ES2216644T3 - Derivados de piridinio utiles para el tratamiento de complicaciones vasculares relacionadas con el envejecimiento y procedimiento de preparacion y uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de piridinio utiles para el tratamiento de complicaciones vasculares relacionadas con el envejecimiento y procedimiento de preparacion y uso de los mismos.

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ES2216644T3 ES99973986T ES99973986T ES2216644T3 ES 2216644 T3 ES2216644 T3 ES 2216644T3 ES 99973986 T ES99973986 T ES 99973986T ES 99973986 T ES99973986 T ES 99973986T ES 2216644 T3 ES2216644 T3 ES 2216644T3
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Abstract

Compuesto de la serie de piridinio de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables, útil para el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con trastornos relacionados con la diabetes y el envejecimiento, dondeR1 es -R4-R5 o -N(R7)N(R7)R9; R4 es seleccionado del grupo N(R7)R6O-, -- N(R7)R6N(R7)-, OR6O, -OR6N(R7)-, donde R6 es alquilo con más de uno y hasta 8 átomos de carbono, R5 es seleccionado del grupo alquilo, arilo **(fórmula)** donde R7 es seleccionado del grupo H, alquilo o arilo, y R7 |-N(R7) N=CR1 R2 es seleccionado del grupo F, Cl, Br, I, OR7, NO2, alquilo, arilo, formilo, acilo, C(O)NR7R10, C(O)OR7, NR7R10, N=C(R7)(R10), SR7, SO2NH2, alquilo SO2 y arilo SO2, y m es 0, 1 ó 2, R3 es seleccionado del grupo R7, O-alquilo, O-arilo, , N(R7)(R10), N=C(R7)(R10), N(R7)N(R7)(R10), N(R7)N=C (R7)(R10) y CH(R7)C(O)R8, donde R8 es seleccionado del grupo R7, OR7 y NR7R10; R9 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NH(R10), -C (O)NHR10, R10 es seleccionado del grupo H, alquilo o arilo, y en cada caso es opcionalmente diferente del sustituyente R7 X es seleccionado del grupo que consiste en un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF4-, PPF6-; ¿alquilo¿ se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, unido por enlaces simples carbono-carbono y con 1 a 8 átomos de carbono unidos, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, con los sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, N, S, O y arilo, y ¿arilo¿ se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi-, conteniendo hasta dos sistemas anulares conjugados o fusionados, incluyendo arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo, todos ellos pudiendo ser opcionalmente sustituidos por sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, N, O e hidrocarburo C1-C6 de cadena recta o ramificada.

Description

Derivados de piridino útiles para el tratamiento de complicaciones vasculares relacionadas con el envejecimiento y procedimiento de preparación y uso de los mismos.
La presente invención se refiere a un compuesto de la serie de piridinio según la reivindicación 1, a un proceso para la preparación de compuestos de la serie de piridinio según la reivindicación 8, al uso de compuestos de la serie de piridinio según la reivindicación 9, a una composición farmacéutica según la reivindicación 11, a un método para la preparación de una formulación parenteral según la reivindicación 15.
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos de la serie de piridinio y a su uso en el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de esta serie, a métodos para su preparación, a una composición farmacéutica conteniendo estos compuestos y a su uso en el tratamiento de complicaciones de la diabetes mellitus. Los compuestos de esta serie presentan una actividad de ruptura de los productos AGE, que resulta esencial para el tratamiento de complicaciones diabéticas y complicaciones relacionadas con el envejecimiento, incluyendo enfermedades renales, daños nerviosos, aterosclerosis, retinopatía y condiciones dermatológicas. La invención también se extiende al método de inversión de la decoloración de los dientes ocasionada por el pardeamiento no enzimático en la cavidad bucal, el cual comprende la administración de una cantidad eficaz para invertir las reticulaciones preformadas de la glicosilación avanzada.
Maillard descubrió en 1912 que los azúcares reductores, como la glucosa y la ribosa, reaccionan con proteínas para formar pigmentos pardos. Estudios posteriores han mostrado que se trata de una reacción no enzimática irreversible que se produce en varios sistemas naturales, incluyendo los productos alimenticios almacenados. La reacción de Maillard tiene lugar en dos fases, la temprana y la avanzada. Inicialmente las proteínas reaccionan con la glucosa para formar productos de Amadori estables, los cuales posteriormente reticulan para formar productos finales de glicosilación avanzada (AGE). En la mayoría de los casos, la formación de los AGE también acompaña al pardeamiento de las proteínas y al aumento de la fluorescencia.
En la diabetes, donde el nivel de glucosa en sangre es significativamente superior a lo normal, la reacción de la glucosa con diferentes proteínas, como hemoglobina, lente cristalino y colágeno, origina la formación de AGE, que a su vez son responsables de las complicaciones asociadas con la diabetes, como nefropatía, microangiopatía, disfunción endotelial y otras disfunciones orgánicas. Además, también resulta afectada la actividad de diferentes factores de crecimiento, como el factor de crecimiento del fibroblasto básico. Los productos AGE, a diferencia de las proteínas normales en los tejidos, tienen una velocidad inferior de renovación y regeneración. Se ha establecido que los productos AGE pueden de hecho suscitar una reacción inmunológica compleja que implica a los receptores RAGE (receptor para los productos finales de glicosilación avanzada) y la activación de varios procesos inmunológicos definidos de modo incompleto. Existe documentación sobre el hecho de que la diabetes con indicios de microangiopatía y macroangiopatía también muestra indicios de tensión oxidativa, cuyo mecanismo no ha sido dilucidado.
La formación de AGE in vitro puede estudiarse en el laboratorio mediante la incubación de azúcares reductores, como la ribosa o la glucosa con albúmina de suero bovino. La formación de AGE puede detectarse por el aumento de la fluorescencia o por un aumento de la reactividad cruzada con anticuerpos anti-AGE. El aumento de la fluorescencia parece preceder a la formación de epítopos antigénicos específicos de los AGE. Este aumento de la fluorescencia se utiliza para controlar la formación aumentada de AGE in vitro (Brownlee M et al, Science 1986; 232:1629-1632). Además del aumento de la fluorescencia, una de las características más importantes de la formación de AGE in vitro es la formación de epítopos antigénicos que son específicos de los AGE y no de las proteínas nativas. En consecuencia, es posible originar anticuerpos contra los productos finales de glicosilación avanzada a partir de una proteína y usarlos para detectar la formación de AGE en otras proteínas. Esto ha servido como una importante herramienta analítica en la investigación de los AGE.
