PL186881B1 - Związki karbapenemowe oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki - Google Patents
Związki karbapenemowe oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związkiInfo
- Publication number
- PL186881B1 PL186881B1 PL97329376A PL32937697A PL186881B1 PL 186881 B1 PL186881 B1 PL 186881B1 PL 97329376 A PL97329376 A PL 97329376A PL 32937697 A PL32937697 A PL 32937697A PL 186881 B1 PL186881 B1 PL 186881B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- groups
- substituted
- group
- branched
- straight
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract 3
- -1 carboxylate anion Chemical class 0.000 claims description 116
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 67
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910003813 NRa Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 208
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 49
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012608 weak cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDONWQMXHKPGQL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-8-nitronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=C(Br)C2=C1 GDONWQMXHKPGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC1=CC=CC=C1 HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- YGGXZTQSGNFKPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-naphthalen-1-ylacetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=CC2=C1 YGGXZTQSGNFKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LALMFIKLZPCWCM-UHFFFAOYSA-M potassium;4-bromonaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=C(Br)C2=C1 LALMFIKLZPCWCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSAUBBBVDVTLBL-GDVGLLTNSA-N (5S)-4-(hydroxymethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound OCC1C=CN2[C@H]1CC2=O MSAUBBBVDVTLBL-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N (5s)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@@H]12 SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDCEKLAQGMVAR-UHFFFAOYSA-O 2-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl)acetamide Chemical compound C1CN2CC[N+]1(CC(=O)N)CC2 WQDCEKLAQGMVAR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylethanol Chemical compound OCCN1C=CN=C1 AMSDWLOANMAILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGOBVQCFNYZGOI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-8-nitronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1[N+]([O-])=O GGOBVQCFNYZGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOIHRQUGKFDOLP-UHFFFAOYSA-N C=1C=NSC=1.S1C=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1.N1=CC=CC=C1C1=CN=CC=N1 Chemical compound C=1C=NSC=1.S1C=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1.N1=CC=CC=C1C1=CN=CC=N1 MOIHRQUGKFDOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255628 Tabanidae Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005452 alkenyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- KWRGRUMGKJGCKH-OXQOHEQNSA-N allad Chemical compound C1=CC=C2C3=C[C@@H](C(=O)N(CC)CC)CN(CC=C)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 KWRGRUMGKJGCKH-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QVZGUPVAMOTYEB-RXMQYKEDSA-N methyl (5R)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC[C@H]2N1C(C2)=O QVZGUPVAMOTYEB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AZYKDLCVKJULJI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)OC)=CC=CC2=C1 AZYKDLCVKJULJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCPOHSUCCRXSV-UHFFFAOYSA-N octane;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCC.OS(=O)(=O)C(F)(F)F FDCPOHSUCCRXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PIWDWMBHSJUFQT-UHFFFAOYSA-M potassium;4-(2-methoxy-2-oxoethyl)naphthalene-1-sulfonate;4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-8-nitronaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1.C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1[N+]([O-])=O PIWDWMBHSJUFQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JZFUGMMJXSLJJF-UHFFFAOYSA-M sodium;8-amino-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)naphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1N JZFUGMMJXSLJJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JHIUMLIBGYGABD-UHFFFAOYSA-M sodium;8-amino-4-bromonaphthalene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(N)=CC=CC2=C1Br JHIUMLIBGYGABD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N tert-butyldiphenylsilyl Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[Si](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](CC(O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DVFXLNFDWATPMW-IWOKLKJTSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 . Zwiazki karbapenemowe przedstawione ogólnym wzorem I, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze I: R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; CO2M oznacza grupe karboksylowa, anion karboksylanowy, dopuszczalna farmaceutycznie grupe estrowa lub grupe karboksylowa zabezpieczona grupa zabezpieczajaca; P oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa atom fluoru lub zabezpieczona grupe hydroksylowa; kazdy z podstawników R jest niezaleznie wybrany z: -R*, -Q, atomu wodoru, atomu chlorowca, -CN, -NO2, -NRa Rb , -ORc , -SRC , -C(O)NRa Rb , -C(O)ORh , -S(O)Rc, -SO2 Rc, -SO2 NRa NRb , -NRa SO2Rb , -C(O)Ra , -OC(O)Ra , -OC(O)NRa Rb , -NRa C(O)NRb Rc, -NRa CO2 Rh , -OCO2 Rh , -NRa C(O)Rb , grupy alkilowej -C1 - 6 o lancuchu prostym lub rozgalezionym, nie- podstawionej lub podstawionej jedna do czterech grup Rd , oraz grup cykloalkilowych - C 3 -7, niepodstawionych lub podsta- wionych jedna do czterech grup Rd ; pod warunkiem ze w czasteczce obecna jest co najmniej jedna grupa R, zawierajaca co najmniej jeden ladunek dodatni; kazdy z podstawników Ra , Rb i Rc niezaleznie oznacza atom wodoru, grupe -R*, grupe alkilowa-C1 - 6 o lancuchu prostym lub rozgalezionym, niepodstawiona lub podstawiona jedna do czterech grup Rd , lub grupe........................................................ . . . . . . . . . . . PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są związki karbapenemowe o działaniu przeciwbakteryjnym, w których ugrupowanie karbapenemowe jest podstawione w pozycji 2 grupą nafiosultamową, przyłączoną poprzez grupę CH2. Naftosultam jest dodatkowo podstawiony różnymi podstawnikami, w tym co najmniej jedną grupą kationową.
Związki karbapenemowe według wynalazku są użyteczne przeciwko mikroorganizmom Gram-dodatnim, zwłaszcza opornym na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA), opornym na metycylinę Staphylococcus epidermidis (MRSE) i opornym na metycylinę Staphylococcus koagulazo-ujemnym (MRCNS). Związki o działaniu przeciwbakteryjnym według wynalazku stanowią więc ważny przyczynek do terapii infekcji powodowanych przez te trudne do zwalczania patogeny. Istnieje rosnące zapotrzebowanie na środki skuteczne przeciwko takim patogenom (MRSA/MRCNS), które są jednocześnie relatywnie wolne od działań ubocznych.
Przedmiotem wynalazku są związki karbapenemowe przedstawione ogólnym wzorem I, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze I:
Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową;
CO2M oznacza grupę karboksylową, anion karboksylanowy, dopuszczalną farmaceutycznie grupę estrową lub grupę karboksylową zabezpieczoną grupą zabezpieczającą;
P oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom fluoru lub zabezpieczoną grupę hydroksylową;
każdy z podstawników R jest niezależnie wybrany z: -R*, -Q, atomu wodoru, atomu chlorowca, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORC, -SR( -C(O)NRaRb, -C(O)OR\ -S(O)RC, -SO2.Rc, -SO2NRaNRb, -NRaSO2Rb, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc,
-NRaCO2Rh, -OCO2Rh, -NRaC(O)Rb, grupy alkilowej -Ci- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd, oraz grup cykloalkilowych -C3.7, niepodstawionych lub podstawionych jedną do czterech grup Rd;
pod warunkiem że w cząsteczce obecna jest co najmniej jedna grupa R, zawierająca co najmniej jeden ładunek dodatni;
każdy z podstawników Ra, Rb i Rc niezależnie oznacza atom wodoru, grupę -R* , grupę alkilową -Ci- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Rd, lub grupę cykloalkilową -C3-7 niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Rd;
lub podstawniki Ra i Rb wzięte razem z dowolnym z atomów z którymi oddziaływują tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie przedzielony jednym lub więcej niż jednym z O, S, NR( gdzie Rc ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej, lub -C(O)-, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do czterech grup Ri lub podstawniki Rb i Rc wzięte razem z dowolnym z atomów z którymi oddziaływują tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie przedzielony jednym do trzech z O, S, NRa, gdzie Ra ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej, lub -C(O)-, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do czterech grup Ri;
186 881 każdy z podstawników Rd oznacza niezależnie: atom chlorowca, -CN, -NO2, -NReRf,
-ORg, -SRg, -CONReRf, -COORg, -SORg, -SO2Rg, -SO2NReRf, -NReSO2Rf -CORe, -NReCORf, -OCORe, -OCONRcRf -NReCONRfRg, -NReCO2R\ -OCO2Rh, -C(NRe)NRfRg,
-NReC(NH)NRfRg, -NReC(NRf)Rg, -R* lub -Q;
podstawniki Re, rs i Rg niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę -R*, grupę alkilową -Ci- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Ri;
lub podstawniki Re i rs wzięte razem z dowolnym z atomów z którymi oddziaływują tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie przedzielony jednym do trzech z O, S, -C(O)- lub NRg, gdzie Rg ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do czterech grup R‘;
każdy z podstawników R‘ oznacza niezależnie: atom chlorowca, -CN, -NO2, fenyl, -NHSO2Rh; -ORh, -SRh, -N(Rh)2; -N+(Rh)3; -CON(Rh)2; -SO2N(Rh)2; heteroaryl; heteroarylium; -OCO2Rn, -C(O)R\ -OCORh, -NHCORh, grupę guanidynylową, karbamidoilową lub ureidową;
każdy z podstawników Rh niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową -Cio łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę cykloalkilową -C3- lub grupę fenylową; lub gdy obecne są dwa podstawniki Rh, to ewentualnie razem tworzą one 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie zawierający jeden lub dwa ugrupowania O, S, SO2, -C(O)-, NH i NCH3
Q jest wybrany z grupy składającej się z grup przedstawionych następującymi wzorami:
μ-λ (CH2)b
L® (CH2)a
Z w których:
a i b są równe 1, 2 lub 3;
L- oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon; a oznacza O, S lub NRS;
β, δ, λ, μ, i δ oznaczają CR1, N lub N+Rs, z warunkiem że nie więcej niż jeden z β, δ, λ, μ, i δ oznacza N+Rs;
R* jest wybrany z grupy podstawników przedstawionych następującymi wzorami:
w których:
d oznacza O, S lub NRk;
e, g, x, y i z oznaczają CRm, N lub N+Rk, z warunkiem że nie więcej niż jeden z e, g, x, y i z w którejkolwiek z powyższych struktur oznacza N+Rk;
186 881
Rk oznacza atom wodoru, grupę alkilową -C^o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, eifroZstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Ri, lub -(CH2)nQ, gezie n jest równe , 2 lub 3, a Q ma znaczenie zdefiniowane poprzednio;
każdy z podstawników Rmjest niezależnie wybrany z: atomu wodoru, atomu chlorowca, -CN, -NO2, -NRnR°, -ORn, -SRn, -CONRnR°, -COORh, -SORn, -SO2Rn, -SO2NRnNR°, -NRnSO2NR°, -COR, -NRnCOR°, -OCORn, -OCONRnR°, -NRnCO2.Rh, -NR'-CONR°Rh, -OCO2R\ -CNRnNR°Rh, -NRnCNHNR°Rh, -NRnC(NR°)R\ grupy alkilowej -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, nefpoZstawionfj lub podstawionej jedną do czterech grup R, grup cykloalkilowych -C3-7, nifpoZstcwionych lub podstawionych jedną do czterech grup Ri grupy -(CH2)iiQ, gdzie n i Q mają znaczenia zdefiniowane poprzednio;
Rn i R° oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Ri;
każdy z podstawników Rs niezależnie oznacza atom wodoru, fenyl lub grupę alkilową -C,6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepoZstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Ri;
każdy z podstawników R‘ jest niezależnie wybrany z: atomu wodoru, atomu chlorowca, grupy fenylowej, -CN, -NO2, -NRURV, -ORU, -SRU, -CONRURV, -COORh, -SORU, -SO2RU, -SO2NRuNRv, -NRuSO2RV -CORu, -NRuCORV -OCORu, -OCONRuR, -NRuCO2Rv, -NRuCONrvRw, -OCO2Rv, grupy alkilowej -C,_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Ri;
każdy z podstawników Ru i Rv oznacza atom wodoru, grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, eifpodstcwioną lub poZstawίoeąjeZeą do czterech grup R, lub podstawniki Ru i Rv wzięte razem z dowolnym z atomów z którymi oddziaływują tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie zawierający jeden lub więcej niż jeden z O, S, -C(O)- lub NRW, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do czterech grup Ri;
każdy z podstawników Rw niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową -C,6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mfpodstawioną lub podstawioną jedną Zo czterech grup R1, grupę cykloalkilową -C3- niepodstawioną lub podstawioną jedną Zo czterech grup R’, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną Zo czterech grup R’ lub grupę heteroarylową ewentualnie poZstawionąjfZną Zo czterech grup R’;
lub podstawniki Rh i Rw wzięte razem z którymkolwiek z atomów z którymi odZzialywiją. tworzą 5-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie zawierający jedno lub dwa ugrupowania O, S, SO2, NH lub NCH3;
Rx oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzieloną przez jeden lub Zwa z O, S, SO, SO2, Nrw, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepoZstcwiony lub podstawiony jednym Zo czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NOP -OR* -SRW -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-R* C(O)NRhRw -SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)RV, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną Zo czterech grup R lub jedną do dwóch grup alkilowych -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są nifpoZstawione lub podstawione jedną Zo czterech grup R’;
Ryj Rz oznacza ją. atom wodoru, grupę fenylową, grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstcwioną lub podstawioną jedną do czterech grup R’ i ewentualnie przedzieloną przez O, S, NRw, N+RhRw lub -C(O)-;
lub podstawniki Rx i Ry wzięte razem z którymkolwiek z atomów z którymi odZziaływują tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie przedzielony przez O, S, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, eiepoZstawiony lub podstawiony przez jedną Zo czterech grup R, i gZy podstawniki Rx i Ry wzięte razem tworzą 4-6 członowy pierścień taki jak zdefiniowany powyżej, Rz ma znaczenie zdefiniowane powyżej lub Rz oznacza dodatkowy nasycony
186 881 pierścień 4-6 członowy, skondensowany z pierścieniem utworzonym przez Rx i Ry wzięte razem, ewentualnie przedzielony przez O, S, NRw lub -C(O)-, przy czym pierścienie te są niepodstawione lub podstawione przez jedną do czterech grup R’.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające związki karbapenemowe zdefiniowane powyżej, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Określenia użyte do zdefiniowania wynalazku mają następujące znaczenia, jeśli nie podano inaczej.
Określenie „anion karboksylanowy” odnosi się do ujemnie naładowanej grupy -COO-.
Określenie „alkil” odnosi się do jednowartościowego rodnika pochodzącego od alkanu (węglowodoru), zawierającego od 1 do 10 atomów węgla, jeśli nie wskazano inaczej. Rodnik ten może być prosty, rozgałęziony lub cykliczny. Korzyste rodniki alkilowe obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, cyklopentyl i cykloheksyl. Grupy alkilowe, jeśli są podstawione, mogą być podstawione jednym do czterech podstawników, wybranych z Rd i R’, takich jak zdefiniowane, w dowolnym dostępnym punkcie przyłączenia. Określenie „grupa alkilowa podstawiona grupą alkilową” jest stosowane wymiennie z określeniem „rozgałęziona grupa alkilowa”.
Cykloalkil oznacza ugrupowanie alkilowe, zawierające od 3 do 15 atomów węgla, bez naprzemiennych ani sprzężonych wiązań podwójnych między atomami węgla. Może zawierać od 1 do 4 pierścieni.
Określenie „alkenyl” odnosi się do rodnika węglowodorowego prostego, rozgałęzionego lub cyklicznego, zawierającego od 2 do 10 atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie podwójne węgiel-węgiel. Korzystne grupy alkenylowe to etenyl, propenyl, butenyl i cykloheksenyl.
Określenie „alkinyl” odnosi się do rodnika węglowodorowego prostego lub rozgałęzionego, zawierającego od 2 do 10 atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie potrójne węgielwęgiel. Korzystne grupy alkinylowe to etynyl, propynyl i butynyl.
Określenie „aryl” odnosi się do pierścieni aromatycznych, na przykład fenylowego, podstawionego fenylowego i podobnych, jak również pierścieni skondensowanych, na przykład naftylu, fenantrenylu i podobnych. Zatem grupa arylowa zawiera co najmniej jeden pierścień mający co najmniej 6 atomów węgla, przy czym obecnych jest do pięciu takich pierścieni, zawierających razem do 22 atomów węgla, z naprzemiennymi (sprzężonymi) wiązaniami podwójnymi między sąsiednimi atomami węgla łub odpowiednimi heteroatomami. Korzystne grupy arylowe to fenyl, naftyl i fenantrenyl. Grupy arylowe mogą być również podstawione w zdefiniowany sposób. Korzystne podstawione grupy arylowe to fenyl i naftyl.
Określenie „heteroaryl” odnosi się do monocyklicznęj, aromatycznej grupy węglowodorowej, mającej 5 lub 6 atomów w pierścieniu, lub bicyklicznej, aromatycznej grupy węglowodorowej, mającej 8 do 10 atomów, zawierającej co najmniej jeden heteroatom, O, S lub N, w którym w punkcie przyłączenie znajduje się atom węgla lub azotu, i w którym jeden lub dwa dodatkowe atomy węgla są ewentualnie zastąpione heteroatomem wybranym z O lub S, i w którym od 1 do 3 dodatkowych atomów węgla jest ewentualnie zastąpione heteroatomami azotu, przy czym grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione w opisany sposób. Przykłady grup tego typu to pirol, pirydyna, oksazol, tiazol i oksazyna. Oprócz pierwszego atomu azotu i tlenu lub siarki mogą być obecne dodatkowe atomy azotu, dając na przykład tiadiazol.
186 881
Przykłady obejmują następujące grupy:
Cnh pirol (pirolil) NH imidazol (imidazolil) ,o oksazol (oksazolil)
N^\ ' nh triazol(triazolil)
O furan (furyl)
NH ^N pirazol (pirazolil) tiazol (tiazolil)
O tiofen (tienyl) izoksazol(izoksazolil)
izotiazol (izotiazolil) pirydyna (pirydynyl) pirazyna (pirazynyl)
pirydazyna (pirydazynyl) pirymidyna (pirymidynyl) triazyna (triazynyl)
Określenie „heteroarylium” odnosi się do grup heteroarylowych, noszących czwartorzę dowy atom azotu i w związku z tym ładunek dodatni.
Przykładowe takie grupy są następujące:
+ 'NN—CH3
Γν+
CHq
Γ N—ch3 % +
+
_jA u
N CH,
186 881
r
CH,
9'-nW przypadku gdy pokazany jest ładunek na konkretnym atomie azotu w pierścieniu, zawierającym jeden lub więcej dodatkowych atomów azotu, to należy rozumieć, że ładunek może znajdować się na innym atomie azotu w pierścieniu w wyniku zachodzącego rezonansu.
+ 'N^\
Ń N—CH3 +
Ń^N~CH3
N—CH,
N—CH3
Określenie „heterocykloalkil odnosi się do grupy cykloalkilowej (niearomatycznej), w której jeden z atomów węgla w pierścieniu jest zastąpiony heteroatomem wybranym z O, S lub N, i w którym do trzech dodatkowych atomów węgla jest ewentualnie zastąpione przez heteroatomy.
Określenia „azot czwartorzędowy” i „ładunek dodatni” odnoszą się do czterowartościowych, dodatnio naładowanych atomów azotu, w tym na przykład dodatnio naładowanego azotu w grupie tetraalkiloamoniowej (na przykład tetrametyloamoniowej), grupie heteroaryliowej (na przykład N-metylopirydyniowej), zasadowych atomów azotu, które są protonowane w pH fizjologicznym, i podobnych. Grupy kationowe obejmują zatem dodatnio naładowane grupy zawierające azot, jak również zasadowe atomy azotu, które są protonowane w pH fizjologicznym.
Określenie „heteroatom” odnosi się do O, S lub N, wybranych niezależnie.
Halogen lub chlorowiec odnosi się do bromu, chloru, fluoru i jodu.
Określenie „alkoksyl” odnosi się do grupy C,„4-alkil-O-, gdzie grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona w opisany sposób.
Gdy grupa jest określona jako „podstawiona”, to jeśli nie wskazano inaczej, oznacza to że grupa ta zawiera od 1 do 4 podstawników. W odniesieniu do R, Ra, Rb i Rc, podstawniki na grupach alkilowych są wybrane ze znaczeń podanych dla Rd. Wiele ze zmiennych grup jest ewentualnie podstawionych grupami R; w ilości do czterech. W odniesieniu do Re, Rf i Rg, to gdy te zmienne oznaczają podstawione grupy alkilowe, podstawniki są wybrane ze znaczeń podanych dla Rl
Gdy grupa funkcyjna jest określona jako „zabezpieczona”, to oznacza to, że grupa ma postać tak zmodyfkowaną, aby wykluczyć niepożądane reakcje uboczne w zabezpieczonym miejscu. Odpowiednie grupy zabezpieczające dla związków według wynalazku będą oczywiste dla specjalistów, z uwzględnieniem informacji zawartych w podręcznikach, takich jak T.W.Greene i współpr., „Protective Groups in Organie Synthesis”, Wiley, New York (1991). Niniejszy opis zawiera przykłady grup zabezpieczających.
186 881
W niektórych związkach karbapenemowych według wynalazku M oznacza łatwo usuwalną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową i/lub P oznacza grupę hydroksylową, zabezpieczoną, grapą zabezpieczającą grupę hydroksylową. Typowymi grupami zabezpieczającymi są znane grupy stosowane do ochronnego blokowania grupy karboksylowej lub hydroksylowej podczas opisanych tu procedur syntetycznych. Te typowe grupy blokujące są łatwo usuwalne, to jest mogą być w razie potrzeby usunięte za pomocą procedur nie powodujących rozszczepienia lub innego typu uszkodzenia pozostałych fragmentów cząsteczki. Procedury takie obejmują hydrolizę chemiczną i enzymatyczną, działanie chemicznymi czynnikami redukującymi lub utleniającymi w łagodnych warunkach, działanie katalizatorami na bazie metali przejściowych i nukleofilem oraz uwodornianie katalityczne.
Przykłady grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują allil, benzhydryl, 2-naftylometyl, benzyl, silil, taki jak t-butylodimetylosili (TBDMS), fenacyl, p-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-metoksyfenyl, p-nitrobenzyl, 4-pirydylometyl i t-butyl.
