 0,104 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1 ml) y
agua (0,5 ml), se agregó ácido trifluorometano sulfónico 1 N (0,02
ml, 0,02 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla se repartió entre
cloruro de metileno (5 ml) y bicarbonato acuoso al 5% (5 ml). La
capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (5 ml) y las capas
combinadas de cloruro de metileno se secaron con sulfato magnésico,
se filtraron y se evaporaron, proporcionando el compuesto del
epígrafe en forma de un aceite (0,06 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,31
(d, 1-CH_{3}), 1,45 (d,
CH_{3}CHO(ALLOC)), 3,38 (dq, H-1),
3,45 (dd, H-6), 4,16 (dd, H-5),
4,59 y 4,89 (2m's, 2CH_{2}vinilo), 5,08 (s, CH_{2}O), 5,13 (dq,
H-8), 5,26, 5,34, 5,36 y 5,53 (4m's, 4 vinilH's),
4,68 y 5,41 (2d's, CH_{2}N), 5,91 y 6,05 (2m's, 2CH_{2}vinilo),
6,67 (d, ArH), 7,50 (d, ArH), 7,85 (dd, ArH), 8,03 (d, ArH) y 8,41
(d, ArH).
Etapa
3
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(5-(hidroximetil-1,8-naftosultam)metil-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,12 g, 0,206 mmol) en diclorometano (4 ml), enfriada en
un baño de hielo bajo nitrógeno, se agregó trietilamina (0,05 ml,
0,361 mmol), seguido de cloruro de metano sulfonilo (0,024 ml, 0,31
mmol). Después de 20 minutos, se agregaron trietilamina (0,025 ml,
0,18 mmol) y cloruro de metano sulfonilo (0,012 ml, 0,16 mmol)
adicionales. Después de un tiempo adicional de 50 minutos, se
agregaron aún más trietilamina (0,05 ml, 0,36 mmol) y cloruro de
metano sulfonilo (0,024 ml, 0,31 mmol). Después de un tiempo total
de 90 minutos, la mezcla se repartió entre cloruro de metileno (30
ml) y ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (20 ml). La capa de cloruro de
metileno se lavó con agua (80 ml), se secó sobre sulfato magnésico
y se evaporó. El examen del aceite residual mediante ^{1}H NMR,
mostró en su mayor parte el derivado clorometilo, con una traza del
mesilato esperado. (El TLC, acetato de etilo al 5%/cloruro de
metileno, del mesilato y del alcohol de partida son casi idénticos,
aprox. R_{f} de 0,2, siendo el derivado clorometilo de
aproximadamente 0,5. La adición de los excesos de reactivos fue,
por ello, innecesarios). El aceite se disolvió en acetona (3 ml) y,
a continuación, se agregó yoduro sódico (0,093 g, 0,618 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se repartió entre cloruro de metileno (20 ml) y agua (20
ml), la capa de cloruro de metileno se lavó con NaHSO_{3} acuoso
al 5%, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El
aceite residual se liofilizó a partir de benceno (3 ml),
proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma
(0,132 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,30
(d, 1-CH_{3}), 1,42 (d,
CH_{3}CHO(ALLOC)), 3,40 (dq, H-1),
3,43 (dd, H-6), 4,18 (dd, H-5), 4,59
y 4,89 (2m's, 2CH_{2}vinilo), 4,88 (m, CH_{2}O), 5,15 (dq,
H-8), 5,26, 5,34, 5,36 y 5,53 (4m's, 4 vinilH's),
4,65 y 5,55 (2d's, CH_{2}N), 5,91 y 6,05 (2m's, 2CH_{2}vinilo),
6,60 (d, ArH), 7,60 (d, ArH), 7,95 (dd, ArH), 8,03 (d, ArH) y 8,37
(d, ArH).
Etapa
4
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(5-(yodometil-1,8-naftosultam)metil-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,025 g, 0,036 mmol) en acetonitrilo (0,3 ml), se agregó
1-carbamoilmetil-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano
trifluorometano sulfonato (0,012 g, 0,036 mmol) y trifluorometano
sulfonato de plata (0,036 ml de una solución 1,0 M en acetonitrilo,
0,036 mmol). La suspensión se agitó durante 40 minutos a
temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. El aceite residual se
disolvió en dimetilformamida (0,5 ml). La solución se enfrió en un
baño de hielo y se agregaron etil hexanoato sódico 0,5 M en acetato
de etilo (0,08 ml, 0,04 mmol) y ácido etil hexanóico (0,006 ml,
0,04 mmol). La solución se trató bajo una atmósfera de nitrógeno,
usando una válvula Firestone, y se agregaron trifenilfosfina (0,003
g, 0,012 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0,014 g, 0,012 mmol). Después de una hora, se agregó éter
dietílico (5 ml) y el sobrenadante se decantó del precipitado. El
sólido se lavó con éter dietílico adicional (5 ml) y se secó bajo
vacío. El sólido se disolvió en acetonitrilo/agua, 1:1, (3 ml) y se
cargó sobre una resina de intercambio catiónica débil
Bio-Rad (3 ml, resina de intercambio de iones
Macroprep CM, ciclo sódico). La columna se lavó con
acetonitrilo/agua, 1:1, (2 ml) y agua (12 ml). A continuación, la
columna se eluyó con cloruro sódico acuoso al 5%, recogiéndose
fracciones de 3 ml. Las fracciones 1-5 se enfriaron
en un baño de hielo y, a continuación, se cargaron sobre una resina
Amberchrom CG-161 (3 ml). La columna se lavó con
agua desionizada fría (20 ml) y se eluyó con isopropanol al 20% en
agua, recogiéndose fraciones de 4 ml. Las fracciones
1-4 se combinaron y se concentraron hasta
aproximadamente 1 ml, el cual se liofilizó, proporcionando el
compuesto del epígrafe (0,005 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 1,16 (d,
1-CH_{3}), 1,21 (d, CH_{3}CHOH), 3,10
(dq, H-1), 3,42 (dd, H-6), 4,03 (dd,
H-5), 4,18 (dq, H-8), 4,05 y 4,20
(2ms, NCH_{2}CH_{2}N), 4,36 (s, CH_{2}CONH_{2}), 4,63 y
5,25 (2d's, CH_{2}N), 5,20 (s, ArCH_{2}), 6,89 (d, ArH), 7,78
(d, ArH), 7,99 (dd, ArH), 8,13 (d, ArH) y 8,40 (d, ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(5-(yodometil-1,8-naftosultam)metil-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,035 g, 0,051 mmol) en acetonitrilo (0,3 ml), se agregó
1-(3-hidroxipropil)-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano
trifluorometano sulfonato (0,018 g, 0,056 mmol) y trifluorometano
sulfonato de plata (0,05 ml de una solución 1,0 M en acetonitrilo,
0,05 mmol). La suspensión se agitó durante 45 minutos a temperatura
ambiente, se filtró y se evaporó. El aceite residual se disolvió en
dimetilformamida (0,5 ml). La solución resultante se enfrió en un
baño de hielo y se agregaron etil hexanoato sódico 0,5 M en acetato
de etilo (0,08 ml, 0,04 mmol) y ácido etil hexanóico (0,006 ml, 0,04
mmol). La solución se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, usando
una válvula Firestone, y se agregaron trifenilfosfina (0,003 g,
0,012 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,014
g, 0,012 mmol). Después de una hora, se agregó éter dietílico (4
ml) y el sobrenadante se decantó del precipitado. El sólido se lavó
con éter dietílico adicional (4 ml) y se secó bajo vacío. El sólido
se disolvió en acetonitrilo/agua, 1:1, (3 ml) y se cargó sobre una
resina de intercambio catiónica débil Bio-Rad (3
ml, resina de intercambio de iones Macroprep CM, ciclo sódico). La
columna se lavó con acetonitrilo/agua, 1:1, (2 ml) y agua (18 ml).
