ES2216351T3 - Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo labil o acidos. - Google Patents

Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo labil o acidos.

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ES2216351T3 ES98966609T ES98966609T ES2216351T3 ES 2216351 T3 ES2216351 T3 ES 2216351T3 ES 98966609 T ES98966609 T ES 98966609T ES 98966609 T ES98966609 T ES 98966609T ES 2216351 T3 ES2216351 T3 ES 2216351T3
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Abstract

Un supositorio para compuestos activos lábiles a ácidos, en el que el compuesto lábil a ácidos es un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, o una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, que comprende al menos un auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en el que, en cada unidad individual de compuesto activo, el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.

Description

Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo lábil a ácidos.
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica, y describe una nueva forma de administración que comprende un compuesto activo lábil a ácidos, en particular un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos. La nueva forma de administración es un supositorio, en particular para la administración rectal. Además, la invención también se refiere a un procedimiento para la producción de la forma de administración y a preparaciones que se pueden usar para la producción de la forma de administración.
Técnica anterior
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos (inhibidores de H^{+}/K^{+} ATPasa), en particular los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles, tales como se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0.005.129, EP-A-0.166.287, EP-A-0.174.726 y EP-A-0.268.956, son de gran importancia teniendo en cuenta su acción inhibidora de H^{+}/K^{+}ATPasa en la terapia de enfermedades que resultan de una mayor secreción de ácidos gástricos. Ejemplos de compuestos activos ya comercialmente disponibles de este grupo son 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil-sulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabe-
prazol).
Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un medio neutro y, en particular, ácido, formándose productos de descomposición fuertemente coloreados, es necesario proteger a los compuestos activos, en las formas de administración farmacéuticas, de la acción de ácidos y de la humedad y de la destrucción por interacción indeseada con auxiliares farmacéuticos. Por ejemplo, para formas de administración oral, los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H -bencimidazoles fuertemente lábiles a ácidos se procesan en un núcleo de comprimido o en peletes en forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas.
La preparación de formas de administración para inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, para administración oral, se describe, por ejemplo, en los documentos EP-A-0.244.380, EP-A-0.519.365, EP-A-0.342.522, EP-A-0.277.741, WO 96/01623, WO 96/01624, WO 96/01625 y WO 97/25030.
En ciertos grupos de pacientes, la administración oral de un compuesto activo no es posible o se hace difícil, por ejemplo en el caso de pacientes que tienen una hipersensibilidad a impulsos del gusto, en el caso de la dificultad al tragar, tras operaciones de estómago o en pacientes en unidades de cuidados intensivos. En estos casos, la administración de un compuesto activo se puede efectuar mediante un supositorio.
El documento EP-0.645.140 describe composiciones para administración rectal en las que están presentes piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles y sales de ácidos grasos que tienen 6-20 átomos de carbono, mezclados en una base para administración rectal.
En el documento WO 97/34580, se describe un supositorio para compuestos activos lábiles a ácidos, el cual, además del compuesto activo, contiene poloxámero y polímeros naturales hidrófilos como auxiliares.
El documento EP-0.444.625 describe composiciones de omeprazol para administración rectal, que contienen omeprazol como un compuesto activo, una mezcla de polietilenglicoles o una mezcla de grasa dura y laurilsulfato de sodio, así como un aminoácido básico soluble.
El documento WO 98/52564 está relacionado con una composición farmacéutica que es un pelete sólido que comprende un núcleo inerte, un bencimidazol en el núcleo o sobre él, un revestimiento resistente a la humedad que rodea al núcleo, comprendiendo el revestimiento resistente a la humedad al menos un material hidrófobo, y un revestimiento entérico alrededor del revestimiento resistente a la humedad. Como material hidrófobo se mencionan, entre otros, alcohol cetílico y polialquilsiloxano.