Przykłady odpowiednich grup zabezpieczających grupę C-6 hydroksyetylową obejmują trietylosilil, t-butylodimetylo silil, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetyloksykarbonyl i podobne.
Związki karbapenemowe według wynalazku są użyteczne jako takie oraz w postaci ich dopuszczalnych farmaceutycznie form soli i estrów, do leczenia infekcji bakteryjnych u zwierząt i ludzi. Określenie „dopuszczalne farmaceutycznie estry, sole lub wodziany” odnosi się do tych soli, estrów i form uwodnionych związków według wynalazku, które są ewidentne dla chemika farmaceutycznego, to jest tych, które są nietoksyczne i mogą mieć korzystny wpływ na właściwości farmakokinetyczne tych związków, takie jak smak, absorpcja, dystrybucja, metabolizm i wydalanie. Innymi czynnikami bardziej praktycznej natury, które są także ważne przy doborze, są koszt surowców, łatwość krystalizacji, wydajność, stabilność, rozpuszczalność, higroskopijność i sypkość uzyskanej masy substancji leku. Dogodne jest wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych ze składników czynnych w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami. Tak więc wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych i sposobów leczenia infekcji bakteryjnych z wykorzystaniem jako składnika czynnego nowych związków karbapenemowych według wynalazku.
Odnośnie podstawnika -CO2M, który jest przyłączony do rdzenia karbapenemowego w pozycji 3, oznacza on grupę karboksylową (M oznacza H), anion karboksylanowy (M oznacza ładunek ujemny), dopuszczalną farmaceutycznie grupę estrową (M oznacza grupę tworzącą ester) lub zabezpieczoną grupę karboksylową (M oznacza grupę zabezpieczająca grupę karboksylową). Wymienione powyżej dopuszczalne farmaceutycznie sole mogą mieć formę -COOM, gdzie M oznacza ładunek ujemny, który jest zrównoważony przeciwjonem, na przykład kationem metalu alkalicznego, jak sód lub potas. Inne dopuszczalne farmaceutycznie przeciwjony mogą stanowić wapń, magnez, cynk, kation amoniowy lub kationy alkiloamoniowe, takie jak tetrametyloamoniowy, tetrabutyloamoniowy, cholina, trietylohydroamoniowy, meglumina, trietanolohydroamoniowy, itp.
Omawiane tu dopuszczalne farmaceutycznie sole obejmują sole addycyjne z kwasami. Tak więc związki o wzorze I mogą być stosowane w postaci soli pochodzących od kwasów nieorganicznych lub organicznych. Przykładowe takie sole to: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian.
186 881
Dopuszczalne farmaceutycznie estry są takimi estrami, które są łatwo widoczne dla chemika medycznego i obejmują przykładowo estry -opisane szczegółowo w opisie patentowym USA nr 4309438. Takie dopuszczalne farmaceutycznie estry obejmują te estry, które ulegają hydrolizie w warunkach fizjologicznych, takie jak piwaloiloksymetyl, acetoksymetyl, ftalidyl, indanyl i metoksymetyl i inne opisane szczegółowo w opisie patentowym nr 4479947. Określane one są także jako „estry biolabilne”.
Estry biolabilne są hydrolizowąlne biologicznie i mogą nadawać się do podawania doustnego dzięki dobrej absorpcji w żołądku lub śluzówce jelit, odporności na degradację kwasem żołądkowym i innymi czynnikami. Przykładowe estry biolabilne obejmują związki, w których M oznacza alkoksyalkil, alkilokarbonyloksyalkil, alkoksykarbonyloksyalkil, cykloalkoksyalkil, alkenyloksyalkil, aryloksyalkil, alkoksyaryl, alkilotioalkil, cykloalkilotioalkil, alkenylotioalkil, arylotioalkil lub alkilotioaryl. Grupy te mogą być podstawione w części alkilowej lub arylowej grupami acylowymi lub chlorowcem. Przykładami biolabilnych ugrupowań tworzących ester są następujące grupy M: acetoksymetyl, 1-acetoksyetyl, 1-acetoksypropyl, piwaloiloksymetyl, 1-izopropyloksykarbonyloksyetyl, 1-cykloheksyloksykarbonyloksyetyl, ftalidyl i (2-okso-5-metylo-l,3-dioksolen-4-ilo)metyl.
L- może być obecny lub nieobecny, zależnie od potrzeby, dla utrzymania odpowiedniej równowagi ładunku. L-, gdy jest obecny, oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon. Odpowiednimi anionami jest większość anionów pochodzących z kwasów nieorganicznych lub organicznych. Reprezentatywne przykłady takich przeciwjonów są następujące: octan, adypinian, aminosalicylan, anhydrometylenocytrynian, askorbinian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, bromek, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, chlorek, estolan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glukonian, glutaminian, laktobionian, jabłczan, maleinian, migdalan, metanosulfonian, pantotenian, pektynian, fosforan/difosforan, poligalakturonian, propionian, salicylan, stearynian, bursztynian, siarczan, winian i tosylan.
Podobnie, gdy L- oznacza cząsteczkę z więcej niż jednym ładunkiem ujemnym, takąjak malonian, winian, lub etylenodiaminotetraoctan (EDTA), to dla utrzymania całkowitej równowagi ładunku i neutralności w połączeniu z nią może występować odpowiednia ilość cząsteczek karbapenemu.
Numerowanie platformy naftosultamu przedstawiono na poniższej strukturze.
Co najmniej jedna z grup R przyłączonych do platformy naftosultamu zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio. Tak wiec może ona obejmować grupę -R* lub Q lub inne ugrupowanie, które z kolei zawiera grupę naładowaną dodatnio.
Interesującą podgrupę związków o wzorze I stanowią związki, w których CO2M oznacza anion karboksylanowy. Zatem, M w tym przypadku stanowi ładunek ujemny, który będzie zrównoważony przez grupę o ładunku dodatnim, taką jak dodatnio naładowana grupa R. Podobnie, jeśli dodatnio naładowana grupa R zawiera więcej niż jeden ładunek dodatni, może być obecny ujemnie naładowany przeciwjon, który w połączeniu z anionem karboksylanowym zapewnia całkowite zobojętnienie ładunku.
Inną podgrupę stanowią związki o wzorze I, w którym jeden z podstawników R oznacza grupę, która zawiera dodatnio naładowane ugrupowanie, a pozostałe podstawniki R są wybrane z atomu wodoru i grupy alkilowej -CM o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd.
Ta podgrupa korzystnie obejmuje związki o wzorze I, w którym jeden z podstawników R jest grupą zawierającą ugrupowanie o ładunku dodatnim, a pozostałe podstawniki R oznaczają atomy wodoru.
Jeśli chodzi o ugrupowanie lub ugrupowania o ładunku dodatnim zawarte w jednej lub więcej niż jednej grupie R, to korzystnie grupy R zawierają 1-3 ładunki dodatnie, a szczególnie korzystnie grupy R zawieraj ą dwa ładunki dodatnie, zrównoważone przez anion karboksylanowy i ujemnie naładowany przeciwjon.
Inną podgrupę stanowią związki o wzorze I, w którym jeden z podstawników R oznacza grupę alkilow-ą -C^ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, podstawioną jedną do czterech grup Rd, przy czym jedna z grup Rd oznacza grupę -R* lub Q. Zatem dodatnio naładowana grupa -R* lub Q jest przyłączona do grupy alkilowej.
Następną podgrupę stanowią związki o wzorze I, w którym Q jest wybrany z spośród grup przedstawionych następującymi wzorami:
\ μ
(CH2)„
L® (CH2)a
Korzystnie w podgrupie Q oznacza grupę o wzorze:
(CH2)b ^©^N-R’·
L® (CH2)a
W ramach tej podgrupy związków L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Rx ma znaczenia zdefiniowane poprzednio i oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C^o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NrhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRW, -SO2NRhRW, -CO2RW, -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup R1 lub jedną do dwóch grup alkilowych -Cb3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe sąniepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup Ri.
Następną podgrupę stanowią związki o wzorze I, w którym Q oznacza -N+RxRyRz, gdzie Rx, Ry i Rz mają znaczenia zdefiniowane poprzednio.
Następną podgrupę stanowią związki o wzorze I, w którym obecna jest jedna grupa R*, wybrana z grup o wzorach:
x
II •y
186 811
W ramach tej podgrupy d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zaś e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Rm oznacza atom wodoru.
Korzystną podgrupę szczególnie interesujących związków stanowią związki o wzorze I, w którym: CO2M oznacza anion karboksylanowy;
jeden z podstawników R, przyłączonych do platformy naftosultamu zawiera co najmniej jedno ugrupowanie naładowane dodatnio, a pozostałe grupy R są wybrane z atomu wodoru i grupy alkilowej -C1_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd;
Rd ma znaczenie podane poprzednio;
Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -C1- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:
(CH2)b
5-Ń®\2n-r
L® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C(_8 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa elementy z O, S, SO, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORW, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw·, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, którą z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup Ri lub jedną do dwóch grup alkilowych ^_3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup Ri;
R* jest wybrany z grup o wzorach:
w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, zaś Rm oznacza atom wodoru.
W ramach tej podgrupy wszystkie inne zmienne mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru I.
Bardziej korzystną podgrupą związków według wynalazku są związki przedstawione wzorem Ia:
186 881 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Ia: CO2M oznacza anion karboksylanowy;
jeden z podstawników R jest przyłączony do platformy naftosultamowej, która zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, a pozostałe podstawniki R są wybrane z atomu wodoru lub grupy alkilowej -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd;
Rs ma znaczenie podane powyżej;
Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:
μ α
ι
(CH2)b
5tN©\^N-R L® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRW, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw} -C(O)-RW, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup Ri lub jedną do dwóch grup alkilowych -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup Ri;
Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
Rw ma znaczenia zdefiniowane powyżej;
R* jest wybrany z grup o wzorach:
w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, zaś Rm oznacza atom wodoru.
W ramach tej podgrupy wszystkie inne zmienne mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru I.
Inną bardziej korzystną podgrupę związków według wynalazku stanowią związki przedstawione wzorem Ib:
186 881 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Ib:
CO2M oznacza anion karboksylanowy;
jeden z podstawników R jest przyłączony do platformy naftosultamu i zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, a drugi z podstawników R jest wybrany z atomu wodoru i grupy alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd;
Rd ma znaczenie podane poprzednio;
Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:
(CH2)b
gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane powyżej, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C^g o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRbRw, -SO2NRhRw, -^Rw, -OC(O)RW, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O) NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup R’ lub jedną do dwóch grup alkilowych -C^ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym te grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup R1
Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -C^ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
Rw ma znaczenia zdefiniowane poprzednio;
R* jest wybrany z grup o wzorach:
w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, zaś Rmoznacza atom wodoru.
W ramach tej podgrupy wszystkie inne zmienne mają znaczenia takie jak zdefiniowano poprzednio dla wzoru I.
Jeszcze inną podgrupę związków według wynalazku stanowią związki przedstawione wzorem Ic:
186 881 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Ic:
CO2M oznacza anion karboksylanowy;
jeden z podstawników R jest przyłączony do platformy naftosultamu i zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, a drugi z podstawników R jest wybrany z atomu wodoru i grupy alkilowej -Cj- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd;
Rd ma znaczenie podane poprzednio;
Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:
(CH2)b
L® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C^go łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRnRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw -CO2Rw, -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup R’ lub jedną do dwóch grup alkilowych -CM o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup R';
Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -^_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
Rw ma znaczenia zdefiniowane poprzednio;
R* jest wybrany z grup o wzorach:
w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową CW) o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, a Rm oznacza atom wodoru. W ramach tej podgrupy wszystkie inne zmienne mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru I.
Jeszcze inną korzystną podgrupę związków według wynalazku stanowią związki przedstawione wzorem Id:
186 881 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Id:
CO2M oznacza anion karboksylanowy;
jeden z podstawników R jest przyłączony do platformy naftosultamu i zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, a drugi z podstawników R jest wybrany z atomu wodoru, chlorowca i grupy alkilowej -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepoZstawionej lub podstawionej jedną Zo czterech grup RZ;
RZ ma znaczenie podane poprzednio;
Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:
(CH2)b
ΫΝ©®ΝL® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane powyżej, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C,^ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub Zwa z O, S, SO, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest mepoZstcwiony lub podstawiony jednym Zo czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-R'V, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CC2Rw, -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O) NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, którą z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną Zo czterech grup R’ lub jedną Zo dwóch grup alkilowych -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym te grupy alkilowe są niepoZstawionf lub podstawione jedną Zo czterech grup R’;
Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
Rw ma znaczenia zdefiniowane poprzednio;
R* jest wybrany z grup o wzorach:
w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane poprzednio, a Rm oznacza atom wodoru. W ramach tej podgrupy wszystkie inne zmienne mają znaczenia takie jak zdefiniowano poprzednio dla wzoru I.
Jeszcze bardziej korzystne są związki o wzorze Ia, w których grupa R w pozycji 4 oznacza ugrupowanie o ładunku dodatnim, a grupy R w pozycjach 3 i 5 oznaczają atomy wodoru.
Związkami takimi są związki przedstawione wzorem Ie:
186 881 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Ie:
R zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, wybrane z: -R*, Q i grupy alkilowej -(o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, podstawionej jedną grupą Rd;
Rd oznacza -R* lub Q;
Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:
l (ch2)3 gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej (- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRW, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2RW, -OC(O)RW, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup R' lub jedną do dwóch grup alkilowych -€1- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym te grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup R';
R* jest wybrany z grup o wzorach:
w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C1- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, e, g, x i y oznaczają CRmlub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Rm oznacza atom wodoru.
Podobnie, związkami takimi są związki przedstawione wzorem If:
O oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze If:
R zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, wybrane z: -R*, Q i grupy alkilowej -(o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, podstawionej jedną grupą Rd Rd oznacza -R* lub Q;
Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:
186 881
(CH2)b
L® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRw, N+RnRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)RW, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup Ri lub jedną do dwóch grup alkilowych -C1^o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup Ri;
R* jest wybrany z grup o wzorach:
w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Rmoznacza atom wodoru.
Jeszcze bardziej korzystna jest podgrupa związków o wzorze Ie, w którym R oznacza grupę o wzorze:
(CH2)b
-(CH2),.6-n@Y®n—rx \ /
L® (CH2)a zaś Rx, a, b i L- mają znaczenia zdefiniowane poprzednio.
Inną bardziej korzystną podgrupę stanowią związki przedstawione wzorem Ig:
186 881 w którym R oznacza grupę o wzorze:
/(CH2)b
-(CH2)1.6—N@\®N-RX L° (CH2)a zaś Rx, a, b i L- mają znaczenia zdefiniowane poprzednio.
Reprezentatywne przykłady związków według wynalazku przedstawiono wzorami strukturalnymi E-1, E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7, E-8, E-93 i E-94, oraz w poniższych tabelach w których L- oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon, a Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższych tabelach.
186 881
Ο
E-94
186 881
Q
C02
186 881 ciąg dalszy tabeli
| 18 | ch3 i J Cs $ | 19 | ch3 i r o Nt 9 | 20 | ch3 Ao 1 O Nt 9 |
| 21 | 9 z A n; ^b | 22 | 9 rs=o 1 0 Nt 9 | 23 | 9 (3 U-b |
| 24 | nh2 9 | 25 | 26 | a„ Λ Nt 9 |
186 881
Q
C02
Tabela
| # 27 | 01 | # 28 | Q HO— n N+ u-H | # 29 | Q $ |
| 30 | s | 31 | G N+ | 32 | © |
| <--b | ’-b |
186 881
co2‘
Tabela
| # | Q | £ | Q | # | |
| nh2 Λ | HQ^ | F | |||
| 38 | n: © | 39 | Nt s U-' | 40 | Ν’ |
186 881
Q
C02~
Tabela
| # | Ω ch3 | # | Ω OH | # | Q |
| 41 | n λ | 42 | N, | 43 | & |
C02
Tabela
| # | Ω | # | Ω | # | Ω |
| NH2 | HO. | ||||
| 45 | r^0 CS) L- w | 46 | P Nt G$ L | 47 | ,ch3 n N+ t-b |
| jL· '-b | '-'b |
186 881
CO2'
Tabela
| # | Q | # | 2 | # | |
| OH | |||||
| ch3 | < | n A | |||
| 52 | e> N+ | 53 | c> n; | 54 | |
186 881
186 881
Tabela
CO2
Tabela
| # | Q nh2 | # | Ω no | # | Q |
| 67 | Λ | 68 | 6S | -CH3 |
186 881
C02‘
186 881
co2Tabela
186 881
C02‘
186 881
186 881
Q
C02
Związki według wynalazku wytwarza się przez reakcję odpowiednio zabezpieczonego, aktywowanego 2-hyZroksymetylokcrbapen-2-fm-3-kcrboksylanu z naftosultamem, odpowiednią modyfikację tak wprowadzonego łańcucha bocznego i następnie usunięcie wszelkich obecnych grup zabezpieczających z wytworzeniem pożądanego produktu finalnego. Sposób zilustrowano za pomocą poniższego schematu ogólnego:
SCHEMAT A
1) aktywacja grupy hydroksylowej dla podstawienia ♦
— CO2P**
186 881 ciąg dalszy schematu A
| JR03 | dla związków z gru- | r |
| pą hydroksylową w Rsc ‘ | ||
| SCG = \ Z | ||
| N— | dla związków z reak- , | |
| H 0 | tywnym atomem N J | |
| w Rsc I |
1) aktywacja grupy hydroksylowej dla podstawienia
2) reakcja z Q* lub nadmiarem AR (R)3
Na powyższym schemacie P, R1, R i M mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla związków o wzorze I.
P** oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową.
Rsc oznacza grupę, która może lub nie być wybrana z grupy obejmującej podstawniki R takie jak zdefiniowane powyżej i jest zmodyfikowana w sposób niezbędny dla przebiegu syntezy związku o wzorze I z wytworzeniem elementu należącego do tej grupy, tak więc Rsc może być uważany za prekursora R.
Q* oznacza grupę, która reaguje ze związkiem pośrednim A2 (po aktywacji A2) w sposób taki, że następuje wprowadzenie do produktu finalnego elementu grupy zdefiniowanej powyżej jako Q, tak więc Q* może być uważany za prekursora Q.
AR oznacza odpowiedni czynnik alkilujący, taki jak jodek metylu, bromek metylu, trichloroacetiimidan benzylu, trifluorometanosulfonian metylu, tetrafluoroboran trietylooksonium i podobne
Grupy naftosultamowego łańcucha bocznego (SCG) stosowane w syntezie związków według wynalazku są w niektórych przypadkach opisane w literaturze chemicznej. W innych przypadkach w literaturze opisano związki prekursorowe, które mogą być łatwo przekształcone w wymagane naftosultamy. Specjalista w tej dziedzinie może w prosty sposób i bez nadmiernego eksperymentowania zaadaptować poprzednio opublikowane syntezy analogicznych naftosultamów dla wytworzenia żądanych związków. W niniejszym opisie opisano poniżej liczne przykłady syntezy naftosultamu.
Grupę naftosultamowego łańcucha bocznego (SCG) początkowo poddaje się reakcji z odpowiednio zabezpieczonym karbapen-2-em-3-karboksylanem, mającym w pozycji 2 aktywowaną grupę hydroksymetylową.
Rdzeń karbapenemowy mający w pozycji 2 podstawnik -CH2OH można otrzymać według S. M. Schmitt i współpr., J. Antibiotics 41(6); 780-787 (1988). Grupę karboksylową w pozycji 3 karbapenemu zwykle zabezpiecza się grupą, zabezpieczającą grupę karboksylową, taką jak p-nitrobenzyl (PNB), allil, p-metoksybenzyl, trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl i podobne. Ponadto grupę hydroksylową 6-(hydroksyetylowego) łańcucha bocznego ewentualnie zabezpiecza się grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową, taką jak trimetylosilil (TMS),
186 881 trietylosilil (TES), tert-butylodirnetylosilil (TBDMS), tert-butylodifenylosilil (TBDPS), acetyl, alliloksykarbonyl, 2-trimetylosililoetoksykarbonyl, karbonyl, 2-trichloroetoksykjrbonyl i podobne.
Addycję naftosultamowego łańcucha bocznego (SCG) do karbapenemu przeprowadza się przez działanie na roztwór hydroksymetylokarbapenemu i grupy naftosulfamowego łańcucha bocznego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), eter, acetonitryl, dimetyloformamid (DMF), benzen, dimetylosulfotlenek (DMSO) i podobne, z (uprzednio wymieszanym) reagentem aktywującym, takim jak azodikarboksylan dietylu (DEAD)/trifenylofosfina, azodikarboksylan diizopropylu (DIAD)/tributylofosfina i podobne, w temperaturze w zakresie około -20°C do 35°C przez około 5 do 90 minut.
Alternatywnie, naftosultam i karbapenem można zmieszać razem z reagentem azodikarboksylanowym albo z reagentem fosfinowym i dodać do tej mieszaniny drugi komponent reagenta aktywującego (odpowiednio fosfinę lub azodikarboksylan). Po zmieszaniu naftosultamu, karbapenemu i reagenta(ów) aktywującegotych) prowadzi się reakcję w temperaturze w zakresie około -20°C do 35°C przez około 5 do 90 minut.
Uzyskaną mieszaninę poddaje się następnie standartowej obróbce sposobami znanymi specjalistom, otrzymując surowy 2-naftosultamometylo podstawiony karbapenem, który ewentualnie oczyszcza się przez rekrystalizację lub przez chromatografię na silikażelu, eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem albo mieszaniną dwóch lub więcej rozpuszczalników, takich jak heksan, octan etylu, eter, benzen, dichlorometan, chloroform, aceton, metanol i podobne.