A continuación, la columna se eluyó con cloruro sódico acuoso al
5%, recogiéndose fracciones de 3 ml. Las fracciones
1-4 se enfriaron en un baño de hielo y, a
continuación, se cargaron sobre una resina Amberchrom
CG-161 (3 ml). La columna se lavó con agua
desionizada fría (20 ml) y se eluyó con isopropanol al 20% en agua,
recogiéndose fraciones de 5 ml. Las fracciones 1-4
se combinaron y se concentraron hasta aproximadamente 1 ml, el cual
se liofilizó, proporcionando el compuesto del epígrafe
\hbox{(0,006 g).}
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 1,16 (d,
1-CH_{3}), 1,21 (d, CH_{3}CHOH), 2,00
(m, ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 3,11 (dq,
H-1), 3,42 (dd, H-6), 3,62 y 3,65
(m, ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 3,93 y 4,05 (2m,
NCH_{2}CH_{2}N), 4,05 (dd, H-5), 4,17 (dq,
H-8), 4,36 (s, CH_{2}CONH_{2}), 4,63 y 5,26
(2d's, CH_{2}N), 5,20 (s, ArCH_{2}), 6,89 (d, ArH), 7,78 (d,
ArH), 7,99 (dd, ArH), 8,15 (d, ArH) y 8,40 (d, ArH).
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(5-(hidroximetil-1,8-naftosultam)metil-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,065 g, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml), enfriada en
un baño de hielo seco/acetona bajo nitrógeno, se agregó
1-metilimidazol (0,035 ml, 0,44 mmol) seguido de
anhidrido trifluorometanosulfónico (0,038 ml, 0,225 mmol). Después
de 5 minutos, el matraz se retiró del baño y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 45 minutos. A continuación, la mezcla
se repartió entre cloruro de metileno (10 ml) y agua (10 ml). La
capa de cloruro de metileno se lavó con agua (10 ml), se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se evaporó. El aceite residual (0,08
g) se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y, a continuación, se
agregaron etil hexanoato sódico 0,5 M en acetato de etilo (0,22 ml,
0,11 mmol) y ácido etil hexanóico (0,017 ml, 0,11 mmol). La solución
se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, usando una válvula
Firestone, y se agregaron trifenilfosfina (0,008 g, 0,03 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,035 g, 0,03
mmol). Después de 40 minutos, se evaporó el cloruro de metileno
bajo una corriente de nitrógeno y se agregó dimetilformamida (1,5
ml). Después de un tiempo adicional de 15 minutos, se agregó éter
dietílico (6 ml) y el sobrenadante se decantó del precipitado. El
sólido se lavó con éter dietílico adicional (6 ml) y se secó bajo
vacío. El sólido se purificó sobre una placa de TLC de fase inversa
de 1000 micrones revelada con acetonitrilo al 30%/agua y eluida con
acetonitrilo al 80%/agua (25 ml). El eluyente se diluyó con agua
(15 ml), se lavó con hexanos (25 ml), se concentró hasta
aproximadamente 1 ml y se liofilizó, proporcionando el compuesto
del epígrafe (0,024 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 1,13 (d,
1-CH_{3}), 1,21 (d, CH_{3}CHOH), 3,06
(dq, H-1), 3,40 (dd, H-6), 3,78 (s,
ImMe), 4,02 (dd, H-5), 4,17 (dq,
H-8), 4,57 y 5,22 (2d's, CH_{2}N), 5,70 (s,
ArCH_{2}), 6,78 (d, ArH), 7,37 y 7,41 (2m, ImH), 7,59 (d, ArH),
7,83 (t, ArH), 8,05 (d, ArH), 8,14 (d, ArH) y 8,63 (s, ImH).
Etapa
1
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,086 g, 0,235 mmol),
4-((2-trimetilsililoxi)-etil-1,8-naftosultam
(0,08 g, 0,247 mmol) y trifenilfosfina (0,093 g, 0,353 mmol) en
tetrahidrofurano (1 ml), enfriada en un baño de hielo, se agregó
dietilazodicarboxilato (0,056 ml, 0,353 mmol). Después de 30
minutos, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y
agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml)
y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con cloruro
sódico acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron y se evaporaron. El aceite residual se purificó
mediante cromatografía de capa fina preparativa (placas de gel de
sílice de 2x1000 micrones, reveladas/eluidas con EtOAc al
5%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando un aceite (0,074 g, 47%). Este
aceite se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (2 ml) y agua
(0,5 ml) y, a continuación, se agregó ácido trifluorometano
sulfónico acuoso 1 N (0,02 ml, 0,02 mmol). Después de 5 minutos, la
mezcla se repartió entre cloruro de metileno (20 ml) y bicarbonato
acuoso al 1% (20 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de
metileno (5 ml) y las capas de cloruro de metileno combinadas se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron. El
residuo se liofilizó a partir de benceno (3 ml), proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,062 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,32
(d, 1-CH_{3}), 1,46 (d,
CH_{3}CHOH(ALLOC)), 3,29 (m,
ArCH_{2}CH_{2}OH), 3,40 (dq, H-1), 3,45
(dd, H-6), 3,97 (dt, ArCH_{2}CH_{2}OH),
4,17 (dd, H-5), 4,59 y 4,88 (2m's,
2CH_{2}vinilo), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,33, 5,35 y
5,53 (4m's, 4vinilH's), 4,67 y 5,40 (2d's, CH_{2}N), 5,91 y 6,05
(2 m's, 2CH_{2}vinilo), 6,69 (d, ArH), 7,40 (d, ArH), 7,83 (dd,
ArH), 8,02 (d, ArH) y 8,28 (d, ArH).
Etapa
2
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(5-((2-hidroxi)-etil-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,03 g, 0,05 mmol) en diclorometano (0,5 ml), enfriada en
un baño de hielo seco/acetona bajo nitrógeno, se agregó
1-metilimidazol (0,032 ml, 0,40 mmol) seguido de
anhidrido trifluorometanosulfónico (0,017 ml, 0,10 mmol). Después de
5 minutos, el matraz se retiró del baño y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se repartió
entre cloruro de metileno (20 ml) y agua (20 ml). La capa de
cloruro de metileno se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se evaporó. El aceite residual (0,053 g) se
disolvió en dimetilformamida (0,7 ml) y se enfrió en un baño de
hielo. Se agregaron una solución de etil hexanoato sódico 0,5 M en
acetato de etilo (0,11 ml, 0,055 mmol) y ácido etil hexanóico
(0,018 ml, 0,11 mmol). La solución se trató bajo una atmósfera de
nitrógeno, usando una válvula Firestone, y se agregaron
trifenilfosfina (0,004 g, 0,0165 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,019 g, 0,0165
mmol). Después de 70 minutos, se agregó éter dietílico (5 ml) y el
sobrenadante se decantó del precipitado. El sólido se lavó con éter
dietílico adicional (5 ml) y se secó bajo vacío. El sólido se
purificó sobre una placa de fase inversa de 1000 micrones, se
reveló, en un baño de hielo, con acetonitrilo al 30%/agua y se
eluyó con acetonitrilo al 80%/agua (15 ml). El eluyente se diluyó
con agua desionizada (10 ml), se lavó con hexanos (40 ml), se
evaporó hasta aproximadamente 2 ml y se liofilizó, proporcionando
el compuesto del epígrafe (0,020 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 1,11 (d,
1-CH_{3}), 1,20 (d, CH_{3}CHOH), 3,06
(dq, H-1), 3,29 (m, ArCH_{2}CH_{2}Q),
3,38 (dd, H-6), 3,60 (s, ImMe), 4,04 (dd,
H-5), 4,17 (dq, H-8), 4,38 (m,
ArCH_{2}CH_{2}Q), 4,50 y 5,14 (2d's, CH_{2}N), 6,56 (s,
ArH), 6,96 (d, ArH), 7,15 y 7,20 (2m, ImH), 7,69 (dd, ArH), 7,91
(d, ArH), 7,95 (d, ArH) y 8,15 (s, ImH).