Debido a la importancia clínica de la formación de AGE, se están empleando numerosos enfoques para diagnosticar, prevenir o invertir la formación de AGE en el cuerpo. La formación de AGE podría ser inhibida mediante la reacción con un producto de glicosilación temprana que resulta de la reacción original entre la proteína objetivo y la glucosa. Se pensó que la inhibición tenía lugar mientras aparecía la reacción entre el inhibidor y el producto de glicosilación temprana, para interrumpir la reacción posterior de la proteína glicosilada con el material proteínico adicional para formar el producto reticulado de la fase final. Los compuestos como la aminoguanidina actúan inhibiendo la formación de AGE mediante este mecanismo.
La formación de AGE en proteínas de vida larga también se asocia con la reticulación de estas proteínas. Las reticulaciones de las proteínas derivadas de AGE han mostrado que pueden ser divididas por compuestos como bromuro N-fenacil-tiazolio (PTB), el cual reacciona con las reticulaciones covalentes de las proteínas derivadas de AGE y las divide (Vasan et al. Nature 1996; 382: 275-278; US 5,853,703, fecha de patente: 29 Dic. 1998). Está previsto que el mecanismo para reducir el contenido de AGE en los tejidos tenga lugar de modo relativamente rápido, en contraste con la aminoguanidina, que actúa de forma lenta por la propia naturaleza de su mecanismo de acción. La presente especificación se refiere a compuestos de la clase piridinio que rompen los AGE preformados, de la misma manera que el PTB y en algún casos de forma incluso más eficaz que el PTB.
\newpage
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 65, nº 6, 12 Septiembre 1966 (1966-09-12) Columbus, Ohio, US; abstract nº 8891f, ERGENIC, NEDIME: XP002139442 & ISTAMBUL, UNIV. ECZACILIK FAK. MECMUASI, vol.1, nº 1, - 1965 páginas 82 - 9, expone un compuesto que tiene la siguiente estructura:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
que es un producto de condensación de clorometil antipirinil cetona e isoniazado.
El documento GB-A-822 351 A (CILAG-CHEMIE LTD.) describe sales cuaternarias de amidas de ácido nicotínico con la fórmula general:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Am representa un grupo amido no sustituido o un grupo amido sustituido por un residuo de hidrocarburo alifático, aralifático o aromático, dicho residuo aralifático o aromático pudiendo ser sustituido asimismo por átomos de halógeno y/o grupos trifluorometilo, Y representa un anión, R_{1} representa un radical alifático que no contiene más de 3 átomos de carbono, X representa oxígeno o el grupo NH, R_{2} representa un radical alifático, aralifático o aromático, dicho residuo aralifático o aromático pudiendo ser sustituido por átomos de halógeno y/o grupos trifluorometilo.
El objetivo principal de la presente invención es proporcionar una nueva clase de compuestos de la serie de piridinio útiles para el tratamiento de complicaciones vasculares relacionadas con la diabetes y el envejecimiento, y particularmente para el tratamiento de complicaciones de la diabetes mellitus y otras condiciones relacionadas con el envejecimiento, incluyendo enfermedades renales, daños nerviosos, aterosclerosis, retinopatía y condiciones dermatológicas. La invención también se extiende al método de inversión de la decoloración de los dientes ocasionada por el pardeamiento no enzimático en la cavidad bucal, el cual comprende la administración de una cantidad eficaz para invertir las reticulaciones preformadas de la glicosilación avanzada, etc.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos de la serie de piridinio que muestran actividades de ruptura de AGE.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de compuestos de la serie de piridinio que muestran actividades de ruptura de AGE.
Además, otro objeto de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas con una nueva clase de compuestos de la serie de piridinio según la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con soportes, disolventes, excipientes, diluyentes y otros medios adecuados normalmente empleados en la preparación de tales composiciones.
Además otro objeto de la invención es proporcionar un método para el tratamiento de un paciente diabético mediante la administración de los compuestos de la invención, tanto individualmente como en combinación con medicamentos para la terapia antidiabética, o las sales farmacéuticamente aceptables derivadas, en una dosificación requerida mezclada con diluyentes, disolventes, excipientes, soportes u otros medios farmacéuticamente aceptables apropiados para este propósito.
La presente invención proporciona una nueva clase de rompedores de AGE de la fórmula general I
3
donde
R_{1} es -R_{4}-R_{5} o - N(R_{7})N(R_{7})R_{9};
R_{4} es seleccionado del grupo N(R_{7})R_{6}O-, -N(R_{7})R_{6}N(R_{7})-, OR_{6}O, -OR_{6}N(R_{7})-, donde R_{6} es alquilo con más de uno y hasta 8 átomos de carbono.
R_{5} es seleccionado del grupo alquilo, arilo, incluyendo heteroarilo, -COR_{7}, SO_{2}R_{7}, -C(S)NHR_{7}, -C(NH)NHR_{7}, -COR_{10},
-C(O)NHR_{7} 
\hskip0,5cm
y 
\hskip0,5cm
-N(R_{7}) N=
\melm{\delm{\para}{R _{10} }}{C}{\uelm{\para}{R _{7} }}
donde R_{7} es seleccionado del grupo H, alquilo o arilo, incluyendo heteroarilo;
R_{2} es seleccionado del grupo F, Cl, Br, I, OR_{7}, NO_{2}, alquilo, arilo, incluyendo heteroarilo, formilo, acilo, C(O)NR_{7}R_{10}, C(O)OR_{7}, NR_{7}R_{10}, N=C(R_{7})(R_{10}), SR_{7}, SO_{2}NH_{2}, alquilo SO_{2} y arilo SO_{2},
y m es 0, 1 ó 2
R_{3} es seleccionado del grupo R_{7}, O-alquilo, O-arilo, N(R_{7})(R_{10}), N=C(R_{7})(R_{10}), N(R_{7})N(R_{7})(R_{10}), N(R_{7})N=C(R_{7})(R_{10}) y CH(R_{7})C(O)R_{8}
donde R_{8} es seleccionado del grupo R_{7}, OR_{7} y NR_{7}R_{10};
R_{9} es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, incluyendo heteroarilo, C(O)R_{10}, -SO_{2}R_{10}, -C(S)NHR_{10}, -C(NH)NH(R_{10}), -C(O)NHR_{10},
R_{10} es seleccionado del grupo H, alquilo o arilo, incluyendo heteroarilo, y en cada caso opcionalmente diferente del sustituyente R_{7}
X es seleccionado de grupo que consiste en un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, etc.
