ES2212142T3 - Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas. - Google Patents

Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas.

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ES2212142T3
ES2212142T3 ES97949584T ES97949584T ES2212142T3 ES 2212142 T3 ES2212142 T3 ES 2212142T3 ES 97949584 T ES97949584 T ES 97949584T ES 97949584 T ES97949584 T ES 97949584T ES 2212142 T3 ES2212142 T3 ES 2212142T3
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Thomas Michael Andrew Bocan
Peter Alan Boxer
Joseph Thomas Peterson, Jr.
Denis Schrier
Andrew David White
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A LA UTILIZACION DE INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA MATRICIAL EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEUROLOGICAS Y LA CICATRIZACION DE LAS HERIDAS.

Description

Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curación de heridas.
Campo de la invención
Esta invención proporciona una utilización de un inhibidor de metaloproteinasas de matriz para la preparación de una composición farmacéutica para estimular la curación de heridas en un mamífero.
Fundamentos de la invención
La formación de placas amiloides se encuentra en varias enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, el escrapie, la encefalopatía espongiforme bovina, el Síndrome de Gerstmann-Straussler, y similares. Las placas amiloides comprenden proteínas unidas conjuntamente en una matriz fibrilosa. La amiloidosis es el nombre general que se da a las enfermedades y afecciones caracterizadas por la presencia de proteína amiloide. Se conocen varios tipos diferentes de proteína amiloide, y todos los tipos se consideran patológicos, puesto que no se conocen amiloides que se presenten de manera normal. Por consiguiente, la presencia de proteína amiloide en un hospedador es un indicio de la formación anormal de fibrillas y placas. La amiloidosis se ha observado clínicamente en varios estados patológicos, incluyendo ciertas dolencias mentales, enfermedades neurológicas, y colagenosis. En realidad, los cerebros de sujetos diagnosticados con la enfermedad de Alzheimer tienen una cosa en común, a saber, una abundancia de amiloide en forma de placas y marañas.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral degenerativo caracterizado clínicamente por una pérdida progresiva de memoria, cognición, razonamiento, juicio, y estabilidad emocional que conduce gradualmente al deterioro mental y en última instancia a la muerte. Sólo están disponibles dos tratamientos clínicamente aprobados, siendo uno el hidrocloruro de tacrina (Cognex®, de la Parke-Davis Division de la Warner-Lambert Company). Debido a que la enfermedad de Alzheimer y trastornos cerebrales degenerativos relacionados son un problema médico muy importante para una población que envejece, se necesitan nuevos tratamientos y métodos para diagnosticar los trastornos.
Nosotros hemos descubierto ahora que los compuestos que inhiben las enzimas que median la rotura de tejidos conjuntivos son útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y la curación de heridas. Tales enzimas son conocidas como metaloproteinasas de matriz nativas, que son clases de enzimas existentes en la naturaleza que se encuentran en la mayoría de los mamíferos. Son zinc-proteasas que hidrolizan colágenos, proteoglicanos, y glicoproteínas. Las clases incluyen gelatinasa A y B, estromelisina-1 y -2, colagenasa de fibroblastos, colagenasa de neutrófilos, matrilisina, metaloelastasa, y colagenasa intersticial. Estas enzimas están implicadas en varias enfermedades que son resultado de la rotura de tejidos conjuntivos, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, e incluso metástasis tumoral. Hasta la fecha, los inhibidores de metaloproteinasas de matriz no se han utilizado para tratar o prevenir trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, sin embargo los siguientes documentos describen la utilización de inhibidores de mmP para estimular la curación de heridas WO 96/11209, WO 95/07695, EP 0 606 046, WO 96/15096, WO 96/38434 y Beckett et al., Drug Discovery Today 1 (1), 1996, pp. 16-26. Un objetivo de esta invención es proporcionar una utilización de un inhibidor de metaloproteinasas de matriz para la preparación de una composición farmacéutica para estimular la curación de heridas en un mamífero.
Compendio de la invención
Esta invención proporciona una utilización de un inhibidor de metaloproteinasas de matriz como se define en la Reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para estimular la curación de heridas en un mamífero.
La utilización se practica administrando cualquier compuesto químico como se define en la Reivindicación 1 que sea eficaz en la inhibición de la actividad biológica de una metaloproteinasa de matriz tal como colagenasa, estromelisina, gelatinasa o elastasa. Se conocen numerosos compuestos que son inhibidores de metaloproteinasas de matriz, y cualquiera de los anteriormente mencionados puede utilizarse en la utilización de esta invención.