Modyfikację naftosultamowego łańcucha bocznego w związkach A2, która jest zwykle niezbędna dla wprowadzenia naładowanego podstawnika z A4, najlepiej przeprowadza się przed usunięciem grupy zabezpieczającej. W przypadku związków zawierających grupę hydroksylową w łańcuchu bocznym, to jest w Rsc, dodatnio naładowany podstawnik może być wprowadzony do łańcucha bocznego przez najpierw aktywację grupy hydroksylowej na drodze przekształcenia jej w odpowiednią grupę odszczepialną, taką jak triflat, mesylan, tosylan, jodek, chlorek, bromek i podobne, a następnie zastąpienie uzyskanej grupy odszczepialnej związkiem Q*, takim jak N-metyloimidazol, N-(2-hydroksyetylo)imidazol, N-metylodiazabicyklooktan, 1 -(karbamoilometylo)-4-aza-1 -az,oniabicyklo[2.2.2]oktan, 1 ^-hydroks^^ -l-ylo)-4-aza-l-azoyiabicyklo[2.2.2]oktay, pirydyna, morfolina i podobne, zawierającym atom azotu, który może działać jako nukleofil. Alternatywnie, w niektórych przypadkach, naładowany podstawnik może być wprowadzony do naftosultamowego łańcucha bocznego przed addyccanaftosultamu do karbapenemu lub może być wprowadzony po odbezpieczeniu A2.
Jednakże, wprowadzenie naładowanego podstawnika przez modyfikację A2 przed odbezpieczeniem jest znacznie bardziej preferowane.
W niektórych przypadkach aktywację grupy hydroksylowej i zastąpienie jej przez Q* z wytworzeniem A3 można przeprowadzić w jednym etapie, wykorzystując zasadowy charakter związku Q* i stosując go jako zasadę w reakcji aktywacji.
Konwersję grupy hydroksylowej do odpowiedniej grupy odszczepialnej przeprowadza się działając na związek podstawiony grupą, hydroksylową w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran, eter, benzen i podobne, reagentem aktywującym, takim jak bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego, bezwodnik kwasu metanosulfonowego, bezwodnii kwasu toluenosulfonowego, chlorek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu, chlorek toluenosulfonylu i podobne, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina i podobne, w temperaturze w zakresie od około -100°C do 0°C przez około 5 do 120 minut. Tak otrzymany związek pośredni zawiera grupę odszczepialną, którą można przekształcić w alternatywną grupę odszczepialną, jodek, przez działanie na roztwór związku pośredniego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, metylo etylo keton i podobne w temperaturze około -10°C do 50°C nadmiarem jodku sodu lub jodku potasu przez około 0,25 do 24 godzin.
186 881
W wielu przypadkach otrzymuje się jodek w wystarczająco czystej postaci, który może być stosowany bez dalszego oczyszczania. Ze względu na łatwość manipulacji, jodek, jeśli nie jest krystaliczny, może być przekształcony w amorficzną, łatwą do manipulacji substancję stałą przez liofilizację z benzenu.
Aktywowaną grupę hydroksylową lub jodkową podstawia się przez reakcję aktywowanego związku pośredniego z reagentem Q*. W niektórych przypadkach aktywację i podstawienie grupy hydroksylowej można przeprowadzić w jednym etapie. Reagent aktywujący dodaje się do roztworu związku hydroksypodstawionego w obecności odpowiedniej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, tetrahydrofuran, eter, DMF, benzen, acetonitryl, dMSO i podobne, tak jak opisano w poprzednich akapitach. Na uzyskany aktywowany związek pośredni działa się 1-3 równoważnikami molowymi związku Q* w temperaturze między około -78°C a 50°C przez około 15 do 120 minut. W niektórych przypadkach celowe jest wytworzenie aktywowanego związku pośredniego w jednym rozpuszczalniku, wydzielenie aktywowanego związku pośredniego i prowadzenie reakcji podstawienia w innym rozpuszczalniku. W innych przypadkach, podstawienie można prowadzić bez wydzielania związku pośredniego, a w przypadkach gdy Q* stosuje się także jako zasadę, może być nawet jednoczesne z tworzeniem aktywowanego związku pośredniego.
W przypadkach gdy reakcje podstawienia najlepiej prowadzi się przy użyciu jodku, roztwór jodku łączy się z w przybliżeniu równomolową ilością związku Q* (0,9-1,05 równoważników molowych). Następnie dodaje się sól srebrową kwasu nienukleofilowego, taką jak trifluorometanosulfonian srebra, tetrafluoroboran srebra i podobne. Chociaż reakcja będzie przebiegać pod nieobecność soli srebra, to w obecności soli srebra przebiega znacznie szybciej. Ponadto sól srebra pomaga w usunięciu wypartego jodku z mieszaniny reakcyjnej, co może poprawić efektywność etapów następnych. Następnie uzyskaną mieszaninę poddaje się standartowej procedurze obróbki, znanej specjalistom, otrzymując surowy produkt, który w razie potrzeby oczyszcza się przez rekrystalizację lub przez chromatografię.
Alternatywna metoda wprowadzenia ładunku dodatniego do łańcucha bocznego może być zastosowana w stosunku do łańcuchów bocznych (to jest grup Rsc), zawierających atom azotu, który może być czwartorzędowany przez reakcję z odpowiednim czynnikiem alkilującym, takim jak jodek metylu, bromek metylu, trichloroacetimidan benzylu, trifluorometanosulfonian metylu, tetrafluoroboran trietylooksonium i podobne. Czwartorzędowanie atomu azotu w łańcuchu bocznym przeprowadza się działając na roztwór związku niewielkim nadmiarem (1,05 do 1,2 równoważnika molowego) reagenta alkilującego.
Syntezę związku kończy się usuwając wszelkie grupy zabezpieczające, obecne w przedostatnim związku pośrednim przy użyciu standartowych technik znanych specjalistom. Następnie odbezpieczony produkt finalny oczyszcza się w razie potrzeby, stosując standartowe techniki, takie jak chromatografia jonowymienna, HPLC na silikażelu technika odwróconych faz, MPLC na żelu polistyrenowym techniką odwróconych faz, i podobne, lub przez rekrystalizację.
Produkt finalny można scharakteryzować strukturalnie za pomocą standartowych technik, takich jak NMR, IR, MS i UV. Dla ułatwienia manipulowania, finalny produkt, jeśli nie jest krystaliczny, można liofilizować z wody, otrzymując amorficzną, łatwą do manipulowania substancję stałą.
Związki według wynalazku są cennymi środkami przeciwbakteryjnymi przeciwko różnym bakteriom Gram-dodatnim oraz w mniejszym stopniu bakteriom Gram-ujemnym, i w związku z tym znajdują zastosowanie w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej.
Wiele ze związków według wynalazku jest czynnych biologicznie przeciwko MRSA/MRCNS. Czynność przeciwbakteryjna in vitro jest przesłanką czynności in vivo, gdy związki podaje się ssakowi zainfekowanemu podatnym organizmem bakteryjnym.
Stosując standartowe testy podatności ustalono, że związki według wynalazku są czynne przeciwko MRSA.
186 881
Związki według wynalazku mogą być formułowane w kompozycjach farmaceutycznych przez połączenie związku z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem. Przykłady takich nośników podano poniżej.
Związki mogą być stosowane w postaci proszku lub w postaci krystalicznej, a w formie ciekłym w roztworze lub w zawiesinie. Mogą być podawane na różne sposoby, a główne obejmują podawanie miejscowe, doustne i przez iniekcje pozajelitowe (dożylnie lub domięśniowo).
Kompozycje do iniekcji, będących preferowanymi drogą podawania, można wytwarzać w formie dawek jednostkowych lub w pojemnikach wielodawkowych. Kompozycje do iniekcji mogą mieć taką postać jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać różne środki pomocnicze. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku (liofilizowanego lub nieliofilizowanego) do rekonstytucji odpowiednim nośnikiem, takim jak jałowa woda, podczas podawania. Nośnik w kompozycjach do iniekcji typowo stanowi jałowa woda, solanka lub inna ciecz do iniekcji, na przykład olej arachidowy do iniekcji domięśniowych. Mogą być także zawarte różne środki buforujące, konserwanty i podobne.
Preparaty do podawania miejscowego mogą być formułowane w nośnikach, takich jak podstawy hydrofobowe i hydrofilowe, z wytworzeniem maści, kremów, lotionów, w wodnych, olejowych lub alkoholowych cieczach z wytworzeniem lakierów i w suchych rozcieńczalnikach z wytworzeniem proszków.
Kompozycje doustne mogą mieć postać tabletek, kapsułek, zawiesin doustnych i roztworów doustnych. W kompozycjach doustnych można stosować nośniki takie jak konwencjonalne środki pomocnicze i mogą one posiadać właściwości przedłużonego uwalniania jak również formę natychmiastowego uwalniania.
Podawane dawki zależą w dużym stopniu od stanu i wielkości leczonego podmiotu, drogi i częstości podawania, wrażliwości patogenu na dany wybrany związek, zjadliwości infekcji i innych czynników. Takie sprawy pozostawia się jednakże uznaniu lekarza, zgodnie z zasadami sztuki leczenia, dobrze znanymi w dziedzinie leczenia infekcji bakteryjnych. Poza rodzajem infekcji i leczonego podmiotu, innym czynnikiem wpływającym na dokładny schemat dawkowania jest ciężar cząsteczkowy związku.
Kompozycje do podawania ludziom mogą zawierać na ciekłą lub stalą jednostkę dawkowania od około 0,01% do około 99% składnika czynnego, korzystnie około 10-60%. Kompozycja będzie generalnie zawierać od około 15 mg do około 2,5 mg składnika czynnego, jednakże generalnie korzystne jest stosowanie wielkości dawek w zakresie od około 250 mg do około 1000 mg. Przy podawaniu pozajelitowym jednostka dawkowania zwykle zawiera czysty związek w roztworze w jałowej wodzie lub w postaci rozpuszczalnego proszku przeznaczonego do iniekcji, który może być izotoniczny i mieć pH skorygowane do obojętnego.
Opisany tu wynalazek znajduje zastosowanie do leczenia infekcji bakteryjnej u ssaka potrzebującego takiego postępowania, polegającego na podawaniu temu ssakowi związku o wzorze I w ilości skutecznej do leczenia takiej infekcji.
Korzystne sposoby podawania związków przeciwhakteryjnych o wzorze I obejmują podawanie doustne i pozajelitowe, na przykład infiizje iv, wlew iv i iniekcja im.
Dla dorosłych preferowana dawka jest równa 5-50 mg związku przeciwbakteryjnego o wzorze I na kg wagi ciała, podawane raz do czterech razy dziennie. Korzystne jest dawkowanie od 250 mg do 1000 mg czynnika przeciwbakteryjnego raz do czterech razy dziennie. W szczególności, przy łagodnych infekcjach zalecana jest dawka około 250 mg dwa lub trzy razy dziennie. W infekcjach umiarkowanych przeciwko bardzo podatnym organizmom Gram-dodatnim zalecana jest dawka około 500 mg trzy lub cztery razy dziennie. W ciężkich i zagrażających życiu infekcjach przeciwko organizmom w górnych granicach wrażliwości na antybiotyki zalecana jest dawka 1000-2000 mg trzy do czterech razy dziennie.
186 881
Dla dzieci korzystna jest dawka około 5-25 mg/kg wagi ciała 2, 3 lub 4 razy dziennie;
typowo zalecana jest dawka W mg/kg .
Związki o wzorze I należą do szerokiej klasy znanej jako karbapenemy. Wiele z karbapenemów podatnych jest na atak enzymu nerkowego, znanego jako dehydropeptydaza (DHP). Ten atak lub degradacja mogą zmniejszać skuteczność karbapenemowego czynnika przeciwbαktfryiefgo. Z drugiej strony, wiele ze związków według wynalazku jest mniej podatnych na taki atak i może nie wymagać stosowania inhibitora DHP. Jednakże stosowanie takie jest możliwe i jest objęte niniejszym wynalazkiem.
Inhibitory DHP i ich stosowanie z karbapenemami ujawniono na przykład w opisach europejskiego zgłoszenia patentowego nr 79,026,6.4, zgłoszonego 24 lipca ,977 (numer patentu 00076,4) i 82,07,74.3, zgłoszonego 9 sierpnia ,982 (publikacja nr 00720,4).
W przypadku gdy hamowanie DHP jest pożądane lub konieczne, związki według wynalazku mogą być łączone lub stosowane razem z odpowiednim inhibitorem DHP, takim jak opisane w wyżej wymienionych opisach patentowych. W cytowanych opisach europejskich określono procedurę oznaczania podatności karbapenemów według wynalazku na DHP i ujawniono odpowiednie inhibitory, kompozycje łączone i sposoby leczenia. Korzystny stosunek wagowy związek o wzorze I: inhibitor DHP w kompozycji łączonej wynosi około LL
Korzystnym inhibitorem DHP jest kwas 7-(L-2-cmeeo-2-kαrboksyetylotio)-2-(2,2-eimftylocyklopropanokcrboksycmido)-2-heptenowy lub jego użyteczna sól.
Poniżej opisano wynalazek w oparciu o następujące nie ograniczające przykłady.
Przykład preparatywny ,
Synteza 5-(trimftylosililoksymetylo)-1,8-nαftosultamu
Etap k 5-Bromo-,,8-naftosultam
Na zawiesinę , ,8-naftosultamu (5 g, 24,4 mmoli) w kwasie octowym (20 ml) podziałano w ciągu ,0 minut ciemnym roztworem jodu (6,5 g, 25,6 mmoli) i bromu 0,3 ml, 25,2 mmoli) w kwasie octowym (20 ml). Zawiesinę mieszano przez dodatkowe 95 minut, po czym umieszczono na 30 minut w łaźni olejowej o temperaturze 60°C. Ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano mieszaninę do ,% wodnego roztworu NaHSO3 (300 ml). Ciemny precypitat odsączono i wysuszono przez noc pod strumieniem azotu. Uzyskany osad (6 g) rozpuszczono w octanie etylu, po czym dodano silikażel (około 6 g) i odparowano mieszaninę poZ próżnią. Zaadsorbowaną na krzemionce mieszaninę załadowano na kolumnę z silikażelem 4,5 x 30 cm (silikażel 60) i eluowano mieszaniną 5% octan etylu/chlorek metylenu, zbierając frakcje po 25 ml. Frakcje 24-60 połączono i odparowano, otrzymując zielony osad, który rekrystalizowano z toluenu, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnozielonego osadu (3,8 g).
Ή NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 6,82 (d, Ar, H), 6,83 (br s, NH), 7,80 (d, ArH), 7,93 (t, ArH), 8,05 (Z, ArH) i 8,38 (d, ArH).
Etap 2: 5-(hyZroksymetylo)-1,8-eaftosultam
Roztwór 5-bromo-1,8-naftosultamu (0,5 g, ,,76 mmoli) w bezwodnym tetrαhydroiurcnie (W ml) w kolbie trójszyjnej pod azotem ochłodzono w łaźni suchy lód/aceton. Dodano w ciągu 2 minut n-butylolit (2,75 ml R6M roztworu w heksanach, 4,4 mmoli) i mieszano zawiesinę przez następne 7 minut. Paraformaldehyd (0,3,7 g, ,0,6 mmoli), umieszczony w bańce rurki grzejnej dołączonej Zo kolby, ogrzewano za pomocą fenu, przepuszczając nad substancją stałą powolny strumień azotu. Generowany formaldehyd doprowadzano Zo kolby
186 881 i przepuszczano gaz nośny przez przewód połączony do zaworu Firestone’a przez 13 minut. Po następnych 5 minutach mieszaninę usunięto z łaźni i mieszano przez 10 minut. Dodano wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (3 ml 2N roztworu) i mieszano klarowną zawiesinę przez dodatkowe 10 minut. Mieszaninę podzielono między octan etylu (50 ml) i wodę (50 ml). Warstwę octanową przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Stałą pozostałość (0,5 g) rozpuszczono w mieszaninie 5% metanol/chlorek metylenu i załadowano na kolumnę z silikażelem (24 x 4,5 cm, silikażel 60, upakowana/załadowana/eluowana mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu), zbierając frakcje po 8 ml. Frakcje 12-42 połączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (0,185 g).
Ή NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 4,85 (d, CH2OH), 5,22 (t, CH2OH), 6.82 (d, ArH), 7,52 (d, ArH), 7,83 (t, ArH), 8,13 (d, ArH) i 8,38 (d, ArH).
Etap 3: 5-(Trimetylosillloksymetylo)-1,8-naftosultam
Roztwór 5-(hydroksymetylo)-1,8-naftosultamu (0,185 g, 0,79 mmoli) w tetrahydrofuranie (1 ml) zadano N, O-bis(himetylosililo)acetamidem ( (BSA), 0,49 ml, 1,98 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym odparowano. Pozostały olej rozpuszczono w chlorku metylenu (1 ml) i przesączono przez silikażel 60 (2,5 g), eluując silikażel dodatkowym chlorkiem metylenu (50 ml). Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość liofilizowano z benzenu (3 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (0,20 g).
Ή NMR (CDCl 3, 500 MHz) δ 0,19 (s, SiMj, 5,07 (s, CH^, 6,83 (d, ArH), 6,87 (br s, NH),
7,50 (d, ArH), 7,78 (t, ArH), 7,95 (d, ArH) i 8,26 (d, ArH).
Przykład preparatywny 2
Synteza 5-(2-(trimetylosililoksy)etylo)-1,8-naftosultamu
Etap 1: 5-(2-(hydroksy)etylo)-1,8-naftosultam
Roztwór 5-bromo-1,8-naftosultamu (0,6 g, 2,11 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) pod azotem ochłodzono w łaźni suchy lód/aceton. Dodano w ciągu 7 minut n-butylolit (3,3 ml 1, 6M roztworu w heksanach, 5,28 mmoli) i mieszano zawiesinę przez następne 8 minut. Przez mieszaninę przepuszczano powoli w ciągu 5 minut nadmiar gazowego tlenku etylenu. Następnie dodano w ciągu 5 minut eterat trifluorku boru (0,26 ml, 2,11 mmoli). Po następnych 20 minutach przerwano reakcję przez dodanie kwasu octowego (0,35 ml, 6 mmoli). Mieszaninę podzielono między octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml). Warstwę octanową przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (50 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość (0,7 g) rozpuszczono w mieszaninie 5% metanol/chlorek metylenu i załadowano na kolumnę z silikażelem 24 x 2,75 cm (silikażel 60, upakowana/załadowana/eluowana mieszaniną 5% metanol/chlorek metylenu), zbierając frakcje po 8 ml. Frakcje 26-39 połączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci osadu (0,28 g).
Ή NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 3,22 (t, CityAr), 3,87 (t, CH2OH), 6,79 (d, ArH), 7,35 (d, ArH), 7,74 (t, ArH), 7,91 (d, ArH) i 8,21 (d, ArH).
186 881
Etap 2: 5-(2-(Trimetylosililoksy)etylo)-1,8-naftosultam
Roztwór 5-(2-(hydroksy)etylo)-1,8-naftosultamu (0,09 g, 0,36 mmoli) w tetrahydrofuranie (1 ml) zadano N, O-bis(trimetylosililo)acetamidem (0,223 ml, 0,90 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, po czym odparowano. Pozostały olej rozpuszczono w chlorku metylenu (3 ml) i przesączono przez silikażel 60 (2,7 g), eluując silikażel dodatkowym chlorkiem metylenu (50 ml). Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość liofilizowano z benzenu (3 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (0,08 g).
Przykład preparatywny 3
Synteza 4-(2-(trimetylosililoksy)etylo)-l,8-naftosultamu
CISO3H
CH2CO2Me
CCI4
40%
CH2CO2Me
ilościowe strącanie eterem <5%
CH2CO2Me
HNO3
-20’C ,θκ®
Etap 1: J-(Metoksykarbonylometylo)-4-naftalenosulfonian potasu.
Roztwór 1-naftalenooctanu metylu (1 ml, 5,77 mmoli) w czterochlorku węgla (1 ml) ochłodzono pod azotem w łaźni lodowej. Wkroplono w ciągu 8 minut kwas chlorosulfonowy (0,38 ml, 5,7 mmoli). Po dodatkowych 30 minutach lepką mieszaninę usunięto z łaźni i mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, otrzymując biały osad. Osad podzielono między chlorek metylenu (5 ml) i wodę (5 ml). Przesączono przez solka-floc, warstwę chlorku metylenu ekstrahowano większą ilością wody (2x5 ml) i połączone ekstrakty wodne zalkalizowano węglanem potasu, otrzymując precypitat. Zawiesinę zatężono do około 5 ml i ochłodzono na łaźni lodowej. Następnie zawiesinę przesączono, a zebrany osad przemyto zimną wodą (2 ml). Osad wysuszono pod strumieniem azotu, otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (0,84 g).
Ή NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 3,73 (s, Ome), 4,27 (s, CH2Ar), 7,53 (d, ArH), 7,71 (t, ArH), 7,76 (t, ArH), 8,06 (d, ArH), 8,10 (d, ArH) i 8,73 (d, ArH).
Etap 2: Kwas l-(metoksykarbonylometylo)-5-nitro-4-naftalenosulfonowy l-(Metoksykarbonylometylo)-4-naftalenosulfonian potasu (10 g, 31,4 mmoli) dodano porcjami w ciągu 30 minut do 90% kwasu azotowego, ochłodzonego w łaźni metanol/suchy lód do około 15°C. Po 2 godzinach temperatura łaźni osiągnęła -10°C i do mieszaniny dodano eter dietylowy (200 ml). Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem (100 ml) i izopropanolem (20 ml) i wysuszono pod strumieniem azotu, otrzymując związek tytułowy w postaci mieszaniny około 70:30 izomerów 5- i 8-nitro (około 12 g).
186 881
Ή NMR (D2O, 500 MHz) δ 3,69 (s, Ome), 4,30 (s, CH2Ar), 7,67 (t, ArH), 7,71 (d, ArH), 8,18 (d, ArH), 8,29 (d, ArH) i 8,33 (d, ArH).
Etap 3: 1-(Metoksykarbonylometylo)-5-nitro-4-naftalenosulfonian sodu
Kwas l-(metoksykarbonylometylo)-5-nitro-4-naftalenosulfonowy (2 g, 6,15 mmoli) rozpuszczono w wodzie (20 ml), zawierającej 0,5 ml stężonego kwasu siarkowego i wkroplono w ciągu 5 minut do wrzącej zawiesiny żelaza (4 g, 71,6 mmoli) w wodzie (100 ml). Ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, ciemną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zalkalizowano węglanem sodu i zatężono do około 30 ml. Pozostałą mieszaninę umieszczono na kolumnie z żywicą amberchrom CG-161 (2,5 x 30 cm). Kolumnę przemyto wodą (200 ml), 10% MeCN/H2O (200 ml) i 25% MeCN/H2O (400 ml), zbierając frakcje po 25 ml. Frakcje 21-28 połączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci ciemnego osadu (0,675 g) .