con la condición de que
(i)
cuando dos grupos alquilo están presentes en el mismo carbono o nitrógeno, éstos son opcionalmente unidos para formar una estructura cíclica;
(ii)
el nitrógeno del anillo heteroarilo de R_{10}, cuando se encuentra presente, es opcionalmente cuaternizado con un compuesto como X-CH_{2}C(O)-R_{3};
(iii)
cuando R_{3} es OR_{7} y R_{1} es -NHNH_{2}, entonces R_{7} no es alquilo.
Tal y como se usa en la descripción y en las reivindicaciones anexas, "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido unido por enlaces simples carbono-carbono y con 1 a 8 átomos de carbono unidos. El grupo hidrocarburo del alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado. Los sustituyentes son seleccionados entre F, Cl, Br, I, N, S, O y arilo. Preferiblemente no hay más de tres sustituyentes.
Tal y como se usa en la descripción y en las reivindicaciones anexas, "arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi-, comprendiendo hasta dos sistemas anulares conjugados o fusionados. El arilo incluye arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo, todos ellos pueden ser opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes son seleccionados de F, Cl, Br, I, N, O e hidrocarburo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada.
Los nuevos compuestos de la invención de la fórmula general I que tienen m como 0 ó 1 y -COR_{1} en la posición 3 están enumerados en la Tabla 1A, y los nuevos compuestos de la invención de la fórmula general I que tiene m como 0 y - COR_{1} en la posición 4 están enumerados en la Tabla 1B. Los compuestos propuestos a continuación sólo lo son a modo de ejemplo de compuestos representativos de la fórmula general I, tal como se ha definido anteriormente, y de ninguna manera limitan la invención.
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-fenil-2-oxoetil)-piridinio] hidracina (compuesto 1):
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-etoxi-2-oxoetil) piridinio] hidracina (compuesto 2):
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(2,4-diclorofenil)-2-oxoetil) piridinio] hidracina (compuesto 3):
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(2-piridil)hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 4):
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2 oxoetil)-3 (metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 5):
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil) piridinio] hidracina (compuesto 6):s
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil) piridinio (compuesto 7):
Bromuro de 1-(2-(2,4-diclorofenil)-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etilamino-carbonil) piridinio (compuesto 8):
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(2-(2-piridil)hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 9):
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(2-piridil)hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 10):
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 11).
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 12):
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 13):
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonilhidracinocarbonil) piridinio (compuesto 14):
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-2-cloro-3-(fenilsulfonilhidracino carbonil) piridinio (compuesto 15):
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(acetoxi)etiloxi carbonil) piridinio (compuesto 16):
Bromuro de 1-(2-etoxi-2oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etiloxi carbonil) piridinio (compuesto 17):
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-4-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil) piridinio (compuesto 18):
TABLA 1A
Derivados de piridinio representativos (con m igual a 0 ó 1 y -COR_{1} en la posición 3)
Compuesto -R_{1} -R_{2} -R_{3} -X
1 Estructura (a) - fenilo Br
2 Estructura (b) - OEt Br
3 Estructura (c) - 2,4-diclorofenilo Br
4 NHNH-(2-piridil) - OEt Bn
5 NHNHSO_{2}CH_{3} - 2-tienilo Br
6 Estructura (d) - 2-tienilo Br
TABLA 1A (continuación)
Compuesto -R_{1} -R_{2} -R_{3} -X
7 NHCH_{2}CH_{2}OCOPh - OEt Br
8 NHCH_{2}CH_{2}OCOPh - 2,4-diclorofenilo Br
9 NHNH-(2-piridil) - 2-tienilo Br
10 NHNH-(2-piridil) - fenilo Br
11 NHNH_{2} - fenilo Br
12 NHNHSO_{2}CH_{3} - fenilo Br
13 NHNHSO_{2}CH_{3} - OEt Br
14 NHNH-SO_{2}fenilo - fenilo Br
15 NHNH-SO_{2}fenilo 2-Cl fenilo Br
16 OCH_{2}CH_{2}OCOCH_{3} - fenilo Br
17 OCH_{2}CH_{2}OCOPh - OEt Br
4
TABLA 1B
Derivados de piridinio representativos (con m 0 y -COR_{1} en la posición 4)
Compuesto -R_{1} -R_{2} -R_{3} -X
18 NHCH_{2}CH_{2}OCOPh - 2-tienilo Br
Según la forma de realización de la presente invención, los presentes compuestos se usan para el tratamiento de complicaciones diabéticas y complicaciones relacionadas con el envejecimiento, incluyendo enfermedades renales, daños nerviosos, aterosclerosis, retinopatía, condiciones dermatológicas y coloración de los dientes producida por unos niveles elevados de AGE preformados. Los niveles aumentados de AGE preformados pueden controlarse rompiendo los productos AGE mediante el uso de los compuestos mencionados en la invención.
La invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos nuevos de la serie de piridinio.
Dicho proceso para la preparación del compuesto 1 comprende la adición de una solución de bromuro de fenacilo en isopropanol a N,N'-bis-(nicotinil)hidracina disuelta en metanol, reflujo durante seis horas, enfriamiento, filtrado del sólido precipitado, lavado del sólido con acetato de etilo caliente y finalmente purificación del sólido con 20 ml de metanol : acetato de etilo (3 : 1) para producir el compuesto deseado.
De modo similar, los otros compuestos nuevos de la fórmula general I se preparan a partir de derivados de piridina adecuadamente sustituidos seguido de la cuaternización con reactivos apropiados mediante el reflujo en disolventes alcohólicos como metanol, etanol, propanol, etc. y disolventes con un punto de ebullición alto, como tolueno o xileno etc., durante 6 - 48 h para dar los compuestos deseados.