Etapa
1
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,037 g, 0,12 mmol),
4-(trimetilsililoximetil-1,8-naftosultam
(0,049 g, 0,12 mmol) y trifenilfosfina (0,047 g, 0,18 mmol) en
tetrahidrofurano (0,7 ml), enfriada en un baño de hielo, se agregó
dietilazodicarboxilato (0,028 ml, 0,18 mmol). Después de 30
minutos, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y
agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml)
y las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con cloruro
sódico acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron y se evaporaron. El aceite residual se purificó
mediante cromatografía de capa fina preparativa sobre una placa de
gel de sílice de 1000 micrones, revelada/eluida con EtOAc al
5%/CH_{2}Cl_{2}, proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de un aceite (0,045 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,23
(s, TMS), 1,31 (d, 1-CH_{3}), 1,45 (d,
CH_{3}CHO(ALLOC)), 3,40 (dq, H-1),
3,45 (dd, H-6), 4,16 (dd, H-5), 4,59
y 4,88 (2m's, 2CH_{2}vinilo), 5,13 (dq, H-8), 5,22
(s, CH_{2}O), 5,26, 5,34, 5,35 y 5,53 (4m's, 4vinilH's), 4,68 y
5,40 (2d's, CH_{2}N), 5,91 y 6,05 (2 m's, 2CH_{2}vinilo), 6,72
(m, ArH), 7,53 (m, 2ArH), 7,90 (m, ArH) y 7,98 (d, ArH).
Etapa
2
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(4-trimetilsililoxi-metil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,045 g, 0,069 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (1
ml) y agua (0,5 ml), se agregó ácido trifluorometano sulfónico
acuoso 1 N (0,01 ml, 0,01 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla se
repartió entre cloruro de metileno (20 ml) y bicarbonato acuoso al
5% (5 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (5 ml)
y las capas de cloruro de metileno combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron, proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,04 g, cuant.).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,30
(d, 1-CH_{3}), 1,45 (d,
CH_{3}CHO(ALLOC)), 3,39 (dq, H-1),
3,44 (dd, H-6), 4,15 (dd, H-5), 4,58
y 4,88 (2m's, 2CH_{2}vinilo), 5,13 (dq, H-8),
5,22 (s, CH_{2}O), 5,25, 5,33, 5,34 y 5,52 (4m's, 4vinilH's),
4,67 y 5,40 (2d's, CH_{2}N), 5,90 y 6,04 (2 m's,
2CH_{2}vinilo), 6,73 (d, ArH), 7,53 (dd, ArH), 7,59 (dd, ArH),
7,88 (d, ArH) y 7,97 (d, ArH).
Etapa
3
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(4-(hidroximetil-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,043 g, 0,074 mmol) en diclorometano (1,5 ml), enfriada
en un baño de hielo bajo nitrógeno, se agregó trietilamina (0,018
ml, 0,13 mmol) seguido de cloruro de metano sulfonilo (0,009 ml,
0,111 mmol). Después de un total de 30 minutos, la mezcla se
repartió entre cloruro de metileno (20 ml) y ácido clorhídrico
acuoso 0,1 N (20 ml). La capa de cloruro de metileno se secó sobre
sulfato magnésico y, a continuación, se filtró y se evaporó. El
examen del aceite residual mediante ^{1}H NMR mostró una completa
conversión al mesilato. El aceite se disolvió en acetona (2 ml) y,
a continuación, se agregó yoduro sódico (0,067 g, 0,444 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos. La
reacción se repartió entre cloruro de metileno (20 ml) y agua (20
ml). La capa de cloruro de metileno se lavó con NaHSO_{4} acuoso
al 5% (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
evaporó. El aceite residual se liofilizó a partir de benceno (3
ml), proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de una espuma
(0,039 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,31
(d, 1-CH_{3}), 1,46 (d,
CH_{3}CHO(ALLOC)), 3,40 (dq, H-1),
3,46 (dd, H-6), 4,17 (dd, H-5), 4,59
y 4,89 (2m's, 2CH_{2}vinilo), 4,90 (m, CH_{2}I), 5,14 (dq,
H-8), 5,26, 5,34, 5,36 y 5,53 (4m's, 4vinilH's),
4,67 y 5,42 (2d's, CH_{2}N), 5,91 y 6,05 (2 m's,
2CH_{2}vinilo), 6,74 (m, ArH),7,65 (m, 2ArH), 7,81 (d, ArH) y 7,87
(d, ArH).
Etapa
4
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(4-(yodometil-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,039 g, 0,056 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml), se agregó
1-carbamoilmetil-4-aza-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
trifluorometano sulfonato (0,022 ml, 0,076 mmol) y trifluorometano
sulfonato de plata (0,056 ml de una solución 1,0 M en acetonitrilo,
0,0056 mmol). La suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente y, acontinuación, se filtró y el disolvente se evaporó
bajo vacío. El aceite residual se disolvió en dimetilformamida (0,9
ml) y la solución se enfrió en un baño de hielo a la que se
agregaron etil hexanoato sódico 0,5 M en acetato de etilo (0,12 ml,
0,062 mmol) y ácido etil hexanóico (0,001 ml, 0,062 mmol). La
solución se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, usando una
válvula Firestone, y se agregaron trifenilfosfina (0,0044 g, 0,017
mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g,
0,017 mmol). Después de una hora, se agregó éter dietílico (25 ml)
y el sobrenadante se decantó del precipitado. El sólido se lavó con
éter dietílico adicional (25 ml) y se secó bajo vacío. Las capas de
éter combinadas se extrajeron con agua (10 ml) y la capa acuosa se
cargó sobre una resina de intercambio catiónica débil
Bio-Rad (2,5 ml, resina de intercambio catiónica
débil Macroprep CM, ciclo sódico). El sólido se disolvió en
acetonitrilo/agua 1:1 (2 ml) y se cargó también sobre la columna de
intercambio de iones. La columna se lavó con acetonitrilo/agua 1:1
(10 ml) y agua (50 ml). A continuación, la columna se eluyó con
cloruro sódico acuoso al 5%, recogiéndose fracciones de 8 ml. Las
fracciones 1-6 se enfriaron en un baño de hielo y, a
continuación, se cargaron sobre una resina Amberchrom
CG-161 (3 ml). La columna se lavó con agua
desionizada fría (50 ml) y se eluyó con isopropanol al 20% en agua,
recogiéndose fracciones de 3 ml. Las fracciones 1 + 2 se combinaron
y se concentraron hasta aproximadamente 1 ml, el cual se liofilizó,
proporcionando el compuesto del epígrafe (0,01 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 1,07 (d,
1-CH_{3}), 1,22 (d, CH_{3}CHOH), 2,98
(dq, H-1), 3,37 (dd, H-6), 3,95 (dd,
H-5), 4,15 (dq, H-8), 4,15 y 4,22
(2m, NCH_{2}CH_{2}N), 4,36 (s, CH_{2}CONH_{2}), 4,57 y 5,17
(2d's, CH_{2}N), 5,34 (s, ArH), 6,89 (d, ArH), 7,72 (m, 2ArH),
8,10 (dd, ArH) y 8,16 (d, ArH).