Ή NMR (D2O, 500 MHz) δ 3,64 (s, Ome), 4,18 (s, C^Ar), 7,04 (d, ArH), 7,38 (d, ArH), 7,41 (d, ArH), 7,45 (t, ArH) i 8,22 (d, ArH).
Etap 4: 4-(Metoksykarbonylometylo)-1,8-naftosultam l-(Metoksykarbonylometylo)-5-amino-4-naftalenosulfonian sodu (0,675 g, 2,13 mmoli) zawieszono w tlenochlorku fosforu (10 g, 65,2 mmoli) i ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, otrzymując rzadką zawiesinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej podzielono między octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml).
Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (50 ml), a połączone warstwy octanowe przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci osadu (0,55 g).
'HNMR(CDCl3, 500 MHz) δ 3,72 (s, Ome), 4,15 (s, CI^Ar), 6,86 (br s, NH), 6,97 (d, ArH), 7,60 (t, ArH), 7,67 (d, ArH), 7,71 (d, ArH) i 7,95 (d, ArH).
Etap 5: 4-(2-(Hydroksy)etylo)-l,8-naftosultam
Roztwór 4-(metoksykarbonylometylo)-1,8-naftosultamu (0,2 g, 0,72 mmoli) w tetrahydrofuranie (2 ml) ochłodzono pod azotem w łaźni lodowej. Dodano w ciągu 1 minuty wodorek litowo glinowy (1,44 ml, 1,0 M roztwór w THF, 1,44 mmoli), otrzymując jasnożółtą zawiesinę. Po 30 minutach dodano ostrożnie wodę i podzielono mieszaninę między octan etylu (30 ml) i 1N kwas chlorowodorowy (10 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (50 ml), a połączone warstwy octanowe przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (10 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały osad oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (płytki silikażelu x 1000 mikronów, rozwijano/eluowano 5% MeOH/CkĘCh). otrzymując związek tytułowy w postaci osadu (0,127 g).
Ή NMR (0,14 ml CDCl3 i 0,01 ml CD3OD, 500 MHz) δ 3,33 (s, C^Ar), 3,91 (t, CH2OH), 6,84 (d, ArH), 7,49 (dd, ArH), 7,59 (d, ArH) i 7, 83 (d, ArH) .
Etap 6: 4-(2-(Trimetylosililoksy)etylo)-1, 8-naftosultam
Do roztworu 4-(2-(hydroksy)etylo)-1,8-naftosultamu (0,125 g, 0,50 mmoli) w tetrahydrofuranie (1 ml) dodano N, O-bistrimetylosililoacetamid (0,31 ml, 1,25 mmoli). Po jednej godzinie mieszaninę odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml) i przesączono przez silikażel (2,5 g). Silikażel eluowano chlorkiem metylenu (50 ml), odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość liofilizowano z benzenu (3 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (0,16 g, ilościowo).
Ή NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0,035 (s, TMS), 3,37 (s, ClRAr) , 3,94 (t, C^OfTMS)), 6,95 (d, ArH), 7,56 (dd, ArH), 7,64 (d, ArH), 7,71 (d, ArH) i 7,92 (d, ArH).
186 881
Przykład preparatywny 4
Synteza 4-(trimetylosililoksyimetylo)-1,8-naftosultamu
Br
67%
około 4:1
SnCIj tfeO
34%
NaBH4
MeOH
90%
Etap 1: 1-Bromo-4-naftalenosulfonian potasu
Roztwór 1-bromonaftalenu (19 ml, 137 mmoli) w czterochlorku węgla (24 ml) ochłodzono w łaźni lodowej pod azotem. Wkroplono w ciągu 20 minut kwas chlorosulfonowy (9,1 ml, 137 mmoli). Po następnych 5 minutach ciężką, zieloną zawiesinę usunięto z łaźni lodowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, otrzymując szarą pastę. Mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (100 ml) i wodę (300 ml). Warstwę wodną zalkalizowano węglanem potasu i odsączono uzyskaną zawiesinę. Zebrany osad przemyto chlorkiem metylenu (50 ml) i wodą (50 ml) i wysuszono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (30 g, 67%) .
Ή NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,61 (m, ArH), 7,65 (m, ArH), 7,82 (m, 2ArH),
8,14 (dd, ArH) i 8,90 (dd, ArH).
Etap 2: Kwas 1-bromo-5-nitro-4-naftalenosulfonowy
Do 90% kwasu azotowego, ochłodzonego w łaźni metanolowo-łodowej do około -15°C dodano porcjami w ciągu 20 minut 1-bromo-4-naftalenosulfonian potasu (1,38 g, 4,4 mmoli). Po 1,5 godziny mieszaninę umieszczono w lodówce na 20 godzin. Dodano eter dietylowy (20 ml) i wytrącony osad odsączono, przemyto eterem (100 ml) i izopropanolem (20 ml) i wysuszono pod strumieniem azotu, otrzymując związek tytułowy w postaci mieszaniny izomerów 5- i 8-nitro w stosunku w przybliżeniu 4:1 (1,25 g) .
>H NMR (D2O, 500 MHz) δ 7,70 (dd, ArH), 8,09 (d, ArH), 8,20 (d, ArH), 8,21 (dd, ArH) i 8,63 (d, ArH).
Etap 3: 1 -Bromo-5-amino-4-naftalenosulfonian sodu
1-Bromo-5-nitro-4-naftalenosulfonian (1 g, 3,01 mmoli) i diwodzian chlorku cyny (1,83 g,
8,1 mmoli) zawieszono w mieszaninie wody (10 ml) i etanolu (10 ml) . Uzyskaną miesannńnę ogrzewano przez 3 godziny w łaźni olejowej do temperatury 100°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Zebrany osad zawieszono w wodzie (20 ml) i zanalizowano mieszaninę węglanem sodu, po czym umieszczono w kolumnie z żywicą CG-161 amberchrom (3x9 cm). Kolumnę przemyto wodą (300 ml) i eluowano układem 25%
186 881
MeCN/^O, zbierając frakcje po ,2 ml. Frakcje Γ7-,9 połączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci osadu (0,33 g).
Ή NMR (D2O, 500 MHz) δ 7,07 (dd, ArH), 7,49 (t, ArH), 7,83 (d, ArH), 8,85 (dd, ArH) i 8,08 (d, ArH).
Etap 4: 4-Bromo-,,8-naftosultam
1-Bromo-5-amino-4-naftαleeosulfoeiae sodu (,,2 g, 3,70 mmoli) zawieszono w tlenochlorku fosforu 00 ml, W7 mmoli) i ogrzewano mieszaninę Zo wrzenia przez , godzinę, otrzymując rzadką zawiesinę. Mieszaninę ochłodzono Zo temperatury pokojowej i dodano do lodu (,00 ml). Precypitat odsączono i przemyto wodą (20 ml), po czym wysuszono pod próżnią (0,675 g). Z przesączu otrzymano drugi rzut (0,,86 g). Połączone osady rozpuszczono w mieszaninie 5% metanolu w chlorku metylenu i umieszczono na kolumnie z siEkaż^^ (29 x 3,5 cm, upakowana i eluowana 5% metanolem w chlorku metylenu), zbierając frakcje po 8 ml. Frakcje 27-39 połączono i odparowano do sucha, otrzymując związek tytułowy w postaci osadu (0,55 g).
Ή NMR (004 ml CDCl3 i 0,0, ml CD3OD, 500 MHz) δ 6,89 (d, ArH), 7,58 (d, ArH), 7,73 (Z, ArH) i 7,95 (Z, ArH).
Etap 5: 4-Formylo-1,8-naftosultam
Roztwór 4-bromo-1,8-naftosultcmu (0,24 g, 0,845 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) ochłodzono w łaźni suchy lóZ/aceton pod azotem. Dodano n-butylolit (,,32 ml ,.6M roztworu w heksanach, 2,H mmoli) i mieszano mieszaninę przez 5 minut. Dodano następnie mrówczan etylu fl ml, ,2,4 mmoli) a po następnych 5 minutach 2N kwas chlorowodorowy (3 ml). Zdjęto kolbę z łaźni i podzielono żółty osad między octan etylu (30 ml) i wodę (30 ml). Warstwę octanową przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano.
Pozostały olej oczyszczono przez preparatywną chromatografię na żelu krzemionkowym (płytki 3 x ,000 mikronów, rozwijane i eluowane układem 5% metanol/chlorek metylenu), otrzymując związek tytułowy w postaci czerwonego osadu (0,035 g).
Ή NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7,09 (Z, ArH), 7,78 (dd, ArH), 802 (d, ArH), 8,30 (Z, ArH), 8,70 (Z, ArH) i ,0,5 (s, CHO).
Etap 6: 4-(Hydroksymetylo)-1,8-naftosultam
Roztwór 4-formylo-,,8-naftosultamu (0,035 g, 0,,5 mmoli) w bezwodnym metanolu (ł ml) ochłodzono w łaźni lodowej pod azotem. Dodano borowodorek sodu (0,0H g, 0,3 mmoli) i mieszano roztwór przez 30 minut. Mifszceieę podzielono między chlorek metylenu (W ml) i 0,2N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego 00 ml). Warstwę wodną ekstrahowano 5% metanolem w chlorku metylenu (2x D ml), a połączone warstwy organiczne odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego osadu (0,032 g).
>H NMR (004 ml CDCl3 i 0,0, ml CD3OD, 500 MHz) δ 5,,3 (s, CH2OH), 6,85 (d, ArH), 7,50 (Zd, ArH), 7,57 (d, ArH), 7,82 (Z, ArH) i 7,88 (Z, ArH).
Etap 7: 4-(Trimetylosililoksymetylo)-1,8-naftosultαm
Roztwór 4-(hydroksymetylo)-, ,8-naftosultamu (0,032 g, 0,,36 mmoli) w tetrahydrofurαnif (0,5 ml) zadano N,O-bis(trimetylosililo)acetamiZfm (0,084 ml, 0,34 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut i odparowano. Pozostały olej rozpuszczono w chlorku metylenu 9, ml i przesączono przez silikażel 60 fl g), eluując silikażel dodatkową ilością chlorku metylenu (50 ml). Odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, c pozostałość liofilizowano z benzenu (3 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (0,037 g) .
>H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0,23 (s, SiMe3), 6,78 (brs, NH), 5,23 (s, CH2), 6,97 (Z, ArH), 7,58 (ZZ, ArH), 7,64 (Z, ArH), 7,90 (Z, ArH) i 7,97 (d, ArH).
186 881
Przykład preparatywny 5
Synteza 4-(3-trimetylosililoksyprop-1 -ylo)-1,8-naftosultamu
Etapy 1-6 syntezy 4-(3-trimetylosililoksyprop-1-ylo)-1,8-naftosultamu
4-(3-Trimetylosilili^]ks^]^i^^]^-1-ylo)-1,8-naftosultam otrzymano zastępując 1-naftalenooctan metylu w procedurze opisanej w przykładzie preparatywnym 3 1-naftalenopropionianem metylu.
Przykład 1
Synteza chlorku (1S,5R,6S)-2-(5-(((karbamoilometylo)-1,4-diazoniabicyklo[2.2.2]okt1 -ylo)metylo)(1,8-naftosultamo)metylo)-6-[ 1 R))-hydrokyyetylo--l-meyylokabbapnn22een- -
186 881
ΝΛΝ^ΥΝΗ2 1 )AgOTf OTf
2) Pd(Ph3)4 odblokować e
3) wymiana jonowa/odsolenie
Etap 1: (1S,5R,6S)-2-(5-(trimetylosililoksymetylo)-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[1(R)(allilo(ks^^l^ia^r^(^i^^^^)^^sye^^(^o]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksyla^i allilu
Do roztworu (lS,5R,6)S)-2-(hydroksymetylo)-6-[1(R)-(alliloksykarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylanu allilu (0,09 g, 0,246 mmoli), 5-(trimetylosililoksymetylo)-1,8-naftosultamu (0,076 g, 0,246 mmoli) i trifenylofosfiny (0,097 g, 0,369 mmoli) w tetrahydrofuranie (1,5 ml), ochłodzonego w łaźni lodowej, dodano azodikarboksylan dietylu (DEAD) (0,058 ml, 0,369 mmoli). Po 25 minutach mieszaninę podzielono między octan etylu (20 ml) i wodę (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (10 ml), a połączone warstwy octanowe przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały olej oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (płytki z silikażelem 3 x 1000 mikronów, rozwijane/eluowane 5% EtOAc/CH^Cf), otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (0,134 g).
*H NMR (CDCla, 500 MHz) δ 0,18 (s, TMS), 1,31 (d, 1-CH3), 1,46 (d, CH3CHO(ALLOC)), 3,38 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,17 (dd, H-5), 4,60 i 4,89 (2m, 2CH2 winylowe), 5,07 (s, CH2O), 5,13 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 i 5,53 (4m, 4H winylowe), 4,68 i 5,39 (2d, CH2N), 5,91 i 6,05 (2m, 2CH2 winylowe), 6,67 (d, ArH), 7,49 (d, ArH), 7,83 (dd, ArH), 8,02 (d, ArH) i 8,33 (d, ArH).
Etap 2: (1S, 5 R,6S)-2-(5-(hydrOk^symetylo)-1,8-naftosultamo)-metylo)-6-11 R^aaliiloksykarbonyl)oksyetylo]-1 -metsΊokarbapen-2-em-3-karboksyian allilu
Do roztworu (1S,5R,6S)-2-(5-(trimetylllsiiiioksymetyio-1,8-naftosultamo)metylo)-6[1(R)-(aΠiioksykarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksyian allilu (0,068 g, 0,104 mmoli) w mieszaninie tetrahydrofuranu (1 ml) i wody (0,5 ml) dodano 1N wodny roztwór kwasu tritluorometanosulfonowego (0,02 ml, 0,02 mmoli). Po 5 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (5 ml) i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (5 ml). Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 ml) a połączone warstwy chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (0,06 g, wydajność ilościowa).
lH NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1,31 (d, 1-CH3), 1,45 (d, CH3CHO (ALLOC)), 3,38 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,16 (dd, H-5), 4,59 i 4,89 (2m, 2CH2 winylowe), 5,08 (s, CH2O), 5,13 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 i 5,53 (4m, 4H winylowe), 4,68 i 5,41 (2d, CH2N), 5,91 i 6,05 (2m, 2CH2 winylowe), 6,67 (d, ArH) , 7,50 (d, ArH), 7,85 (dd, ArH), 8,03 (d, ArH) i 8,41 (d, ArH).
Etap 3: (1 S,5R,6S)-2--5-(jodometylo)-1,8-naftosuitamo)-metyio)-6-[1 (R)-(a]lilokss'karbonyl)oksyetylo]-1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu.
Do roztworu (1 S,5R,6S)-2-(5-(hydroksymetyio)-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[ (( Η-ΆιΙ!!- ksykarbonyl)oksyetylo]-1-metyiokarbapen-2-em-3-karboksylan anilu (0,12 g, 0,206 mmoli) w dichlorometanie (4 ml), ochłodzonego w łaźni lodowej pod azotem, dodano trietyloaminę (0,05 ml, 0,361 mmoli), następnie chlorek metanosulfonylu (0,024 ml, 0,31 mmoli).
186 881
Po 20 minutach dodano trietyloaminę (0,025 ml, 0,18 mmoli) i chlorek metanosulfonylu (0,012 ml, 0,16 mmoli). Po następnych 50 minutach dodano jeszcze więcej trietyloaminy (0,05 ml, 0,36 mmoli) i chlorku metanosulfonylu (0,024 ml, 0,31 mmoli). Po łącznie 90 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (30 ml) i 0,1N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (20 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą (80 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Analiza Ή NMR pozostałego oleju wykazała obecność głównie pochodnej chlorometylowej, ze śladem oczekiwanego mezylanu. (TLC w układzie 5% octan etylu/chlorek metylenu dla mezylanu i wyjściowego alkoholu były prawie identyczne, z Rf około 0,2, natomiast dla pochodnej chlorometylowej Rfbył równy około 0,5. Dodanie nadmiaru reagentów było zatem zbędne). Olej rozpuszczono w acetonie (3 ml), po czym dodano jodek sodu (0,093 g, 0,618 mmoli) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną podzielono między chlorek metylenu (20 ml) i wodę (20 ml), warstwę chlorku metylenu przemyto 5% wodnym roztworem NaHSO3, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały olej liofilizowano z benzenu (3 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci pianki (0,132 g).
'H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1,30 (d, 1-CH3), 1,42 (d, CH3CHO (ALLOC)), 3,40 (dq, H-1), 3,43 (dd, H-6), 4,18 (dd, H-5), 4,59 i 4,89 (2m, 2CH2 winylowe), 4,88 (m, CH2O), 5,15 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 i 5,53 (4m, 4H winylowe), 4,65 i 5,55 (2d, CH2N), 5,91 i 6,05 (2m, 2CH2 winylowe), 6,60 (d, ArH), 7,60 (d, ArH), 7,95 (dd, ArH), 8,03 (d, ArH) i 8,37 (d, ArH).
Etap 4: Chlorek (1S,5R,6S)-2-(5-(((karbamoilometylo)-1,4-diazoniabicyklo[2.2.2]okt-1-ylo)metylo)(1,8-naflosuitamo)-metylo)-6-[1(R)-(hydroksykarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylanu
Do roztworu (1 S,5R,6S)-2-(5-(jodometylo)-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[ ((R--(anHokyykarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylanu allilu (0,025 g, 0,036 mmoli) w acetonitrylu (0,3 ml) dodano trifluorometanosuifonian-1-karbamoiiometylo-4-aza-l-az.onlabicyklo[2.2.2]oktanu (0,012 g, 0,036 mmoli) i trifluorometanosuifonian srebra (0,036 ml 1,0M roztworu w acetonitrylu, 0,036 mmoli). Zawiesinę mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej, przesączono i odparowano. Pozostały olej rozpuszczono w dimetyloformamidzie (0,5 ml). Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano 0,5M roztwór etyloheksanianu sodu w octanie etylu (0,08 ml, 0,04 mmoli) i kwas etyloheksanowy (0,006 ml, 0,04 mmoli). Roztwór osłonięto azotem, stosując zawór Firestone'a i dodano trifenylofosfinę (0,003 g, 0,012 mmoli) i tetraOis-trifenylofosflno)pallad (0,014 g, 0,012 mmoli). Po jednej godzinie dodano eter dietylowy (5 ml) i zdekantowano supematant znad osadu. Osad przemyto dodatkową ilością eteru dietylowego (5 ml) i wysuszono pod próżnią. Osad powtórnie rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/woda 1:1 (3 ml) i załadowano na słabą kolumnę kationowymieinną Bio-Rad (3 ml, żywica jonowymienna macroprep CM, cykl sodowy). Kolumnę przemyto mieszaniną acetonitryl/woda 1:1 (2 ml) i wodą (12 ml). Następnie kolumnę eluowano 5% wodnym roztworem chlorku sodu, zbierając frakcje po 3 ml.
Frakcje 1-5 ochłodzono w łaźni lodowej, po czym załadowano na żywicę amberchrom CG-161 (3 ml). Kolumnę przemyto zimną wodą dejonizowaną (20 ml) i eluowano 20% izopropanolem w wodzie, zbierając frakcje po 4 ml. Frakcje 1-4 połączono i zatężono do około 1 ml, po czym liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,005 g).
’H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,16 (d, 1-CH3), 1,21 (d, CH3CHOH), 3,10 (dq, H-1), 3,42 (dd, H-6), 4,05 (dd, H-5), 4,18 (dd, H-8), 4,05 i 4,20 (2m, NCH2CH2N), 4,36 (s, CH2CONH2), 4,63 i 5,25 (2d, CH2N), 5,20 (s, ArCI-f), 6,89 (d, ArH), 7,78 (d, ArH), 7,99 (dd, ArH), 8,13 (d, ArH) i 8,40 (d, ArH).
186 881
Przykład2
Synteza chlorku (1 S,5R,6S)-2-(5 -(((3-hydroksyprop-1 -ylo)-1,4diizonia-bc<ykllo[2.2.2]okt-1 -ylo)m^1ylo)(1,8-n ^ftc^ ult^m^o)m^^t>ll 6--11 (R)-yddroktyetylot-t -metylokarbrdyn-2-em -S-karboksylanu
I
3) wymiana jonowa cg-161 odsolenie żywica
Do roztworu (1S,5R,6S)t2-(5t(jodometylo)-1,8-nαftosultamo)metylo)-6-[l(R)-(alliloksykαrbOnyl)oksyetylo]-1tmetylokarbapey-2-emt3-karbrksylanu allilu (0,035 g, 0,051 mmoli) w acetonitrylu (0,3 ml) dodano trifluorometjyosulfoniαn 1t(3-hydroksypropylo)-4-aza-1jzoniαbicyklo-2.2.2]oktanu (0,018 g, 0,056 mmoli) i triiluorometanosulfonian srebra (0,05 ml 1,0M roztworu w acetonitrylu, 0,05 mmoli). Zawiesinę mieszano przez 45 minut w temperaturze pokojowej, przesączono i odparowano. Pozostały olej rozpuszczono w dimetyloformamidzie (0,5 ml). Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano 0,5M roztwór etyloheksanianu sodu w octanie etylu (0,08 ml, 0,04 mmoli) i kwas etyloheksanowy (0,006 ml, 0,04 mmoli). Roztwór osłonięto azotem, stosując zawór Firestone'a i dodano trifenylofosfinę (0,003 g, 0,012 mmoli) i tdtrakis(trifdnylofosfino)pallad (0,014 g, 0,012 mmoli). Po jednej godzinie dodano eter dietylowy (4 ml) i zdekantowano supernatant znad osadu. Osad przemyto dodatkową ilością eteru dietylowego (4 ml) i wysuszono pod próżnią. Osad rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/woda 1:1 (3 ml) i załadowano na słabą żywicę kationowymienną Bio-Rad (3 ml, żywica jonowymienna macroprep CM, cykl sodowy). Kolumnę przemyto mieszaniną acetonitryl/woda 1:1 (2 ml) i wodą (18 ml). Następnie kolumnę eluowano 5% wodnym roztworem chlorku sodu, zbierając frakcje po 3 ml. Frakcje 1-4 ochłodzono w łaźni lodowej, po czym załadowano na żywicę amberchrom CG-161 (3 ml). Kolumnę przemyto zimną wodą dejonizowaną (20 ml) i eluowano 20 % izopropanolem w wodzie, zbierając frakcje po 5 ml. Frakcje 1-4 połączono i zatężono do około 1 ml, po czym liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,006 g).