La formación de AGE in vitro, estudiada en el laboratorio, mediante la incubación del azúcar reductor de ribosa con albúmina de proteína de suero bovino, dio como resultado el pardeamietno de la solución y el aumento de la fluorescencia. La fluorescencia fue usada como criterio de control del aumento de la formación de AGE.
Ejemplo 1 La actividad rompedora de AGE ha sido confirmada por el procedimiento de detección tal y como se menciona a continuación Materiales
Albúmina de suero bovino (fracción V) (BSA)
Ribosa, calidad analítica
Suero salino tamponado con fosfato (PBS)
Equipamiento
Lector de microplacas ELISA - Spectramax Plus (Molecular Devices, EEUU)
Lavador de microplacas, (Bio -Tec Instruments, EEUU)
Medidor de pH
Métodos del experimento
Se disolvieron 160 mg/ml de proteína de albúmina de suero bovino, BSA y azúcar de glucosa 1.6 M en suero salino tamponado con fosfato, PBS. Se añadió azida de sodio en una concentración del 0.02% como conservante. La solución fue filtrada ascépticamente a través de un filtro de 0.22 \muM y dejada envejecer a 37ºC durante 16 semanas. Después de 16 semanas, la solución fue dializada contra PBS, alicuotada y almacenada a -20ºC.
Con el fin de determinar la actividad de ruptura de AGE, se incubaron 10 \mug/ml y 100 \mug/ml del AGE-BSA de 16 semanas con diferentes concentraciones de los compuestos de prueba a 37ºC durante 24 horas y se determinó la actividad de ruptura de AGE de los compuestos de prueba mediante la técnica ELISA.
La prueba ELISA se realizó de la siguiente manera:
\newpage
1.
Revestimiento de diferentes concentraciones de AGE-BSA de 16 semanas en una placa de microtitulación como estándar. Revestimiento de cada concentración por triplicado.
2.
Revestimiento de las muestras de prueba en una placa de microtitulación en una concentración de 5 ng a 20 ng por pocillo por triplicado.
3.
Incubación de la placa a 37ºC durante una hora.
4.
Tras la incubación, lavado de la placa con PBST (PBS con Tween 20 al 0.05%).
5.
Bloqueo con leche desnatada 5% en PBS a 37ºC durante una hora.
6.
Lavado de la placa con PBST.
7.
Adición del anticuerpo primario contra AGE-BSA e incubación de la placa a 37ºC durante una hora.
8.
Lavado de la placa con PBST
9.
Adición del conjugado anti HRPO de conejo (peroxidasa de rábano silvestre) del anticuerpo secundario e incubación de la placa a 37ºC durante una hora.
10.
Lavado de la placa con PBST.
11.
Desarrollo de la coloración con OPD (dihidrocloruro de ortofenilenodiamina) y peróxido de hidrógeno.
12.
Medición de la OD (densidad óptica) a (lectura a) 450 nm - (lectura a) 620 nm tras la incubación a 37ºC durante 15 minutos con el Lector de microplacas ELISA.
La actividad de ruptura de los compuestos fue determinada a través de la siguiente fórmula:
\text{Actividad de ruptura en %} = \frac{OD_{450-620}Control - OD_{450-620}Prueba}{OD_{450-620}Control} \ x 100
OD_{450-620} Control = Absorbencia de 20 ng de AGE-BSA tras incubación a 37ºC durante 24 horas sin compuesto de prueba.
OD_{450-620} Prueba = Absorbencia de 20 ng de AGE-BSA tras incubación a 37ºC durante 24 horas con una concentración requerida del compuesto de prueba.
Usando algunos ejemplos específicos se calculó la actividad de ruptura de AGE en tanto por ciento y se registró en la Tabla 2.
TABLA 2
Muestra Concentración % ruptura
PTB 10 mM 27
20 mM 47
Compuesto 1 5 mM 13
Compuesto 4 10 mM 30
Compuesto 6 5 mM 53
Compuesto 7 20 mM 36
Compuesto 16 10 mM 16
Compuesto 17 10 mM 19
Por tanto el compuesto 6 tiene una importante actividad de ruptura de AGE, es decir una potencia muy superior con respecto al PTB.
Los siguientes ejemplos proporcionan el método para la preparación de los nuevos compuestos específicos de la invención indicados en la Tabla 1. Los siguientes compuestos propuestos sólo son a modo de ejemplo y de ninguna manera limitan la invención.
Ejemplo 2 Preparación de dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-fenil-2-oxoetil)piridinio] hidracina (compuesto 1)
A una solución en ebullición de N,N'-bis-(nicotinil)hidracina (1.21 g., 0.005 mol.) en metanol (20 ml.), se añadió una solución de bromuro de fenacilo (1.99 g., 0.01 mol.) en isopropanol (10 ml.) y la mezcla reactiva fue dejada a reflujo durante 6 h. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío (\sim10 ml) y filtrada. El residuo obtenido fue lavado con etilacetato caliente y después el sólido aislado fue hecho polvo. Éste fue recristalizado a partir de una mezcla de metanol y etilacetato (3:1, 20 ml) para proporcionar un sólido amarillo pálido.
Producción: 60%
p.f.: 260 - 262ºC (descomp.)
IR(KBr, cm^{-1}): 1696 y 1680
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400MHz) \delta: 11.65(2H,s), 9.56(2H,s), 9.21-9.16(4H,m), 8.49-8.45 (2H,m), 8.08-8.05 (4H,d), 7.81-7.77(2H,m), 7.68-7.64 (4H,m), 6.58 (4H,s).
Masa (m/z): 479, 480.
De acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, los siguientes compuestos son sintetizados mediante la reacción de los correspondientes derivados de piridina con reactivos apropiados mediante el reflujo en metanol, etanol, propanol, tolueno o xileno durante 6 - 48 h para obtener los compuestos deseados.
Ejemplo 3 Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-etoxi-2-oxoetil) piridinio] hidracina (compuesto 2)
Producción: 47%
p.f.: 180 - 182ºC (descomp.)
IR(KBr, cm^{-1}): 1744, 1664
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400MHz) \delta: 11.65 (2H,s), 9.62 (2H,s), 9.28-9.26 (2H,d), 9.17-9.15 (2H,d), 8.47-8.44 (2H,m), 5.77 (4H,s), 4.26 (4H,q), 1.27 (6H,t).