Etapa
1
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,086 g, 0,235 mmol),
4-(2-(trimetilsililoxi)-etil-1,8-naftosultam
(0,08 g, 0,247 mmol) y trifenilfosfina (0,093 g, 0,353 mmol) en
tetrahidrofurano (1 ml), enfriada en un baño de hielo, se agregó
dietilazodicarboxilato (0,056 ml, 0,353 mmol). Después de 30
minutos, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y
agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml)
y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico
acuoso saturado (30 ml), se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y se evaporaron. El aceite residual se purificó mediante
cromatografía de capa fina preparativa (placas de gel de sílice de
2x1000 micrones, reveladas/eluidas con EtOAc al
5%/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando el compuesto del epígrafe en
forma de un aceite (0,105 g).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,04
(s, TMS), 1,31 (d, 1-CH_{3}), 1,45 (d,
CH_{3}CHO(ALLOC)), 3,36 (t,
ArCH_{2}CH_{2}O(TMS)), 3,40 (dq,
H-1), 3,45 (dd, H-6), 3,96 (t,
ArCH_{2}CH_{2}O(TMS)), 4,16 (dd,
H-5), 4,60 y 4,89 (2m's, 2CH_{2}vinilo), 5,14 (dq,
H-8), 5,26, 5,34, 5,36 y 5,53 (4m's, 4vinilH's),
4,69 y 5,40 (2d's, CH_{2}N), 5,91 y 6,05 (2m's, 2CH_{2}vinilo),
6,72 (d, ArH), 7,52 (t, 2ArH), 7,63 (d, ArH), 7,64 (d, ArH) y 7,93
(d, ArH).
Etapa
2
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(4-(2-(trimetil-sililoxi)-etil-1,8-naftosultam)metil-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,105 g, 0,157 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (2
ml) y agua (0,5 ml), se agregó ácido trifluorometano sulfónico
acuoso 1 N (0,02 ml, 0,02 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla se
repartió entre cloruro de metileno (20 ml) y bicarbonato acuoso al
5% (20 ml). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (5
ml) y las capas de cloruro de metileno combinadas se secaron sobre
sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron, proporcionando el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite (0,096 g, cuant.).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 1,31
(d, 1-CH_{3}), 1,45 (d,
CH_{3}CHO(ALLOC)), 3,41 (t,
ArCH_{2}CH_{2}O(TMS)), 3,41 (dq,
H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,04 (dt,
ArCH_{2}CH_{2}O(TMS)), 4,16 (dd,
H-5), 4,59 y 4,89 (2m's, 2CH_{2}vinilo), 5,14 (dq,
H-8), 5,26, 5,33, 5,35 y 5,53 (4m's, 4vinilH's),
4,69 y 5,41 (2d's, CH_{2}N), 5,91 y 6,05 (2m's, 2CH_{2}vinilo),
6,73 (d, ArH), 7,54 (dd, ArH), 7,63 (d, ArH), 7,68 (d, ArH) y 7,95
(d, ArH).
Etapa
3
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(4-((2-hidroxi)-etil-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,25 g, 0,419 mmol) en diclorometano (8 ml), enfriada en
un baño de metanol/hielo (-15ºC) bajo nitrógeno, se agregó
2,6-lutidina (0,147 ml, 1,26 mmol) seguido de
anhidrido trifluorometano sulfónico (Tf_{2}O) (0,106 ml, 0,629
mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se repartió entre cloruro
de metileno (80 ml) y ácido clorhídrico acuoso 0,05 N (80 ml). La
capa de cloruro de metileno se lavó con agua (80 ml), se secó sobre
sulfato magnésico y se filtró dentro de un matraz que contenía una
solución de
1-carbamoilmetil-4-aza-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano
trifluorometano sulfonato (0,147 g, 0,461 mmol) en acetonitrilo (4
ml). La mezcla se concentró bajo vacío, proporcionando un aceite
viscoso (1 ml, aprox.). Después de 30 minutos, se agregó
1-carbamoilmetil-4-aza-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano
trifluorometano sulfonato adicional (0,015 g, 0,047 mmol) y la
mezcla se diluyó con dimetilformamida (5 ml). La solución se enfrió
en un baño de hielo y se agregaron etil hexanoato sódico 0,5 M en
acetato de etilo (0,84 ml, 0,419 mmol) y ácido etil hexanóico
(0,067 ml, 0,419 mmol). La solución se trató bajo una atmósfera de
nitrógeno, usando una válvula Firestone, y se agregaron
trifenilfosfina (0,033 g, 0,126 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,146 g, 0,126
mmol). Después de una hora, se agregó éter dietílico (50 ml) y el
sobrenadante se decantó del precipitado. El sólido se lavó con éter
dietílico adicional (50 ml) y se secó bajo vacío. El sólido se
disolvió en acetonitrilo/agua 1:1 (5 ml) y se cargó sobre una
resina de intercambio catiónica débil Bio-Rad (21
ml, 2,75x4 cm, resina de intercambio de iones Macroprep CM, ciclo
sódico). La columna se lavó con acetonitrilo/agua 1:1 (20 ml) y
agua (100 ml). A continuación, la columna se eluyó con cloruro
sódico acuoso al 5%, recogiéndose fracciones de 8 ml. Las
fracciones 4-36 se enfriaron en un baño de hielo y,
a continuación, se cargaron sobre una resina Amberchrom
CG-161 (30 ml, 8x25 cm). La columna se lavó con agua
desionizada fría (200 ml) y se eluyó con isopropanol al 20% en
agua, recogiéndose fracciones de 8 ml. Las fracciones
5-10 se combinaron y se concentraron hasta
aproximadamente 15 ml, los cuales se liofilizaron, proporcionando
el compuesto del epígrafe (0,157 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 1,08 (d,
1-CH_{3}), 1,18 (d, CH_{3}CHOH), 3,01
(dq, H-1), 3,36 (dd, H-6), 3,67 (m,
ArCH_{2}CH_{2}Q), 3,93 (m, ArCH_{2}CH_{2}Q),
3,93 (dd, H-5), 4,10 (dq, H-8), 4,25
y 4,37 (2m, NCH_{2}CH_{2}N), 4,46 (s,
CH_{2}
CONH_{2}), 4,51 y 5,12 (2d's, CH_{2}N), 6,63 (d, ArH), 7,37 (t, ArH), 7,42 (d, ArH), 7,73 (d, ArH) y 8,00 (d, ArH).