Todos los inhibidores de metaloproteinasas de matriz que se utilizan en esta invención son bien conocidos o fácilmente disponibles mediante procedimientos de síntesis comunes.
Descripción detallada de la invención
Todo lo que se requiere para practicar esta invención es utilizar un inhibidor de metaloproteinasas de matriz como se define en la Reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para estimular la curación de heridas en un mamífero.
Un "inhibidor de metaloproteinasas de matriz" como se utiliza en la presente es cualquier compuesto químico que inhibe en al menos un cinco por ciento la actividad hidrolítica de al menos una enzima metaloproteinasa de matriz existente en la naturaleza en un mamífero. Tales compuestos se denominan también "inhibidores de MMP". Se conocen numerosos inhibidores de metaloproteinasas de matriz. Por ejemplo, en el documento WO 96/15096 se describen derivados del ácido 4-biarilbutírico y 5-biarilpentanoico. Los compuestos se definen en general como (T)_{X}-A-B-D-E-G. Se nombran más de 400 compuestos específicos.
Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) (Tabla 1) representan un subconjunto dependiente de zinc de las enzimas proteasas. La reestructuración dependiente de MMP de la matriz extracelular se ha involucrado en varias enfermedades humanas, pero está también implicado en la renovación y desarrollo del tejido normal. La actividad de los compuestos es el resultado de la unión a las enzimas en varios bolsillos, tales como el bolsillo P1' y el bolsillo P3'.
Los compuestos MMP en desarrollo clínico incluyen batimastat (2) para el tratamiento de efusión pleural maligna, y marimastat (1) para el tratamiento de cáncer pancreático. La galardina (3) es para el tratamiento de úlceras de la córnea, y RO 31-9790 (4) es un inhibidor de MMP-1 específico.
Compuestos en desarrollo clínico
1
2
TABLA 1 Nomenclatura MMP
MMP-1 Colagenasa-1 (intersticial)
MMP-2 Gelatinasa A (72 kD)
MMP-3 Estromelisina-1
MMP-7 Matrilisina (PUMP)
MMP-8 Colagenasa de Neutrófilos
MMP-9 Gelatinasa B (92 kD)
MMP-10 Estromelisina-2
MMP-11 Estromelisina-3
MMP-12 Metaloelastasa
MMP-13 Colagenasa-3
MMP-14 MT1-MMP, Membrana tipo 1
MMP-15 MT2-MMP, Membrana tipo 2
MMP-16 MT3-MMP, Membrana tipo 3
MMP-17 MT4-MMP, Membrana tipo 4
Succinamidas
La mayoría de los inhibidores de MMP con la base de ácido succínico son potentes y no selectivos, particularmente con un grupo de unión de zinc de tipo hidroxamato. Sin embargo, es posible conseguir selectividad con este resto (Tabla 2). La serie de compuestos (5-10) son potentes frente a MMP-8, y ciertos ejemplos (9, 10) son inhibidores muy potentes de MMP-9. En esta serie puede obtenerse selectividad hacia MMP-3 y MMP-1 con el ligando P1'. El alcohol (5) es selectivo hacia MMP-1 sobre MMP-3. Las amidas (6, 7) y el éter bencílico (8) son selectivos hacia MMP-3 sobre MMP-1. El compuesto (9) es un potente inhibidor de MMPs 1, 3, 8, y 9. Puede obtenerse selectividad hacia MMP-2 y MMP-3 sobre MMP-1 y MMP-7, cuando el sustituyente P1' es un grupo alquilo de cadena larga (11), en una serie relacionada con un ligando del zinc de tipo carboxilato. La selectividad puede explicarse por el tamaño del bolsillo. Puede obtenerse una selectividad aún más fina hacia MMP-2 cuando se extiende la longitud de la cadena. El compuesto (12) es muy selectivo hacia MMP-2 sobre MMP-1, 3, y 7.