Masa (m/z): 415, 416.
Ejemplo 4 Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2,4-diclorofenilo)-2-oxoetil) piridinio] hidracina (compuesto 3)
Producción: 24%
p.f.: 225 - 227ºC (descomp.)
IR(KBr, cm^{-1}): 1702, 1666
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 11.69 (2H,s), 9.58 (2H,bs), 9.20-9.18 (4H,m), 8.49-8.47 (2H,m), 8.17-8.15 (2H,d), 7.92 (2H,bs), 7.78-7.76 (2H,d), 6.50 (4H,s).
Masa (m/z): 615, 617, 618, 620.
Ejemplo 5 Bromuro de 1-(2 etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(2-piridil)hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 4)
Producción: 16%
p.f.: 210-212ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3140, 3005, 1732 y 1690
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400MHz) \delta: 9.63 (1H,s), 9.27 (2H,d), 8.49-8.45 (1H,m) 8.13-8.07 (2H,M), 7.32-7.30 (1H,m), 7.12-7.11(1H,m), 5.77 (2H,s), 4.23 (2H,q), 1.25 (3H,t).
Masa (m/z): 301, 302.
Ejemplo 6 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 5)
Producción: 30%
p.f.: 199 - 200ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 1714, 1673
^{1}HNMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 11.38 (1H,s), 9.97 (1H,s) 9.51 (1H,s), 9.16 (1H,d), 9.06 - 9.04 (1H,m), 8.43 - 8.39 (1H,m), 8.25 - 8.21 (2H,m), 7.43 - 7.41 (1H,t), 6.45 (2H,s), 3.08 (3H,s).
Masa (m/z): 340, 341, 342.
Ejemplo 7 Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil) piridinio]hidracina (compuesto 6)
Producción: 33%
p.f.: 259 - 261ºC (descomp.)
IR (KBr, cm^{-1}): 3330, 1702, 1674, 1655 y 1626
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 11.59 (2H,s), 9.50 (2H,s), 9.15-9.08 (4H,m), 8.40-8.36 (2H,m), 8.17-8.14 (4H,m), 7.33(2H,t), 6.42 (4H,s).
Masa (m/z): 491, 492.
Ejemplo 8 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil) piridinio (compuesto 7)
Producción: 85%
p.f.: 132-134ºC
IR (KBr, cm^{-1}): 3210, 3067, 1726, 1687, 1656
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 9.46 (1H,s), 9.37 (1H,t), 9.11 (1H,t), 8.97 (1H,d), 8.33-8.29 (1H,m) 7.95-7.93 (2H,M), 7.63-7.59 (1H,m), 7.49-7.45 (2H,m), 5.65 (2H,s), 4.39 (2H,t), 4.19 (2H,q), 3.70-3.69 (2H,m), 1.20 (3H,t).
Masa (m/z): 357, 358, 359.
Ejemplo 9 Bromuro de 1-(2-(2,4-diclorofenil)-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etil aminocarbonil) piridinio (compuesto 8)
Producción: 75%
p.f.: 102-104ºC
IR(KBr, cm^{-1}): 1703, 1685, 1675
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 9.41-9.37 (2H,m), 9.03-8.98 (2H,m) 8.34-8.30 (1H,m), 8.04 (1H,d), 7.91-7.89 (2H,m), 7.82 (1H,d), 7.68-7.65 (1H,m), 7.58-7.55 (1H,m), 7.43 (2H,t), 6.35 (2H,s), 4.36 (2H,t), 3.68-3.64 (2H,m).
Masa (m/z): 457, 458, 459, 460, 461, 462.
Ejemplo 10 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(2-(2-piridil)hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 9)
Producción: 10%
p.f.: 212-214ºC (descomp.)
IR(KBr, cm^{-1}): 1685, 1649
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 11.21 (1H,bs), 9.59 (1H,s), 9.19 (2H,d), 8.44 (1H,t), 8.27-8.24 (2H,m), 8.08 (1H,bs), 7.62 (1H,bs), 7.44 (1H,t), 6.85-6.79 (2H,m), 6.50 (2H,s).
Masa (m/z): 339, 340, 341.
Ejemplo 11 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(2-piridil)hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 10)
Producción: 4%
p.f.: 190ºC (descomp.)
IR(KBr, cm^{-1}): 1683, 1670, 1648
^{1}H NMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 11.14 (1H,bs), 9.53 (1H,s), 9.18-9.13 (2H,m), 8.45-8.42 (1H,t), 8.08-8.06 (3H,m), 7.80 (1H,t), 7.67 (2H,t), 7.62-7.55 (1H,m), 6.83-6.76 (2H,m), 6.54 (2H,s).
Masa (m/z): 333, 334, 335.
Ejemplo 12 Bromuro 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 11).
Producción: 15%
p.f.: 215 - 216ºC
IR(KBr, cm^{-1}): 1695, 1680
^{1}HNMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 10.25 (1H,s) 9.65 (1H,s), 9.35-9.32 (2H,m), 8.90-8.88 (1H,m) 8.50-8.46 (2H,d), 8.21-8.17 (1H,m), 8.05-8.07 (2H,m), 6.50 (2H,s), 4.45 (2H,s).
Masa (m/z): 256, 257.
Ejemplo 13 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 12)
Producción: 35%
p.f.: 227 - 228ºC
IR(KBr, cm^{-1}): 1710, 1702
^{1}HNMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 11.30, (1H,s), 9.88 (1H,s), 9.41 (1H,s), 9.06 - 9.05 (1H,d) 8.98 - 8.96 (1H,d), 8.34 - 8.31 (1H,m), 7.97 (2H,d), 7.72 - 7.69 (1H,t), 7.59 - 7.56 (2H,t), 6.44 (2H,s), 2.99 (3H,s).
Masa (m/z): 334, 335.
Ejemplo 14 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio (compuesto 13)
Producción: 38%
m.p: 75 - 76ºC
IR(KBr, cm^{-1}): 1739, 1697
^{1}HNMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 11.39 (1H,s), 9.96 (1H,s), 9.56 (1H,s), 9.23 (1H,d), 9.06 (1H,d), 8.40 (1H,t), 5.75 (2H,s), 4.27 - 4.22 (2H,q), 3.08 (3H,s), 1.26 (3H,t).