CONH_{2}), 4,51 y 5,12 (2d's, CH_{2}N), 6,63 (d, ArH), 7,37 (t, ArH), 7,42 (d, ArH), 7,73 (d, ArH) y 8,00 (d, ArH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(4-((2-hidroxi)-etil-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,29 g, 0,486 mmol) en diclorometano (9 ml), enfriada en
un baño de metanol/hielo (-15ºC) bajo nitrógeno, se agregó
2,6-lutidina (0,17 ml, 1,46 mmol) seguido de
anhidrido trifluorometano sulfónico (0,123 ml, 0,729 mmol). Después
de 30 minutos, la mezcla se repartió entre cloruro de metileno (100
ml) y ácido clorhídrico acuoso 0,05 N (100 ml). La capa de cloruro
de metileno se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato
magnésico y se filtró dentro de un matraz que contenía una solución
de
1-carbamoilmetil-4-aza-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano
trifluorometano sulfonato (0,187 g, 0,461 mmol) en acetonitrilo (4
ml). Los disolventes se evaporaron bajo vacío, proporcionando un
aceite viscoso (1 ml, aprox.). Después de 30 minutos, la mezcla se
diluyó con dimetilformamida (5 ml) y se enfrió en un baño de hielo.
Se agregaron etil hexanoato sódico 0,5 M en acetato de etilo (0,84
ml, 0,419 mmol) y ácido etil hexanóico (0,067 ml, 0,419 mmol), la
solución se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, usando una
válvula Firestone, y se agregaron trifenilfosfina (0,033 g, 0,126
mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,146 g,
0,126 mmol). Después de una hora, se agregó éter dietílico (50 ml) y
el sobrenadante se decantó del precipitado. El sólido se lavó con
éter dietílico adicional (50 ml) y se secó bajo vacío. El sólido se
disolvió en acetonitrilo/agua 1:1 (5 ml) y se cargó sobre una
resina de intercambio catiónica débil Bio-Rad (21
ml, 2,75x4 cm, resina de intercambio de iones Macroprep CM, ciclo
sódico). La columna se lavó con acetonitrilo/agua 1:1 (22 ml) y, a
continuación, agua (100 ml). A continuación, la columna se eluyó
con cloruro sódico acuoso al 5%, recogiéndose fracciones de 8 ml.
Las fracciones 5-30 se enfriaron en un baño de
hielo y, a continuación, se cargaron sobre una resina Amberchrom
161 (30 ml, 8x25 cm). La columna se lavó con agua desionizada fría
(200 ml) y se eluyó con isopropanol al 20% en agua, recogiéndose
fracciones de 8 ml. Las fracciones 5-9 se
combinaron y se concentraron hasta aproximadamente 15 ml, los
cuales se liofilizaron, proporcionando el compuesto del epígrafe
(0,18 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 0,97 (d,
1-CH_{3}), 1,14 (d, CH_{3}CHOH), 2,05 (m,
ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 2,89 (dq,
H-1), 3,29 (dd, H-6), 3,61 (m,
ArCH_{2}CH_{2}Q), 3,74 (2m,
ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH), 3,83 (dd,
H-5), 3,91 (m, ArCH_{2}CH_{2}Q), 4,05
(dq, H-8), 4,13 y 4,24 (2m, NCH_{2}CH_{2}N),
4,37 y 5,03 (2d's, CH_{2}N), 6,47 (d, ArH), 7,19 (t, ArH), 7,29
(d, ArH), 7,67 (d, ArH) y 7,91 (d, ArH).
A una solución de
(1S,5R,6S)-2-(4-((2-hidroxi)-etil-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (0,03 g, 0,05 mmol) en diclorometano (0,5 ml), enfriada en
un baño de metanol/hielo bajo nitrógeno, se agregó
1-metilimidazol (0,016 ml, 0,20 mmol) seguido de
anhidrido trifluorometano sulfónico (0,017 ml, 0,10 mmol). Después
de 5 minutos, el matraz se retiró del baño y se agitó a temperatura
ambiente durante 50 minutos. Se agregó
1-metilimidazol adicional (0,016 ml, 0,20 mmol) y,
después de 20 minutos, la mezcla se repartió entre cloruro de
metileno (20 ml) y agua (20 ml). La capa de cloruro de metileno se
lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró
y se evaporó hasta un aceite (0,0436 g). El aceite se disolvió en
dimetilformamida (0,7 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se
agregaron una solución de etil hexanoato sódico 0,5 M en acetato de
etilo (0,11 ml, 0,055 mmol) y ácido etil hexanóico (0,018 ml, 0,11
mmol), la solución se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, usando
una válvula Firestone, y se agregaron trifenilfosfina (0,004 g,
0,0165 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0,019 g, 0,0165 mmol). Después de 70 minutos, se agregó éter
dietílico (6 ml) y el sobrenadante se decantó del precipitado. El
sólido se lavó con éter dietílico adicional (6 ml) y se secó bajo
vacío. El sólido se purificó sobre una placa de fase inversa de
1000 micrones revelada con acetonitrilo al 30%/agua y eluida con
acetonitrilo al 80%/agua (15 ml). El eluyente se diluyó con agua
(15 ml), se lavó con hexanos (40 ml), se evaporó hasta
aproximadamente 2 ml y se liofilizó, proporcionando el compuesto del
epígrafe (0,017 g).
^{1}H NMR (D_{2}O, 500 MHz) \delta 1,14 (d,
1-CH_{3}), 1,22 (d, CH_{3}CHOH), 3,08
(dq, H-1), 3,40 (dd, H-6), 3,55 (m,
ArCH_{2}CH_{2}Q), 3,60 (s, ImMe), 4,04 (dd,
H-5), 4,18 (dq, H-8), 4,52 (m,
ArCH_{2}CH_{2}Q), 4,57 y 5,19 (2d's, CH_{2}N), 6,75 (d,
ArH), 7,20 y 7,22 (2m, ImH), 7,24 (d, ArH), 7,39 (t, ArH), 7,47 (d,
ArH), 7,93 (d, ArH) y 8,20 (s, ImH).
Ejemplos
9-23
Mediante la apropiada modificación del
procedimiento del Ejemplo 7, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hidroxi)-etil-1,8-naftosultam)metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
Ejemplos
27-32
Mediante la apropiada modificación del
procedimiento del Ejemplo 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hidroxi)-etil-1,8-naftosultam)metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
4-(3-trimetilsililoxiprop-1-il)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[(4-(3-hidroxi)-propil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Ejemplos
34-36
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos del Ejemplo 7 y 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(3-hidroxi)-propil-1,8-naftosultam)metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
3-(trimetilsililoximetil)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(3-hidroximetil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Ejemplos
38-40
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(3-hidroximetil-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
Ejemplos
41-43
Mediante la apropiada modificación del
procedimiento del Ejemplo 3, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(3-hidroxi-metil-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo
(compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla siguiente.
(compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla siguiente.
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
3-(2-trimetilsililoxiet-1-il)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(3-(2-hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Ejemplos
45-47
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos del Ejemplo 3 y 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(3-(2-hidroxi)-etil-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de
alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla siguiente.
alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla siguiente.
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
2-(trimetilsililoximetil)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(2-hidroximetil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Ejemplos
49-51
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(hidroximetil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
52-54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la apropiada modificación del
procedimiento del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(hidroxi-metil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
2-(2-trimetilsililoxiet-1-il)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Ejemplos
56-58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos del Ejemplo 7 y 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A)con el compuesto Q^{\text{*}} tal
como se establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de
la fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
6-(trimetilsililoximetil)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(2-(6-(hidroximetil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
\newpage
Ejemplos
60-62
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(hidroximetil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
63-65
Mediante la apropiada modificación del
procedimiento del Ejemplo 3, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(hidroxi-metil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
6-(2-trimetilsililoxiet-1-il)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(2-hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
\newpage
Ejemplos
67-69
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos del Ejemplo 7 y 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(6-(2-hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
\newpage
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
7-(trimetilsililoximetil)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(hidroximetil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Ejemplos
71-73
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 1, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(hidroximetil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la siguiente, para producir compuestos de la fórmula B
en los que Q es tal como se define en la Tabla siguiente.
