ES2216938T3 - Compuestos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona entre OH y NHOH; d es 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo constituido por: en las que Y se selecciona del grupo constituido por O, S, S(O)d (en el que d es 1 ó 2), CH2, C(=O), y NRq (en el que Rq es H, alquilo de C1-6 ó fenilalquilo de C1-6; R5 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de C1- 10, CF3, CONH2, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C1-4, CHO, NO2, OH, (CH2)pOH, (CH2)pNH2, Ar y NH2; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo constituido por: (a) fenilo; (b) fenilo sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, halógeno, NH2, NO2, CN, COOH, CONH2, CF3 o COOR6 (en el que R6 es alquilo de C1-10 y (c) es heteroarilo; R2 se selecciona del grupo constituido por (a) hidrógeno; (b) alquilo de C1-4; (c) bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más de entre alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CN, carboxi y CO2R7 (en el que R7 es H o alquilo de C1-4); y R3 y R4 son (1) cada uno independientemente seleccionados de un grupo constituido por alquilo de C1-20; cicloalquilo de C3-10; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C1-4, alcoxi de C1- 4, halógeno, NH2, NO2, CN, COOH, CO2R7 o CF3; heterociclo de C3-10 y heteroarilo; o (2) sustituyentes tomados conjuntamente para formar un grupo de fórmula empírica -(CH2)SZg-, en el que dichos sustituyentes forman un anillo que incluye el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I, en el que s es un número entero entre 2 y 10; g es de 0 a 6; y cada Z está localizado en cualquier posición de dichos sustituyentes y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por O, S, y NR8 (en el que R8 se selecciona entre H y alquilo de C1-3).

Description

Compuestos de ácido hidroxámico útiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un grupo de compuestos del ácido hidroxámico y derivados que inhiben las enzimas metaloproteinasas de la matriz y, por tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades que se producen como resultado de la descomposición tisular, como la cardiopatía, la esclerosis múltiple, la artritis, la ateroesclerosis y la osteoporosis.

Antecedentes de la invención

Las metaloproteinasas de la matriz (a las que a veces se denomina "MMP") son enzimas naturales que se encuentran en la mayoría de los mamíferos. Se ha sugerido que la sobreexpresión y la activación de las MMP, o un desequilibro entre las MMP y los inhibidores de las MMP son factores de la patogenia de las enfermedades que se caracterizan por la degradación de la matriz extracelular o los tejidos conectivos.

La estromelisina-1 y la gelatinasa A son miembros de la familia de metaloproteinasas de la matriz (MMP). Otros miembros son la colagenasa de los fibroblastos (MMP-1), la colagenasa de los neutrófilos (MMP-8), la gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa) (MMP-9); la estromelisina-2 (MMP-10), la estromelisina-3 (MMP-11), la matrilisina (MMP-7), la colagenasa 3 (MMP-13), la enzima conversora del TNF-alfa (TACE) y otras metaloproteinasas de la matriz asociadas a la membrana recién descubiertas (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., and Seiki M., Nature, 1994; 370: 61-65). Se ha comprobado que estas enzimas están involucradas en diversas enfermedades que se producen como resultado de la degradación del tejido conectivo, por ejemplo enfermedades como la artritis reumatoide, la osteoartritis, la osteoporosis, la periodontitis, la esclerosis múltiple, la gingivitis, la úlcera córnea epidérmica y gástrica, la ateroesclerosis, la proliferación de la neoíntima que lleva a la reestenosis y la insuficiencia cardiaca isquémica y las metástasis tumorales. En la actualidad se reconoce que un método para evitar y tratar estas y otras enfermedades es la inhibición de las enzimas metaloproteinasas, que reduce y/o elimina la degradación de los tejidos conectivos que se produce en los estados patológicos.

El cinc catalítico de las metaloproteinasas de la matriz es típicamente el punto central del diseño del inhibidor. La modificación de sustratos mediante la introducción de grupos quelantes de cinc ha generado inhibidores potentes como los hidroxamatos peptídicos y los péptidos que contienen tiol. Los hidroxamatos peptídicos y los inhibidores endógenos naturales de las MMP (TIMP: tissue inhibitors of metalloproteinases) se han usado satisfactoriamente en el tratamiento de modelos animales de cáncer e inflamación.

La capacidad de las metaloproteinasas de la matriz de degradar varios componentes del tejido conectivo las convierte en posibles objetivos para controlar procesos patológicos. Por ejemplo, la ruptura de las placas ateroscleróticas es el evento que con mayor frecuencia inicia la trombosis coronaria. La desestabilización y la degradación de la matriz extracelular que rodea a estas placas por parte de las MMP se han propuesto como causas de la fisura de las mismas. El área periférica de las placas y las regiones de acumulación de células espumosas de las placas ateroscleróticas humanas muestran una expresión localmente aumentada de gelatinasa B, estromelisina-1 y colagenasa intersticial. La cimografía in situ de este tejido ha revelado un aumento de la actividad gelatinolítica y caseinolítica (Galla Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., and Libby P., "Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques," J. Clin. Invest., 1994; 94: 2494-2503). Además, se ha encontrado que los niveles altos del RNA mensajero de la estromelisina están localizados en células individuales de las placas ateroscleróticas extraídas de pacientes a quienes se practicaba trasplante cardiaco en el momento de la cirugía (Henney A. M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G., and Humphries S., "Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hibridization," Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1991; 88: 8154-8158).

Los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz tendrán utilidad en el tratamiento de la enfermedad aórtica degenerativa asociada al estrechamiento de la pared media de la aorta. En los pacientes con aneurismas aórticos y estenosis aórtica se ha identificado un aumento de los niveles de la actividad proteolítica de las MMP (Vine N. and Powell J.T., "Metalloproteinases in degenerative aortic diseases," Clin. Sci., 1991; 81: 233-239).

La insuficiencia cardiaca surge de diversas etiologías, pero una característica común es la dilatación cardiaca que se ha identificado como un factor de riesgo independiente de la mortalidad (Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Moriguchi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H., and Walden J.A., "Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart failure," Am. J. Cardiol., 1993; 72: 672-676). Esta remodelación del corazón insuficiente parece involucrar la degradación de la matriz extracelular. Las metaloproteinasas de la matriz están aumentadas en los pacientes con insuficiencia cardiaca idiopática e isquémica (Reddy H.K., Tyagi S.C., Tjaha I.E., Voelker D.J., Campbell S.E., and Weber K.T., "Activated myocardial collagenase in idiopatic dilated cardiomyopathy," Clin.Res., 1993; 41: 660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjara I.E., and Weber K.T., "Myocardial colagenase in failing human heart," Clin. Res., 1993; 41: 681A). Modelos animales de insuficiencia cardiaca han demostrado que la inducción de la gelatinasa es importante en la dilatación cardiaca (Armstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A., and Cruz T.F., "Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction," Can. J. Cardiol., 1994; 10: 214-220) y la dilatación cardiaca precede deficiencias profundas de la función cardiaca (Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B., and Goldstein S., "Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure," Am. J. Physiol., 1992; 263: H266-H270).

La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) es un problema sanitario importante que en la actualidad causa el 7% de todo el gasto sanitario de EE.UU. Cada año se identifican aproximadamente 400.000 casos nuevos de insuficiencia cardiaca. La principal causa del desarrollo de la insuficiencia cardiaca es la cardiopatía isquémica y la mayoría de los casos nuevos se producen después del infarto de miocardio. El número de altas hospitalarias por insuficiencia cardiaca ha aumentado de 377.000 en 1979 a 875.000 en 1993 y el número de muertes durante el mismo periodo ha aumentado un 82,5%. La tasa media de mortalidad ocho años después del diagnóstico inicial es del 85,2% para los varones y del 65% para las mujeres.

El desarrollo de la insuficiencia cardiaca congestiva comienza con un proceso lesivo al miocardio que reduce la función cardiaca (en especial la función contráctil o de bombeo) ya sea en una región o regiones específicas o en toda su extensión (es decir, de forma global). Se dice que la insuficiencia cardiaca existe siempre que el infarto de miocardio tenga la suficiente gravedad como para reducir la capacidad del corazón de bombear un volumen-minuto de sangre adecuado como para satisfacer las necesidades de los tejidos del cuerpo ya sea en reposo o durante el ejercicio. El estado patológico de insuficiencia cardiaca no es una situación estática sino que, por el contrario, empeora progresivamente hasta que se produce la muerte ya sea repentinamente (por ejemplo, por arritmia cardiaca o por embolia del cerebro o el pulmón) o gradualmente por la propia insuficiencia de bombeo. El deterioro progresivo de la función cardiaca de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva se caracteriza por un aumento progresivo del tamaño de las cavidades ventriculares (es decir, dilatación ventricular) y el estrechamiento y fibrosis del músculo ventricular. El aumento progresivo del tamaño ventricular y los cambios histológicos del músculo ventricular que lo acompañan se denominan "remodelación", un proceso que implica cambios de la estructura de los miocardiocitos, además de cambios de la cantidad y la composición del tejido conectivo intersticial que los rodean. Un constituyente importante de tejido conectivo intersticial es una matriz de colágeno fibrilar, el "tejido de andamiaje" que contribuye al mantenimiento de la geometría ventricular adecuada y la alineación estructural de los cardiomiocitos contiguos. La matriz intersticial de colágeno está suelta a una mayor disolución y reparación durante la "remodelación" que conduce al aumento de tamaño ventricular y la insuficiencia cardiaca progresiva. El deterioro de la matriz de colágeno es efectuado por una mayor actividad de las metaloproteinasas de la matriz, cuya inhibición es un tratamiento nuevo para la insuficiencia cardiaca y la dilatación ventricular. La dilatación ventricular, cuya gravedad se mide por los volúmenes telediastólicos y telesistólico, es un marcador de pronóstico de la probabilidad de la morbilidad y mortalidad posterior. Cuanto mayores sean las dimensiones de la cámara ventricular, mayor es la probabilidad de los eventos mórbidos posteriores. La función de bombeo es alterada por la remodelación de la función cardiaca y la dilatación ventricular; pero, además, el aumento de tamaño de las cavidades favorece la formación de coágulos que pueden llevar a la apoplejía o la embolia de otros órganos importantes (por ejemplo, los riñones, las piernas, el tracto intestinal).