*H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,16 (d, 1-CH3), 1,21 (d, CH3CHOH), 2,00 (m, A1-CH2CH2CH2OH), 3,11 (dq, H-1), 3,42 (dq, H-6), 3,62 i 3,65 (m, ArCtL>CH2CIŁOH), 3,93 i 4,05 (2m, NCH2CH2N), 4,05 (dd, H-5), 4,17 (dd, H-8), 4,36 (s, CH2CONH2), 4,63 i 5,26 (2d, CH2N), 5,20 (s, ArCH2), 6,89 (d, ArH), 7,78 (d, ArH), 7,99 (dd, ArH), 8,15 (d, ArH) i 8,40 (d, ArH).
186 881
Przykład 3
Synteza (1 S,5R,6S)-2-(5-((1-metyloimidazol-3-ilium)metylo)-(1,8-naftosultamo)metylo)-6-[ 1 (R)((hydooksyetylo]-1 -meylOokarbapen-2-em-3-karOkksylnnu
RO
Do roztworu (1 S,5R,6S)-2-(5((iydroksymetylo))1 bnaftosultamo-metylo)—-)-]! 1 (R)((alliloksykkrbonyl)oksys'tyloT1-mety-okkrrapen-2-em-3)kαaroksylanu dlilu (0,065 g, 0,11 mmoli) w dichlorometanie (2 ml), ochłodzonego w łaźni suchy lód/aceton pod azotem dodano 1 metyloimidazol (0,035 ml, 0,44 mm<^li), następnie bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,038 g, 0,22 mmoli). Po 5 minutach kolbę zdjęto z łaźni i mieszano mieszaninę przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (10 mł) i wodę (10 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą (10 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały olej (0,08 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml) i dodano 0,5M roztwór etylohekkkniknu sodu w octanie etylu (0,22 ml, 0,11 mmoli) i kwas etyloheksanowy (0,017 ml, 0,1 mmoli). Roztwór osłonięto azotem, stosując zawór Firestone'a i dodano trifenylofosfinę (0,008 g, 0,03 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0,035 g, 0,03 mmoli). Po 40 minutach chlorek metylenu odparowano pod strumieniem azotu i dodano dimetyloformamid (1,5 ml). Po następnych 15 minutach dodano eter dietylowy (6 ml) i zdekantowano supematant znad osadu. Osad przemyto dodatkową ilością eteru dietylowego (6 ml) i wysuszono pod próżnią. Osad oczyszczono na płytkach do TLC z odwróconymi fazami 1000 mikronów, rozwijanych mieszanina 30% acetonitryl/woda i eluowanych układem 80% acetonitryl/wΌda (25 ml). Eluat rozcieńczono wodą (15 ml), przemyto heksanami (25 ml), zatężono do około 1 ml i liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,024 g).
'H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,13 (d, 1-CH-, 1,21 (d, CH3CHOH), 3,06 (dq, H-1), 3,40 (dq, H-6), 3,78 (s, ImMe), 4,02 (dd, H-5), 4,17 (dd, H-8), 4,57 i 5,22 (2d, CH2N), 5,70 (s, ArCH2), 6,78 (d, ArH), 7,37 i 7,41 (2m, ImH), 7,59 (d, ArH), 7,83 (t, ArH), 8,05 (d, ArH),
8,14 (d, ArH) i 8,63 (s, ImH).
186 881
Przykład 4
Synteza (1S,5R,6S)-2-(5-(((2-1-metyloimid;azol-3-iilum)etylo)-(1,8-naftosultamo)metylo)-6-[1 (R)-hhydroksyetylo]-1
Etap 1: -1S,5R,6S)-2-(5-((2-hydroksy)etylo)-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[1(R)--alliloksykarbonyl)oksyetylo]-1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylanualli.lu
Do roztworu -1S,5R,6>S)-2-(.hydirokstm^ettιlo)-6-[1 (R)-(alliloksykarbonyl)oksyetylo]-1 metylokarbapen-2-em-3-karboksylanu allilu (0,086 g, 0,235 mmoli)-4-—2-trimetylosililoksy)etylo)-1,8-naftosultamu (0,08 g, 0,247 mmoli) i trifenylofosfiny (0,093 g, 0,353 mmoli) w tetrahydrofuranie (1 ml), ochłodzonego w łaźni lodowej, dodano azodikarboksylan dietylu (0,056 ml, 0,353 mmoli). Po 30 minutach mieszaninę podzielono między octan etylu (20 ml) i wodę (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (10 ml), a połączone warstwy octanowe przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały olej oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwowa (płytki z silikażelem 2x 1000 mikronów, rozwijane/eluowane 5% EtOAc/C^Ch), otrzymując olej (0,074 g, 47%). Olej ten rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuranu (2 ml) i wody (0,5 ml), po czym dodano 1N wodny roztwór kwasu trifluorometanosulfonowego (0,02 ml, 0,02 mmoli). Po 5 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (20 ml) i 1% wodny roztwór wodorowęglanu (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 ml) i połączone warstwy chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostałość liofilizowano z benzenu (3 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci osadu (0,062 g).
*H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1,32 (d, 1-CH3), 1,46 (d, CH3CHO (ALLOC)), 3,29 (m, ArCH2CIŁOH), 3,40 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 3,97 (dt, ArCHzCH^OH), 4,17 (dd, H-5), 4,59 i 4,88 (2m, 2CH2 winylowe), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,33, 5,35 i 5,53 (4m, 4H winylowe), 4,67 i 5,40 (2d, CH2N), 5,91 i 6,05 (2m, 2CH2 winylowe), 6,69 (d, ArH), 7,40 (d, ArH), 7,83 (dd, ArH), 8,02 (d, ArH) i 8,28 (d, ArH).
186 881
Etap 2: (1S,5R,6S)-2-(5-((2-1 -metyloimidazol-3-ilium)etylo)-( 1,8-naftosultmio)metylo)-6-[ 1 (R)((hddroksyetylo] i - -metylok£bbppen-2-em-3-kiuOoksytan
Do roztworu (lS,5R,6S)-2-(5--2-hydroOky)etylo)-1,8-aaftokullkmo)metylo)-6-[ ((R-(aΠiloOkyOarbonyl)okkye-ylol-1-metylo-OkrbapeI--2-em-3-ObrboOkylkau allilu (0,03 g, 0,05 mmoli) w dichlorometanie (0,5 ml), ochłodzonego w łaźni kuchy lód/acetoa pod azotem, dodano 1-metyloimidazol (0,03- ml, 0,40 mmoh), a następnie bezwodni- kwasu l.rifluoIΌmelbnokulaonrwego (0,017 ml, 0,10 mmoli). Po 5 minutach kolbę zdjęto z łaźni i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (20 ml) i wodę (20 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały olej (0,053 g) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (0,7 ml) i ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano 0,5M roztwór etyloheOkkaibau sodu w octanie etylu (0,11 ml, 0,055 mmoli) i kwas etyloheOkanowy (0,018 ml, 0,11 mmoh). Roztwór zkkzotowαao, stosując zawór Firestoneń, po czym dodano lriaeayloaosfinę (0,004 g, 0,0165 mmoli) i tetrαkis(triaenyloaosamo)pkllkd (0,019 g, 0,0165 mmoH). Po 70 minutach dodano eter dietylowy (5 ml) i zdekaatowaao ^^]3ematant znad osadu. Osad przemyto dod^t^t^r^^wą ilością eteru dietylowego (5 ml) i wysuszono pod próżnią. Osad oczyszczono przez prepαrktywaą chromatografię cienkowarstwową z odwróconymi fazami na płytkach z kiliOkżelem 1000 mikronów, rozwijanych w łaźni lodowej układem 30% aceton itryl/woda i eluując układem 80% αce-omtryl/wodk (15 ml). Eluat rozcieńczono wodądejoai] zowaną (10 ml), przemyto hekskaαmi (40 ml), odparowano do około 2 ml i liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,020 g).
’H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,11 (d, 1-CH,), 1,20 (d, CH3CHOH), 3,06 (dq, H-1), 3,29 (m, ArCH2CH2OH), 3,38 (dd, H-6), 3,60 (s, ImMe), 4,04 (dd, H-5), 4,17 (dq, H-8), 4,38 (m, ArCH2CH2OH), 4,50 i 5,14 (2d, CH2N), 6.56 (d, ArH), 6,96 (d, ArH), 7,15 i 7,20 (2m, ImH), 7,69 (dd, ArH), 7,91 (d, ArH), 7,95 (d, ArH) i 8,15 (s, ImH).
Przykład 5
Chlorek (1S,5R,6S))2-(4)((Otarbkmoilometyto)-1,4-dikzoniabicytOol2.2.2-olrt-1-ylo)melylo) (1,8-naftokultamo)me-yto)-6-[1 (R)-(hydrokssetylo]- l-metylokarbapen-2-em-)-k2bboksytanu
186 881
Etap ,: (1S,5R,6S)-2-(4-(trimetylosililoksymetylo)-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[, (R-(clliloksykcrbonyl)oksyetylo]-, -metylokinbapen^-enO - karb oksy 1 an allilu
Do roztworu (, S,5R,6S)-2-(hydroksymetylo)-6-[, (R)-(alliloksykarbonyl)oksyetylo]-, metylokarbapen-2-em-3-karboksyiaeu allilu (0,037 g, 002 mmoli), 4-(trimetylo-siiiloksymftylo)-1,8-ncftosultamu (0,047 g, 008 mmoli) i trifenylofosf^ny (0,049 g, 002 mmoli) w tetrahydrofuranie (0,7 ml), ochłodzonego w łaźni lodowej, dodano azoZikarboksyice dietylu (0,028 ml, 008 mmoli). Po 30 minutach mieszaninę podzielono między octan etylu (20 ml) i wodę (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu Q0 ml), a połączone warstwy octanowe przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały olej oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową na płytce z silikażelem l000 mikronów, rozwijanc/eluowana 5% EtOAc/CH2Cl2), otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (0,045 g).
]H NMR (CDCh, 500 MHz) δ 0,23 (s, TMS), (d, DCHs), ,45 (Z,
CH3CHO(ALLOC)), 3,40 (Zq, H-0, 3,45 (dd, H-6), 406 (ZZ, H-5), 4,59 i 4,88 (2m, 2CH2 winylowe), 5,0 (Zq, H-8), 5,22 (s, CH2O), 5,26, 5,34, 5,35 i 5,53 (4m, 4H winylowe), 4,68 i 5,40 (2Z, CH2N), 5,9, i 6,05 (2m, 2CH2 winylowe), 6,72 (m, ArH), 7,53 (m, 2ArH), 7,90 m, ArH) i 7,98 (Z, ArH).
Etap 2: (lS,5R,6S)-2-(4-(hydroksymftylo)-1,8-eaftosultamo)metylo)-6-[1(R)-(cΠiioksykarbonyljoksyetylo]-,-metyiokarbapen-2-em-3-karboksyicn allilu
Do roztworu 0 S,5R,6S)-2-(4-(trimetyiosiliioksymetylo)-1,8-eaftosultamo)metylo)-6[1(R)-(alliloksykarbonyl)oksy-etylo]-1-metylokcrbapen-2-em-3-karboksylce allilu (0,045 g, 0,069 mmoli) w mieszaninie tftrchydrofuraeu 0 ml) i wody (0,5 ml) dodano IN wodny roztwór kwasu trifluorometceosuifonowego (0,0, ml, 0,0, mmoli). Po 5 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (5 ml) i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (5 ml). Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 ml), a połączone warstwy chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (0,04 g, wydajność ilościowa).
’H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ,30 (d, DC^, R44 (d, CH3CHO (ALLOC)), 3,39 (Zq, H0), 3,44 (ZZ, H-6), 405 (dd, H-5), 4,58 i 4,88 (2m, 20¾ winylowe), 503 (Zq, H-8), 5,22 (s, CH20), 5,25, 5,33, 5,34 i 5,52 (4m, 4H winylowe), 4,67 i 5,40 (2d, CH2N), 5,90 i 6,04 (2m, 2CH2 winylowe), 6,73 (Z, ArH), 7,53 (ZZ, ArH), 7,59 (dd, ArH), 7,88 (d, ArH) i 7,97 (Z, ArH).
Etap 3: 0S,5R,6S)-2-14-(joZometyio)-1,8-naftϋsultamo)-mftyio)-6-[1(R)-(alliloksyk;abonyl)oksyetylo]-,-metyk'>karbapfn-2-fm-3-karbϋksyiae aHilu
Do roztworu (, S,5R,6S)-2-(4-(hydroksymetylo)-, ,8-nftosultamo)metylo)-6-[ 1 (Κ-0ίΐΠϋοksykcrbonyl)oksyetylo]-1-mftylokcrbcpen-2-em-3-kcrboksylcn allilu (0,043 g, 0,074 mmoli) w dichlorometanie (,,5 ml), ochłodzonego w łaźni lodowej pod azotem, dodano trietyloaminę (0,0,8 ml, 0,0 mmoli), następnie chlorek metanosulfonylu (0,009 ml, 0,0, mmoli). Po łącznie 30 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (20 ml) i 00N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (20 ml). Warstwę chlorku metylenu wysu76
186 881 szono nad siarczanem magnezu, odsączono i odparowano. Analiza ]H NMR pozostałego oleju wykazała całkowitą konwersję do mezylanu. Olej rozpuszczono w acetonie (2 ml), po czym dodano jodek sodu (0,067 g, 0,444 mmoli) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 75 minut. Mieszaninę reakcyjną podzielono między chlorek metylenu (20 ml) i wodę (20 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto 5% wodnym roztworem NaHSCO (20 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały olej liofilizowano z benzenu (3 ml), otrzymując związek tytułowy w postaci pianki (0,039 g).
‘H NMR (CDCh, 500MHz) δ 1,31 (d, 1-CH3), 1,46 (d, CH3CHO (ALLOC)), 3,40 (dq, H-1), 3,46 (dd, H-6), 4,17 (dd, H-5), 4,59 i 4,89 (2m, 2CH2 winylowe), 4,90 (m, CH2H, 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 i 5,53 (4m, 4H winylowe), 4,67 i 5,42 (2d, CH2N), 5,91 i 6,05 (2m, 2CH2 winylowe), 6,74 (m, ArH), 7,65 (m, 2ArH), 7,81 (d, ArH) i 7,87 (d, ArH).
Etap 4: Chlorek (1s,5R,6S)-2)(4)1((karbamoilometylo)-l,4-diazomabicyklr[2.2.2]rkt-1 -ylo)metylrχl,8-naftosultamo)metylo))6-[ ((R)(-hydroksykarbonyl)oksyetylo]- )-meyylkkarbapen^-embkarboksylanu
Do roztworu (‘ S,5R,6S))2-(4-(jodometylo)-1,8-naftrsultamo)metylo)-6-[1(R)-1allilrksykarbrnyl)rksyetylo]---metylokarbapen)2)em)3)karboksylanu allilu (0,039 g, 0,056 mmoli) w acetonitrylu (0,5 ml) dodano triiluorometanosulfonian 1)karbamoilometylo-4-&za-1azrmabicy]klo[2.2.2]oktanu (0,022 g, 0,0676 mmoli) i triiluorometanosulfonian srebra (0,056 ml ‘,0M roztworu w acetonitrylu, 0,056 mmoli). Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostały olej rozpuszczono w dimetyloformamidzie (0,9 ml). Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano 0,5M roztwór etyloheksanianu sodu w octanie etylu (0,12 ml, 0,062 mmoli) i kwas etyloheksanowy (0,0‘ ml, 0,062 mmoli). Roztwór zaazrtrwanr, stosując zawór Firestone'a i dodano trlhenylofosfinę (0,0044 g, 0,017 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfmo)pallad (0,02 g, 0,017 mmoli). Po jednej godzinie dodano eter dietylowy (25 ml) i zdekantowano supernatant znad osadu. Osad przemyto dodatkowa ilością eteru dietylowego (25 ml) i wysuszono pod próżnią. Połączone warstwy eterowe ekstrahowano wodą (10 ml) a warstwę wodną załadowano na żywicę kationowymienną Bio-Rad (2,5 ml, słaba żywica kationowymienna macroprep CM, cykl sodowy). Osad rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/woda 1:1 (2 ml) i także załadowano na żywicę jonowymienną. Kolumnę przemyto mieszaniną acetonitryl/woda 1:1 (‘0 ml) i wodą (50 ml). Następnie kolumnę eluowano 5%o wodnym roztworem chlorku sodu, zbierając frakcje po 8 ml. Frakcje ‘-6 ochłodzono w łaźni lodowej, po czym załadowano na żywicę amberchrom CG-16‘ (3 ml). Kolumnę przemyto zimną wodą dejonizowaną (50 ml) i eluowano 20% izopropanolem w wodzie, zbierając frakcje po 3 ml. Frakcje 1+2 połączono i zatężono do około 1 ml, po czym liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,01 g).
*H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,07 (d, 1-CH3), 1,22 (d, CH3CHOH), 2,98 (dq, H-1), 3,37 (dd, H-6), 3,95 (dd, H-5), 4,15 (dq, H-8), 4,15 i 4,22 (2m, NCH2CH2N), 4,36 (s, CH2CONH2), 4,57 i 5,‘7 (2d, CH2N), 5,34 (s, ArCH2), 6,89 (d, ArH), 7,72 (m, ArH), 8,10 (dd, ArH) i 8,16 (d, ArH).
Przykład 6
Chlorek (1 S,5R,6S)-2)(4)(2)(1karbamoilrmetylo)_1.4-diazrniabicy’klo[2.2.2]rkt-1-ylo)etylo) (1,8-naftosultamo)metylo)-6-[11R)-(hydrrksyetylo]-1)metylrkarbapen-2-em-3)karboksylanu
186 881
Etap 1: (lS,5R,62)-2-(4-(trimelyiosililoksyelylo)8l,8-naftosultamoemelyl6)-6-l 1)R)-alliloksykarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
Do roztworu (^^^)-2-(!^κ&8^6^4ο)-6-[-(R)(jaliiloksykarbonyl)oksyttylo]l- metylokarbapen-2-em-3-karboksylanu allilu (0,086 g, 0,235 mmoli), 4--2-(trimetylosililoksy)etylo)-1,8-naftosultamu (0,08 g, 0,247 mmoli) i trifenylofosfmy (0,093 g, 0,353 mmoli) w tetrahydrofuranie (1 ml), ochłodzonego w łaźni lodowej, dodano azodikarboksylan dietylu (0,056 ml, 0,353 mmoli). Po 30 minutach mieszaninę podzielono między octan etylu (20 · ml) i wodę (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (10 ml), a połączone warstwy octanowe przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (30 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostały olej oczyszczono przez preparatywną chromatografię cienkowarstwową (płytki z silikażelem 2x 1000 mikronów, rozwijanie/eluowanie 5% EtOAc/CH2Cl2), otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (0,105 g).
'H NMR (CDCl3 500 MHz) δ 0,04 (s, TMS), 1,31 (d, 1-CH3), 1,45 (d, CH3CHO (ALLOC)), 3,36 (t, ArCH2CH2<O(TMS)), 3,40 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 3,93 (t, ArCH2CH2O(TMS)), 4,16 (dd, H-5), 4,60 i 4,89 (2m, 2CH2 winylowe), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,34, 5,36 i 5,53 (4m, 4h winylowe), 4,69 i 5,40 (2d, CH2N), 5,91 i 6,05 (2m, 2CH2 winylowe), 6,72 (d, ArH), 7,52 (t, ArH), 7,63 (d, ArH), 7,64 (d, ArH) i 7,93 (d, ArH).
186 881
Etap 2: (1 S^R^S^-fA-^^hydroksy^tylo)© ^-naftosultjmo)metylo)-6-[ ((R^allUoksykarbonyl)oksyetylo] -1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan alillu
Do roztworu (1 S,5R,6S)-2t(4t(2t(trimetylosililoksy)etylo)t1,8tyaftosultαmo)metylo)-6-1(R)-(alliloksykarbonyl)-oksyetyto]-1tmetylokarbapent2-emt3tkarboksylay allilu (0,105 g, 0,157 mmoli) w mieszaninie tetrahydrofuranu (2 ml) i wody (0,5 ml) dodano 1N wodny roztwór kwasu trifluoromdtanosulfonowdgo (0,02 ml, 0,02 mmoli). Po 5 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (20 ml) i 5°% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (5 ml), a połączone warstwy chlorku metylenu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju (0,06 g, wydajność ilościowa).
'H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1,31 (d, 1-CH3), 1,45 (d, CH3CHO (ALLOC)), 3,41 (t, ArCH2CH2OH), 3,41 (dq, H-1), 3,45 (dd, H-6), 4,04 (dt, ArCH2CH2O(TMS)), 4,16 (dd, H-5), 4,59 i 4,89 (2m, 2CH2 winylowe), 5,14 (dq, H-8), 5,26, 5,33, 5,35 i 5,53 (4m, 4H winylowe), 4,69 i 5,41 (2d, CH2N), 5,91 i 6,05 (2m, 2CH2 winylowe), 6,73 (d, ArH), 7,54 (dd, ArH), 7,63 (dd, ArH), 7,68 (d, ArH) i 7,95 (d, ArH).