Ejemplos
74-76
Mediante la apropiada modificación del
procedimiento del Ejemplo 3, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(hidroxi-metil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
7-(2-trimetilsililoxiet-1-il)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(2-hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Ejemplos
78-80
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos del Ejemplo 7 y 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(7-(2-hidroxi)-etil)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
4-(2-trimetilsililoxiet-1-il)-5-nitro-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hidroxi)-etil)-5-nitro-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Ejemplos
82-84
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos del Ejemplo 7 y 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hidroxi)-etil)-5-nitro-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
4-(2-trimetilsililoxiet-1-il)-5-metoxiacetil-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hidroxi)-etil)-5-metoxiacetil-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-
(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
\newpage
Ejemplos
86-88
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos del Ejemplo 7 y 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hidroxi)-etil)-5-metoxiacetil-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-
3-carboxilato de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla siguiente.
3-carboxilato de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
4-(2-trimetilsililoxiet-1-il)-5-fenil-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hidroxi)-etil)-5-fenil-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
\newpage
Ejemplos
90-92
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos del Ejemplo 7 y 8, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hidroxi)-etil)-5-metoxiacetil-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo (compuesto A) con el compuesto Q^{\text{*}} tal como se
establece en la Tabla siguiente, para producir compuestos de la
fórmula B en los que Q es tal como se define en la Tabla
siguiente.
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
4-(imidazol-2-il)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-2-il)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Etapa
3
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-2-il)-1,8-naftosultam)-metil]-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metilcarbapen-2-
em-3-carboxilato de alilo (0,10 mmol) y diisopropilamina (0,11 mmol), se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se trató con trifluorometanosulfonato de metilo (0,21 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno (10 ml) y tampón de fosfato potásico 0,1 N, pH 7, (20 ml). La capa de cloruro de metileno se lavó nuevamente con tampón de fosfato potásico 0,1 N, pH 7, (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó, proporcionando el compuesto del epígrafe.
em-3-carboxilato de alilo (0,10 mmol) y diisopropilamina (0,11 mmol), se disolvieron en cloruro de metileno (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se trató con trifluorometanosulfonato de metilo (0,21 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno (10 ml) y tampón de fosfato potásico 0,1 N, pH 7, (20 ml). La capa de cloruro de metileno se lavó nuevamente con tampón de fosfato potásico 0,1 N, pH 7, (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó, proporcionando el compuesto del epígrafe.
Etapa
4
El
(1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-dimetilimidazol-2-io)-1,8-naftosultam)-metil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)oxietil]-1-metil-
carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato de alilo bruto procedente de la etapa anterior, se disolvió en dimetilformamida (1,5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron una solución de etil hexanoato sódico 0,5 M en acetato de etilo (0,22 ml, 0,11 mmol) y ácido etil hexanóico (0,036 ml, 0,22 mmol). La solución se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, usando una válvula Firestone, y se agregaron trifenilfosfina (0,033 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,033 mmol). Después de 70 minutos, se agregó éter dietílico (10 ml) y el sobrenadante se decantó del precipitado. El sólido se lavó con éter dietílico adicional (10 ml) y se secó bajo vacío. El sólido se purificó sobre una placa de fase inversa de 1000 micrones revelada, en un baño de hielo, con acetonitrilo al 30%/agua y eluida con acetonitrilo al 80%/agua (15 ml). El eluyente se diluyó con agua desionizada (10 ml), se lavó con hexanos (40 ml), se evaporó hasta aproximadamente 2 ml y se liofilizó, proporcionando el compuesto del epígrafe.
carbapen-2-em-3-carboxilato trifluorometanosulfonato de alilo bruto procedente de la etapa anterior, se disolvió en dimetilformamida (1,5 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron una solución de etil hexanoato sódico 0,5 M en acetato de etilo (0,22 ml, 0,11 mmol) y ácido etil hexanóico (0,036 ml, 0,22 mmol). La solución se trató bajo una atmósfera de nitrógeno, usando una válvula Firestone, y se agregaron trifenilfosfina (0,033 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,033 mmol). Después de 70 minutos, se agregó éter dietílico (10 ml) y el sobrenadante se decantó del precipitado. El sólido se lavó con éter dietílico adicional (10 ml) y se secó bajo vacío. El sólido se purificó sobre una placa de fase inversa de 1000 micrones revelada, en un baño de hielo, con acetonitrilo al 30%/agua y eluida con acetonitrilo al 80%/agua (15 ml). El eluyente se diluyó con agua desionizada (10 ml), se lavó con hexanos (40 ml), se evaporó hasta aproximadamente 2 ml y se liofilizó, proporcionando el compuesto del epígrafe.
\newpage
Etapas 1 y
2
Mediante la apropiada modificación de los
procedimientos de las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 6, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[1(R)-(aliloxicarbonil)-oxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con
4-(imidazol-1-il)-1,8-naftosultam,
para proporcionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-2-il)-1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-(aliloxi-carboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo.
Etapa
3
Mediante la apropiada modificación del
procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 93, se hizo reaccionar
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-1-il)-1,8-naftosultam)-metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con trifluorometanosulfonato de metilo, para proporcionar
el compuesto del epígrafe.
Etapa
4
Mediante la apropiada modificación del
procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 93, se desprotegió y
purificó
(1S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-1-il)-1,8-naftosultam)-metil)-6-[1(R)-(aliloxicarboniloxi)etil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxilato
de alilo con trifluorometanosulfonato de metilo, para proporcionar
el compuesto del epígrafe.