El tratamiento habitual para la insuficiencia cardiaca utiliza diuréticos para disminuir la retención de líquido, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) para reducir la sobrecarga cardiaca del corazón insuficiente vía vasodilatación y en las etapas finales de la insuficiencia el inótropo positivo digital para mantener el gasto cardiaco. Aunque, a diferencia de los diuréticos o los inótropos positivos, los IECA tienen la ventaja de aumentar la longevidad, el efecto beneficioso de los IECA está limitado al retraso de la muerte en sólo 18 meses, aproximadamente. Recientemente se han realizado estudios clínicos con bloqueantes \beta-adrenérgicos basados en la hipótesis de que la reducción del impulso simpático disminuye la sobrecarga metabólica de las células musculares del corazón. Lamentablemente, también se encontró que este tipo de compuestos no tiene un efecto sustancial sobre la progresión de la insuficiencia cardiaca. La insuficiencia o el éxito limitado de los tratamientos previos para la insuficiencia cardiaca muestran claramente que no se ha dado en el blanco de los mecanismos de control que median la insuficiencia cardiaca.

Desde los años sesenta, el desarrollo del tratamiento para la insuficiencia cardiaca se ha centrado en las células del músculo cardiaco. El objetivo ha sido reducir la carga de trabajo de las células, mejorar el flujo sanguíneo a las células, aumentar la contracción del músculo, disminuir la demanda metabólica a los miocitos cardiacos o alguna combinación de estos diversos medios. Concentrarse en los miocitos cardiacos puede haber servido para centrar la atención demasiado aguas abajo. La insuficiencia cardiaca sintomática puede ser causada por la degradación del tejido conectivo cardiaco. De modo tal que la degradación de las proteínas del tejido conectivo cardiaco media la dilatación cardiaca, una de las primeras características de la insuficiencia cardiaca.

Ahora hemos descubierto que los compuestos que inhiben las MMP que median la degradación de los tejidos conectivos son útiles para tratar la insuficiencia cardiaca y la dilatación ventricular asociada.

La proliferación de la neoíntima, que conduce a la reestenosis, con frecuencia se desarrolla después de la angioplastia coronaria. La migración de las células del músculo liso vascular (CMLV) de la túnica media a la neoíntima es un evento clave en el desarrollo y la progresión de muchas enfermedades vasculares y una consecuencia muy predecible de la lesión mecánica al vaso sanguíneo (Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E., and Reidy M., "Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat," Circulation Research, 1994; 75: 539-545). La transferencia Northern y los análisis cimográficos han indicado que la gelatinasa A fue la principal MMP expresada y excretada por estas células. Además, los antisueros capaces de neutralizar selectivamente la gelatinasa A también inhibieron la migración de CMLV a través de la barrera de la membrana basal. Después de la lesión al vaso, la actividad de la gelatinasa A aumentó más de 20 veces cuando las CMLV experimentaron la transición desde un estado quiescente a un fenotipo proliferativo móvil (Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C., Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N, Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C., Lakatta E., and Crow M.T., "Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a basement membrane barrier requires type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation," Circulation Research, 1994; 75: 41-54).

La función normal del riñón depende del mantenimiento de los tejidos formados por células renales diferenciadas y muy especializadas que están en equilibrio dinámico con los componentes de la matriz extracelular que los rodea (ECM: surrounding extracellular matrix) (Davies M. et al., "Proteinases and glomreular turnover," Kidney Int., 1992; 41: 671-678). La filtración glomerular eficaz requiere que se mantenga la membrana basal glomerular (MBG) semipermeable compuesta por colágenos, fibronectina, enactina, laminina y proteoglucanos. Se alcanza un equilibrio estructural por el equilibrio entre la deposición continua de proteínas ECM y su degradación por metaloproteinasas específicas (MMP). Estas proteínas se excretan primero como proenzimas y posteriormente se activan en el espacio extracelular. A su vez estas proteinasas están sujetas a una regulación de compensación de su actividad por inhibidores naturales conocidos como inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP).

La deficiencia o anomalía de cualquiera de los componentes de la barrera filtrante puede tener consecuencias catastróficas para la función renal a largo plazo. Por ejemplo, en la nefritis hereditaria del tipo Alport, asociada a mutaciones de los genes que codifican las proteínas ECM, las anomalías en el ensamblaje del colágeno pueden llevar a una insuficiencia renal progresiva asociada a la fisura de la membrana basal glomerular y una eventual fibrosis glomerular e intersticial. Por el contrario, en las enfermedades renales inflamatorias como la glomerulonefritis, la proliferación celular de los componentes del glomérulo con frecuencia preceden la alteración ultraestructural manifiesta de la matriz de ECM. Las citocinas y los factores de crecimiento implicados en la glomerulonefritis proliferativa como la interleucina-1, el factor de necrosis tumoral y el factor de crecimiento beta transformador pueden aumentar la expresión de las metaloproteinasas en las células renales mesangiales (Martin J. et al., "Enhancement of glomerular mesangial cell neutral proteinase secretion by macrophages: role of interleukin 1, "J. Immunol., 1986; 137: 525-529; Marti H.P. et al., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: Cytokine and second-messenger inducibility in mesangial cells," Biochem. J., 1993; 291: 441-446; Marti H.P. et al., "Transforming growth factor-b stimulates glomerular mesangial cell synthesis of the 72 kDa type IV collagenase," Am. J. Pathol., 1994; 144: 82-94). Se considera que estas metaloproteinasas están íntimamente involucradas en la remodelación tisular aberrante y la proliferación celular característica de las enfermedades renales como la nefropatía IgA que puede avanzar, a través de un proceso de fibrosis glomerular gradual y pérdida de la función de la MBG, hasta una insuficiencia renal terminal. La expresión de las metaloproteinasas ya se ha caracterizado bien en la glomerulonefritis experimental mediada por inmunocomplejo como en el modelo anti-Thy 1.1 de rata (Bagchus W.M., Hoedemaeker P.J., Rozing J., Bakker W.W., "Glomerulonephritis induced by monoclonal anti-Thy 1.1 antibodies. A sequential histological and ultrastructural study in the rat," Lab. Invest. 1986; 55: 680-687; Lovett D.H., Johnson R.J., Marti H.P., Martin J., Davies M., Couser W.G., "Structural characterization of the mesangial cell type IV collagenase and enhanced expression in a model of immune complex-mediated glomerulonephritis". Am J Pathol. 1992; 141: 85-98).

Lamentablemente en el presente las estrategias terapéuticas para modificar la evolución de la nefropatía son muy limitadas. Aunque muchas enfermedades renales pueden tener un componente inflamatorio, sus respuestas a los regímenes inmunosupresores normales son impredecibles y potencialmente peligrosas para los pacientes individuales. Las consecuencias secundarias de una insuficiencia renal gradual como la activación del sistema renina-angiotensina, acompañada por hiperfiltración glomerulonefrítica, pueden tratarse eficazmente con IECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II; pero en el mejor de los casos estos compuestos sólo puede reducir la tasa de declinación de la filtración glomerular.

Observaciones recientes del comportamiento de las MMP han sugerido una estrategia nueva para tratar al menos algunas enfermedades renales. Se ha clonado una MMP de células mesangiales de rata (MMP-2) que es regulada de una forma específica del tejido y, a diferencia a otras fuentes celulares como las líneas celulares tumorales, es inducida por citocinas (Brown P.D., Levy A.T., Margulies I.M., Liotta L.A., Stetler-Stevenson W.G. "Independent expression and cellular processing of Mr 72,000 type IV collagenase and interstitial collagenase in human tumorigenic cell lines," Cancer Res. 1990; 50: 6184-6191; Marti H.P., McNeil L., Davies M., Martin J., Lovett D.H., "Homology cloning of rat 72 kDa type IV collagenase: cytokine and second-messenger inducibility in glomerular mesangial cells," Biochem J. 1993; 291: 441-446). La MMP-2 puede degradar específicamente la matriz extracelular circundante, pero también afecta el fenotipo de las células mesangiales adyacentes. La inhibición de la MMP-2 por los oligonucléotidos antisentido o las técnicas de transfección puede inducir una reversión del fenotipo proliferativo de células mesangiales cultivadas a un fenotipo inactivo o no proliferativo con un comportamiento in vitro similar al de estas células naturales (Kitamura M. et al., "Gene transfer of metalloproteinase transin induces aberrant behavior of cultured mesangial cells," Kidney Int. 1994; 45: 1580-1586; Turck J. et al., "Matrix metalloproteinase 2 (gelatinase A) regulates glomerular mesangial cell proliferation and differentiation," J. Biol. Chem., 1996; 271: 15074-15083).

Las actividades de la colagenasa y la estromelisina se ha comprobado en fibroblastos aislados de la encía inflamada (Uitto V.J., Appelgren R. and Robinson P.J., "Collagenase and neutral metallo-proteinase activity in extracts of inflamed human gingiva," J. Periodontal Res., 1981; 16: 417-424) y los niveles enzimáticos se han correlacionado con la gravedad de la enfermedad de las encías (Overall C.M., Wiebkin O.W., Thonard J.C., "Demonstration of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to inflammation severity in human gingiva," J. Periodontal Res., 1987; 22: 81-88). La degradación proteolítica de la matriz extracelular se ha observado en la úlcera córnea tras las quemaduras por álcali (Brown S.I., Weller C.A., Wassermann H.E., "Collagenolytic activity of alkali-burned corneas," Arch. Ophthalmol., 1969; 81: 370-373). Los péptidos que contienen tiol inhiben la colagenasa aislada de córneas de conejo quemadas por álcali (Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D. and Paterson C.A, Invest. Ophthalmol., 1989; 30: 1569-1575).

La estromelisina es producida por queratinocitos basales en diversas úlceras crónicas (Saarialho-Kere U.K., Pentland A.P., Birkedal-Hansen H., Parks W.C., Welgus H.G., "Distinct populations of basal keratinocytes express stromelysin-1 and stromelysin-2 in chronic wounds," J. Clin. Invest., 1994; 94: 79-88).

El mRNA de la estromelisina-1 y la misma proteína han sido detectados en los queratinocitos adyacentes al borde de heridas, aunque distales, en lo que probablemente represente los lugares de la epidermis en proliferación. De modo que es posible que la estromelisina-1 evite la cicatrización de la epidermis.