Descripción de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva forma de supositorio estable para compuestos activos lábiles a ácidos.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que este objeto se puede lograr mediante un supositorio que comprende una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, estando rodeado el compuesto activo lábil a ácidos, en las unidades individuales de compuesto activo, de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
El objeto de la invención es un supositorio para compuestos activos lábiles a ácidos, que comprende al menos un auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en el que el compuesto activo lábil a ácidos, en las unidades individuales de compuesto activo, está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
Un objeto preferido de la invención es un supositorio para compuestos activos lábiles a ácidos, que comprende al menos un auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en el que el compuesto activo lábil a ácidos, en las unidades individuales de compuesto activo, está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
Los objetos adicionales seguirán a partir de las reivindicaciones de la patente.
La pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en el sentido de la invención, es una pluralidad de unidades individuales (múltiples unidades individuales) en la que al menos está presente una partícula de compuesto activo rodeada de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
Otro objeto de la invención es una unidad de compuesto activo que comprende un compuesto activo lábil a ácidos, en la que el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
El tamaño de partículas de las unidades individuales es ventajosamente menor que 200 \mum, en particular menor que 100 \mum. Preferiblemente, el tamaño de partículas está en el intervalo de 2 \mum a 50 \mum, de forma particularmente preferible en el intervalo de 4 \mum a 20 \mum.
Los compuestos activos lábiles a ácidos, en el sentido de la presente invención, son, en particular, inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos.
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos (inhibidores de H^{+}/K^{+} ATPasa), que se pueden mencionar en el sentido de la presente invención, son, en particular, piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles sustituidos, tales como los descritos, por ejemplo, en los documentos EP-A-0.005.129, EP-A-0.166.287, EP-A-0.174.726, EP-A-0.184.322, EP-A-0.261.478 y EP-A-0.268.956. Preferiblemente, se puede hacer mención aquí de 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol).
En los documentos DE-A-3531487, EP-A-0.434.999 o EP-A-0.234.485 se describen otros inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, por ejemplo fenilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles sustituidos, cicloheptapiridin -9-il-sulfinil-1H-bencimidazoles o piridin-2-ilmetilsulfinil-tienoimidazoles. Se puede hacer mención a título de ejemplo de 2-[2-(N-isobutil-metilamino)bencilsulfinil]-bencimidazol (INN: leminoprazol) y 2-(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-bencimidazol (INN: nepaprazol).
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos son compuestos quirales. La expresión inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos también incluye los enantiómeros puros de los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, y sus mezclas en cualquier relación de mezclamiento, incluyendo los racematos. En el documento WO 92/08716, por ejemplo, se describen inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, enantioméricamente puros. A título de ejemplo se puede mencionar el esomeprazol.
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos están presentes aquí como tales, o preferiblemente en forma de sus sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si se desea, las sales de los inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos también pueden estar presentes en forma hidratada. Tal hidrato de la sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base se describe, por ejemplo, en el documento WO 91/19710.
Los inhibidores particularmente preferidos de la bomba de protones lábiles a ácidos, que se pueden mencionar, son pantoprazol sódico y pantoprazol sódico sesquihidratado (= pantoprazol sódico x 1,5 H_{2}O).
El esterol es preferiblemente un fitosterol o un zoosterol. Los fitosteroles que se pueden mencionar a título de ejemplo son ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol y campesterol. Los zoosteroles que se pueden mencionar a título de ejemplo son colesterol y lanosterol. Si se desea, también puede haber mezclas de esteroles.
El polímero es preferiblemente un polímero que tiene grupos no ácidos. Los polímeros que se pueden mencionar a título de ejemplo son polividona (por ejemplo, Kollidon 17, 30 y 90, de BASF), copolímero de vinilpirrolidona/acetato de etilo, y poli(acetato de vinilo). También se pueden mencionar además éteres de celulosa tales como, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa (Ethocel) e hidroxipropilmetilcelulosa, y ésteres de celulosa (por ejemplo acetato-ftalato de celulosa). Si se desea, también pueden estar presentes mezclas de polímeros.
La cantidad (en % en peso) de compuesto activo en la unidad individual de compuesto activo es ventajosamente 1-90%. En el caso de unidades en las que esté presente al menos una partícula de compuesto activo, rodeada de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero, las cantidades de esterol y de polímero son, en cada caso, ventajosamente 5-80%. Preferiblemente, la cantidad de compuesto activo es 10-50%, la cantidad de esterol es 10-40% y la cantidad de polímero es 10-50%.