Etap 3: Chlorek (1S,5R,6S)-2t(4t(2-(((k£αbamoilometylo)-1,4-diαzonijbicyklo-2.2.2]rktt -1 -ylo)etylo)( 1,8-naftosutfcmro)metylo)-6-11 RRt-(hydroksykrrbonylroksyetylo)---metylokarbrdyo2-emt3tkαrboksylanu
Do roztworu (1 S,5R,6S)-2-(4t((2-hydroksy)etylo)t1 ^-naftosultamojmetyloj-ó-f ((R) (allilrksykarbonyl)oksyetylo]-1tmetylokarbapent2-em-3tkαrboksylanu allilu (0,25 g, 0,419 mmoli) w dichlorometanie (8 ml), ochłodzonego w łaźni metanol/lód (-15°C) pod azotem dodano 2,6tlutydynę (0,147 ml, 1,26 mmoli), następnie bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (Tf20) (0,106 ml, 0,629 mmoli). Po 30 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (80 ml) i 0,05n wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (80 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą (80 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono do kolby zawierającej roztwór trifluorometanosulfonianu 1-karbamoilometylo-4-aza-l-jlzrnijbicyklo-2.2.2]toktayu (0,147 g, 0,461 mmoli) w acetonitrylu (4 ml). Mieszaninę zatężono pod próżnią, otrzymując lepki olej (około 1 ml). Po 30 minutach dodano dodatkową porcję trifluorometanosulfonianu 1tkarbamoilometylo-4-jza-1-azoniabicyklo-2.2.2]-oktanu (0,015 g, 0,047 ramoli) i rozcieńczono mieszaninę dimetyloformamidem (5 ml). Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i dodano 0,5M roztwór etyloheksanianu sodu w octanie etylu (0,84 ml, 0,419 mmoli) i kwas etyloheksanowy (0,67 ml, 0,419 mmoli). Roztwór osłonięto azotem, stosując zawór Firestone'a i dodano trifdnylofosfiyę (0,033 g, 0,126 mmoli) i tetrakis(trifeyylofosfmo)pallad (0,146,g, 0,126 mmoli). Po jednej godzinie dodano eter dietylowy (50 ml) i zdekantowano supernatant znad osadu. Osad przemyto dodatkową ilością eteru dietylowego (50 ml) i wysuszono pod próżnią. Osad rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/woda 1:1 (5 ml) i załadowano na słabą żywicę kationowymienną Bio-Rad (21 ml, 2,75 x 4 cm, żywica jonowymienna macroprep CM, cykl sodowy). Kolumnę przemyto mieszaniną acetonitryl/woda 1:1 (20 ml) i wodą (100 ml). Następnie kolumnę eluowano 5% wodnym roztworem chlorku sodu, zbierając frakcje po 8 ml. Frakcje 4-36 ochłodzono w łaźni lodowej, po czym załadowano na żywicę amberchrom CG-161 (30 ml, 8 x 2,5 cm). Kolumnę przemyto zimną wodą dejonizowaną (200 ml) i eluowano 20% izopropanolem w wodzie, zbierając frakcje po 8 ml. Frakcje 5-10 połączono i zatężono do około 15 ml, po czym liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,157 g).
'H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,08 (d, 1-CH3), 1,18 (d, CH3CHOH), 3,01 (dq, H-1), 3,36 (dd, H-6), 3,67 (m, ArCH2CH2Q), 3,93 (m, ArCHzCH^)), 3,93 (dd, H-5), 4,10 (dq, H-8), 4,25 i 4,37 (2m, NCH2CH2N), 4,46 (s, CH2CONH2), 4,51 i 5,12 (2d, CH2N), 6,63 (d, ArH), 7,37 (t, ArH), 7,42 (d, ArH), 7,73 (d, ArH) i 8,00 (d, ArH).
Przykład 7
Chlorek (1S,5R,6S)-2-(4t(2t(1(3thydrrksyprop-1-ylo)-1,4tdiazoniabicyklo-2.2.2]okt-1 -ylo)etylo)(1,8-naflosuthmlo)metylo)-6-1l (R1-(hydroksyetylo]-l -metolokarbapen-d-em)3-kαrbrksylαyu
186 881
Do roztworu (1S,5R,6S)-2-(4-((2-hydroksy)etylo)-1,8-naftokuitamo)meΐylo)-6-[1(R)(alliloksyOarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylanu allilu (0,29 g, 0,486 mmoli) w dichlorometanie (9 ml), ochłodzonego w łaźni metanol/lód (-15°C) pod azotem dodano 2,6-lutydynę (0,17 ml, 1,46 mmoli), następnie bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,123 ml, 0,729 mmoli). Po 30 minutach mieszaninę podzielono miedzy chlorek metylenu (100 ml) i 0,05N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego (100 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono do kolby zawierającej roztwór triiluorometanosulfonianu 1-karbamoilometylo-4-aza-1azoniabicyklo[2.2.2]oktanu (0,187 g, 0,461 mmoli) w acetonitrylu (4 ml). Mieszaninę zatężono pod próżnią, otrzymując lepki olej (około 1 ml). Po 30 minutach rozcieńczono mieszaninę dimetyloformamidem (5 ml) i ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano 0,5M roztwór etyloheksanianu sodu w octanie etylu (0,84 ml, 0,419 mmoli) i kwas etyloheksanowy (0,67 ml, 0,419 mmoli). Roztwór osłonięto azotem, stosując zawór Firestone'a i dodano trifenylofosfinę (0,033 g, 0,126 mmoli) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0,146 g, 0,126 mmoli). Po jednej godzinie dodano eter dietylowy (50 ml) i zdekantowano supematant znad osadu. Osad przemyto dodatkową ilością eteru dietylowego (50 ml) i wysuszono pod próżnią. Osad rozpuszczono w mieszaninie acetonitrylwodą 1:1 (5 ml) i załadowano na słabą żywicę kationowymienną Bio-Rad (21 ml, 2,75 x 4 cm, żywica jonowymienna macroprep CM, cykl sodowy). Kolumnę przemyto mieszaniną acetonitryl/woda 1:1 (22 ml) i wodą (100 ml). Następnie kolumnę eluowano 5% wodnym roztworem chlorku sodu, zbierając frakcje po 8 ml. Frakcje 5-30 ochłodzono w łaźni lodowej, po czym załadowano na żywicę amberchrom CG-161 (30 ml, 8 x 2,5 cm). Kolumnę przemyto zimną wodą dejonizowaną (200 ml) i eluowano 20% izopropanolem w wodzie, zbierając frakcje po 8 ml. Frakcje 5-9 połączono i zatężono do około 15 ml, po czym liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,18 g).
‘H NMR (D2O, 500 MHz) δ 0,97 (d, 1-CH3), 1,14 (d, CH3CHOH), 2,05 (m, ArCH2CH2CH2OH), 2,89 (dq, H-1), 3,29 (dd, H-6), 3,61 (m, ArCH2CH2Q), 3,74 (m, ArCH2CH2CH2OH), 3,83 (dd, H-5), 3,91 (m, ArCH2CH2Q), 4,05 (dq, H-8), 4,13 i 4,24 (2 m, NCH2CH2N), 4,37 i 5,03 (2d, CH2N), 6,47 (d, ArH), 7,19 (t, ArH), 7,29 (d, ArH), 7,67 (d, ArH) i 7,91 (d, ArH).
186 881
Przykład 8 (1S,5R,6S)-2-(4-(2-((1-metyloimidasol-3-ium))etylo)-(1,8-naftosultamo)metylo)-6-[1(R)-(hydroksyetylo] -1 -metylokarbapen-2-em-3 -karboksylan
Do roztworu (1 S,5R,6S')-2-(4-(2-hydroksy)etylo)-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[ ((R) (aniloksykarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylanu allilu (0,03 g, 0,05 mmoli) w dichlorometanie (0,5 ml), ochłodzonego w łaźni metanol/lód pod azotem dodano 1metyloimidazol (0,016 ml, 0,20 mmoli), następnie bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (0,017 ml, 0,10 mmoli). Po 5 minutach kolbę zdjęto z łaźni i mieszano w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Dodano dodatkową ilość ^^j^^i^^^^^i^^^midazolu (0,016 ml, 0,20 mmoli) i po 20 minutach mieszaninę podzielono między chlorek metylenu (20 ml) i wodę (20 ml). Warstwę chlorku metylenu przemyto wodą (100 ml), wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano do oleju (0,0436 g). Olej rozpuszczono w dimetyloformamidzie (0,7 ml) i ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano 0,5M roztwór etyloheksanianu sodu w octanie etylu (0,11 ml, 0,055 mmoli) i kwas etyloheksanowy (0,018 ml, 0,11 mmoli). Roztwór osłonięto azotem, stosując zawór Firestone'a i dodano trifenylofosfmę (0,004 g, 0,0165 mmoli) i tetrakis^trifenylofosfmo^allad (0,019 g, 0,0165 mmoli). Po 70 minutach dodano eter dietylowy (6 ml) i zdekantowano supernatant znad osadu. Osad przemyto dodatkową ilością eteru dietylowego (6 ml) i wysuszono pod próżnią. Osad oczyszczono na płytce z odwróconymi fazami 1000 mikronów, rozwijanej układem 30% acetonitryl/woda i eluowanej układem 80% acetonitryl/woda (15 ml). Eluat rozcieńczono wodą (15 ml), przemyto heksanami (40 ml), odparowano do około 2 ml, po czym liofilizowano, otrzymując związek tytułowy (0,017 g).
'H NMR (D2O, 500 MHz) δ 1,14 (d, 1-CH3), 1,22 (d, CH3CHOH), 3,08 (dq, H-1), 3,40 (dd, H-6), 3,55 (m, ArCH2CH2Q), 3,60 (s, ImMe), 4,04 (dd, H-5), 4,18 (dq, H-8), 4,52 (m, ArCH2CH2Q), 4,57 i 5,19 (2d, CH2N), 6,75 (d, ArH), 7,20 i 7,22 (2m, ImH), 7,24 (d, ArH), 7,39 (t, ArH), 7,47 (d, ArH), 7,93 (d, ArH) i 8,20 (s, ImH).
186 881
Przykłady 9-23
OH
Δ
1)Tf2O/ zasada sio:_>.
3) odbezpieczenie 4) oczyszczenie
Odpowiednio modyfikując procedurę z przykładu 7, poddaje się reakcji (lS,5R,6S)-2fN.(4.(2-hydroksy)etylo)-i,8-naftosułtamo)metylo]-6-[l(R)-(alliloksykarbonyloksy)etylo]-lmetylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| # | Of | 0 1 | # | Of | o 1 | # | Of | 0 |
| 9 | OH TfO'^J | 10 | 9 £ TfO > Nf | PhS. cv 9 <-h | 11 | F TfO^ Nt © | $ | |
| 12 | Fb TfO J Nt | $ | 13 | H H2N^N V '”9 | H h2n^n U | 14 | π2γ | Η2ΝγΟ Cl CS) |
186 881 ciąg dalszy tabeli
| 15 | h3c^n.h t,°A (S) | --- O X O X | 16 | HaC^CHa TfO £ N^ | h3c^,.ch3 crA β | 17 | TfO ch3 ń N | ch3 cr Ń+ 99 Nf (-b |
| 18 | CH, TfO θ r 9 | CH, er * rs $ | 19 | CH, TfO ’*3 rs-o- 9 | ch3 cr ó* rs-oN< 9 | 2( | ch3 TfO A-o 1 0 9 | ch3 Cl s=o r+ 0 9 |
| 21 | 9? r Nt @ | N* 9 | 22 | 9 TfO s=o Γ t> n( © | u ^s=o < '0 n: 5: >-b | 23 | „9 /N u | 9: o £ |
| 2Z | Oallil O^NH TfO^J 9 | _ nh2 V Nt § | 25 | O^Oallil HN TfO“J 0¾ | h2n^ cv 9 ^b | 26 | a. ΤΚΆ Nt 9 | *®’vP o x |
TfO oznacza anion triflanowy
186 881
Przykłady 27-32
OH
1) Tf2O/ zasada
2) Q* r
θ) odbezpieczenie 4) oczyszczenie
Odpowiednio modyfikując procedurę z przykładu 8, poddaje się reakcji (lS,5R,6S)-2[N-(4-(2-hydroksy)etylo)-l,8-naftosultamo)metylo]-6-[l(R)-(alliloksykarbonyloksy)etylo]-l-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| Oi | Oi | ΓΊ | [Ϊ1 | oi | Q 1 | |||
| 27 | O N | o N. | 28 | HO-^ | H O— 2 | 2S | »-b | |
| 30 | O N | 3 | 31 | 3 | 32 | U+1 |
Przykład 33 (1 S,5R,6S)-2-(4-(3-hydroksy)propylo)-1,8-nafłosultamo)metylo)-6-[ 1 (R)-(alliloksykarbonyl)oksyetylo]-l-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
o
186 881
Etapy 1 i 2: (1S,5R,6S)-2)(4)(3)hydroksy)propylo)-1,8-nafosultamo)metylo)-6-[1(R)(aΠiloksykarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em)3-karboksylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (1 S,5R,6Ś)-2-(hydrokeymetylo)-6[ ((R)(lallilokyykrrbonyl)okyyetylo]ll -metylokarbapnn-2-em3-karboksylan allilu z 4n(3-erimetylosililo0syprop-1nyło)-1,8 nafeosulekmem, otrzymując (1 S,5R>6S)-2-[N-(4-(3-hydroksy)propylo)-1,8-nkftosultkmo)meeylo]-6-[ 1 (R)-(aΠlloksykarbonyloę key)etylo]-l-metylokkrbkpen-2nemn3-kkrbo0eylkn allilu.
Przykłady 34-36
Q
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładów 7 i 8, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2-[N-(4-(3-hydroksy)propylo)-1,8-nkftosultamo)metylo]-6-[l(R.)-(alliloksykkrbonyloksy)-etylo]-1nmeeyloOkrbapen-2nem-3-kkrroksylkn allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| # | Q* | fi | #1 | Q* | Q 1 | # | Q* | Q |
| 34 | nh2 -A N+\ A | cr § | 35 | no TfO J 1 | HO. cv § | 36 | CH, | ch3 |
186 881
Przykład 37 (, S,5R,6S)-2-13-hydroksymftyio-, ,8-eaftosuitamo)metyio)-6-[, ('R-ljalillokykkrrbenyl)okyοetylo] © -metyiokcrbcpen-2-fm-3-kcrboksylan allilu
OTMS
Etapy , i 2: (1S,5R,6S)-2-(3-hyerϋksymetylo)-1,8-naftosuitamo)metylo)-6-[1(R)(cliilϋksykcrbonyl)oksyetylo] -, -metyiokarbapfn-2-fm-3-karboksylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów , i 2 przykładu , poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2-(hyZrΌksymf tylo)-6-[ ((R-(jalillokyykarboIyylokyyf etyloj, 1 -metylokarbapen-2-fm-3-karboksyiae allilu z 3-(trimftyiosiiiio0syπ^etyto)-1,8-eaitosuitamfm, otrzymując 1łS,5R,6S)-2-[Ńο13οhyZroksymftyio)- O-naftosultamoOmetylofió-t ((R)-jaΠik>kykCarϋo nyloksyj-^i^^l^o]-, -metylo0arbcren-2-em-3-0arbϋ0sylan al 1 ilu.
Odpowiednio modyfikując procedury z etapów 3 i 4 przykładu , poddaje się reakcji (bS ,5R,6S)-2-[N-13-hy<Zroksymftylo)-, ,8-naftosultcmϋ)metylo]-6-[, (R)-(aΠllokyykarbonylokyyftylo]-1-metylokcrbcpfn-2-em-3-karboksylae allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
Q
Q
#
Q*
Q*
Q
| 38 | nh2 Tf0’A N* | _ nh2 % Nt | 35 | H°b TfO J CSJ | H0b cv | 4C | F TfO (Si | \'-Tl |
| N | wb | N | <-b |
186 881
Przykłady 41-43
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładu 3, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2[N-(3)hy&oksymetylo)--,8-naftosultamr)metyloj-6-[11R))(allilrksykaI·bonylrksy)etylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela f# ££ | O |“#J Ω* I Ώ 5* I Q [
| 41 | ch3 n N | ch3 i) N+ o-. | 42 | OH | OH | 43 | C) N | |
| C+-. |
Przykład 44 (1 S,5R,6S)-2)(3)(2)hydrΌksy)etylr)) 1,8)naftosultamo)mptylo))6)[ ((ί)-((ΗΠί^1^1<αΗ3θπν1 ) rksyetylo]-1-metylokarbapen)2-em)3-karbrksylan allilu
o
186 881
Etapy 1 i 2: (lS,5R,6S)-2-(3-(2-hydroksy)etylo)-l,8-naftosultamo)metylo)-6-[l(R)(alliloksykarbonyl)oksyetylo]-1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (1 S,5R,6S)-2-(hydroksymetylo)-6-[ 1 (R)-(alliloksykarbonyloksy)etylo]-1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu z 3-(2-trimetylosililoksyet-l-ylo)-l,8-naftosultamem, otrzymując (1 S,5R,6S)-2-[N-(3-(2-hydroksy)-etylo)-1,8-naftosultamo)metylo]-6-[ 1 (R)-(alliloksykarbonyloksyjetylo] -1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu.
Przykłady 45-47
B
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładu 7 i 8, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)2-[N-(3-(2-hydroksy)etylo)-l,8-naftosultamo)metylo]-6-[l(R)-(alliłoksykarbonyloksy)etylo]-l-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| Of | 0 | i | Of | 0 | [71 | Of | Q 1 | |
| 4i | nh2 -A | NH, cr 1 2 r*o Nt § | 4( | H0j TfO~ J | 9 § | 4Ϊ | ch3 O N | ch3 n |
Przykład 48 (lS,5R,6S)-2-(2-(hydroksymetylo-l,8-naftosultamo)metylo)-6-[l(R)-(alliloksykarbonyl) oksyetyloj-1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
186 881
Etapy 1 i 2: 11S,5R,6S))2)12)(hydroksymetylo-1,8)naftosultamr)mptylo)-6-[1(R))(alliloksykarbrnyl)oksyetylo]-1 -metylokarbapen-^-em-^-karboksylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów ‘ i 2 przykładu 1, poddaje się reakcji (JS,5R,6)S)-2-(hydroksy2eetylo)-6-[J(R)-(aΠilrksykarbonyloksy)etylr]-l-metylokarbapen-2em^-karboksylan allilu z 2-(trimptylrsililoksymetylo)-1,8-naftosultamem, otrzymując (‘S, 5R,6S)-2-[N-(2-hydroksymetylo)- ‘ ,8)naftosultamr)metylr]-6)[ 1 (R)-(allilokyykabbonylokyy) etylo]-1-metylokarbapen)2-em)3)karbrksylan allilu.
Przykłady 49-51
Odpowiednio modyfikując procedury z etapów 3 i 4 przykładu ‘, poddaje się reakcji (lS,5R,6S)-2)[N-(2)(hy'droksymeeylol-l,8)naftrsultamo)meeylol-6-[‘(R)-1alliloksykarbr) nyloksy)etylo]--)metylrkarbapen)2-em)3)karbrksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela # Q I q T# Q | q T# Q | Q I
| 49 | nh2 tioA CS) | Cl- 9 | 5C | H0 TfO” J 1 N\ b) | H0 01 NC ς? | 51 | F TfO- J cs) | F A Nt 9 |
| T4 | -b | N | ^b |
Przykłady 52-54
186 881
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładu 3, poddaje się reakcji (lS.5R,6S)-2[N-(2-(hydroksymetylo)-1,8-nαfeosuleamo)metylo]-6-[1(R)n(αlliloksykarbonyloksy)etylo]1-meeylokarbapen-2-em-3-kaabokeylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| # | Q* | Q 1 | # | Q* | Q 1 | # | Ol | Q |
| 52 | ch3 C; N | ch3 5 | 53 | <3^ o X | OH i | 54 | 2 |
Przykład 55 (1S,5R,6S)-2n(2n(2-(hydaoksy)etylo-1,8-nkftosulekmo)meeylo)-6-[1(R.)n(allilokeyOarbonyl) oksyetylo]-1-meeylo0αrbapenn2-em-3nkαrboksylαn allilu
Etapy 1 i 2: (1S,5R,6S)n2n(2-(2-(hydrokey)etylo-1,8-naftosultkmo)mptylo)-6-[1(R)n(allilo0sy0αrronyl)oksyetylo]-1nmeeylo0arbαaen-2-em-3-kaabo0sylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)n2-(hydro0symetylo)-6-[1(R)-(αllilo0sykkrbonyloksy)etyło]-1-metylo0αrrapen-2pm-3-0arboksylan allilu z 2-(2ntaimetylosililo0sypt-l·-yl^)-1,8nnaftosuleαmem, otrzymując (1S,5R,6S)-2-[Nn(2-(2-hydroksy)-etylo)-1,8-nαftosultαmo)meeylo]-6-[l(R)-(allilo0sy0arron nyloksy)etylo]-1nmeeylokarbαpen-2-em-3-karbo0eylkn allilu.
186 881
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładów 7 i 8, poddaje się reakcji (1 S,5R,6S)-2-[N-(2-(2-hydroksy)etylo)-1,8-naftosultamo)metylo]-6-[ 1 (Ry((aililokykanrbonylo ksy)etylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| # | Q* | # | # | | | 0 | |||
| 56 | nh2 t,oA Nt | er Λο § «-Η | 57 | HO TfO“ J i Nt L | 9 | 58 | ch3 α | CH3 5 |
Przykład 59 (1S,5R,6S)-2-(6-(hyd,8-naftosultamo)metylo)-6-[1(R)-(alliloksykarbonyl) oksyetylo]-1-metylo0arbapen-2-em-3-karboksyian allilu
OTMS
186 881
Etapy , i 2: 11S,5R,6S)-2-(6-1hyZrϋksymftylϋ-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[1(R)-(alliloksykcrbonyl)oksyetyto]-1 -metyioOarbcpfn-2-fm-3-karboksylan dlilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów , i 2 przykładu , podZaje się reakcji (1S,5R,6S)-2-(hydroOsymetylϋ)-6-[l (R)-(aiillo0sykjr'bonyi)ϋ0syftylo]-1-m^etylokarbapen-2-em3-0crbo0syicn allilu z 6-(trimetylosiiiiϋ0symftylo)-1,8-ecftosultcmfm, otrzymując 0S,5R,6S)-2-[N-(6-hydrΌksymetylo)-1,8-naftosultcmo)mefyto]-6-[1(R)-(aΠiioksykarbonyloksy)-etyio],-mftyio0arbapfe-2-em-3-karboksyiae allilu..