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(Tabla pasa página siguiente)
TABLA 2 Selectividad hacia MMP
3
Inhibidores de MMP tipo succinato selectivos
4
5
50
La combinación de un ligando P1' pequeño y un pirazil-N-metilo/N-metilamida en P2-P3' proporciona 100 veces más de selectividad hacia MMP-1 sobre MMP-3 (13). Con terc-butilo en P2' se obtiene selectividad hacia MMP-1 y 3 sobre MMP-2 y con N-metilamidas en P3' (14). La potencia hacia MMP-2 se restablece con sustituyentes N-fenilo en P3'. La selectividad de los compuestos hacia MMP-7 sobre MMP-1 y 3 se ha obtenido con un sustituyente voluminoso en P3' y un sustituyente pequeño en P1' (15). La selectividad hacia MMP-7 y MMP-1 puede atenuarse con ciclohexilo en P1' (16).
Celltech ha publicado compuestos con 100 veces más de selectividad hacia MMP-2 sobre -3 y 10.000 veces más de selectividad hacia MMP-2 sobre -1 (17). Un compuesto (18) de esta serie también inhibe potentemente MMP-13. Los carboxilatos correspondientes (19, 20) también retienen este perfil de especificidad. Todos estos compuestos contienen un ciclohexilo en P2' y una fenetilamida, o sulfonamida en P3'.
Puede obtenerse una selectividad modesta hacia MMPs 1, 2, y 8 sobre MMP-3 y 7 con el análogo restringido en la región P2'-P3' (21).
Se observa una selectividad importante hacia MMP-1 sobre MMP-2 y 3 con el análogo de quinolona (22). Estos compuestos se unen probablemente de la misma manera que el compuesto (33), en el que se postula que el grupo heteroamida ocupa P1' a través de una expansión conformacional del bolsillo P1'.
Se obtiene una selectividad modesta hacia MMP-7 sobre MMP-1 y 3 con fenilamidas sustituidas en P3' (23).
\alpha-aminocarboxilatos
Los \alpha-aminocarboxilatos son inhibidores potentes de MMP. Un sustituyente de cadena larga en P1' proporciona selectividad hacia MMP-3 y 2 sobre MMP-1, con un grupo metilo en P1 (24). Un resto fenetilo sustituido en para con grupos alquilo pequeños proporciona también compuestos que son selectivos hacia MMP-3 y 2 frente a MMP-1 (25, 26). De manera interesante, puede conseguirse 100 veces más de selectividad hacia MMP-3 sobre -1 y 10 veces más sobre MMP-2 con un grupo ftalimidobutilo en P1 (27). Una serie relacionada de aminocarboxilatos desarrollados en Glaxo tienen selectividad hacia MMP-1 y 9 frente a MMP-3. Estos compuestos contienen grupos naftalimida extensos grandes en el sitio no prima. La selectividad hacia MMP-3 puede atenuarse mediante sustitución en el anillo de naftalimida (28, 29). MMP-1 y -9 toleraron varios reemplazamientos aminoacídicos en P2' pero una buena actividad hacia MMP-3 se encontró sólo con una cadena lateral arílica. Pudo obtenerse también selectividad hacia MMP-3 con un sustituyente no peptoide en P2'. La sustitución con fenetilo elimina la actividad hacia MMP-3 mientras que la sustitución con ácido benzoico la retiene (30, 31).
En los ácidos glutámicos relacionados, se consigue selectividad hacia MMP-3 y 2 sobre MMP-1 con sustituyentes 4-alquilfenetilo en P1' (32).
Compuestos que contienen fósforo/azufre
Una interesante serie de compuestos en términos de selectividad fue publicada por Glaxo en la que se postulaba una funcionalidad acetamida para ocupar P1'. El compuesto tiol (33) mostró selectividad hacia MMP-1 sobre 9 como resultado de interacciones favorables de la trifluoroacetamida en P1'. La acetamida correspondiente (34) no inhibía MMP-1 presumiblemente porque carece de capacidad para formar un enlace flúor-hidrógeno. Un aumento en la voluminosidad con la feniletilamida (35) invirtió la selectividad hacia MMP-9 sobre MMP-1. Sin embargo, el benzotriazol (36), que no se hubiera esperado que encajara en P1' de MMP-1, era un inhibidor de MMP-1. Esta observación se ha publicado con feniléteres en P1', en los que se postuló que la Arg 214 gira hacia fuera y permite un apilamiento \delta - \delta entre un anillo fenólico rico en electrones y un anillo guanidinio deficiente en electrones. Recientemente se ha publicado un ajuste conformacional en la región P2'-P3' para acomodar inhibidores hidrófobos de MMP-3 y las estructuras cristalinas de matrilisina han mostrado que el bolsillo P1' puede expandirse para acomodar sustituyentes hidrófobos grandes en P1'. Esta flexibilidad enzimática no resulta sorprendente dado que varias de las enzimas MMP pueden escindir muchas sustancias naturales diferentes.