Masa (m/z): 301, 302, 303.
Ejemplo 15 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonilhidracino carbonil) piridinio (compuesto 14)
Producción: 28%
p.f.: 218 - 219ºC
Ejemplo 16 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-2-cloro-3-(fenilsulfonilhidracino carbonil) piridinio (compuesto 15)
Producción: 23%
p.f.: 247 - 250ºC (descomp.)
IR(KBr, cm^{-1}): 1685, 1679,
^{1}HNMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 11.12 (1H,s), 9.49 (1H,s), 9.07-9.03(1H,m), 8.44 (1H, t), 8.07 (2H,d), 7.80 (1H,t), 7.67 (2H,t), 7.18 (2H,t), 6.87 (2H,d), 6.77 (1H,t), 6.50 (2H,s).
Masa (m/z): 366, 367, 368.
Ejemplo 17 Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(acetoxi)etiloxi carbonil) piridinio (compuesto 16)
Producción: 40%
p.f. : 134-136ºC
IR(KBr, cm^{-1}): 1710, 1670, 1668
Masa (m/z): 328, 329.
Ejemplo 18 Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etiloxicarbonil) piridinio (compuesto 17)
Producción: 35%
p.f. : 142-143ºC
IR(KBr, cm^{-1}): 1728, 1685, 1660
^{1}HNMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 9.60 (1H,s), 9.20-9.18 (1H,d), 7.04-9.02 (1H,d), 8.33-8.29 (1H,m), 7.90-7.88 (2H,d), 7.58-7.57 (1H,m), 7.46-7.42 (2H,m), 5.67 (2H,s), 4.71-4.68 (2H,m), 4.58-4.56 (2H,m), 4.15 (2H,q), 1.16 (3H,t).
Masa (m/z): 358, 359, 360.
Ejemplo 19 Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-4-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil) piridinio (compuesto 18)
p.f.: 210 - 211ºC
IR(KBr, cm^{-1}): 1723, 1680, 1668
^{1}HNMR (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 9.52 (1H,t), 9.14 (2H,d), 8.50 (2H,d), 8.25 - 8.21 (2H,m), 8.01 - 7.99 (2H,d), 7.67 (1H,t), 7.55 - 7.51 (2H,m), 7.42 - 7.40 (1H,m), 6.42 (1H,s) 4.47 - 4.45 (2H,t), 3.77 - 3.73 (2H, m).
Masa (m/z): 395, 396.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse con una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuestos de la fórmula general I, individualmente o en combinación. Las formulaciones farmacéuticas sugeridas a continuación son sólo a modo de ejemplo y de ninguna manera restringen las formas en las que pueden ser empleadas.
Formulaciones orales
Las formulaciones orales pueden administrarse en formas de dosificación sólidas, por ejemplo granulados, polvos, sobres o unidades discretas como comprimidos o cápsulas y similares. Otras preparaciones farmacéuticas administradas oralmente incluyen formas de dosificación líquidas monofásicas y bifásicas, tanto en formas listas para el uso como en formas adecuadas para su reconstitución, tales como mezclas, jarabes, suspensiones o emulsiones. Las preparaciones pueden contener además diluyentes, agentes de dispersión, tampones, estabilizadores, solubilizantes, agentes tensioactivos, conservantes, agentes quelantes y/u otros aditivos farmacéuticos usados. Puede emplearse un vehículo acuoso o no acuoso o una combinación y, si se desea, pueden incluirse edulcorantes adecuados, agentes aromatizantes o sustancias similares. En el caso de una suspensión o emulsión, puede estar presente además un agente espesante o un agente de suspensión o un agente emulsionante. De forma alternativa, los compuestos pueden administrarse como tales en su forma pura no asociada con otros aditivos, por ejemplo en forma de cápsulas o sobres. También pueden administrarse junto con un vehículo. Las preparaciones farmacéuticas pueden tener una liberación lenta, retardada o controlada de los ingredientes activos, como se prevé con un sistema de matriz o de difusión controlada.
Cuando la presente invención, o sus sales o complejos adecuados, se presenta en forma de dosificación unitaria discreta, como un comprimido, puede contener además excipientes médicamente inertes como los habitualmente usados en la técnica. También pueden emplearse diluyentes como almidón, lactosa, fosfato dicálcico, talco, estearato magnésico, sustancias poliméricas como metilcelulosa, ácidos grasos y derivados, glicolato de almidón sódico, etc.
Ejemplo 20 Preparación de una forma de dosificación oral
Un comprimido típico tiene la siguiente composición:
Ingrediente activo de la fórmula I dado anteriormente
Lactosa 135 Mg
Almidón 76 Mg
Polivinil pirolidona (K-30) 2 Mg
Talco 1.5 Mg
Estearato magnésico 1.0 Mg
Formulaciones parenterales
Para la administración parenteral, los compuestos o sus sales o complejos adecuados derivados pueden estar presentes en un vehículo estéril, que puede ser un vehículo acuoso o no acuoso o una combinación derivada. Algunos ejemplos de vehículos son agua, etil oleato, aceites y derivados de polioles, glicoles y sus derivados. Puede contener aditivos comunes en preparaciones inyectables como estabilizantes, solubilizantes, modificadores del pH, tampones, antioxidantes, cosolventes, agentes complejantes, modificadores de la tonicidad, etc.
Algunos aditivos adecuados son, por ejemplo, tartrato, citrato o tampones similares, alcohol, cloruro sódico, dextrosa y polímeros de alto peso molecular. Otra alternativa es la reconstitución de un polvo estéril. El compuesto puede administrarse en forma de inyección para más de una administración diaria, o para infusión/goteo intravenoso o una preparación de depósito adecuada.
Ejemplo 21 Preparación adecuada para su administración parenteral con la siguiente composición
Ingrediente activo de la fórmula I dado anteriormente
Polietileno glicol (400) 0.75 ml
Metabisulfito sódico 0.01%
Suero salino isotónico/ WFI cantidad suficiente
Otras formulaciones
Para aplicaciones dermatológicas y para la decoloración de los dientes, las formulaciones recomendadas son lociones, enjuagues bucales y pasta de dientes conteniendo una cantidad apropiada de los compuestos de la fórmula general I.