Claims (27)
1. Un compuesto representado por la Fórmula
I:
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,
en la
que:
R^{1} representa H o metilo;
CO_{2}M representa un ácido carboxílico, un
anión carboxilato, un grupo éster aceptable farmacéuticamente o un
grupo carboxílico protegido por un grupo de protección;
P representa hidrógeno, hidroxilo, F o hidroxilo
protegido por un grupo de protección hidroxilo;
cada R está seleccionada independientemente
entre: -R^{\text{*}}; -Q; hidrógeno; halo; -CN; -NO_{2};
-NR^{a}R^{b}; -OR^{c}; -SR^{c};
-C(O)NR^{a}R^{b}; -C(O)OR^{h};
-S(O)R^{c}; -SO_{2}R^{c};
-SO_{2}NR^{a}R^{b}; -NR^{a}SO_{2}R^{b};
-C(O)R^{a}; -OC(O)R^{a};
-OC(O)NR^{a}R^{b};
-NR^{a}C(O)NR^{b}R^{c};
-NR^{a}CO_{2}R^{h}; -OCO_{2}R^{h};
-NR^{a}C(O)R^{b}; -alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d}; y
-cicloalquilo de C_{3-7} no substituido o
substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
con la condición de que al menos esté presente un
R que contenga al menos una carga positiva;
cada R^{a}, R^{b} y R^{c} representa,
independientemente, -R^{\text{*}}, -alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d}, o
-cicloalquilo de C_{3-7} no substituido o
substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
o R^{a} y R^{b} tomados conjuntamente con
cualquier átomo interviniente,representa un anillo saturado de
4-6 miembros opcionalmente interrumpido por uno o
más de O, S, NR^{c}, siendo R^{c} tal como se ha definido
anteriormente, o -C(O)-, estando dicho anillo no substituido
o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
o R^{b} y R^{c} tomados conjuntamente con
cualquier átomo interviniente, representa un anillo saturado de
4-6 miembros opcionalmente interrumpido por uno a
tres de O, S, NR^{a}, siendo R^{a} tal como se ha definido
anteriormente, o -C(O)-, estando dicho anillo no substituido
o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
cada R^{d} representa independientemente halo;
-CN; -NO_{2}; -NR^{e}R^{f}; -OR^{g}; -SR^{g};
-CONR^{e}R^{f}; -COOR^{g}; -SOR^{g};
-SO_{2}R^{g}; -SO_{2}NR^{e}R^{f}; -NR^{e}SO_{2}R^{f}; -COR^{e}; -NR^{e}COR^{f}; -OCOR^{e}; -OCONR^{e}R^{f}; -NR^{e}CONR^{f}R^{g}; -NR^{e}CO_{2}R^{h}; -OCO_{2}R^{h}; -C(NR^{e})NR^{f}R^{g}; -NR^{e}C(NH)NR^{f}R^{g}; -NR^{e}C(NR^{f})R^{g}; -R^{\text{*}} o Q;
-SO_{2}R^{g}; -SO_{2}NR^{e}R^{f}; -NR^{e}SO_{2}R^{f}; -COR^{e}; -NR^{e}COR^{f}; -OCOR^{e}; -OCONR^{e}R^{f}; -NR^{e}CONR^{f}R^{g}; -NR^{e}CO_{2}R^{h}; -OCO_{2}R^{h}; -C(NR^{e})NR^{f}R^{g}; -NR^{e}C(NH)NR^{f}R^{g}; -NR^{e}C(NR^{f})R^{g}; -R^{\text{*}} o Q;
R^{e}, R^{f} y R^{g} representan hidrógeno;
-R^{\text{*}}; -alquilo de C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro
grupos R^{i};
o R^{e} y R^{f} tomados conjuntamente con
cualquier átomo interviniente, representa un anillo saturado de
4-6 miembros opcionalmente interrumpido por uno a
tres de O, S, -C(O)- o NR^{g}, siendo R^{g} tal como se
ha definido anteriormente, estando dicho anillo no substituido o
substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
cada R^{i} representa independientemente halo;
-CN; -NO_{2}; fenilo; -NHSO_{2}R^{h}; -OR^{h}; -SR^{h};
-N(R^{h})_{2};
-N^{+}(R^{h})_{3};
-C(O)N(R^{h})_{2};
-SO_{2}N(R^{h})_{2}; heteroarilo; heteroarilio;
-CO_{2}R^{h}; -C(O)R^{h}; -OCOR^{h};
-NHCOR^{h}; guanidilo; carbamimidoilo o ureido;
cada R^{h} representa independientemente
hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, un grupo cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} o fenilo, o cuando se encuentran
presentes dos grupos R^{h}, pueden tomarse en combinación y
representan un anillo saturado de 4-6 miembros,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO_{2},
-C(O), NH y NCH_{3};
Q está seleccionado a partir del grupo formado
por:
en el
que:
a y b son 1, 2 ó 3;
L^{-} es un contraión aceptable
farmacéuticamente;
\alpha representa O, S o NR^{s};
\beta, \delta, \lambda, \mu y \sigma
representan CR^{t}, N o N^{+}R^{s}, con la condición de que
uno de \beta, \delta, \lambda, \mu y \sigma sea
N^{+}R^{s};
R^{\text{*}} está seleccionado entre el grupo
formado por:
en el
que:
d representa O, S o NR^{k};
e, g, x, y y z representan CR^{m}, N o
N^{+}R^{k}, con la condición de que no más de uno de e, g, x, y
y z en ninguna estructura dada representen N^{+}R^{k};
R^{k} representa hidrógeno; -alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; o
-(CH_{2})_{n}Q, en donde n = 1, 2 ó 3 y Q es tal como
previamente se ha definido;
cada R^{m} representa independientemente un
miembro seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno;
halo;
-CN; -NO_{2}; -NR^{n}R^{o}; -OR^{n}; -SR^{n}; -CONR^{n}R^{o}; -COOR^{h}; -SOR^{n}; -SO_{2}R^{n}; -SO_{2}NR^{n}R^{o}; -NR^{n}SO_{2}R^{o}; -COR^{n}; -NR^{n}COR^{o}; -OCOR^{n}; -OCONR^{n}R^{o}; -NR^{n}CO_{2}R^{h}; -NR^{n}CONR^{o}R^{h}; -OCO_{2}R^{h}; -CNR^{n}NR^{o}R^{h}; -NR^{n}CNHNR^{o}R^{h}; -NR^{n}C(NR^{o})R^{h};
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; -cicloalquilo de C_{3-7} no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; y -(CH_{2})_{n}Q, en donde n y Q son tal como previamente se han definido;
-CN; -NO_{2}; -NR^{n}R^{o}; -OR^{n}; -SR^{n}; -CONR^{n}R^{o}; -COOR^{h}; -SOR^{n}; -SO_{2}R^{n}; -SO_{2}NR^{n}R^{o}; -NR^{n}SO_{2}R^{o}; -COR^{n}; -NR^{n}COR^{o}; -OCOR^{n}; -OCONR^{n}R^{o}; -NR^{n}CO_{2}R^{h}; -NR^{n}CONR^{o}R^{h}; -OCO_{2}R^{h}; -CNR^{n}NR^{o}R^{h}; -NR^{n}CNHNR^{o}R^{h}; -NR^{n}C(NR^{o})R^{h};
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; -cicloalquilo de C_{3-7} no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; y -(CH_{2})_{n}Q, en donde n y Q son tal como previamente se han definido;
R^{n} y R^{o} representan hidrógeno, fenilo;
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
cada R^{s} representa independientemente
hidrógeno; fenilo o -alquilo de C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro
grupos R^{i};
cada R^{t} representa independientemente
hidrógeno; halo; fenilo; -CN; -NO_{2}; -NR^{u}R^{v};
-OR^{u}; -SR^{u}; -CONR^{u}R^{v};
-COOR^{h}; -SOR^{u}; -SO_{2}R^{u}; -SO_{2}NR^{u}R^{v}; -NR^{u}SO_{2}R^{v}; -COR^{u}; -NR^{u}COR^{v}; -OCOR^{u}; -OCONR^{u}R^{v}; -NR^{u}CO_{2}R^{v}; -NR^{u}
CONR^{v}R^{w}; -OCO_{2}R^{v}; -alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
-COOR^{h}; -SOR^{u}; -SO_{2}R^{u}; -SO_{2}NR^{u}R^{v}; -NR^{u}SO_{2}R^{v}; -COR^{u}; -NR^{u}COR^{v}; -OCOR^{u}; -OCONR^{u}R^{v}; -NR^{u}CO_{2}R^{v}; -NR^{u}
CONR^{v}R^{w}; -OCO_{2}R^{v}; -alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
R^{u} y R^{v} representan hidrógeno o
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
o R^{u} y R^{v} conjuntamente con cualquier
átomo interviniente, representa un anillo saturado de
4-6 miembros opcionalmente interrumpido por uno o
más de O, S, NR^{w} o -C(O)-, estando dicho anillo no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i};
cada R^{w} representa independientemente
hidrógeno; -alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos
R^{i}; -cicloalquilo de C_{3-6} opcionalmente
substituido con uno a cuatro grupos R^{i}; fenilo opcionalmente
substituido con uno a cuatro grupos R^{i} o heteroarilo
opcionalmente substituido con 1-4 grupos
R^{i};
\newpage
o R^{h} y R^{w} tomados conjuntamente con
cualquier átomo interviniente, representan un anillo saturado de
5-6 miembros, opcionalmente interrumpido por uno o
dos de O, S, SO_{2}, NH o NCH_{3};
R^{x} representa hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos R^{i};
R^{y} y R^{z} representan hidrógeno; fenilo;
-alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
no substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{i}, y
opcionalmente interrumpido por O, S, SO, NR^{w},
N^{+}R^{h}R^{w} o -C(O)-;
o R^{x} y R^{y} conjuntamente con cualquier
átomo interviniente, representan un anillo saturado de
4-6 miembros, opcionalmente interrumpido por O, S,
SO_{2}, NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w} o -C(O)-, no
substituido o substituido con 1-4 grupos
R^{i},
y cuando R^{x} y R^{y} conjuntamente
representan un anillo de 4-6 miembros tal como se ha
definido anteriormente, R^{z} es tal como se ha definido
anteriormente o R^{z} representa un anillo de 4-6
miembros saturado adicional fusionado al anillo representado por
R^{x} y R^{z} tomados conjuntamente, opcionalmente interrumpido
por O, S, NR^{w} o -C(O)-, estando dichos anillos no
substituidos o substituidos con uno a cuatro grupos R^{i}.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que CO_{2}M representa un anión carboxilato.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que una R representa un grupo que contiene una parte
cargada positivamente, y los grupos R restantes están seleccionados
entre hidrógeno y alquilo de C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro
grupos R^{d}.