Davies et al. (Cancer Res., 1993; 53: 2087-2091) ha comunicado que un hidroxamato peptídico, BB-94, disminuyó la carga tumoral y prolongó la supervivencia de ratones portadores de xenoinjertos de carcinoma ovárico humano. Un péptido de la secuencia conservada del propéptido de la MMP fue un inhibidor débil de la gelatinasa A e inhibió las invasión de células tumorales humanas a través de una capa de membrana basal reconstituida (Melchiori A., Albini A., Ray J.M., Stetler-Stevenson W.G., Cancer Res., 1992; 52: 2353-2356), y el inhibidor tisular natural de la metaloproteinasa-2 (TIMP-2) también produjo el bloqueo de la invasión de células tumorales en modelos in vitro (DeClerck Y.A., Perez N., Shimada H., Boone T.C., Langley K.E., and Taylor S.M., Cancer Res. 1992; 52: 701-708). Estudios de cánceres humanos han demostrado que la gelatinasa A es activada en la superficie celular de tumores invasivos (Strongin A.Y., Marmer B.L., Grant G.A., Goldberg G.I., J. Biol. Chem., 1993; 268: 14033-14039) y es retenida allí por la interacción con una molécula de tipo receptor (Monsky W.L., Kelly T., Lin C.Y., Yeh Y., Stetler-Stevenson W.G., Mueller S.C., Chen W.T., Cancer Res. 1993; 53: 3159-3164).

Los inhibidores de las MMP han mostrado actividad en modelos de angiogénesis tumoral (Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D., Giavazzi R., Journal of National Cancer Institute, 1995; 87: 293; y Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler-Stevenson W.G., Santi L., Albini A., Oncol Res. 1994; 6: 251-257).

Varios investigadores han demostrado el aumento constante de la estromelisina y la colagenasa en los líquidos sinoviales de los pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis en comparación con los controles (Walakovits L.A., Moore V.L., Bhardwaj N., Gallick G.S., Lark M.W., "Detection of stromelysin and collagenase in synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post-traumatic knee injury,"Arthritis Rheum., 1992; 35: 35-42; Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M., and Martel-Pelletier J., "Elevated metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia,", J. Rheumatol. 1993; 20: 693-697). El TIMP-1 y el TIMP-2 evitaron la formación de fragmentos de colágeno pero no de fragmentos de proteoglucanos por la degradación de modelos de cartílago nasal bovino y articular de cerdo, mientras que el hidroxamato peptídico no puedo evitar la formación de ambos fragmentos (Andrews H.J., Plumpton T.A., Harper G.P., Cawston T.E., Agents Actions, 1992; 37: 147-154; Ellis A.J., Curry V.A., Powell E.K., Cawston T.E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 201: 94-101).

Gijbels et al. (J. Clin. Invest., 1994; 94: 2177-2182) han descrito recientemente un hidroxamato peptídico, GM6001, que suprimió el desarrollo o revirtió la expresión clínica de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) de una forma dependiente de la dosis, lo que haría recomendable el uso de inhibidores de la MMP en el tratamiento de los trastornos inflamatorios autoinmunes como la esclerosis múltiple.

Un estudio reciente de Madri ha desvelado el papel de la gelatinasa A en la extravasación de las células T del flujo sanguíneo durante la inflamación (Romanic A.M. and Madri J.A., "The induction of 72-kD gelatinase in T cells upon adhesion to endothelial cells is VCAM-1 dependent," J. Cell Biol., 1994; 125: 1165-1178). Esta transmigración a través de la capa de células del endotelio es coordinada por la inducción de la gelatinasa A y es mediada por la unión a la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1: vascular cell adhesion molecule-1). Una vez que la barrera está comprometida, se producen el edema y la inflamación del sistema nervioso central. Se sabe que la migración leucocítica a través de la barrera hematoencefálica está asociada a la respuesta inflamatoria en la encefalomielitis alérgica experimental. La inhibición de la metaloproteinasa gelatinasa A bloquearía la degradación de la matriz extracelular por células T activadas que es necesaria para la penetración del sistema nervioso central.

Estos estudios han proporcionado la base para creer que un inhibidor de la estromelisina-1 y/o gelatinasa A tratará enfermedades en las que esté involucrada la alteración de la matriz extracelular que da como resultado la inflamación debida a la infiltración linfocítica, la migración inadecuada de las células metastásicas o activadas o la pérdida de la integridad estructural necesaria para la función orgánica.

Siguen siendo necesarias moléculas de peso molecular bajo que puedan prepararse de forma económica y que, sin embargo, sean inhibidoras eficaces de las metaloproteinasas. Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de este tipo, sus formulaciones farmacéuticas y un método para usarlos en el tratamiento de las enfermedades mediadas por las metaloproteinasas.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona inhibidores de metaloproteinasas de la matriz útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la inhibición de las enzimas metaloproteinasas de la matriz se considere beneficiosa.

Los compuestos de la invención son compuestos del ácido hidroxámico que tienen la Fórmula I:

1

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que X se selecciona entre OH y NHOH, y d es 1 ó 2.

R^{1} se selecciona del grupo constituido por:

2

en las que Y se selecciona del grupo constituido por O, S, S(O)d (en el que d es 1 ó 2), CH_{2}, C(=O) y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de C_{1-6} ó fenilalquilo de C_{1-6};

R^{5} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3}, CONH_{2}, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4}, CHO, NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH, (CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) alquilo de C_{1-4}sustituido por fenilo, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de C_{1-10} y (c) es heteroarilo.

R^{2} se selecciona del grupo constituido por (a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c) bencilo; y (d) bencilo sustituido por uno o más alquilos de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi y CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}).

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo de C_{1-20} (de cadena lineal o ramificada); cicloalquilo de C_{3-10}; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es como se define más arriba) o CF_{3}; heterociclo de C_{3-10} y heteroarilo. R^{3} y R^{4} pueden unirse para formar una estructura anular (incorporando el átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I), como -(CH_{2})_{S}- unido al átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I, en el que s es un número entero entre 2 y 10. El anillo puede opcionalmente incluir, además, uno o más heteroátomos.

Otra realización de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I mezclado con un diluyente, vehículo o excipiente del mismo.

La invención también proporciona métodos para inhibir la acción de una enzima metaloproteinasa de la matriz en un mamífero que comprende la administración de una cantidad inhibitoria de metaloproteinasa de la matriz de un compuesto de Fórmula I.

Descripción detallada de la invención

La presente invención está dirigida a compuestos que tienen la Fórmula I:

3

o a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que X se selecciona entre OH y NHOH, y d es 1 ó 2.

R^{1} se selecciona del grupo constituido por:

4

5

y

6

en las que Y se selecciona del grupo constituido por O, S, S(O)_{d} (en el que d es 1 ó 2), CH_{2}, C(C=O) y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de C_{1-6} o fenil alquilo de C_{1-6});

R^{5} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3}, CONH_{2}, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4}, CHO, NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH, (CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) fenilo sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de C_{1-10}) y (c) heteroarilo, incluyendo, aunque sin limitarse a, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- ó 5 pirimidinilo, 3- ó 4-piridacinilo, 2-piracinilo, 2- ó 3-tienilo, 2-ó 3-furanilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1-, 2- ó 3 pirrolilo, 2-, 4- ó 5- oxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinil, ó 3-, 4- ó 5-isotiazolil.

Ejemplos de grupos R^{1} incluyen los siguientes:

7

700

R^{2} se selecciona del grupo constituido por (a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c) bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más alquilos de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi, y CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}).

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo de C_{1-20} (cadena lineal o ramificada); cicloalquilo de C_{3-10}; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es como se define más arriba) o CF_{3}; heterociclo de C_{3-10} y heteroarilo. R^{3} y R^{4} también puede unirse o unirse para formar un anillo espirocíclico (incorporando el átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I), como -(CH_{2})_{S}- unido al átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I, en el que s es un número entero entre 2 y 10, preferiblemente 3 a 9). El anillo puede opcionalmente incluir además uno o más heteroátomos.

Por ejemplo R^{3} y R^{4} pueden unirse como -(CH_{2})_{S}- en el que s es de 2 a 10, para formar el anillo monocíclico C_{3-11} como los grupos siguientes en los que los carbonos terminales están unidos al átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I): -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (formando anillos de 3, 4, 5, 6 y 7 miembros, respectivamente).

R^{3} y R^{4} pueden unirse para formar uno de los anillos espirocíclicos antes descritos que además incluya uno o más heteroátomos (preferiblemente 1 a 6 heteroátomos) en cualquier lugar de los anillos. El heteroátomo se selecciona del grupo constituido por O, S y NR^{8} (en el que R^{8} se selecciona entre H y alquilo de C_{1-3}).

De modo que R^{3} y R^{4} también pueden unirse para formar la fórmula empírica -(CH_{2})_{S}Z_{g}-, en la que los carbonos terminales se unen al átomo de carbono alfa, s es un número entero de 2 a 10, y g es un entero de 0 a 3. Cada Z es un heteroátomo localizado en cualquier posición del grupo tomado como R^{3} y R^{4}, y cada Z se seleccionan independiente del grupo constituido por de forma O, S y NR^{8} (en el que R^{8} se selecciona entre H y alquilo de C_{1-3}).

Por ejemplo, el anillo heteroespirocíclico puede incorporar -(CH_{2})_{a}Z(CH_{2})_{b}-, en el que Z es el heteroátomo (seleccionado del grupo constituido por O, S y NR^{8}), a es entre 1 a 10 y b es de 1 a 10, y el total de a y b es más de 11, como por ejemplo los siguientes (en el que los carbonos terminales están unidos al átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I): -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}- y CH_{2}SCH_{2}CH_{2}SCH_{2}-. De esta forma pueden representarse complejos ejemplificantes de la invención mediante la fórmula siguiente (en la que Z es el heteroátomo y h es 0 ó 1).