Es posible para la persona experta en la técnica, teniendo en cuenta su conocimiento experto, seleccionar los esteroles y polímeros más adecuados dependiendo del compuesto activo.
Las unidades individuales de compuesto activo se pueden preparar, por ejemplo, mediante congelación por pulverización (solidificación por pulverización), o preferiblemente mediante secado por pulverización. Preferiblemente se usa secado por pulverización para la preparación de unidades individuales de compuesto activo en las que el compuesto activo se rodea de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero. El secado por pulverización tiene lugar a partir de un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados para el secado por pulverización son preferiblemente aquellos en los que el esterol y el polímero son solubles, mientras que el compuesto activo es insoluble. Los disolventes adecuados también pueden ser mezclas de disolventes.
Si se emplea como compuesto activo un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, en particular un piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazol sustituido, los disolventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, hidrocarburos clorados y acetato de etilo. Los hidrocarburos que se pueden mencionar son, en particular, alcanos lineales o ramificados, o, como alternativa, cicloalcanos. Ejemplos de alcanos lineales son pentano, hexano y heptano. Ejemplos de alcanos ramificados que se pueden mencionar son 2-metilpentano y 3-metilpentano. Los ejemplos de cicloalcanos que se pueden mencionar son ciclohexano y ciclopentano. Si se desea, también se pueden emplear mezclas de los hidrocarburos tales como, por ejemplo, éter de petróleo. Como un hidrocarburo clorado, se puede mencionar el cloroformo y preferiblemente el diclorometano.
Teniendo en cuenta su conocimiento experto en el campo del secado por pulverización, y, si es necesario, por medio de ensayos rutinarios, es posible para la persona experta en la técnica, dependiendo del compuesto activo empleado, seleccionar los esteroles, polímeros y disolventes más adecuados.
Para el secado por pulverización, se disuelve el esterol y el polímero en el disolvente adecuado, y el compuesto activo se suspende en él. Si se desea, el compuesto activo también se puede suspender primeramente y después disolver el esterol y el polímero. La suspensión obtenida se pulveriza entonces en una secadora por pulverización.
El secado por pulverización se lleva a cabo de una manera conocida per se. Una presentación detallada de esta técnica se encuentra en K. Masters, Spray Drying Handbook, 5ª edición 1991, y J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). El principio del secado por pulverización consiste en romper una disolución o suspensión del producto a secar en gotitas finas, y secarlas usando una corriente caliente de gas. El componente sólido que permanece tras la evaporación del disolvente se separa de la corriente de gas por medio de un ciclón y/o mediante una unidad filtrante, y se recoge.
Los gases secantes posibles son, en particular, aire y preferiblemente nitrógeno. La temperatura de entrada del gas depende del disolvente.
Otro objeto de la invención es una preparación que comprende un compuesto activo lábil a ácidos, al menos un esterol y al menos un polímero, obtenible secando por pulverización una suspensión del compuesto activo lábil a ácidos en una disolución del esterol y del polímero en un disolvente adecuado.
La congelación por pulverización se lleva a cabo de una manera conocida per se. Una presentación detallada de esta técnica se encuentra, por ejemplo, en P.B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process (1984).
El tamaño de partículas del compuesto activo usado en el proceso de secado por pulverización o de congelación por pulverización es ventajosamente menor que 100 \mum, preferiblemente menor que 40 \mum. Preferiblemente, el tamaño de partículas está en el intervalo de 1-20 \mum, de forma particularmente preferible en el intervalo de 3-15 \mum. Tal tamaño de partículas del compuesto activo se puede lograr, por ejemplo, moliendo el compuesto activo en un molino adecuado.
Las unidades individuales de compuesto activo, subsiguientemente denominadas también como preparaciones, pueden servir entonces como una base para la producción de los supositorios según la invención.