4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
3, en el que una R representa un grupo que contiene una parte
cargada positivamente y los grupos R restantes son hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que los grupos R contienen desde 1-3 cargas
positivas.
6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
5, en el que los grupos R contienen dos cargas positivas,
compensadas por un anión carboxilato y un contraión cargado
negativamente.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que un grupo R representa un grupo alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, substituido
con uno a cuatro grupos R^{d}, en donde un grupo R^{d}
representa -R^{\text{*}} o Q.
8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que Q está seleccionado entre el grupo formado por:
9. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
8, en el que Q representa:
L^{-}, a y b son tal como originalmente se han
definido, y R^{x} representa un miembro seleccionado entre el
grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos R^{i} y
R^{h}, R^{i} y R^{w} son tal como
originalmente se han definido.
10. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que Q representa -N^{+}R^{x}R^{y}R^{z}, en donde
R^{x}, R^{y} y R^{z} son tal como originalmente se han
definido.
11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que está presente un grupo R^{\text{*}} y está
seleccionado entre:
d representa NR^{k}; R^{k} representa alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada; y e, g, x
e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k}, siendo R^{k} tal como
se ha definido anteriormente y R^{m} representando
hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene al menos unaparte cargada positivamente, y los
grupos R restantes están seleccionados entre hidrógeno y alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-} es tal como originalmente se ha
definido; y a y b representan 2 y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos
R^{i};
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la Fórmula Ia:
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,
en la
que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R contiene una parte cargada
positivamente, y los otros grupos R están seleccionados entre
hidrógeno y alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, no substituido o substituido con uno a cuatro grupos
R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos
R^{i};
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
R^{w} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
14. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la Fórmula Ib:
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,
en la
que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene una parte cargada positivamente, y el otro
grupo R está seleccionado entre hidrógeno y alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos
R^{i};
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
R^{w} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando hidrógeno. Dentro de este subgrupo, todas las otras
variables son tal como originalmente se han definido con respecto a
la Fórmula
I.
15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la Fórmula Ic:
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,
en la
que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene una parte cargada positivamente, y el otro
grupo R está seleccionado entre hidrógeno, halo y alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos
R^{i};
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
R^{w} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
16. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la Fórmula Id:
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,
en la
que:
CO_{2}M representa un anión carboxilato;
un grupo R que está unido a la plataforma
naftosultam contiene una parte cargada positivamente, y el otro
grupo R está seleccionado entre hidrógeno, halo y alquilo de
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, no
substituido o substituido con uno a cuatro grupos R^{d};
R^{d} es tal como originalmente se ha
definido;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos
R^{i};
R^{h} representa hidrógeno o un grupo alquilo
de C_{1-6} de cadena recta o ramificada;
R^{w} es tal como originalmente se ha
definido;
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la Fórmula Ie:
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,
en la
que:
R contiene una parte cargada positivamente
seleccionada a partir del grupo formado por: -R^{\text{*}}, Q y un
alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
substituido con un grupo R^{d};
R^{d} está independientemente seleccionado
entre -R^{\text{*}} o Q;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos R^{i};
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando hidrógeno.
\newpage
18. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la Fórmula If:
o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo,
en la
que:
R contiene una parte cargada positivamente
seleccionada a partir del grupo formado por: -R^{\text{*}}, Q y un
alquilo de C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
substituido con un grupo R^{d};
R^{d} está independientemente seleccionado
entre -R^{\text{*}} o Q;
Q está seleccionado entre el grupo formado
por:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L^{-}, a y b son tal como
originalmente se han definido, y R^{x} representa un miembro
seleccionado entre el grupo formado por: hidrógeno o un alquilo de
C_{1-8} de cadena recta o ramificada,
opcionalmente interrumpido por uno o dos de O, S, SO, SO_{2},
NR^{w}, N^{+}R^{h}R^{w}, o -C(O)-, estando dicha
cadena no substituida o substituida por uno a cuatro de halo, CN,
NO_{2}, OR^{w}, SR^{w}, SOR^{w}, SO_{2}R^{w},
NR^{h}R^{w}, N^{+}(R^{h})_{2}R^{w},
-C(O)-R^{w},
C(O)NR^{h}R^{w}; SO_{2}NR^{h}R^{w},
CO_{2}R^{w}, OC(O)R^{w},
OC(O)NR^{h}R^{w},
NR^{h}C(O)R^{w},
NR^{h}C(O)NR^{h}R^{w}, o un grupo fenilo o
heteroarilo, el cual a su vez está opcionalmente substituido con
desde uno hasta cuatro grupos R^{i}, o con uno a dos grupos
alquilo de C_{1-3} de cadena recta o ramificada,
estando dichos grupos alquilo no substituidos o substituidos con uno
a cuatro grupos
R^{i};
R^{\text{*}} está seleccionado entre:
en donde d representa NR^{k}; R^{k}
representa alquilo de C_{1-6} de cadena recta o
ramificada; y e, g, x e y representan CR^{m} o N^{+}R^{k},
siendo R^{k} tal como se ha definido anteriormente y R^{m}
representando
hidrógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
17, en la que:
R representa
y R^{x}, a, b y L^{-} son tal como
originalmente se han
definido.
\newpage
20. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la Fórmula Ig:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R representa
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{x}, a, b y L^{-} son tal como
originalmente se han
definido.
21. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{-} es un contraión aceptable
farmacéuticamente.
22. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, representado por la fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
23. Un compuesto representado por la
estructura:
en la que L^{-} representa un catión aceptable
farmacéuticamente.
24. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, que entra dentro de una de las tablas siguientes:
TABLA
TABLA
TABLA
TABLA
TABLA
TABLA
TABLA
TABLA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA
TABLA
TABLA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
TABLA
TABLA
TABLA
TABLA
en la que L^{-} es un contraión aceptable
farmacéuticamente.
\newpage
25. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a
24 en combinación con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
26. Una composición farmacéutica producida
mediante la combinación de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 con un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
27. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una infección
bacteriana.
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