8

En realizaciones preferidas de compuestos de Fórmula 1, los grupos R^{1} se seleccionan entre los siguientes:

9

Preferiblemente, d es igual a 2, R^{2} es hidrógeno y X es NHOH u OH. R^{3} y R^{4} se toman preferiblemente juntos para formar una estructura anular, preferiblemente seleccionada entre -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (en el que los átomos de carbono terminales están unidos al átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I para formar un grupo ciclopentilo); -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (en el que los átomos de carbono terminales están unidos al átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I para formar un grupo ciclohexilo) y -CH_{2}-CH_{2}OCH_{2}CH_{2}- (en el que los átomos de carbono terminales están unidos al átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I para formar un grupo heterocíclico de 6 miembros). En otras realizaciones preferidas R^{3} y R^{4} son cada uno un grupo metilo.

En las fórmulas que definen los compuestos de la invención, halógenos se refiere a flúor, cloro, bromo y iodo, prefiriéndose el cloro y el bromo.

El término "alquilo de C_{1-4}" significa grupos alifáticos de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono, ejemplos de los cuales son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Así el término "alquilo de C_{1-20}" significa grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 a 20 átomos de carbono y el término "alquilo de C_{1-10}" se refiere a grupos alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen 1 a 10 átomos de carbono.

El término "alcoxi" significa un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, terc-butoxi, propoxi e isobutoxi.

El término "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.

El término "cicloalquilo" significa un grupo alifático cíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo.

El símbolo "---" significa una unión.

El símbolo "R---\rotatebox{90}{\pulse}" se refiere al grupo R unido.

Un "heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.

El término "heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico o bicíclico que contiene 1 ó 2 anillos aromáticos, y que contiene a menos 1 átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque no se limitan a 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furanilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 3- ó 4-piridinilo, 2-piracinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 3- ó 4-piridacinilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 2-, 4- ó 5- tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo ó 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo. Un heteroarilo puede estar sustituido o no, por ejemplo, por uno o más sustituyentes, y en particular 1 a 3, como halógeno, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo.

Así los compuestos inhibidores de las MMP de la invención se derivan de aminoácidos \alpha- o `\alpha-disustituidos. Los compuestos en los que X es igual NHOH también se denominan compuestos del ácido hidroxámico. El uso del grupo ácido hidroxámico unido al cinc proporciona preferiblemente compuestos que inhiben todas las MMP identificadas de potencia superior (por ejemplo, del intervalo nanomolar) sobre los ácidos carboxílicos correspondientes.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse terapéuticamente como el producto químico puro, pero es preferible administrar compuestos de Fórmula I como una composición o formulación farmacéutica, como se describe más abajo con más detalle. Por consiguiente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. Los vehículos y otros aditivos son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con el resto de los ingredientes de la formulación y no nocivos para quien los recibe.

El término "sales y profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales (incluyendo sales carboxilatos y sales de adición de aminoácidos) y profármacos (incluyendo ésteres y amidas) de los compuestos de la presente invención que según el criterio médico fundado sean adecuados para el uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin producir una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares en proporción con una relación riesgo/beneficio razonable y eficaz para el uso al que están destinados, además de las forma zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención.

El término "sales" se refiere a sales de adición ácida de ácidos inorgánicos y orgánicos relativamente atóxicos de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico y aislando la sal así formada. Entre los aniones representativos se incluyen bromuro, cloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laureato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato y otros similares. Entre los cationes se incluyen los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos como el sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y otros similares, además del amonio monotóxico, el amonio cuaternario y los cationes amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y otros similares, aunque sin limitarse a estos. Véase por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19, cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia.

El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vitro, preferiblemente con rapidez, para producir el compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre u otro sitio. Se proporciona un comentario detallado en T. Higuchi and V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edwards B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia.

Los ésteres y las amidas se pueden usar como profármacos para los ácidos carboxílicos biológicamente activos de la presente invención. Ejemplos de ésteres atóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen ésteres de alquilo de C_{1}-C_{6} en el que el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo de C_{5}-C_{7} además de ésteres de arilalquilo como el bencilo, aunque sin limitarse a este. Se prefieren los ésteres de alquilo de C_{1}-C_{4}. Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los métodos convencionales.

Ejemplos de amidas atóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, aminas primarias de alquilo de C_{1}-C_{6} y aminas secundarias de dialquilo de C_{1}-C_{6} en las que los grupos alquilo son de cadena lineal o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterociclo de 5- ó 6- miembros que contienen un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, las aminas primarias de alquilo de C_{1}-C_{3} y las aminas secundarias de dialquilo de C_{1}-C_{2}. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse según los métodos convencionales.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas además de solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables como el agua, el etanol y otros similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.

Como advertirán las personas expertas en la técnica, la referencia que se hace en la presente memoria al tratamiento se extiende a la profilaxis además del tratamiento de enfermedades establecidas o síntomas. Se aprecia, además, que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para usar en el tratamiento varía con la índole de la enfermedad que se trata, y con la edad y la situación del paciente y, en última instancia, es determinada por el médico o el veterinario a cargo.

El preparado farmacéutico está, preferiblemente, en forma de dosis unitaria. La dosis deseada se puede administrar convenientemente en una sola dosis, o como dosis múltiples administradas a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. De esa forma el preparado se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del compuesto activo. La forma de dosis unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades discretas del preparado, como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. También la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o las propias pastillas para chupar o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.

En el uso terapéutico como agentes para inhibir una enzima metaloproteinasa de la matriz para el tratamiento de las afecciones y enfermedades descritas en la presente memoria, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de la invención se administran a una dosis que es eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteínas de la matriz. La cantidad del componente activo en una preparación en dosis unitaria puede variar o ajustarse desde alrededor de 0,1 a alrededor de 1.000 mg, preferiblemente desde alrededor de 10 a alrededor de 100 mg, según la aplicación particular y la potencia del compuesto activo.

Por lo general, será eficaz una dosis diaria inicial de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg por kilo de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 1 a 100 mg por kilo de peso corporal al día. Puede ser deseable una dosis diaria de alrededor de 25 a alrededor de 75 mg por kilo de peso corporal. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de la enfermedad que se está tratando y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular forma parte de los conocimientos de los expertos en la técnica. La composición puede, si se lo desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis menores que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Por tanto, puede aumentarse la dosis por incrementos pequeños hasta que se logra el efecto óptimo que corresponde a las circunstancias. Por conveniencia, si se lo desea, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en partes durante el día. Las dosis típicas serán desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 mg por día, y más preferiblemente aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg por día, de modo tal que se proporcione una cantidad eficaz para el tratamiento la enfermedad particular que se quiere evitar o controlar. Para un ser humano adulto normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kg se prefiere una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal por día. Sin embargo, la dosis específica usada puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de varios factores, incluidas las necesidades del paciente, la gravedad de la enfermedad que se está tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se usa. La determinación de la dosis óptima para un paciente particular es bien conocida por los expertos en la técnica. El término "paciente" incluye seres humanos y animales.

Los compuestos y las formulaciones de la presente invención pueden prepararse y administrarse con una gama amplia de formas de administración oral y parenteral. Así, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por inyección, es decir, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, intra-arterial, intramuscular, intraarticular e intraperitoneal. También, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal o por inhalación pulmonar profunda. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transmucosal (por ejemplo, por administración sublingual o por vía bucal) o por vía rectal. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos oculares, los polvos y las soluciones también se contemplan como comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Las formulaciones de la invención también se describen más abajo en detalle.

Los expertos en la técnica entenderán que las siguientes formas de administración puedan comprender como componente activo, un compuesto de Fórmula I (incluidas las realizaciones descritas en la presente memoria) o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula I.

La síntesis de las sulfonamidas ejemplificantes de Fórmula I puede realizarse mediante los esquemas generales preferidos. A no ser que se observe lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional.

Esquema 1

Una mezcla del fenóxido de sodio y un cicloalquenóxido (en el que n es preferiblemente 1 a 3) como se muestra más abajo, se hace hervir a reflujo en agua para formar el compuestos hidroxiéter de Fórmula II. El compuesto hidroxiéter se oxida a una cetona de Fórmula III usando el Reactivo de Jones o cualquier otro oxidante adecuado.

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La cetona (III) se agrega a una mezcla de ácido sulfúrico y ácido fosfórico a 0ºC y se deja calentar a temperatura ambiente para formar un compuesto de Fórmula IV.

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El compuesto de Fórmula IV se hace hervir a reflujo en un disolvente inerte como el 1,2-dicloroetano o diclorometano con trióxido de azufre en dimetilformamida (SO_{3}-DMF) para formar una sal sódica de ácido sulfónico de Fórmula V.

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Puede formarse un cloruro de sulfonilo haciendo hervir a reflujo la sal de sodio de Fórmula V con un agente clorante como cloruro de tionilo (SOCl_{2}), ya sea puro o en un disolvente inerte como el tolueno (C_{6}H_{5}CH_{3}) para producir el cloruro de sulfonilo de Fórmula VI.

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El cloruro de sulfonilo de Fórmula VI y un éster de aminoácido seleccionado se acoplan en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano acuoso o tetrahidrofurano anhidro ("THF") con un neutralizante de ácidos como trietilamina ("(NEt_{3})"), por ejemplo para producir el éster metílico de Fórmula VII.

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A partir del éster metílico de Fórmula VII puede formarse un ácido carboxílico de Fórmula VIII por la hidrólisis básica en tetrahidrofurano acuoso. El ácido hidroxámico de Fórmula IX puede formarse agitando primero el ácido carboxílico con cloruro oxálico ((COCl)_{2}) u otro agente clorinado adecuado en un disolvente inerte como el 1,2-diclorometano o diclorometano, para generar un cloruro de ácido carboxílico que luego se hace reaccionar con una solución de hidroxilamina para dar el ácido hidroxámico deseado de Fórmula IX. Los compuestos de Fórmulas VIII y IX son los compuestos preferidos de la invención, por ej., de Fórmula I.

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Esquema 2

A continuación se describe otro esquema preferido para producir los compuestos preferidos de la invención. Puede obtenerse un compuesto de Fórmula X por la reducción de la sal sódica de ácido sulfónico de Fórmula V (en el que n es preferiblemente 1 a 3) del Esquema 1 en un disolvente como el etanol (EtOH) y tetrahidrofurano acuoso con paladio (20% Pd/C) u otros catalizadores metálicos adecuados con hidrógeno gaseoso a presión alta. Luego puede producirse el cloruro de sulfonilo de Fórmula XI a partir del compuesto de Fórmula X hirviendo a reflujo con un agente clorante adecuado como el tricloruro de fósforo (PCl_{3}).