Los supositorios preferidos que se pueden mencionar en este caso son aquellos que son adecuados para la administración rectal. Los supositorios según la invención se preparan, en este caso, de manera conocida por la persona experta en la técnica. Por ejemplo, se funde una base adecuada para supositorios, y se suspende en ella una preparación según la invención. La suspensión obtenida se le da entonces una forma habitual para supositorios. En particular, la suspensión se moldea para dar una forma de supositorio adecuada para la administración rectal. Las bases adecuadas para supositorios que se pueden mencionar son, por ejemplo, las grasas duras usadas habitualmente para la producción de supositorios rectales (subsiguientemente denominadas también como Adeps solidus o Adeps neutralis). Las grasas duras son mezclas de mono-, di- y triglicéridos que se obtienen por esterificación de ácidos grasos (European Pharmacopeia, 3ª edición 1997, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, p. 1022; The United States Pharmacopeia, USP23, NF18). Tales grasas duras están comercialmente disponibles, por ejemplo, con el nombre Witepsol® (por ejemplo, Witepsol® H12 o Witepsol® W31). Si se desea, se pueden añadir otros auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, estabilizantes, aditivos mejoradores de la consistencia o auxiliares que provocan una distribución uniforme del compuesto activo en la base para supositorios.
Los supositorios según la invención contienen el compuesto activo lábil a ácidos en una dosis habitual para el tratamiento del trastorno apropiado. Los supositorios según la invención, que comprenden inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, son adecuados para el tratamiento y la prevención de todas las enfermedades para cuyo tratamiento o prevención se emplean piridin -2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles. En particular, los supositorios según la invención se pueden emplear en el tratamiento de enfermedades del estómago. De este modo, los supositorios según la invención contienen entre 1 y 500 mg, preferiblemente entre 5 y 60 mg, de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos. Los ejemplos que se pueden mencionar son supositorios que contienen 10, 20, 40 ó 50 mg de pantoprazol sódico sesquihidratado. La dosis diaria (por ejemplo, 40 mg de compuesto activo) se puede administrar, en este caso, en forma una única administración o en varias administraciones, usando los supositorios según la invención.
Los supositorios según la invención, que comprenden compuestos lábiles a ácidos, también se pueden combinar con otros compuestos activos, tanto en una combinación fija como en una combinación libre. A este respecto, la combinación fija se refiere a una forma de administración en la que todos los compuestos activos se presentan en una única unidad de dosificación. A este respecto, la combinación libre se refiere a una forma de administración en la que los compuestos activos se presentan en unidades de dosificación separadas. En relación con los supositorios que comprenden inhibidores de la bomba de protones lábiles a ácidos, se puede mencionar una combinación con compuestos antimicrobianamente activos o NSAID (fármacos antinflamatorios no esteroideos). Se puede hacer una mención particular de una combinación con compuestos antimicrobianamente activos que se pueden usar en el control de Helicobacter pylori (H. pylori).
En la Solicitud de Patente Europea EP-A-282131 se enumeran ejemplos de ingredientes adecuados antimicrobianamente activos (activos frente Helicobacter pylori). Estos ingredientes activos incluyen, por ejemplo, sales de bismuto (tales como subcitrato de bismuto o subsalicilato de bismuto), sulfonamidas, nitrofuranos (tales como nitrofurazona, nitrofurantoina o furazolidona), metronidazol, tinidazol, nimorazol, o antibióticos. Ejemplos de antibióticos que se pueden mencionar a este respecto son, dispuestos según clases particulares de ingrediente activo: aminoglicósidos, tales como gentamicina, neomicina, canamicina, amicacina o estreptomicina; macrólidos, tales como eritromicina, acitromicina, claritromicina, clindamicina o rifampicina; penicilinas, tales como penicilina G, penicilina V, ampicilina, mezlocilina o amoxicilina; polipéptidos, tales como bacitracina o polimixina; tetraciclinas, tales como tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina, minociclina o doxiciclina; carbapenems, tales como imipenem, loracarbef, meropenem o panipenem; cefalosporinas, tales como cefalexina, cefoxitina, cefuroxima axetil, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, cefaclor, cefadroxil o cefalotin; inhibidores de girasa, tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina o pefloxacina; u otros antibióticos diferentes, tales como cloranfenicol. Particularmente, merece la pena mencionar a este respecto también la combinación de una pluralidad de ingredientes antimicrobianamente activos, por ejemplo la combinación de una sal de bismuto y/o tetraciclina con metronidazol, o la combinación de amoxicilina o claritromicina con metronidazol y amoxicilina con claritromicina.