Los ejemplos anteriores se han presentado sólo a modo de ilustración y de ninguna manera limitan el objetivo de la invención.

Claims (19)

1. Compuesto de la serie de piridinio de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables, útil para el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con trastornos relacionados con la diabetes y el envejecimiento,
5
donde
R_{1} es -R_{4}-R_{5} o -N(R_{7})N(R_{7})R_{9};
R_{4} es seleccionado del grupo N(R_{7})R_{6}O-, - N(R_{7})R_{6}N(R_{7})-, OR_{6}O, -OR_{6}N(R_{7})-, donde R_{6} es alquilo con más de uno y hasta 8 átomos de carbono,
R_{5} es seleccionado del grupo alquilo, arilo, -COR_{7}, SO_{2}R_{7}, -C(S)NHR_{7}, -C(NH)NHR_{7}, -COR_{10},
-C(O)NHR_{7} 
\hskip0,5cm
y 
\hskip0,5cm
-N(R_{7}) N=
\melm{\delm{\para}{R _{10} }}{C}{\uelm{\para}{R _{7} }}
donde R_{7} es seleccionado del grupo H, alquilo o arilo,
R_{2} es seleccionado del grupo F, Cl, Br, I, OR_{7}, NO_{2}, alquilo, arilo, formilo, acilo, C(O)NR_{7}R_{10}, C(O)OR_{7}, NR_{7}R_{10}, N=C(R_{7})(R_{10}), SR_{7}, SO_{2}NH_{2}, alquilo SO_{2} y arilo SO_{2},
y m es 0, 1 ó 2,
R_{3} es seleccionado del grupo R_{7}, O-alquilo, O-arilo, N(R_{7})(R_{10}), N=C(R_{7})(R_{10}), N(R_{7})N(R_{7})(R_{10}), N(R_{7})N=C(R_{7})(R_{10}) y CH(R_{7})C(O)R_{8},
donde R_{8} es seleccionado del grupo R_{7}, OR_{7} y NR_{7}R_{10};
R_{9} es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, arilo, C(O)R_{10}, -SO_{2}R_{10}, -C(S)NHR_{10}, -C(NH)NH(R_{10}), -C(O)NHR_{10},
R_{10} es seleccionado del grupo H, alquilo o arilo, y en cada caso es opcionalmente diferente del sustituyente R_{7}
X es seleccionado del grupo que consiste en un ión haluro, ión acetato, ión perclorato, ión sulfonato, ión oxalato, ión citrato, ión tosilato, ión maleato, ión mesilato, ión carbonato, ión sulfito, ión hidrógeno fosfórico, ión fosfonato, ión fosfato, BF_{4}-, PF_{6}-;
"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, unido por enlaces simples carbono-carbono y con 1 a 8 átomos de carbono unidos, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, con los sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, N, S, O y arilo, y
"arilo" se refiere a un grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que tiene un sistema conjugado de electrones pi-, conteniendo hasta dos sistemas anulares conjugados o fusionados, incluyendo arilo carbocíclico, arilo heterocíclico y grupos biarilo, todos ellos pudiendo ser opcionalmente sustituidos por sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, N, O e hidrocarburo C_{1}-C_{6} de cadena recta o ramificada,
con la condición de que
(i)
cuando dos grupos alquilo están presentes en el mismo carbono o nitrógeno, éstos son opcionalmente unidos para formar una estructura cíclica;
(ii)
el nitrógeno del anillo heteroarilo de R_{10}, cuando se encuentra presente, es opcionalmente cuaternizado con un compuesto como X-CH_{2}C(O)-R_{3} y
(iii)
cuando R_{3} es OR_{7} y R_{1} es -NHNH_{2}, entonces R_{7} no es alquilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el grupo -C(O)R_{1} está en la posición 3 ó 4.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la posición para el grupo -C(O)R_{1} es la posición 3.
4. Compuesto según las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en el que m es 0 ó 1.
5. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 4, en el que m es 0.
6. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X es un ión haluro.
7. Compuesto según la reivindicación 1, el cual es seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(a)
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3- piridinio] hidracina o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(b)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(2-piridil)hidracinocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(c)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etilamino carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(d)
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-fenil-2-oxoetil) piridinio] hidracina o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(f)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracino carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(g)
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(2,4-diclorofenil)-2-oxoetil) piridinio]hidracina o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(h)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(i)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(j)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonil hidracinocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(k)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-2-cloro-3-(fenilsulfonil hidracino carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(l)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-4-(2-(benzoiloxi)etil aminocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(m)
Bromuro de 1-(2-(2,4-diclorofenilo)-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi) etilaminocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(n)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(acetoxi)etiloxi carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(o)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etiloxi carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
8. Proceso para la preparación de compuestos de la serie de piridinio según la reivindicación 1, el cual comprende la preparación del derivado de piridina adecuadamente sustituido según los productos finales deseados, seguido de la cuaternización de los derivados de piridina substituidos con un reactivo apropiado mediante el reflujo en disolventes alcoholizados y/o disolventes de alto punto de ebullición durante 6 - 48 h para obtener los compuestos deseados.
9. Uso del compuesto de la fórmula general I, tal y como está definido en la reivindicación 1, en la producción de un medicamento para complicaciones diabéticas y enfermedades relacionadas con el envejecimiento, incluyendo enfermedades renales, daños nerviosos, retinopatía, aterosclerosis, microangiopatía, disfunciones endoteliales, condiciones dermatológicas, decoloración de los dientes y otras disfunciones orgánicas.