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El cloruro de sulfonilo de Fórmula XI se combina luego con un éster de aminoácido seleccionado en un disolvente como tetrahidrofurano acuoso o tetrahidrofurano anhidro con un neutralizante de ácidos adecuado como la trietilamina (NEt_{3}) para formar un éster de aminoácido- N-sulfonamida, por ejemplo, el éster de Fórmula XII.

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La hidrólisis básica del éster de Fórmula XII forma el ácido carboxílico de Fórmula XIII. Luego puede formarse un ácido hidroxámico, por ejemplo, el ácido de Fórmula XIV agitando el ácido carboxílico de Fórmula XIII con cloruro oxálico u otro agente clorante adecuado en un disolvente inerte como el 1,2-dicloroetano o diclorometano y luego haciendo reaccionar el cloruro de ácido carboxílico resultante con hidroxilamina.

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Por lo general, los compuestos preferidos de la invención pueden prepararse según los esquemas de síntesis descritos en la presente memoria. En cada esquema, se entiende en la técnica que es posible usar grupos de protección cuando sea necesario conforme a los principios generales de la química de síntesis. Esos grupos protectores pueden eliminarse en los pasos finales de la síntesis en condiciones básicas, ácidas o hidrogenolíticas, que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Empleando la manipulación y protección adecuada de cualquiera de los grupos funcionales, puede realizarse la síntesis de compuestos de la invención no específicamente presentados en la presente memoria por métodos análogos a los esquemas presentados en la presente memoria.

La presente invención incluye todos los estereoisómeros e isómeros geométricos posibles de los compuestos de Fórmula I e incluye no sólo los compuestos racémicos sino también los isómeros ópticamente activos, por ejemplo, en los que los sustituyentes R^{3} y R^{4} son diferentes. Cuando se desea un compuesto de Fórmula I como un simple enantiómero, se puede obtener por separación del producto final o por síntesis estereoespecífica del material de partida isoméricamente puro o cualquier intermediario convencional. La separación del producto final, un intermediario o un material de partida puede lograrse por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Además, en situaciones en las que son posibles los tautómeros de los compuestos de Fórmula I, se supone que la presente invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos.

La síntesis de las sulfamidas típicas de Fórmula I se ilustra mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos son sólo representativos y no pretenden ser limitantes en ningún sentido. Las relaciones descritas aquí son relaciones de volumen a no ser que se indique lo contrario.

Ejemplos 7 y 8

Síntesis del ácido 2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidrodibenzofurano-3-sulfonilamino) propiónico

Paso (a)

Se agregó gota a gota óxido de ciclohexeno (10 g; 0,102 moles) a una solución acuosa de fenóxido sódico trihidratado (31,6 g; 0,186 mol; 250 ml). La mezcla se hirvió a reflujo durante toda la noche, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se recogió el precipitado por filtración. Se disolvió el precipitado en acetato etílico. Se lavó la fase orgánica con NaOH 1 M, solución salina, se secó (sobre MgSO_{4}) y concentró para dar 2-fenoxiciclohexanol sólido (un compuesto de Fórmula general II) (13,84 g; 70%). Se determinó que el punto de fusión de este compuesto es 79-80ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,4 (m, 4H) ppm.

Paso (b)

2-Fenoxi-ciclohexanol (13,64 g; 0,071 mol) se disolvió en acetona (260 ml), se enfrió entre 0ºC y 5ºC y se agregó gota a gota reactivo de Jones (2 M, 78 ml). Se agitó la reacción durante 4,5 horas. Se vertió la mezcla reactiva en agua (250 ml) y se agregó éter dietílico (500 ml). Se separó la fase orgánica de la fase acuosa, luego se lavó con agua, se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró hasta obtener cristales amarillos. Los cristales se recristalizaron desde pentano para dar 2-fenoxi-ciclohexano (un compuesto de Fórmula general III) (10,22 g, 76). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,0-1,8 (m, 5H) ppm.

Paso (c)

2-Fenoxi-ciclohexanol (10,2 g; 0,054 mol) se agregó lentamente a una mezcla enfriada de ácido fosfórico y ácido sulfúrico (3:1, 80 ml) a 0ºC. Se agitó la reacción durante 4 horas y luego se vertió sobre hielo. Se agregó éter dietílico (300 ml). Se separó la fase orgánica de la fase acuosa, luego se lavó con agua, bicarbonato sódico y agua, se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró hasta obtener un líquido viscoso. El producto en bruto se disolvió en hexano y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 1,2,3,4-tetrahidrodibenzofurano (un compuesto de Fórmula general IV) (5,72 g, 61%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 4H), 2,7 (m, 4H); 1,9 (m, 4H) ppm.

Paso (d)

1,2,3,4-Tetrahidro-dibenzofurano (5,7 g; 0,033 moles) se agregó gota a gota al complejo SO_{3}-DMF (16,3 g) suspendido en 1,2-dicloroetano (100 ml). La reacción se hirvió a reflujo durante toda la noche. Luego se enfrió la mezcla reactiva, se concentró hasta formar un líquido espeso, se recogió en agua (300 ml y basificada con 260 ml NaOH 1 M, pH 12). Se produjo cristalización sobre un baño de hielo y se recogieron los cristales por filtración. Se suspendieron los cristales en tetrahidrofurano y se recogieron por filtración. Se secó el producto para dar la sal sódica del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-dibenzofurano-3-sulfónico (un compuesto de Fórmula general V) (4,30 g; 47%). ^{1}HNMR (DMSO): \delta 7,6 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,9 (m, 4H) ppm.

Paso (e)

El compuesto producido en el paso (d) anterior (2 g; 7,24 mmol) se suspendió en tolueno (25 ml), luego se agregó cloruro de tionilo (3,45 g; 28,96 mmol) gota a gota. Se agregó N,N-dimetilformamida (2 gotas), y la reacción se hirvió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se concentró la mezcla reactiva y se trituró dos veces con hexano y se redujo. Se trituraron los cristales en bruto con una mezcla de 10% de acetato etílico:hexano y luego se recogió por filtración. Se concentró el filtrado y se lavó con hexano para dar un segundo producto. Se secaron los cristales para obtener cloruro de sulfonilo (un compuesto de Fórmula general VI) (1,2 g; 61%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1 H), 2,8 (m, 4H), 1,9 (m, 4H) ppm.

Paso (f)

Una mezcla del compuesto cloruro de sulfonilo preparado en el paso (e) (1 g; 3,69 mmol) y éster metílico del hidrocloruro del ácido \alpha-amino isobutírico (624 mg; 4,06 mmol) se diluyó con tetrahidrofurano acuoso (4:1, 40 ml) y se trató gota a gota con trietilamina (785 mg; 7,75 mmol). La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y luego se agregó ácido clorhídrico (1 M, 20 ml) y acetato etílico (50 ml). Se separó la fase orgánica de la fase acuosa, se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró. Se trituraron los cristales resultantes con hexano:acetato etílico a razón de 4:1 y se recogió por filtración para dar el éster metílico del ácido 2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurano-3-sulfonilamino) propiónico (un compuesto general de Fórmula VII) (586 mg; 25%) como un sólido blanco. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 1,4 (s, 6H) ppm.

Paso (g)

Se suspendió éster metílico del ácido 2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurano-3-sulfonilamino) propiónico (586 mg; 1,67 mmol) en tetrahidrofurano acuoso (1:1, 22 ml) y se trató con hidróxido de sodio acuoso (1 M, 7 ml). Se agitó la mezcla reactiva a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró el tetrahidrofurano al vacío. Se diluyó la suspensión acuosa en agua (40 ml) y se lavó con éter dietílico. Se separó la fase acuosa de la fase orgánica y se acidificó (hasta un pH de 1). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó en horno para dar ácido 2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofurano-3-sulfonamino) propiónico (un compuesto de Fórmula general VIII) (457 mg, 81%), cuya estructura se muestra más abajo. Se determinó que el punto de fusión de este compuesto es 237-240ºC. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,1 (s, 6H) ppm.

23

Síntesis de N-Hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidrodibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida

Paso (h)

Ácido 2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidrodibenzofuran-3-sulfonialmino propiónico (387 mg; 1,15 mmol) se suspendió en 1,2-dicloroetano (22 ml), luego se agregó gota a gota cloruro de oxalilo (438 mg; 3,45 mmol). Se agregó N,N-dimetilformamida (2 gotas) y surgió un gas de la solución. Se agitó la reacción hasta que se disolvieron los sólidos. Se concentró la mezcla reactiva por evaporación, se lavó con hexano, se volvió a concentrar y se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), luego se agregó a una solución acuosa de tetrahidrofurano (1:1, 34 ml, 5ºC) de hidrocloruro de hidroxilamina (800 mg; 11,5 mmol) y bicarbonato de sodio (1,8 g; 17,25 mmol). Se agitó la reacción, calentando a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminó el tetrahidrofurano de la mezcla reactiva al vacío. Se agregó HCl 1 M y diclorometano. Se separó la fase orgánica de la fase inorgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Se enjuagaron los cristales con acetato etílico, luego se recogieron por filtración para dar N-hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida, un compuesto de Fórmula general IX (235 mg, 58%), cuya estructura se muestra más abajo. Se determinó el punto de fusión de este compuesto que fue de 175-176ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 10,0 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 1,0 (s, 6H) ppm.

24

Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 7 se hizo posible la síntesis de los Ejemplos 9 y 10.

Ejemplo 9 Ácido 1-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico

MS-APCI (modo de ión negativo) m/z = 362,1 (M-H).

25

Ejemplo 10 Ácido 2-(5,6,7,8,9,9a-hexahidro-4bH-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-2-metil-propiónico

Se determinó el punto de fusión de este compuesto que fue > 200ºC. ^{1}HNMR (DMSO): \delta 7,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,8 (m, 6H) ppm.

26

Ejemplo 11

Usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 8 fue posible la síntesis del Ejemplo 11, N-hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-propionamida. Se determinó el punto de fusión de este compuesto que fue de 167-171ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,5 (m, 6H) ppm.