Particularmente, merece la pena mencionar a este respecto también la administración de un inhibidor de la bomba de protones junto con una pluralidad de ingredientes antimicrobianamente activos, por ejemplo con la combinación de una sal de bismuto y/o tetraciclina con metronidazol o con la combinación de amoxicilina o claritromicina o con metronidazol.
A continuación se describe a título de ejemplo la preparación de supositorios según la invención. Los ejemplos a continuación ilustran la invención con más detalle, sin restringirla.
Producción de las preparaciones mediante secado por pulverización Ejemplo 1
Se disuelven 7,0 g de colesterol y 5,0 g de Ethocel en 100 ml de diclorometano. Se suspenden 5,0 g de pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La suspensión se seca por pulverización en una secadora por pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de pulverización son: nitrógeno gaseoso secante, temperatura de entrada 51ºC; producción de la bomba 10%. Se obtiene un polvo blanco que fluye libremente.
Ejemplo 2
Se disuelven 5,0 g de colesterol y 5,0 g de Kollidon 17 en 80 ml de diclorometano. Se suspenden 5,0 g de omeprazol magnésico en la disolución. La suspensión se seca por pulverización en una secadora por pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura de entrada 51ºC; producción de la bomba 10%. Se obtiene un polvo blanco que fluye libremente.
Ejemplo 3
Se disolvieron 5,0 g de colesterol y 8,0 g de polividona 17 PF en 60 ml de diclorometano. Se suspendieron 5,0 g de pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La suspensión se secó por pulverización en una secadora por pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura de entrada 52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene un polvo blanco que fluye libremente.
Ejemplo 4
Se disolvieron 5,0 g de colesterol y 8,0 g de polividona 17 PF y 2,0 g de etilcelulosa en 60 ml de diclorometano. Se suspendieron 5,0 g de pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La suspensión se secó por pulverización en una secadora por pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura de entrada 52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene un polvo blanco que fluye libremente.
Ejemplo 5
Se disolvieron 5,0 g de \beta-sitosterol, 8,0 g de polividona 17 PF y 1,0 g de etilcelulosa en 60 ml de diclorometano. Se suspendieron 5,0 g de pantoprazol sódico sesquihidratado en la disolución. La suspensión se secó por pulverización en una secadora por pulverización de laboratorio (Büchi Mini Spray Dryer B191). Las condiciones de pulverización son: gas nitrógeno secante, temperatura de entrada 52ºC; producción de la bomba 12%. Se obtiene un polvo blanco que fluye libremente.
Las preparaciones obtenidas según los Ejemplos 1 a 5 tienen un tamaño de partículas en el intervalo de 10-40 \mum. Variando las condiciones de pulverización es posible, por ejemplo, obtener partículas más grandes o más pequeñas.
Preparación de los supositorios Ejemplo A
Se funden 194,7 g de base para supositorios (Adeps solidus/neutralis) para dar una masa clara a 40-45ºC. Tras enfriar la masa hasta 39-40ºC, la preparación obtenida en el Ejemplo 1 (15,3 g) se introduce homogéneamente usando un agitador. La suspensión obtenida se enfría hasta 37-38ºC y se moldea en supositorios de 2,1 g cada uno.
Ejemplo B
Se funden 193,8 g de base para supositorios (Adeps solidus/neutralis) para dar una masa clara a 40-45ºC. Después de enfriar la masa hasta 39-40ºC, la preparación obtenida en el Ejemplo 3 (16,2 g) se introduce homogéneamente usando un agitador. La suspensión obtenida se enfría hasta 37-38ºC y se moldea en supositorios de 2,1 g cada uno.