Przykłady 60-62
OH
CO2 allil
A
1) MsCI, TEA _
2) Nal, aceton
3) AgOTf, Q*
4) odbezpieczenie doczyszczenie
Odpowiednio modyfikując procedury z etapów 3 i 4 przykładu , poddaje się reakcji 11S,5R,6S)-2-[N-(6-hydroksymetylo)-1,8-ncftosultcmo)metylo]-6-[1(R--jallilokykkru0enylο ksy)etylo]Ί-metyioOarbapen-2-em-3-kcrboksylcn allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| # | Ol | Q | ra | Ol | 0 | Ol | 0 | |
| 6C | nh2 r^o cs | nh2 cr I A § | 61 | H° TfO J Nl CS | HO. cv § | 62 | F T<0~ | A c$ «-b |
Przykłady 63-65
186 881
Odpowiednio modyfikując procedurę przykładu 3, poddaje się reakcji (1S,δR,6S)-2t-N(6)-hydroksymetylo)-1,8-naftosultamo)metylo])6t-1 (R)-(aΠiloksykjιrbonyloksy)etylo]-1 metylokαrbapey-2-em-3tkarboksylay allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| fil | Ol | | Q 1 | Ol | | Q 1 | π | Ol I | O | | |
| 63 | CH3 Π N | CH3 Π N+ | 64 | OH | OH | 65 | <5 |
Przykład 66 (1S ,5R,6S)-2-(6-(2-hydroksy)etylo)-1,8)naftosultamo)metylo)-6--1 (R)(jalilloktykarbonyloksyetylo]-1 -metylokarbapen-2tem-3tkarboksylan allilu
Etapy 1 i 2: (1S,5R,6S)-2t(6t(2thydroksy)etylo-1,8-naftosultamo)metylo)-6--1(R)-(aΠilrksykarbonyljoksyetylo]-1 -metyIokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2-(hydroks;ynetyto)-6-[1(R)-(αlliloksykarbrnyloksy)etylo]-1tmetylrkjrbapey-2emt3-karboksylay allilu z 6-(2-trimetylrsillloksyet-1-ylo)-1,8tnaftosultamem, otrzymując (1S,5R,6S)-2--N-(6)-(2-hydroksy)-etyto)-1,8-yaftosultamo)metytol-6-[1(R)-(allilrksykarboInylrksy) etylo]-1-metylrkarbapen-2-emt3tkarboksylan allilu.
186 881
Przykłady 67-69
CO2 silil C02
Δ B
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładów 7 i 8, poddaje się reakcj (1S ,5R,6S)-2-[N-(6-(2-hydroksy)etylo)-1,8-naftosultamo)metylo]-6-[ 1 (R)-(alliloksykarbonyloksy) etylo]-l-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedsta wionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefi niowane w poniższej tabeli.
Tabela
| # | Ol | Ώ2 | fi | 1# | Ol | O | ||
| 67 | nh2 t,oA N* ($> | cr A> Nt | 68 | H0 TfO J | ηοί c, N* § | 69 | ch3 ó N | ch3 Π & |
Przykład 70 (lS,5R,6S)-2-(7-(hydroksymetylo-l,8-naftosultamo)metylo)-6-[l(R)-(alliloksykarbonyl) oksyetylo]-! -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
186 881
Etapy 1 i 2: (1S,5R,6S)-2-(7--hy<^oksymet;yl<^^1,8-naftosull^^m(^)l^^^t^t^to)^(^-[1-R)-(alliloksykarbonyl)oksyetylo]-1 -metylokarbapen^-em-G-karboksylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 1, poddaje się reakcji (lS,5R,6S)-2-(hydroksymetyto))6-[[(R)-(alllloksykarbonyloksy)etylo]-1-metylokarbapen2-em-3-karboksylan allilu z 7-(t:^etylosililoksymetyl^)^1,8-na^osultamem, otrzymując (1 S,5R,6S)-2-[N-(7-hydroksymetylo)-1,8-naftosultamo)metylo]-6-[ 1 (T))-jalllloksykarboyyloksy- -etyloj-1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan alli 1 u.
Przykłady 71-73
Odpowiednio modyfikując procedury z etapów 3 i 4 przykładu 1, poddaje się reakcji (1 S,5R,6S)-2-[N-(7-hydroksymetylo)-1,8-naftosult amio)metylo]-6-[ -(R)(jallilokskkίbbonyloksy)etylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Przykłady 74-76
oczyszczenie
186 881
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładu 3, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2[N-(7-hydroksy^Ώetylo)--,8-naftosultamo)metylo]-6-[J1R))(alliloksykarbonyloksy)etylo]-JmPtylrkarbapen-2-em)3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
1# g | Ω #1 0^1 Ω U| ΩΤ | Ω I
| 74 | ch3 | ch3 | 75 | OH s w | OH | 76 | C3 N | s |
| N |
Przykład 77 (1 S,5R,6S)-2-(7-(2-lhlydroksy)etylo-1,8-naftosultamr)metylo)-6-[ (())((allilkkykk2bronyl ) oksyetylo]-1 -metylokarbapen-2-em-3 -karboksylan allilu
Etapy ‘ i 2: (1S,5R,6S)-2χ7-(2-φydrok:sy)etylo-1,8)naftrsultamr)metykr)-6-[11R)-(aUiloksykarbonyl)rksyptylr] -1 -mety!okarbapen-2-em-3 -karboksylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (-S,5R,6S)-2-(hydroksyeetylo)-6-[1(R)-(allilrksykarbonyloksy)etylo]-1-metylrkarbapen-2em^-karboksylan allilu z 7-(2)trimetylosililrksyet-1)ylr)-1,8-nafiosultamem, otrzymując (‘ S^R^Sj^-fN^^-hydroksyjetylo)-1,8-naftosultamo)mptylr]-6)[ 1 (R)-(allilrksykarbonyloksy) etylo] -‘ -metylokarbapen^-em-d-karboksylan allilu.
186 881
1) Tf2O / zasada
2) Q*_> odbezpieczenie 4) oczyszczenie
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładów 7 i 8, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)2-[N-(7-(2-hydroksy)etylo)-1,8-naftosukamo)metylo]-6-[1 (Rj-CalHloksykarbonyloksyjetyl o] -1 metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| # | 0* | Q I | # | Q* | Q 1 | # | Q* | fi |
| 78 | nh2 T,OA | _ nh2 y | 79 | HO. TfO“ J 1 N* 0 | § <-b | 80 | ch3 d N | ch3 9 |
Przykład 81 (1S,5R,6S)-2-(4-(2-(lhy<dr^ksy)etylo-5-nitro-1,8-naftosukamo)metylo)-6-[1(R)-(aΠllo0sykarbonyi)oksyetylo]-1 -metylokarbapen-ż-em-S-karboksylan allilu
OTMS
CO2R
186 881
Etapy 1 i 2: -1S,5R,6S)-2-(4-(2-(hydroksy)etylo-5-nitro-1,8-naftosultamo)metylo)-6[ 1 -R)--aliiioksykarbonyi)oksyetylo]-1 -met'ylokarbapen-2-em-3-karbok.sykan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2-(hydro>ksymetylo)-6-[1 (R-(aalilloksykarbonyloksy)etylo]-1 meelylo-karbupnr--2-em-3 karboksylan allilu z 4-(2-trimetyiosililoksyet-1-ylo)-5-mtro-1,8-naftosultamem, otrzymując (1S,5R,6S)-2-[N-(4--2-hydroksy)etylo)-5-nitro-1,8-naftosultamo)metylo]-6-[1-R)-(alliloksykarbonyloksy)etylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu.
Przykłady 82-84
CO2~
B
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładów 7 i 8, poddaje się reakcji -1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroksySetylol-5-nitro-1,8-naftosultamo)metylo]-6-[1(R)--alliloksykarbonyloksy)etylo]-a-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| # | Q* | Q | Q* | Q 1# | Q* | Q | ||
| 82 | NH, -A Nt 99 | NHj “A 9 | 83 | •Ί TfO J 1 Nt 99 | 9 9 A | 84 | CHa O N | zch3 Π A |
186 881
Przykład 85 (1S,5R,6S)-2-14-(2-(hyZro0sy)etylo-5-mfto0syacftylo^1,8-eaftosultcmo)mftyiϋ)-6-[11R)(clliioksyOarbonyl)-oksyftylo] 1-metylokcrbapfn-2-em-3rkcrboksylcn allilu
OTMS
CO2R
Etapy , i 2: (1S,5R,6S)-2-(4-(2-(hyZroksy)etylo-5-mftoksy-acftylo-1,8-naftϋsultamo) metyio)-6-[12R)-(alliioksykarbonyl)-oksyetylo]-1-metyiokαrbαpfn-2-em-3-karboksyiαn allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów , i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2-(hydIΌks;ymefytol-6-[1(R)-1alliioksykarbonyloksy)ftylo]-1-metylokcrbcpfni-embkarboksylan aUilu z 4-(2-trimftylosiiiloksyet-1-ylo)-5-metoksyacetylo-1,8-ncftϋsultamem, otrzymując 0 S,5R,6S)-2-[N-(4-l2-hyZrϋksy)etylo)-5-mftoksyacftyio-1,8-naftosultamo) metylo]-6-[l(R)-(alllioksykαrbonyloksy)etylo]-1-metyio-kcrbαpen-2-fm-3-kαrboksylαn cIIIIu.
186 881
Przykłady 86-88
B co2Odpowiednio modyfikując procedury z przykładów 7 i 8, poddaje się reakcji (1S, 5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroksy)etylo)-5-metoksyacetylo-1,8-naftosultamo)metylo]-6-[l(R)-(alliloksykarbonyloksy)etylo]-l-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
#| Ωί 1 Ω jż| ΩΤ | Ω |#| Ω1 | Ω
Tabela
| NH? | HO | HO | ||||||
| 86 | NH? -A | r - o | 87 | TfO J Nt | c,-p | 88 | ,ch3 n N | ,ch3 Π |
100
186 881
Przykład 89
-lS,5R,6S)-2-(4-22-(hydroksy)etylo-5-fenylo-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[1(R)-(aΠiloksykarbonyl)oksyetylo]-1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
Etapy 1 i 2: (1S,5R,6S)-2-(4-(2-(hydroksy)etylo-5-fenylo-1,8-naftosultamo)metylo)-6[ 1 -R)--alliloksykarbonyl)oksyetylo]-1 -mnetylo-k jrrbapen--2-enΊ-3-k jtrbokstιl analillu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji -1S,5R,6S)-2--hydroksymetylo)-6-[1(R)--alliloksykarbonyloksy)etylo]-1-metylo-karbapen-2-em-3karboksylan allilu z 4-(2-trimetylosililoksyi^1^-1-ylo)-5-fenyk-1,8-naf^osultamiem, otrzymując -1S,5R,6S)-2-[N-(4-(2-hydroksy)etylo)-5-fenylo-1,8-naftosultamo)metylo]-6-[1(R)-(alliloksykarbonyloksy)etylo]-1 -metylokarbapen-2-em-3-karboksyaan aliHu.
Przykłady 90-92
A
186 881
101
Odpowiednio modyfikując procedury z przykładów 7 i 8, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)t2t-Nt(4-(2-hydrr>ksy)etylo))5-metoksyacetylo-1,8-yaftosultanlo)mdtylo)-6-[Ί(R)t (αlliloksy-karboyyloksy)etylo]-1-mdtylokαrbαpent2-em-3tkarboksylay allilu (związek A) ze związkiem Q* przedstawionym w poniższej tabeli, otrzymując związki o wzorze B, w których Q ma znaczenie zdefiniowane w poniższej tabeli.
Tabela
| Γ | Ol | Ω | ΓΤ | Ol | Ω | Γ | Ol | Ω |
| 90 | -A 0 | NH, CIA § | 91 | KO TfO J Nt | HO V $ | 92 | ch3 0 | CHs |
Przykład 93 (1S,5R,6S)-2-(4-((1,3-dlmetyloimidjzol-2-ium)-1,8-naftosult;jmr)metylo)-6-[1-1R)-aΠilot ksykarbonyl)-oksyetylo]-1 -metylokarbapen-2-emt3-karboksylan allilu
DEAD, PPh3 2) TfOH
102
186 881
Γ=\
co2r
CH3OTf ('Pr)2NEt vCH2CI2
Etapy , i 2: 11S,5R,6S)-2-(4-1imiZazol-2-iło)-1,8-naftosultamo)metylo)-6-[1R)-(aΠeioksykarbϋnyl)oksyftylo]-, -metylokarbapen-2-em-3-karboksylan aUilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów , i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2-(hydrΌksymetylo)-6-[ 1(R0-jallilokyykarbonylo]kyyeetylo]l 1 -metylokarbnf en-2em-3-kαrboksyiαe allilu z 4ο1lmida7.oi-2-iio)-i,8-naftosultamem, otrzymując OS^R^S^^N(4-(lmaZczol-2-ilo)-, ,8-nαfosuitamo)mftylϋ]-6-[, R)-(alliloksykj^b)onyloksy)etylo]-, -metyloka-bapfn-2-fm-3-kcrboksylαn allilu.
186 881
103
Etap 3: Trifluorometanosulfonian (1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-dimetyloimidazol-2-ium)-1,8naftosultamo)metylo)-6-[1(R)-(alliloksykarbonyl)o0kyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylanu allilu (1 S,5R,6S)-2-[N-(4-(imidazol-2-ilo)y1 ,8-naftosuhamo)-metylo]-6-[1 (Κ-((ιΠΠο1<^οΙ<πΒ-nyloksy)etylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-k(rboksylan allilu (0,10 mmoli) i diizopropoloetyloaminę (0,11 mmoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę oziębia się w łaźni lodowej i zadaje trifluorometanosulfonianem metylu (0,21 mmoli). Po 30 minutach mieszaninę zdejmuje się z łaźni chłodzącej i pozostawia do samorzutnego ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę dzieli się między chlorek metylenu (10 ml) i 0,1N bufor fosforanu potasu pH 7 (20 ml). Warstwę chlorku metylenu przemywa się ponownie 0,1N buforem fosforanowym pH 7 (20 ml), suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje, otrzymując związek tytułowy.
Etap 4: (1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-dimetyloimid;(zol-2-ium)-1,8-naftosultamo)metylo)-6[1(R)-(allilo0sykarbonyl)oksyetylo]-1-metylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
Surowy trifluorometanosulfonian (1S,5R,6S)-2-(4-(1,3-dimetyioimidazol-2-ium)-1,8naftosuitamo)metyio)-6-[1(R)-(aΠiłoksykarbonyl)oksyetylo]-1 -mttylokrrbapny-y-em3yokrrby ksylanu allilu z poprzedniego etapu rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (1,5 ml) i oziębia w łaźni lodowej. Dodaje się 0,5M roztwór etyloheksanianu sodu w octanie etylu (0,22 ml, 0,11 mmoli) i kwas etyloheksanowy (0,036 ml, 0,22 mmoli). Roztwór zaazotowuje się, stosując zawór Firestone'a, po czym dodaje trifenylofosfinę (0,033 mmoli) i tetrakis (trifenylofosfmo)pallad (0,033 mmoli). Po 70 minutach dodaje się eter dietylowy (10 ml) i dekantuje supematant znad osadu. Osad przemywa się dodatkową ilością eteru dietylowęgo (10 ml) i suszy pod próżnią. Osad oczyszcza się na płytkach z silikażelem 1000 mikronów w układzie faz odwróconych, rozwijanych, w łaźni lodowej, układem 30% acetonitryl/woda i eluowanych układem 80% acetonitryl/woda (15 ml). Eluat rozcieńcza się wodą dejonizowaną (10 ml), przemywa heksanami (40 ml), odparowuje do około 2 ml i liofilizuje, otrzymując związek tytułowy.
Przykład 94 (1 S,5R,6R)-2-(4-((3-metyloimidazol-1 -ium)-1^<;tylk)-6-1 ((R)-(aΠłloksy0arbonyl)-oksyetylo]-1 -metyiokarbapen-2-em-3-karbc0sylan allilu
104
186 881
Etap 1 i 2: (1S,5R,6S)n2-(4n(imidazol-1nilo)-1,8nnaftosulekmo)metylo)-6-[1(R)n(allilokeykarbonyloksy)etylo]-1 -mptylokarbapen-2-em-3-karboksylan allilu
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapów 1 i 2 przykładu 6, poddaje się reakcji (1S,5R,6S)-2-(hydIΌkse^neiytyl-n-[l(R)-(alllioksykarbonyloksy)eeylo]-1 -metylokarbapnn-2 em-3-kkaroksylαn allilu z 4n(imidksol-1-ilo)-l,8nna(tosuleαmem, otrzymując (1S,5R,6S)-2-[N(4-(imidkzol-1nilo)-1,8-naftosultαmo)metytol-6-[l(R)n(alliloksykkabonyloksy)etylo]-1-metylokαrrαppn-2-em-3nkarboksylαn allilu.
Etap 3: Trifluorometknosulfonikn (lS,5R,6S)-2-(4-(3nmetyloimidkz.ol-lniulm)-l ,8-naitosultamo)metylo-6-[ 1 (^)-(alilR^le^2/k^larr^c5n^yllc^k^^t/)e^t^yr^c^]^ 1 -metylokarkapnn-n-em-n-karbokyylϋnu allilu.
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapu 3 przykładu 93 (1S,5R,6S)-2n[N-(4(imidksoyllo)-1,8-nafosultαmo)metylo-6n[ 1 R)-(alliloksykarbonylokey)etylo]-1 -metylokarb ap en-2-em-3-kαrroksylan allilu poddaje się reakcji z erifluoromeeαnosulfoniαnem metylu, otrzymując związek tytułowy.
Etap 4: (1S,5R,6S)-2-(4n(3-metyloimidksol-1-ium)-1,8nnaftosultamo)metylo)-6-[1(R)(hydroks^)^f^^^o] ^1 nmetylokkrbαpen-2-em-3nkarboksylanu alli 1 u.