27

Otros compuestos que pueden hacerse con el procedimiento de los Ejemplos 7 y 8 son los siguientes:

Ejemplo 12 Ácido 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-2-metil-propiónico

28

Ejemplo 13 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida

29

Ejemplo 14 Ácido 1-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico

30

Ejemplo 15 Hidroxamida del ácido 1-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico

31

Ejemplo 16 Hidroxamida del ácido 1-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonamino)-ciclopentano carboxílico

32

Ejemplo 17 Ácido 1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonamino)-ciclopentano carboxílico

33

Ejemplo 18 Hidroxamida del ácido 1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonamino)-ciclopentano carboxílico

34

Ejemplo 19 Ácido 2-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonamino)-2-metil-propiónico

35

Ejemplo 20 2-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonamino)-N-hidroxi-2-metil propionamida

36

Ejemplo 21 Ácido 1-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonamino)-ciclopentano carboxílico

37

Ejemplo 22 Hidroxilamida del ácido 1-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonamino)- ciclopentano carboxílico

38

Ejemplo 23 Síntesis del ácido 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofurano-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico

Paso (a)

La sal sódica del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfónico (un compuesto de Fórmula general V) (2,24 g; 8,17 mmol) se disolvió en etanol (50 ml) y agua (50 ml). A esta solución se agregó Pd/C al 20% (0,2 g) como catalizador y se presurizó la mezcla resultante (337,28 kPa) bajo hidrógeno. Se dejó agitando la reacción durante 11 horas. Se filtró el catalizador Pd/C y se concentró el filtrado para obtener un sólido blanco (un compuesto de Fórmula general X) (1,95 g, 86%). ^{1}HNMR (DMSO): \delta 7,1 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 4H) ppm.

Paso (b)

La sal sódica del ácido sulfónico producida en el Paso (a) (894 mg; 3,24 mmol) se agregó lentamente al tricloruro de fósforo (12 ml), luego se hirvió a reflujo durante 5 días. Se vertió la mezcla reactiva sobre hielo (300 ml) al cual se agregó éter dietílico (300 ml). Se separó la fase orgánica de la fase acuosa, luego se lavó con solución salina, se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró para dar el cloruro de sulfonilo (un compuesto de Fórmula general XI), un líquido viscoso (591 mg, 67%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H) ppm.

Paso (c)

Se agregó trietilamina (769 mg; 7,60 mmol) gota a gota a una suspensión de ácido \alpha-amino isobutírico (500 mg; 3,26 mmol) en diclorometano (20 ml). El cloruro de sulfonilo (591 mg; 2,17 mmol) preparados en el paso previo se recogió en diclorometano (5 ml) y se agregó a la solución de aminoácido. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentró la reacción y se disolvió el residuo en acetato etílico, se lavó en ácido clorhídrico (1 M), se secó (sobre MgSO_{4}) y se concentró para dar éster metílico del ácido 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidrodibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico (un compuesto de Fórmula general XII) como líquido viscoso de color naranja (420 mg, 55%). ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 1,9 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,4 (s, 6H) ppm.

Paso (d)

Se agregó hidróxido de sodio (1 M, 6 ml) a una solución del éster metílico preparado en el Paso (c) (420 mg; 1,19 mmol) en tetrahidrofurano acuoso (1:1, 10 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminó el tetrahidrofurano al vacío y se acidificó la solución concentrada con ácido clorhídrico concentrado hasta el pH 1. Los cristales que se formaron se recogieron por filtración y se secaron en un horno al vacío para producir ácido 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil propiónico (un compuesto de Fórmula general XIII) (297 mg, 73%), cuya estructura se muestra más abajo. Se determinó el punto de fusión que fue de 154-165ºC. ^{1}HNMR (DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 4,7 (m, 1H), 2,4 (s, 6H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 4H) ppm.

39

Ejemplo 24 Síntesis de 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida

El compuesto del Ejemplo 23 (267 mg; 0,79 mmol) se suspendió en diclorometano (13 ml) y luego se agregó cloruro de oxalilo (301 mg; 2,37 mmol). Se agregó una gota de DMF y la reacción emitió un gas. Se agitó la mezcla reactiva a la temperatura ambiente hasta que se produjo la disolución. Se concentró la reacción, se lavó con hexano y se concentró hasta la sequedad. Se disolvió este compuesto en bruto en tetrahidrofurano (6 ml), luego se agregó al hidrocloruro de hidroxilamina (550 mg; 7,90 mmol) y bicarbonato de sodio disuelto en una solución acuosa fría de tetrahidrofurano (1:1; 10 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 15 horas. Se eliminó el tetrahidrofurano de la solución al vacío, luego se lavó la mezcla reactiva con ácido clorhídrico (1 M) y diclorometano. Se separó la fase orgánica de la fase acuosa, se concentró y se lavó el residuo con hexano, se volvió a concentrar y se lavó con acetato etílico. Se recristalizó el producto durante toda la noche desde acetato etílico. Se recogió el sólido por filtración y se secó en un horno al vacío a 40ºC para dar 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida (un compuesto de Fórmula general XIV), cuya estructura se muestra más abajo. Se determinó el punto de fusión de este compuesto que fue de 153ºC a 159ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 9,9 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,6 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,0 (m, 6H) ppm.

40

Otros compuestos que se pueden hacer con el procedimiento de los Ejemplos 23 y 24 son los siguientes:

Ejemplo 25 Ácido 1-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico

41

Ejemplo 26 Hidroxamida del ácido 1-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico

42

Los diversos ejemplos siguientes se realizaron siguiendo el procedimiento general mostrado y descrito más abajo para producir los compuestos indicados. Inicialmente, se hace reaccionar un cloruro de arilo sulfonilo (ArSO_{2}Cl) con un éster de aminoácido \alpha,\alpha'-disustituido, usando un disolvente inerte como el diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) y un neutralizante de ácidos como la trietilamina (NEt_{3}). El intermedio éster del ácido carboxílico sulfamida se hidroliza con una base acuosa como el hidróxido de sodio (NaOH) y luego se acidifica con un ácido adecuado como el ácido clorhídrico (HCl) para producir el aminoácido sulfamida que se muestra más abajo. Este ácido carboxílico se transforma luego al ácido hidroxámico generando primero el cloruro ácido usando cloruro de oxalilo ((COCl)_{2}) o un agente clorante similar y luego haciendo reaccionar el cloruro ácido intermedio con una solución de hidroxilamina libre.

43

44

Ejemplo 27 Síntesis del ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico

Se mezclaron 1-aminociclohexanocarboxilato de etilo (0,32 g; 1,9 mmol) y 0,5 g (1,9 mmol) de cloruro de 3-dibenzofurano sulfonilo en 50 ml de diclorometano a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina en exceso (0,78 ml; 5,7 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante toda la noche. Se dividió en partes la mezcla reactiva entre HCl 1 M y diclorometano. Se separó la capa de diclorometano y se secó sobre sulfato de magnesio y luego se concentró. Se hizo una cromatografía con el residuo para obtener 0,28 g del éster etílico del compuesto ácido de 1-(benzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico. Este se supendió en 20 ml de NaOH 1 M y se calentó a reflujo durante 6 horas. Se acidificó el producto con HCl concentrado y se extrajo con acetato etílico. Se secó la capa de acetato etílico sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido de color marfil. Se trituró el sólido con acetato etílico/hexanos para dar 0,20 g del compuesto ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico, cuya estructura se describe más abajo, como un blanco sólido. El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente 239-243ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,90 (t, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,31 (s, 1H), 1,75 (m, 4H), 1,23 (m, 6H) ppm. El análisis mostró que el compuesto tiene una fórmula empírica (C_{19}H_{19}N_{1}O_{5}S).

45

Ejemplo 28 Síntesis de la hidroxamida del ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico

Se disolvió ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico (0,18 g; 0,5 mmol) en 50 ml de diclorometano con 2 gotas de dimetilformamida. Se agregó el cloruro oxálico (0,08 ml; 1,0 mmol) y se agitó la solución resultante durante 2 horas y luego se concentró al vacío. Se disolvió el residuo resultante en 10 ml de tetrahidrofurano y se agregó esta solución gota a gota a una mezcla de bicarbonato de sodio (0,61 g; 7,2 mmol) e hidróxido de hidroxilamina (0,33 g; 4,8 mmol) en 50 ml de mezcla acuosa de tetrahidrofurano/agua (razón 1:1) que se había estado agitando durante 10 minutos a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 64 horas. Se concentró la reacción al vacío y se dividió en partes entre HCl 1 M y diclorometano. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano adicional, y luego las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar 0,07 g de un sólido de color blanco marfil, cuya estructura se muestra más abajo. El compuesto tenía un punto de fusión de alrededor de 184-186ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,97 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (dd, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,14 (m, 6H) ppm. El análisis mostró que el compuesto tiene una fórmula empírica (C_{19}H_{20}N_{2}O_{5}S\cdot0,25H_{2}O).

46

Ejemplo 29 Síntesis del ácido 2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil propiónico

Se reemplaza el 1-aminociclohexanocarboxilato de etilo del procedimiento del Ejemplo 27 por el éster metílico del hidrocloruro del ácido \alpha-amino isobutírico y se obtuvo el ácido 2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico. La estructura de este compuesto se identifica más abajo. El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente 220-224ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 8,02 (s, 1H), 7,93 (dd, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,26 (s, 1H), 1,36 (s, 6H) ppm. El análisis mostró que el compuesto tiene la fórmula empírica (C_{16}H_{15}N_{1}O_{5}S\cdot0,33H_{2}O).

47

Ejemplo 30 Síntesis de la 2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil propionamida

Se reemplazó el ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonamino)-ciclohexano carboxílico del procedimiento del Ejemplo 28 por el ácido 2-(dibenzofuran-3-sulfonamino)-2-metil propiónico y se obtuvo el compuesto 2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida. El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente 168-169ºC. ^{1}HNMR (CDCl_{3}): \delta 7,96 (s, 1H), 7,87 (dd, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 1,22 (s, 6H) ppm. El análisis mostró que el compuesto tiene la fórmula empírica (C_{16}H_{16}N_{2}O_{5}S\cdot1,25H_{2}O). La estructura de este compuesto se muestra a continuación.