Ejemplo C
Se funden 192,0 g de base para supositorios (Adeps solidus/neutralis) para dar una masa clara a 40-45ºC. Tras enfriar la masa hasta 39-40ºC, la preparación obtenida en el Ejemplo 4 (18,0 g) se introduce homogéneamente usando un agitador. La suspensión obtenida se enfría hasta 37-38ºC y se moldea en supositorios de 2,1 g cada uno.
Ejemplo D
Se funden 192,9 g de base para supositorios (Adeps solidus/neutralis) para dar una masa clara a 40-45ºC. Tras enfriar la masa hasta 39-40ºC, la preparación obtenida en el Ejemplo 5 (17,1 g) se introduce homogéneamente usando un agitador. La suspensión obtenida se enfría hasta 37-38ºC y se moldea en supositorios de 2,1 g cada uno.
Los supositorios obtenidos según los Ejemplos A a D contienen, en cada caso, 45,6 mg de pantoprazol sódico sesquihidratado.
Estabilidad de los supositorios
Las muestras de los supositorios obtenidos según los Ejemplos A, B, C y D se almacenaron a 30ºC. Después de almacenar durante 4 semanas, los supositorios no habían cambiado. No se detectó decoloración. Los supositorios en los que se incorporó directamente el compuesto activo mostraron una decoloración negra después de un almacenamiento durante 4 semanas en condiciones idénticas.

Claims (14)

1. Un supositorio para compuestos activos lábiles a ácidos, en el que el compuesto lábil a ácidos es un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, o una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, o un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos con una base, que comprende al menos un auxiliar farmacéutico y una pluralidad de unidades individuales de compuesto activo, en el que, en cada unidad individual de compuesto activo, el compuesto activo lábil a ácidos está rodeado de una mezcla de al menos un esterol y al menos un polímero.
2. El supositorio según la reivindicación 1, en el que la cantidad (en % en peso) de compuesto activo lábil a ácidos, en la unidad individual de compuesto activo, es de 10 a 50%, la cantidad de esterol es de 10 a 40%, y la cantidad de polímero es de 10 a 50%.
3. El supositorio según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos es pantoprazol, esomeprazol, omeprazol, lansoprazol o rabeprazol.
4. El supositorio según la reivindicación 1, en el que el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos es pantoprazol sódico sesquihidratado.
5. El supositorio según la reivindicación 1, en el que el esterol es colesterol, lanosterol, ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, campesterol o mezclas de los mismos.
6. El supositorio según la reivindicación 1, en el que el polímero es polividona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(acetato de vinilo), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, éster de celulosa, o mezclas de los mismos.
7. El supositorio según la reivindicación 1, en el que el auxiliar farmacéutico es grasa dura (Adeps neutralis o Adeps solidus).
8. El supositorio según la reivindicación 1, en el que las unidades individuales de compuesto activo tienen un tamaño de partículas menor que 200 \mum.
9. El supositorio según la reivindicación 1, en el que las unidades individuales de compuesto activo tienen un tamaño de partículas menor que 100 \mum.
10. El supositorio según la reivindicación 1, en el que las unidades individuales de compuesto activo tienen un tamaño de partículas en el intervalo de 4-20 \mum.
11. Un procedimiento para la producción de un supositorio según la reivindicación 1, en el que las unidades individuales de compuesto activo se introducen en una base adecuada para supositorios y se llevan a una forma adecuada para la administración de supositorios.
12. Un procedimiento para la producción de un supositorio según la reivindicación 1, que comprende disolver al menos un esterol y al menos un polímero en un disolvente adecuado, suspender en él el inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, secar por pulverización la suspensión obtenida, e introducir las unidades individuales producidas de compuesto activo en una base adecuada para supositorios que se lleva a una forma adecuada para la administración de supositorios.
13. Supositorio obtenible mediante un procedimiento según la reivindicación 12.
14. Supositorio según la reivindicación 1, que comprende un inhibidor de la bomba de protones lábil a ácidos, al menos un esterol y al menos un polímero, obtenible secando por pulverización una suspensión del compuesto activo lábil a ácidos en una disolución del esterol y del polímero en un disolvente adecuado.
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