10. Uso según la reivindicación 9, donde dicho compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:
(a)
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-piridinio] hidracina o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(b)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(2-piridil)hidracinocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(c)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etilamino carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(d)
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-fenil-2-oxoetil) piridinio] hidracina o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(f)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracino carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(g)
Dibromuro de N,N'-bis[3-carbonil-1-(2-(2,4-diclorofenil)-2-oxoetil) piridinio] hidracina o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(h)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(i)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidracinocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(j)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(fenilsulfonil hidracinocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(k)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-2-cloro-3-(fenilsulfonil hidracino carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(l)
Bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-4-(2-(benzoiloxi)etilaminocarbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(m)
Bromuro de 1-(2-(2,4-diclorofenil)-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi) etilamino carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(n)
Bromuro de 1-(2-fenil-2-oxoetil)-3-(2-(acetoxi)etiloxi carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
(o)
Bromuro de 1-(2-etoxi-2-oxoetil)-3-(2-(benzoiloxi)etiloxi carbonil) piridinio o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
11. Composición farmacéutica para el tratamiento de complicaciones diabéticas y enfermedades relacionadas con el envejecimiento que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula general I, tal y como está definida en la reivindicación 1, o una sal o sales derivadas farmacéuticamente aceptables en combinación con un soporte, diluyente, disolvente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en forma de una formulación oral.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, donde dicho soporte farmacéuticamente aceptable es seleccionado de uno o más de los compuestos almidón, lactosa, polivinil pirolidona (K-30), talco y estearato magnésico.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en forma de una formulación parenteral.
15. Método para la preparación de una formulación parenteral según la reivindicación 14, donde dicho proceso comprende la disolución del ingrediente activo de la fórmula general I, tal y como está definida en la reivindicación 1, en polietilenoglicol 400 y la disolución de la solución obtenida en una solución isotónica o agua hasta la concentración deseada.
\newpage
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en forma de lociones, enjuagues bucales y pasta de dientes.
17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, tanto de forma individual como en combinación con otros medicamentos para la terapia antidiabética, en la producción de un medicamento útil para la ruptura de los AGE preformados en un mamífero.
18. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con un soporte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para la producción de un medicamento útil para inhibir la acumulación de AGE y para reducir el contenido de AGE rompiendo los AGE en complicaciones diabéticas y relacionadas con el envejecimiento en un mamífero.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que dicho medicamento es útil para el tratamiento de trastornos nefrológicos, trastornos neurológicos, aterosclerosis, trastornos retinales, trastornos dermatológicos, pardeamiento no enzimático de la cavidad bucal, disfunciones endoteliales o de otros órganos e inhibición del crecimiento provocada por la acumulación de AGE.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020103228A1 (en) * 1999-10-06 2002-08-01 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Composition and method for use of pyridinium derivatives in cosmetic and therapeutic applications
ES2216644T3 (es) * 1999-10-06 2004-10-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridinio utiles para el tratamiento de complicaciones vasculares relacionadas con el envejecimiento y procedimiento de preparacion y uso de los mismos.
EP1355645A4 (en) * 2000-12-29 2005-02-23 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER IIIC INDICATIONS
PT1243581E (pt) * 2001-03-21 2005-11-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Compostos de piridinio uteis no tratamento de doencas relacionadas com age
CZ303214B6 (cs) * 2001-03-21 2012-05-30 Torrent Pharmaceuticals Ltd Pyridiniová sloucenina, zpusob její výroby, její použití, farmaceutický prostredek ji obsahující, zpusob jeho výroby a jeho použití
AU2002253432B2 (en) * 2001-04-05 2005-03-24 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
CA2463624A1 (en) * 2001-10-15 2003-04-24 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
CZ20014034A3 (cs) * 2001-10-19 2003-06-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Kosmetický prostředek, způsob a prostředek a vychytávání volných radikálů z těla buněk
CA2561700A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
WO2006002983A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 Novartis Ag Combination of organic compounds
ES2380904T3 (es) * 2005-01-26 2012-05-21 Allergan, Inc. Composiciones farmacéuticas que tienen un efecto analgésico y contienen 1-bencil-1-hidroxi-2,3-diamino-propil aminas, amidas del ácido 3-bencil-3-hidroxi-2-amino propiónico o compuestos relacionados
WO2008067037A2 (en) 2006-10-05 2008-06-05 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2086543A2 (en) 2006-10-27 2009-08-12 The Curators of the University of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
RU2010135524A (ru) * 2008-01-25 2012-02-27 Торрент Фармасьютикалз Лтд. (In) Фармацевтические комбинации
US20120058105A1 (en) 2008-06-27 2012-03-08 Martin Kean Chong Ng Method of treatment of vascular complications
CA2764232A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel heterocyclic compounds
PL3280447T3 (pl) * 2015-04-08 2019-07-31 Torrent Pharmaceuticals Limited Preparaty farmaceutyczne
AR104274A1 (es) * 2015-04-08 2017-07-12 Torrent Pharmaceuticals Ltd Compuestos piridinio como inhibidores de pag
IL316768A (en) 2022-05-25 2025-01-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their uses

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH335521A (de) * 1955-06-02 1959-01-15 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Salze
US5272176A (en) 1984-03-19 1993-12-21 The Rockefeller University Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US5137916A (en) 1985-11-14 1992-08-11 The Rockefeller University Advanced glycation inhibitors containing amino-benzoic acids and derivatives, and methods of use
US4758583A (en) 1984-03-19 1988-07-19 The Rockefeller University Method and agents for inhibiting protein aging
JPH0253759A (ja) * 1988-08-18 1990-02-22 Hamari Yakuhin Kogyo Kk 新規な４級アンモニウム化合物
JPH05216151A (ja) * 1992-02-06 1993-08-27 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
EP1327887A3 (en) * 1995-01-18 2008-12-10 Synvista Therapeutics, Inc. Use of thiazolium compounds for preventing and reversing the formation of advanced glycosylation end products
US5656261A (en) 1995-01-18 1997-08-12 The Picower Institute For Medical Research Preventing and reversing advanced glycosylation endproducts
EP0998283A1 (en) * 1997-04-04 2000-05-10 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
ES2216644T3 (es) * 1999-10-06 2004-10-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridinio utiles para el tratamiento de complicaciones vasculares relacionadas con el envejecimiento y procedimiento de preparacion y uso de los mismos.

Also Published As

Publication number Publication date
RU2215000C2 (ru) 2003-10-27
ATE260256T1 (de) 2004-03-15
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US6462057B1 (en) 2002-10-08
PL211112B1 (pl) 2012-04-30
CN1318056A (zh) 2001-10-17
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DE69915143D1 (de) 2004-04-01
JP2003511369A (ja) 2003-03-25
WO2001025208A1 (en) 2001-04-12
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HK1044335A1 (en) 2002-10-18
HU227523B1 (en) 2011-07-28

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