48

Ejemplo 31 Síntesis de la hidroxamida del ácido 4-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-tetrahidro-piran-4-carboxílico

Se reemplazó el 1-aminociclohexanocarboxilato de etilo del procedimiento del Ejemplo 27 por el carboxilato 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-metílico y se obtuvo el ácido 4-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-tetrahidroxi-piran-4-carboxílico y se usó sin purificación posterior. Se reemplazó el ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico del procedimiento del Ejemplo 28 por ácido 4-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-tetrahidro-piran-4 carboxílico y se obtuvo el compuesto del título. El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente 160-162ºC. El análisis mostró que el compuesto tiene la fórmula empírica (C_{18}H_{18}N_{2}O_{6}S\cdot2,5H_{2}O). La estructura de este compuesto se muestra a continuación.

49

Ejemplo 32 Síntesis de la hidroxamida del ácido 1-(7-bromo-dibenzofuran-2-sulfonamino)-ciclopentanocarboxílico

En el procedimiento del Ejemplo 28 se reemplazó el ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico por el ácido 1-(7-bromo-dibenzofuran-2-sulfonamino)-ciclopentano carboxílico y se obtuvo el compuesto del título que se muestra más abajo. El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente 177-178ºC.

50

Ejemplo 33 Síntesis de 2-(7-cloro-dibenzofuran-2-sulfonamino)-N-hidroxi-2-metil propionamida

En el procedimiento del Ejemplo 28 se reemplazó el ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico por el ácido 2-(7-cloro-dibenzofuran-2-sulfonamino)-2-metil propiónico y se obtuvo el compuesto del título que se muestra más abajo. El compuesto tenía un punto de fusión de aproximadamente 195-196ºC.

51

Ensayos biológicos

Los compuestos de la invención se han evaluado en ensayos estándar in vitro y se ha comprobado que son inhibidores potentes de varias metaloproteinasas de la matriz. Se evaluaron los compuestos para determinar sus respectivos valores de CI_{50}, es decir, la concentración micromolar del compuesto requerida para alcanzar un 50% de la inhibición de la actividad hidrolítica de las respectivas enzimas.

Se realizaron los experimentos con las longitudes totales ("FL") y/o dominios catalíticos ("CD") de las proteinasas. La Tabla 1 muestra la actividad de los compuestos de los Ejemplos 27-31 frente a MMP-1FL (enzima colagenasa-1 de longitud total), MMP-2CD (dominio catalítico de la gelatinasa A), MMP-2FL (enzima gelatinasa A de longitud total), MMP-3CD (dominio catalítico de la estromelisina-1), MMP-7FL (enzima matrilisina de longitud total), MMP-9FL (enzima gelatinasa B de longitud total), MMP-13CD (dominio catalítico de la colagenasa 3) y MMP-14CD (dominio catalítico de la MMP-1 del tipo de membrana). Los valores de CI_{50} se determinaron usando un sustrato tiopeptolida, Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt (Ye Q.-Z., Johnson L.L., Hupe D.J., and Baragi V., "Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain Expressed in Escherichia coli," Biochemistry, 1992; 31: 11231-11235; Ye Q.-Z., Johnson L.L., and Hupe D., "Reconstructed 19 kDa Catalytic Domain of Gelatinase A IAAP," Biochemistry, 1995; 34: 4702-4708).

Las MMP probadas están disponibles para los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden obtenerse la MMP-1 de Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri. La MMP-7 puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento explicado por Ye Q.Z., Johnson L.L., and Baragi V., "Gene Syntheses and Expression in E. coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase," Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992; 186: 143-149. La MMP-13 puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento conocido expuesto por Freije J.M.P. et al., "Molecular Cloning and Expression of Collagenase-3, a Novel Human Matrix Metalloproteinase Produced by Breast Carcinomas," J. Bio. Chem., 1994; 269: 16766-16773. La MMP-13CD puede ser expresada por un gen sintético y purificarse a partir de un cultivo celular de Escherichia coli según un método descrito con anterioridad (Ye Q.-Z., Johnson L.L., and Baragi V. "Gene Syntheses and Expression in E. coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase," Biochem. and Biophysical Research Communications, 1992; 186: 143-149). La hidrólisis del sustrato tiopeptólido Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt (Bachem) se usó como cribado primario para determinar los valores de IC_{50} de los inhibidores de las MMP. Una reacción de 100 \mul contiene sustrato 5,5'-ditiobis (ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB), 100 \muM de sustrato, 0,1% BRIJ® 35, PROTEIN GRADE®, detergente, solución al 10%, Sigma, St. Louis, Missouri [dodecil éter de polioxietilenglicol; lauril éter de polioxietileno (23)], enzima e inhibidores en el tampón de reacción adecuado. Enzimas activadas de longitud completa se analizaron a 5 nM, el Dominio catalítico de la estromelisina (SCD) a 10 nM y el Dominio catalítico de la Gelatinasa A (GaCD) a 1 nM. Se cribaron los inhibidores de 100 \muM a 1 nM. Se analizaron enzimas de longitud total (por ej., MMP-1 y MMP-7) en ácido 4-(2-hidroximetil)-piperazina-1-etano sulfónico 50 mM (HEPES), CaCl_{2} 10 nM, pH 7,0; SCD en ácido 2-morfolinoetano sulfónico (MES) monohidratado 50 mM, CaCl_{2} 10 mM, pH 6,0 y GaCD en ácido 3-morfoltriopropano sulfónico (MOPS) 50 mM, CaCl_{2} 10 mM, ZnCl_{2} 10 \muM, pH 7,0. El cambio de la absorbancia a 405 manómetros es monitorizado en un lector de microplacas ThermoMax a temperatura ambiente continuamente durante 20 minutos.

El número entre paréntesis indica el número de muestras analizadas. Cuando se determinaron múltiples muestras el resultado que se presenta en la Tabla 1 es un promedio.

TABLA 1 Inhibición IC_{50} \muM de la enzima metaloproteinasa de la matriz

52

Cuando se producen composiciones y preparados farmacéuticos de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, pastillas para chupar y gránulos dispersibles. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también puedan actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o un material de encapsulamiento. El término "preparado" tiene la intención de incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulamiento como un vehículo que proporciona una cápsula que rodeada el compuesto activo, con o sin vehículos, por un vehículo que está así asociado al mismo.

En los comprimidos y cápsulas, el compuesto activo se mezcla al menos con un (a) excipiente inerte (o vehículo), como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico; (b) relleno o carga, por ejemplo, un almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) un aglutinante, por ejemplo, sorbitol, goma adragante, mucílago de almidón, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (d) un humectante, por ejemplo, glicerol; (e) un agente disgregante, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio y carbonato de sodio; (f) un retardador de disolución, por ejemplo parafina; (g) un acelerador de absorción, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (h) un agente humectante, por ejemplo, alcohol cetílico, laurilsulfato sódico y monoestearato de magnesio; (i) un adsorbente, por ejemplo, caolín y bentonita; (j) un lubricante, por ejemplo, talco, estearato de calcio, ácidoesteárico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, glucolato de almidón sódico y (k) mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden incluir agentes
tampón.

También pueden usarse composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina blanda y rígida usando excipientes como la lactosa o azúcar de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólida como los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas como cubiertas entéricas y otros bien conocidas en la técnica. La forma de dosificación puede contener agentes opacificantes y también puede tener un diseño tal que el compuesto o los compuestos activos se liberen en una parte predeterminada del aparato digestivo en una forma retrasada. Ejemplos de las composiciones de imbibición que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden presentarse en forma microencapsulada, si es adecuada, con uno o más de los excipientes antes mencionados.

En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente aproximadamente cinco, preferiblemente aproximadamente un 10 a aproximadamente un 70% del compuesto activo.

Excipientes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma adragante, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao y otros similares.

Para preparar supositorios se fluidifica una cera de punto de fusión bajo, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, polietilenglicol o manteca de cacao, y luego se dispersa el componente activo homogéneamente en la misma por ejemplo por agitación. La mezcla derretida homogénea se verte luego dentro de moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y, por tanto, solidificar.

Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Para inyección parenteral, se pueden formular preparados líquidos en disolución en solución de polietilenglicol acuoso.

Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes y espesantes adecuados según se lo desee. Los compuestos de la invención se pueden incorporar a los preparados líquidos orales como, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleosas, las soluciones, las emulsiones, los jarabes o los elixires acuosos u oleosos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos pueden prepararse como un producto seco para disolverse con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Los preparados líquidos de ese tipo pueden contener aditivos convencionales como (a) agentes de suspensión (como jarabe de sorbitol, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, alcoholes isoesteariletoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, goma adragante y grasas hidrogenadas comestibles), (b) agentes emulgentes (como lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga), (c) vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, como aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, aceite de cacahuete, aceite de grano de maíz, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de sésamo, ésteres oleosos, propilenglicol y alcohol etílico) y (d) conservantes (como metil o propil p-hidroxibenzoato y ácido sórbico). Pueden hacerse suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral dispersando en agua el componente activo finamente dividido con material viscoso, como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulgentes, de suspensión y dispersantes, además de edulcorantes, aromatizantes y perfumadores. Puede evitarse la acción los microorganismos mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, "parabens", clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. Puede lograrse la absorción de la forma farmacéutica inyectable mediante agentes para retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Los ejemplos siguientes ilustran formulaciones típicas proporcionadas por la invención.

Ejemplo 55 Preparación de la solución oral

Ingrediente	Cantidad
Compuesto activo del Ejemplo 14	400 mg
Solución de sorbitol (70% N.F.)	40 ml
Benzoato sódico	20 mg
Sacarina	5 mg
Tinte rojo	10 mg
Sabor a cereza	20 mg
Agua destilada en cantidad suficiente	100 ml

Para producir una solución oral de la invención, se agrega la solución de sorbitol a 40 ml de agua destilada y se disuelve el compuesto activo de la invención en la misma. Se agregan la sacarina, el benzoato de sodio, el aromatizante y el tinte y se disuelven. Se ajusta el volumen a 100 ml con agua destilada. Cada milímetro de jarabe contiene aproximadamente 4 mg del compuesto de la invención.