Odpowiednio modyfikując procedurę z etapu 4 przykładu 93 erifluorometknoeulfonikn (1S,5R,6S)-2-[Nn(4n(3-metylonimidαzol-1-ium)-1,8nnaftosuleαmo)metylo]-6-[1(R)-(alliloksykαrbonyloksy)etyto]-1nmeeylokarbαpenn2-pmn3nkkrboksylanu allilu odbezpiecza się i oczyszcza, otrzymując związek tytułowy.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (24)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki karbapenemowe przedstawione ogólnym wzorem I, oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze I:R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową;CO2M oznacza grupę karboksylową, anion karboksylanowy, dopuszczalną farmaceutycznie grupę estrową lub grupę karboksylową zabezpieczoną grupą zabezpieczającą;P oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom fluoru lub zabezpieczoną grupę hydroksylową;każdy z podstawników R jest niezależnie wybrany z: -R*, -Q, atomu wodoru, atomu chlorowca, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORC, -SRC, -C(O)NRaRb, -C(O)ORh, -S(O)RC, -SO2RC, -SO2. NRaNRb, -NRaSO2Rb, -C(O)Ra, -OC(O)Ra, -0C(O)NRaRb, -NRaC(O)NRbRc, -NRaCO2Rh -OCO2Rh, -NRaC(O)Rb, grupy alkilowej -CU; o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd, oraz grup cykloalkilowych -C3.7, niepodstawionych lub podstawionych jedną do czterech grup Rd;pod warunkiem że w cząsteczce obecna jest co najmniej jedna grupa R, zawierająca co najmniej jeden ładunek dodatni;każdy z podstawników Ra, Rb i Rc niezależnie oznacza atom wodoru, grupę -R*, grupę alkilową -CU)o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Rd, lub grupę cykloalkilową -C3.7, niepodstawioną lub podstawionąjedną do czterech grup Rd;lub podstawniki Ra i Rb wzięte razem z dowolnym z atomów z którymi oddziaływują, tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie przedzielony jednym lub więcej niz jednym z O, S, NRc, gdzie Rc ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej, lub -C(O)-, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do czterech grup R1;lub podstawniki Rb i Rc wzięte razem z dowolnym z atomów z którymi oddziaływują, tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie przedzielony jednym do trzech z O, S, NRa, gdzie Ra ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej, lub -C(O)-, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do czterech grup R1;każdy z podstawników Rd oznacza niezależnie: atom chlorowca, -CN, -NO2, -NReRf, -ORg, -SRg, -CONReRf, -COORg, -SORg, -SO2Rg, -SO2NReRf, -NReSO2Rf -CORe, -NRe CORf -OCORe, -OCONReRf, -NReCONRfRg -NReCO2R\ -OCO2R\ -C(NRe)NRfRg, -NReC(NH)NRfRg, -NReC(NRf)Rg, -R* lub -Q;186 881 podstawniki Re, Rf i Rg niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę -R*, grupę alkilową -Cj_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Ri;lub podstawniki Re i Rf wzięte razem z dowolnym z atomów z którymi oddziaływują, tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie przedzielony jednym do trzech z O, S, -C(O)- lub NRg, gdzie Rg ma znaczenie takie jak zdefiniowano powyżej, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do czterech grup Ri;każdy z podstawników Ri oznacza niezależnie: atom chlorowca, -CN, -NO2, fenyl, -NHSO2Rh, -ORh, -SRh, -N(Rh)2; -N+(Rh)3; -CON(Rh)2; -SO2N(Rh)2; heteroaryl; heteroarylium; -OCO2Rh, -C(O)Rh, -OCORh, -NHCORh, grupę guanidynylową, karbamidoilową lub ureidową;każdy z podstawników Rh niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową -C,o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę cykloalkilową -C3-6 lub grupę fenylową; lub gdy obecne są dwa podstawniki Rh, to ewentualnie razem tworzą one 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie zawierający jeden lub dwa ugrupowania O, S, SO2, -C(O)- NH i NCH3;Q jest wybrany z grupy składającej się z grup przedstawionych następującymi wzorami:i© (CH2)b ^Ne^N-FT' (CH2)a w których:a i b są równe 1, 2 lub 3;L- oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon; α oznacza O, S lub NRS;β, δ, λ, μ, i δ oznaczają CRt, N lub N+Rs, z warunkiem że nie więcej niż jeden z β, δ, λ, μ, i δ oznacza N+Rs;R* jest wybrany z grupy podstawników przedstawionych następującymi wzorami:w których:d oznacza O, S lub NRk;e, g, x, y i z oznaczają CRm, N lub N+Rk, z warunkiem że nie więcej niż jeden z e, g, x, y i z w którejkolwiek z powyższych struktur oznacza N+Rk;Rk oznacza atom wodoru, grupę alkilową -C^o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup Ri, lub -(CH2)nQ, gdzie n jest równe 1, 2 lub 3, a Q ma znaczenie zdefiniowane poprzednio;każdy z podstawników Rmjest niezależnie wybrany z: atomu wodoru, atomu chlorowca, -CN, -NO2, -NRnR°, -ORn, -SRn, -CONRnR°, -COORh, -SORn, -SO2Rn, -SO2NRnNR°, -NRnSO2NR°, -CORn, -NRnCOR°, -OCORn, -OCONRnR°, -NRnCO2Rh, -NRnCONR°Rh, -OCO2Rh, -CNRnNR°Rh, -NRnCNHNR°Rh, -NRnC(NR°)Rh, grupy alkilowej -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Ri, grup cykloalkilowych -€3.7, niepodstawionych lub podstawionych jedną do czterech grup R1, i grupy --CH22)Q, gdzien i Q mają znaczenia zzefiniowane pop^r^^e^nii^;Rn i R° oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, eifpodstαwioeą lub poestawionąjfdeą do czterech grup Ri;186 881 każdy z podstawników Rs niezależnie oznacza atom wodoru, fenyl lub grupę alkilową-Cj- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup R1;każdy z podstawników Rl jest niezależnie wybrany z: atomu wodoru, atomu chlorowca, grupy fenylowej, -CN, -NO2, -NRURV, -ORU, -SRU, -CONRUURV, -COORh, -SORU, -SO2RU, -SO2NRuNRv, -NRuSO2RV -CORu, -NRuCORv, -OCORu, -OCONRuRv, -NRUCO2R\ -NRUCONRVRW, -OCO2Rv, grupy alkilowej -Ci_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup R’;każdy z podstawników Ru i Rv oznacza atom wodoru, grupę alkilową - o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawionąjedną do czterech grup R1;lub podstawniki Ru i Rv wzięte razem z dowolnym z atomów z którymi oddziaływują, tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie zawierający jeden lub więcej niż jeden z O, S, -C(O)- lub NRW, przy czym pierścień ten jest niepodstawiony lub podstawiony jedną do czterech grup R’;każdy z podstawników Rw niezależnie oznacza atom wodoru, grupę alkilową -CU) o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawioną jedną do czterech grup R', grupę cykloalkilową -C3_ ewentualnie podstawioną jedną do czterech grup Ri, grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedną do czterech grup R’ lub grupę heteroarylową ewentualnie podstawionąjedną do czterech grup R’;lub podstawniki Rh i Rw wzięte razem z którymkolwiek z atomów z którymi oddzialywuje tworzą 5-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie zawierający jedno lub dwa ugrupowania O, S, SO2, NH lub NCH3;Rx oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzieloną przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRnC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup R’ lub jedną do dwóch grup alkilowych -Ci- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup R’;Ry i Rz oznaczają atom wodoru, grupę fenylową, grupę alkilową C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawioną lub podstawionąjedną do czterech grup R’ i ewentualnie przedzieloną przez O, S, NRw, N+RhRw lub -C(O)-;lub podstawniki Rx i Ry wzięte razem z którymkolwiek z atomów z którymi oddziaływają tworzą 4-6 członowy nasycony pierścień, ewentualnie przedzielony przez O, S, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, niepodstawiony lub podstawiony przez jedną do czterech grup R‘i i gdy podstawniki Rx i Ry wzięte razem tworzą 4-6 członowy pierścień taki jak zdefiniowany powyżej, Rz ma znaczenie zdefiniowane powyżej lub Rz oznacza dodatkowy nasycony pierścień 4-6 członowy, skondensowany z pierścieniem utworzonym przez Rx i Ry wzięte razem, ewentualnie przedzielony przez O, S, NRW lub -C(O)-, przy czym pierścienie te są niepodstawione lub podstawione przez jedną do czterech grup R’;przy czym w powyższych definicjach określenie grupa heteroarylowa oznacza monocykliczną, aromatyczną grupę węglowodorową, mającą 5 lub 6 atomów w pierścieniu, lub bicykliczną, aromatyczną grupę węglowodorową, mającą 8 do 10 atomów, zawierającą co najmniej jeden heteroatom, O, S lub N, w której w punkcie przyłączenia znajduje się atom węgla lub azotu, i w której jeden lub dwa dodatkowe atomy węgla są ewentualnie zastąpione heteroatomem wybranym z O lub S, i w której od 1 do 3 dodatkowych atomów węgla jest ewentualnie zastąpione heteroatomami azotu, przy czym grupy heteroarylowe są ewentualnie podstawione w opisany sposób.186 881
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym CO2M oznacza anion karboksylanowy.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym jeden z podstawników R oznacza grupę, która zawiera dodatnio naładowane ugrupowanie, a pozostałe podstawniki R są wybrane z atomu wodoru i grupy alkilowej -Cj_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym jeden z podstawników R oznacza grupę, która zawiera dodatnio naładowane ugrupowanie, a pozostałe podstawniki R oznaczają atom wodoru.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym grupy R zawierają 1-3 ładunki dodatnie.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym grupy R zawierają dwa ładunki dodatnie, zrównoważone przez anion karboksylanowy i ujemnie naładowany przeciwjon.
- 7. Związek według zastrz. 1, w którym jeden z podstawników R oznacza grupę alkilową -Cj_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, podstawioną jedną do czterech grup Rd, przy czym jedna z grup Rd oznacza grupę -R* lub Q.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym Q jest wybrany z spośród grup przedstawionych następującymi wzorami:
- 9. Związek według zastrz. 8, w którym Q oznacza grupę o wzorze (CH2)bL® (CH2)aL-, a i b mają znaczenia zdefiniowane powyżej, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C,_8 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORW, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup Ri lub jedną do dwóch grup alkilowych -Cj_3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup R';zaś Rh, Ri i Rw mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
- 10. Związek według zastrz. 1, w którym Q oznacza -N+RxRyRz, gdzie Rx, Ry i Rz mają znaczenia zdefiniowane poprzednio.
- 11. Związek według zastrz. 1, w którym obecna jest jedna grupa R*, wybrana z grup o wzorach:d xII y186 881 w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C,.6o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zaś e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Rm oznacza atom wodoru.
- 12. Związek według zastrz. 1, w którym:CO2M oznacza anion karboksylanowy;jeden z podstawników R, przyłączonych do platformy naftosultamu zawiera co najmniej jedno ugrupowanie naładowane dodatnio, a pozostałe grupy R są wybrane z atomu wodoru i grupy alkilowej -C16 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd;Rd ma znaczenie podane poprzednio;Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową gałęzionym;Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:-C16 o łańcuchu prostym lub roz- (CH2)bVn®VN-R, ;L® (CH,).gdzie L- ma znaczenia zdefiniowane poprzednio, a i b oznaczają 2, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa elementy z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORW, -SRW, -SORW, -SO2RW, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2RW, -OC(O)RW, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup Ri lub jedną do dwóch grup alkilowych -βo łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup Ri;R* jest wybrany z grup o wzorach:w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową Ci- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a e, g, x, i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, zaś Rm oznacza atom wodoru.
- 13. Związzkwwdług zzahrz. L przzdstawiooywwzrem Ia:186 881 oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Ia:CO2M oznacza anion karboksylanowy;jeden z podstawników R oznacza ugrupowanie naładowane dodatnio, a pozostałe podstawniki R są wybrane z atomu wodoru lub grupy alkilowej -C,_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd;Rd ma znaczenie podane powyżej;Q jest wybrany z grupy o następujących wzorach:r (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane powyżej, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej Cj_8o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRW, -SORw -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-Rw, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)Rw -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup Ri lub jedną do dwóch grup alkilowych -C,_3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup Ri;Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -Cb6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;Rw ma znaczenia zdefiniowane powyżej;R* jest wybrany z grup o wzorach:w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C^o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, zaś Rm oznacza atom wodoru.
- 14. Związek według zastrz. 1, przedstawiony wzorem Ib:oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Ib:CO2M oznacza anion karboksylanowy;186 881 jeden z podstawników R jest przyłączony do platformy naftosultamu i zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, a drugi z podstawników R jest wybrany z atomu wodoru i grupy alkilowej -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd;Rd ma znaczenie podane poprzednio;Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:(CH2)bL® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane powyżej, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej Cj_8 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORW, -SRw, -SORW, -SO2RW, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2RW, -OC(O)RW, -OC(O)NRhRw, -NRC(O)RW, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, którą z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup R' lub jedną do dwóch grup alkilowych -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym te grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup R1;Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;Rw ma znaczenia zdefiniowane poprzednio;R* jest wybrany z grup o wzorach:w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C,_6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, a e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, zaś Rm oznacza atom wodoru.
- 15. Związek według zastrz. 1, przedstawiony wzorem Ic:oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Ic:CO2M oznacza anion karboksylanowy;186 881 jeden z podstawników R jest przyłączony do platformy naftosultamu i zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, a drugi z podstawników R jest wybrany z atomu wodoru i grupy alkilowej -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup RZ;rz ma znaczenie podane poprzednio;Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:(CH2)b ^ŃA5n-r>(CH2)£ gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane powyżej, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C,.8o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch jest eiepodstcwioey lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -CfOj-Rw CCOjNRhRw -SO2NRhRw -^Rw -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O) NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną Zo czterech grup Ri lub jedną do dwóch grup alkilowych -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstαwioef lub podstawione jedną do czterech grup R';Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;Rw ma znaczenia zdefiniowane poprzednio;R* jest wybrany z grup o wzorach:w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkil<^^wą C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zaś e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Rm oznacza atom wodoru.,6. Związek według zastrz. , przedstawiony wzorem Id:oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Id:CO2M oznacza anion karboksylanowy;186 881 jeden z podstawników R jest przyłączony do platformy naftosultamu i zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, a drugi z podstawników R jest wybrany z - atomu wodoru, chlorowca i grupy alkilowej -(- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, niepodstawionej lub podstawionej jedną do czterech grup Rd;Rd ma znaczenie podane poprzednio;Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:(CH2)bVŃ®\^n-rL® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane powyżej, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej Ci- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRW, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORW, -SRW, -SORW, -SO2RW, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)Rw, -0C(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, którą z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup R‘ lub jedną do dwóch grup alkilowych -Ci- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym te grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup R';Rh oznacza atom wodoru lub grupę alkilową -Ομ6 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;Rw ma znaczenia zdefiniowane poprzednio;R* jest wybrany z grup o wzorach:w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową Ci- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zaś e, g, x i y oznaczają CRm lub N+R\ gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Rm oznacza atom wodoru.
- 17. Związek według zastrz. 1, przedstawiony wzorem Ie:O oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze Ie:186 881R zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, wybrane z: -R*, Q i grupy alkilowej -C,o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, podstawionej jedną grupą Rd;Rd oznacza -R* lub Q;Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:(CH2)bL® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRw, -SORw, -SO2RW, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2RW, -OC(O)Rw, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O) NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup R' lub jedną do dwóch grup alkilowych -C- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym te grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup R’;R* jest wybrany z grup o wzorach:w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C^ o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zaś e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Rm oznacza atom wodoru.
- 18. Związek według zastrz. 1, przedstawiony wzorem If:oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, przy czym we wzorze If:186 881R zawiera ugrupowanie naładowane dodatnio, wybrane z: -R*, Q i grupy alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, podstawionej jedną grupą Rd;Rd oznacza -R* lub Q;Q jest wybrany z grup o następujących wzorach:(ch2)„ ^-N©\®N-RX L® (CH2)a gdzie L-, a i b mają znaczenia zdefiniowane poprzednio, a Rx oznacza element wybrany z grupy składającej się z: atomu wodoru lub grupy alkilowej C,- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, ewentualnie przedzielonej przez jeden lub dwa z O, S, SO, SO2, NRw, N+RhRw lub -C(O)-, przy czym łańcuch ten jest niepodstawiony lub podstawiony jednym do czterech z: atomu chlorowca, -CN, -NO2, -ORw, -SRw, -SORw, -SO2Rw, -NRhRw, N+(Rh)2Rw, -C(O)-RW, C(O)NRhRw, -SO2NRhRw, -CO2Rw, -OC(O)RW, -OC(O)NRhRw, -NRhC(O)Rw, -NRhC(O)NRhRw, lub grupą fenylową albo heteroarylową, która z kolei jest ewentualnie podstawiona jedną do czterech grup Ri lub jedną do dwóch grup alkilowych -C?- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, przy czym grupy alkilowe są niepodstawione lub podstawione jedną do czterech grup Ri ;R* jest wybrany z grup o wzorach:w których d oznacza NRk, Rk oznacza grupę alkilową C?- o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zaś e, g, x i y oznaczają CRm lub N+Rk, gdzie Rk ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Rm oznacza atom wodoru.
- 19. Związek według zastrz. 17, w którym R oznacza grupę o wzorze:(CH2)b-(CH2),.e-N®\>l-Rx L® (CH2)a zaś Rx, a, b i L- mają znaczenia zdefiniowane poprzednio.
- 20. Związek według zastrz. 1, przedstawiony wzorem Ig:R186 881 w którym R oznacza grupę o wzorze:(CH2)b-(CH2)i-e N©\j?N_IT (CH2)s zaś Rx, a, b i L- mają znaczenia zdefiniowane poprzednio.
- 21. Związek według zastrz. 1, przedstawiony wzorem strukturalnym E-1, E-2, E-3, E-4, E-5, E-6, E-7 lub E-8, w których L- oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon:186 881
- 22.lub 94:O E-5OZwiązek według zastrz. 1, przedstawiony poniższymi wzorami strukturalnymi 93 f=\186 881
- 23. Związek przedstawiony wzorem strukturalnym E-6, w którym L- oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon:
- 24. Związek według zastrz. 1, objęty zakresem poniższych tablic, w których L- oznacza dopuszczalny farmaceutycznie przeciwjon:QCO2Tabela
# Ώ # Ώ # Q PhS. OH J ) F J 9 Csj Jh+ 10 i 11 Cs) n; 186 881 ciąg dalszy tabeli# 12 $ -b # 13 H H2N^N. V $1 A # 14 Ύρ 9 n; -b 15 h3c^ xh N A N\ 9 16 H3Ck „CH3 N & N+ <-b 17 ch3 c- n; <-b 18 CH3 0 Jh+ 19 CH, G, © n; <_-b 2C ch3 <S90 '♦ 0 9 «-b 21 9 rs u Nf b-> 22 9 ^s=o r 'b N9 u -b 23 9 .n: O N, >--b 24 NHo ś β Ni -b 25 h2n N\ 9 >-b 26 a.„ Λ 9 n; Jb 186 881C02Tabela# 27 Q 0 # 28 Q HO— n Ϊ 29 Q $ 30 s 31 C) 32 iJb 186 881# β # 2 # β nh2 F HCL F L zch3 34 35 9 36 e> Λ QCO2'Tabela# β # β # β nh2 HCL F 38 a Nf 39 Ni 40 β n; w© <-b 186 881QCO2Tabela# Q # Q # Q OH ch3 < n N, 41 0 03 42 rt N. 43 C02186 881 co2186 881Tabela# Q # Q # Q Λ HO. F 60 β n; 61 § 62 v+-> 186 881 co2TabelaCO2186 881C02Tabela# Q # 0. # f> ch3 OH ( 74 n 75 7ć § C02Tabela# Q # # Q 78 NH, Λ § ' 79 HO^ G L ΐ 80 ,ch3 s 186 881C02’QC02'Tabela# Q # Q # Q 1 - ^H2 HCL Λ t; ch3 86 Nt 87 Nt © 88 n 4^ 186 881C02‘186 881Q co2b2 Ω Λ fi2 Ω Λ B2 Ω HCk b2 Ω HO. Cl β n; ch3 β ν; Cl & n; ch3 i N+ <-h> u4-> Bz Ω nh2 Bz Ω NH2 Bz 2 HO Bz Ω „o Cl Λ N+ ch3 Λ & n; Cl P NT LP ch3 P Nt '3’ Jfn «Jh - 25. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek według zastrz. 1 w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.186 881
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1618496P | 1996-04-24 | 1996-04-24 | |
| GBGB9609741.5A GB9609741D0 (en) | 1996-05-10 | 1996-05-10 | Carbapenem antibacterial compounds compositions containing such componds and methods of treatment |
| PCT/US1997/006626 WO1997040048A1 (en) | 1996-04-24 | 1997-04-21 | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329376A1 PL329376A1 (en) | 1999-03-29 |
| PL186881B1 true PL186881B1 (pl) | 2004-03-31 |
Family
ID=26309297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329376A PL186881B1 (pl) | 1996-04-24 | 1997-04-21 | Związki karbapenemowe oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906313B1 (pl) |
| JP (1) | JP3176068B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000010599A (pl) |
| CN (1) | CN1074767C (pl) |
| AR (1) | AR006810A1 (pl) |
| AT (1) | ATE260915T1 (pl) |
| AU (1) | AU707459B2 (pl) |
| BG (1) | BG102949A (pl) |
| BR (1) | BR9708864A (pl) |
| CA (1) | CA2252402C (pl) |
| CO (1) | CO4990968A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ340798A3 (pl) |
| DE (1) | DE69727931T2 (pl) |
| EA (1) | EA001296B1 (pl) |
| EE (1) | EE03689B1 (pl) |
| ES (1) | ES2216142T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970213A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9901778A3 (pl) |
| ID (1) | ID16662A (pl) |
| IL (1) | IL126480A0 (pl) |
| IS (1) | IS4861A (pl) |
| NO (1) | NO984949L (pl) |
| NZ (1) | NZ332183A (pl) |
| PE (1) | PE64298A1 (pl) |
| PL (1) | PL186881B1 (pl) |
| SK (1) | SK283550B6 (pl) |
| TR (1) | TR199802140T2 (pl) |
| TW (1) | TW539677B (pl) |
| WO (1) | WO1997040048A1 (pl) |
| YU (1) | YU46298A (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7163522B1 (en) | 1994-03-02 | 2007-01-16 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
| US6406457B1 (en) | 1994-03-02 | 2002-06-18 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
| US5908936A (en) * | 1997-05-13 | 1999-06-01 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem intermediates |
| JP2001527557A (ja) * | 1997-05-13 | 2001-12-25 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | カルバペネム中間体の合成方法 |
| JP2002509856A (ja) * | 1997-10-23 | 2002-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム系抗菌化合物、組成物および治療方法 |
| AU752313B2 (en) * | 1997-10-23 | 2002-09-12 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6140318A (en) * | 1997-10-23 | 2000-10-31 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6271222B1 (en) * | 1998-05-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| US6489471B1 (en) * | 1998-06-17 | 2002-12-03 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced |
| AU4710999A (en) * | 1998-06-25 | 2000-01-10 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| CA2335571A1 (en) * | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Merck & Co. Inc. | (heterocyclic) methyl substituted carbapenem antibacterials |
| US7672747B2 (en) | 2000-03-30 | 2010-03-02 | Lam Research Corporation | Recipe-and-component control module and methods thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0429341A3 (en) * | 1989-11-20 | 1991-11-13 | Rhone-Poulenc Sante | Heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceuticals containing them |
| FR2661177A1 (fr) * | 1990-04-23 | 1991-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| US5451579A (en) * | 1994-02-15 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | 1-β-methyl-carbapenem, compositions containing same and methods of use |
-
1997
- 1997-04-21 WO PCT/US1997/006626 patent/WO1997040048A1/en not_active Ceased
- 1997-04-21 PL PL97329376A patent/PL186881B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 EP EP97920438A patent/EP0906313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 YU YU46298A patent/YU46298A/sh unknown
- 1997-04-21 IL IL12648097A patent/IL126480A0/xx unknown
- 1997-04-21 HU HU9901778A patent/HUP9901778A3/hu unknown
- 1997-04-21 CN CN97195741A patent/CN1074767C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 CZ CZ983407A patent/CZ340798A3/cs unknown
- 1997-04-21 SK SK1454-98A patent/SK283550B6/sk unknown
- 1997-04-21 AU AU24629/97A patent/AU707459B2/en not_active Ceased
- 1997-04-21 KR KR1019980708482A patent/KR20000010599A/ko not_active Ceased
- 1997-04-21 JP JP53823697A patent/JP3176068B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 CA CA002252402A patent/CA2252402C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-21 BR BR9708864A patent/BR9708864A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 ES ES97920438T patent/ES2216142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 AT AT97920438T patent/ATE260915T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 EE EE9800355A patent/EE03689B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 DE DE69727931T patent/DE69727931T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-21 EA EA199800949A patent/EA001296B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 NZ NZ332183A patent/NZ332183A/xx unknown
- 1997-04-21 TR TR1998/02140T patent/TR199802140T2/xx unknown
- 1997-04-22 PE PE1997000306A patent/PE64298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-22 HR HR9609741.5A patent/HRP970213A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-04-23 ID IDP971350A patent/ID16662A/id unknown
- 1997-04-23 TW TW086105293A patent/TW539677B/zh active
- 1997-04-23 AR ARP970101648A patent/AR006810A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-24 CO CO97021827A patent/CO4990968A1/es unknown
-
1998
- 1998-10-06 IS IS4861A patent/IS4861A/is unknown
- 1998-10-23 NO NO984949A patent/NO984949L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 BG BG102949A patent/BG102949A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186881B1 (pl) | Związki karbapenemowe oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki | |
| US6346526B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| WO1999012928A1 (en) | 3-(iodophenoxymethyl) carbapenem antibacterials | |
| US6255300B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| US6265395B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| US6294528B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and method of treatment | |
| EP1021445A1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| AU4205499A (en) | Naphthosulfamylmethyl penem antibacterials | |
| US6291448B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and method of treatment | |
| US6346525B1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| EP0977567A1 (en) | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
| JP2001519352A (ja) | カルバペネム系抗菌化合物、該化合物を含有する組成物および治療方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050421 |