Ejemplo 36

Ingrediente	Cantidad
Propilenglicol	700 ml
Agua para inyección	200 ml
Compuesto activo del Ejemplo 28	20 g
NaOH (1 N)	hasta pH 6,5
Agua para inyección	hasta 1.000 ml

Solución parenteral

En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se suspenden 20 g de un compuesto activo ácido hidroxámico de la invención. Una vez que la suspensión se ha terminado, se ajusta el pH hasta aproximadamente 6,5 con hidróxido de sodio 1 N y se lleva a un volumen de 1.000 ml con agua para inyección. Se esteriliza la formulación, se utiliza para rellenar ampollas de 5,0 ml que contienen cada uno 2,0 ml y se sellan bajo nitrógeno.

Como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz los compuestos de Fórmula I son útiles como agentes en el tratamiento de la esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad renal, la ruptura de la placa aterosclerótica, la insuficiencia cardiaca, el aneurisma de la aorta, la dilatación del ventrículo izquierdo, la trombosis, la reestenosis, la enfermedad periodontal, la úlcera córnea, el tratamiento de quemaduras, las úlceras decúbito, las úlceras crónicas, la reparación de heridas, las apoplejías, las metástasis de cáncer, la angiogenia tumoral, la artritis, incluyendo la artritis reumatoide y la osteoartritis, y los trastornos autoinmunes o inflamatorios incluyendo los que dependen de la invasión de los tejidos por los leucocitos. Estos compuestos son útiles como agentes para el tratamiento de los trastornos degenerativos crónicos incluyendo la apoplejía, el traumatismo de cabeza, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la angiopatía lateral amiotrófica, la angiopatía amiloide, el SIDA, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades priónicas, la miastenia grave y la distrofia muscular de Duchenne. Estos compuestos pueden usarse también y después de procedimientos quirúrgicos, por ejemplo el bypass arterial y las operaciones de cadera, además de la angioplastia.

La descripción detallada anterior se da sólo para facilitar la comprensión y no deben deducir interpretaciones limitantes innecesarias, y las modificaciones comprendidas en el alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica.

Claims (25)

1. Un compuesto de Fórmula I

53

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona entre OH y NHOH; d es 1 ó 2;

R^{1} se selecciona del grupo constituido por:

54

55

56

en las que Y se selecciona del grupo constituido por O, S, S(O)_{d} (en el que d es 1 ó 2), CH_{2}, C(=O), y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de C_{1-6} ó fenilalquilo de C_{1-6}; R^{5} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3}, CONH_{2}, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4}, CHO, NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH, (CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) fenilo sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de C_{1-10} y (c) es heteroarilo;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por (a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c) bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más de entre alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi y CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}); y

R^{3} y R^{4} son

(1)

cada uno independientemente seleccionados de un grupo constituido por alquilo de C_{1-20}; cicloalquilo de C_{3-10}; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CO_{2}R^{7} o CF_{3}; heterociclo de C_{3-10} y heteroarilo; o

(2)

sustituyentes tomados conjuntamente para formar un grupo de fórmula empírica -(CH_{2})_{S}Z_{g}-, en el que dichos sustituyentes forman un anillo que incluye el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I, en el que s es un número entero entre 2 y 10; g es de 0 a 6; y cada Z está localizado en cualquier posición de dichos sustituyentes y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por O, S, y NR^{8} (en el que R^{8} se selecciona entre H y alquilo de C_{1-3}).

2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{1} es:

57

3. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{1} es:

58

4. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{1} es:

59

5. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por:

60

61

62

63

y

64

6. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno, R^{3} es un grupo metilo y R^{4} es un grupo metilo.

7. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente como -(CH_{2})_{s}- (en el que s, el número total de átomos de carbono de R^{3} y R^{4}, es de 2 a 10) para formar un anillo que incluye el átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I.

8. El compuesto de la Reivindicación 7, en el que s es igual a 4 ó 5.

9. El compuesto de la Reivindicación 7, en el que dicho anillo incluye un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por NR^{8}, oxígeno y azufre.

10. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente para formar un anillo que incluye el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I y R^{3} y R^{4} conjuntamente se seleccionan del grupo constituido por -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-.

11. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente para formar un anillo que incluye al átomo de carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I y R^{3} y R^{4} conjuntamente se seleccionan del grupo constituido por: -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}
CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}CH_{2}
OCH_{2}-, -CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}- y CH_{2}SCH_{2}CH_{2}SCH_{2}-, en el que los carbonos terminales están ambos unidos al átomo de carbono alfa adyacente el grupo carbonilo de la Fórmula I.

12. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula

65

en la que

n es 1, 2 ó 3.

13. El compuesto de la Reivindicación 12, en el que R^{3} y R^{4} se toman conjuntamente para formar un anillo que incluye carbono alfa adyacente al grupo carbonilo de la Fórmula I y juntos R^{3} y R^{4} se seleccionan del grupo constituido por -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.

14. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula

66

en la que

n es 1, 2 ó 3.

15. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:

Ácido 2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidrodibenzofurano-3-sulfonilamino) propiónico;

N-Hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-propionamida;

Ácido 1-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico;

Ácido 2-(5,6,7,8,9,9a-hexahidro-4bH-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-2-metil-propiónico;

N-hidroxi-2-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-propionamida;

Ácido 2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-2-metilpropiónico;

2-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida;

Ácido 1-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico:

Hidroxamida del ácido 1-(2,3-dihidro-1H-8-oxa-ciclopenta[a]indeno-6-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico;

Hidroxamida del ácido 1-(6,7,8,9-tetrahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico;

Ácido 1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico;

Hidroxamida del ácido 1-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-10-oxa-benzo[a]azuleno-2-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico;

Ácido 2-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-2-metil-propiónico;

2-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil propionamida;

Ácido 1-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico; y

Hidroxilamida del ácido 1-(5,6,7,8,9,10-hexahidro-11-oxa-cicloocta[a]indeno-2-sulfonilamino)- ciclopentano carboxílico.

16. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:

Ácido 2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofurano-3-sulfonilamino)-2-metil-propiónico

2-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil-propionamida

Ácido 1-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico

Hidroxamida del ácido 1-(5a,6,7,8,9,9a-hexahidro-dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico

17. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo constituido por:

Ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico

Hidroxamida del ácido 1-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico;

Ácido 2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-2-metil propiónico;

2-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil propionamida;

Hidroxamida del ácido 4-(dibenzofuran-3-sulfonilamino)-tetrahidro-piran-4-carboxílico;

Hidroxamida del ácido 1-(7-bromo-dibenzofuran-2-sulfonilamino)-ciclopentano carboxílico; y

2-(7-cloro-dibenzofuran-2-sulfonilamino)-N-hidroxi-2-metil propionamida

18. Un compuesto de Fórmula I

67

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X se selecciona entre OH y NHOH, d es 1 ó 2;

R^{1} se selecciona del grupo constituido por:

68

69

70

en los que Y se selecciona del grupo constituido por O, S, S(O)_{d} (en el que d es 1 ó 2), CH_{2}, C(=O), y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de C_{1-6} ó fenilalquilo de C_{1-6}; R^{5} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3}, CONH_{2}, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4}, CHO, NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH, (CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es desde 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) fenilo sustituido por alquilo de C_{1-4}, C, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de C_{1-10}; y (c) es heteroarilo.

R^{2} se selecciona del grupo constituido por (a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c) bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más de alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi y CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}); y

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo de C_{1-20}; cicloalquilo de C_{3-10}; fenilo; fenilo sustituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CO_{2}R^{7} o CF_{3}; heterociclo de C_{3-10} y heteroarilo.

19. Un compuesto de Fórmula I

71

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X se selecciona entre OH y NHOH, d es 1 ó 2; a es de 1 a 10; b es de 1 a 10; h es de 0 a 1;

R^{1} se selecciona del grupo constituido por:

72

73

74

en las que Y se selecciona del grupo constituido por O, S, S(O)_{d} (en el que d es 1 ó 2), CH_{2}, C(=O), y NR^{q} (en el que R^{q} es H, alquilo de C_{1-6}ó fenilalquilo de C_{1-6}; R^{5} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo de C_{1-10}, CF_{3}, CONH_{2}, halógeno, CN, COOH, alcoxi de C_{1-4}, CHO, NO_{2}, OH, (CH_{2})_{p}OH, (CH_{2})_{p}NH_{2}, Ar y NH_{2}; p es de 0 a 3; y Ar se selecciona del grupo constituido por (a) fenilo; (b) fenilo sustituido por alquilo de C_{1-4}, C, alcoxi de C_{1-4}, halógeno, NH_{2}, NO_{2}, CN, COOH, CONH_{2}, CF_{3} o COOR^{6} (en el que R^{6} es alquilo de C_{1-10}; y (c) es heteroarilo;

R^{2} se selecciona del grupo constituido por (a) hidrógeno; (b) alquilo de C_{1-4}; (c) bencilo, y (d) bencilo sustituido por uno o más alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4}, F, Cl, Br, I, NH_{2}, NO_{2}, CN, carboxi y CO_{2}R^{7} (en el que R^{7} es H o alquilo de C_{1-4}); y

Z se selecciona del grupo constituido por O, S y NR^{8} (en el que R^{8} se selecciona entre H y alquilo de C_{1-3}.

20. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 19 mezclado con un diluyente, un vehículo o un excipiente para el mismo.

21. El uso de un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos farmacéuticos para la inhibición de una metaloproteinasa de la matriz en un paciente que necesita la inhibición de una metaloproteinasa de la matriz.

22. El uso de un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos farmacéuticos para el tratamiento de la artritis, la esclerosis múltiple, la aterosclerosis, la restenosis, la inflamación, el dolor aneurisma de aorta, insuficiencia cardiaca, osteoporosis, la enfermedad periodontal, la úlcera córnea, las quemaduras, las úlceras decúbito, el cáncer, la insuficiencia renal o la dilatación del ventrículo izquierdo.

23. El uso de un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos farmacéuticos para la cicatrización de heridas.

24. El uso de un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos farmacéuticos para el tratamiento de los trastornos autoinmunes o inflamatorios dependientes de la invasión tisular por los leucocitos.

25. El uso de un compuesto de las Reivindicaciones 1 a 19 para la fabricación de productos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, seleccionados del grupo que comprende la apoplejía, el traumatismo de cabeza, la lesión de la médula espinal, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotróficas, la angiopatía amiloide cerebral, el SIDA, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, las enfermedades priónicas, la miastenia grave y la distrofia muscular de Duchenne.