Inhibidores de MMP peptídicos selectivos
6
60
El ácido fosfínico (37) refleja la selectividad hacia MMP-2 sobre MMP-1 y 3 que se encuentra con la succinamida análoga. Esta selectividad puede invertirse para el compuesto (38) con un sustituyente en P1 y una N-fenilamida en P3'. Sustituyentes voluminosos en P1 y una región P2'-P3' restringida como se ejemplifica en (39), dan lugar a selectividad hacia MMP-1 sobre MMP-3.
Inhibidores no peptídicos
Ciba Geigy describió una serie de sulfonamidas arílicas de las cuales CGS27023A (40) muestra 20 veces más de selectividad hacia MMP-3 sobre MMP-1. In vivo, el compuesto bloquea la rotura de proteoglicano cuando se medicina oralmente a 30 mg/kg en ratones inyectados con estromelisina y es eficaz en el modelo de osteoartritis en cobayas. Se han descrito sulfonamidas relacionadas (41) por British Biotech en las que el grupo arilo se ha reemplazado por una cadena alquílica larga y Pfizer ha reemplazado el grupo picolinilo con una funcionalidad metilenamida (42). Bayer ha descrito una serie de ácidos succínicos arílicos en los que los 2 restos de aminoácido usuales se han reemplazado por un resto arilo. Los compuestos con sustituyentes fenilalquilo en alfa con respecto al ácido (43) inhiben MMP-3 y MMP-2 selectivamente sobre MMP-9. La inhibición de MMP-9 puede obtenerse también con un grupo ftalimidoalquilo en a con respecto al ácido carboxílico (44). Este perfil frente a MMP-9 es similar al observado con \alpha-aminocarboxilatos (28-31), por tanto el grupo ftalimido ocupa presumiblemente el sitio no prima. Ambos compuestos (43, 44) fueron activos en el modelo de osteoartritis en cobayas. En ambas de estas series como con el SAR peptídico, la mayor parte de la actividad reside en un estereoisómero sugiriendo un modo similar de unión. Los análogos restringidos alrededor de la región de unión de zinc no aumentan la potencia. In vivo, el compuesto (44) fue antimetastático tanto en un modelo de metástasis en la vena de la cola como en un modelo de metástasis espontánea. Ambos 43 y 44 fueron eficaces en el modelo de osteoartritis en cobayas inhibiendo lesiones femorales en un 37,8 y 53% respectivamente.
Los derivados de futoenona, ejemplificados por el compuesto 45 han demostrado inhibir débilmente MMPs 1, 3, y 9, con una selectividad modesta hacia MMP-3. Se piensa que estos compuestos se unen en el sitio no prima (mediante modelado por solapamiento con Galardina).
Los antibióticos de tetraciclina, ejemplificados por la aranciamicina (46), son inhibidores débiles de MMPs. La actividad MMP se ha distinguido de la actividad antibiótica proporcionando inhibidores de MMP-1 submicromolares con el anillo monosacárido suprimido (47). Los ácidos carboxílicos de antraceno (48) se han publicado también como inhibidores de MMP-1, sugiriendo que el anillo D de la tetraciclina no es necesario para la actividad MMP.
Los derivados de cumarina (49) han demostrado ser inhibidores débiles de MMP-1.
Las recientes publicaciones cristalográficas han proporcionado un fino avance en el modo de acción de los inhibidores peptídicos con las MMPs. La situación real es más complicada que la que sugerirían los modelos de rayos-X/homología. Se ha observado que los bolsillos P1' de las enzimas MMP-3 y MMP-7 son flexibles y pueden respirar o cambiar la conformación. Esto no es sorprendente dado que estas enzimas, particularmente la MMP-3 pueden degradar muchos sustratos naturales. Los inhibidores peptídicos cogen dos puentes de hidrógeno por amida, y conformacionalmente éstos dominan junto con la coordinación del Zn. En el caso de inhibidores no peptoides o péptidos simplificados que tienen propensión a interaccionar hidrofóbicamente, la enzima puede acomodar mejor sin estar restringida en una red de puentes de H peptídicos rígida. Los efectos hidrofóbicos se amplificarían también con un grupo de unión de zinc más débil. Por tanto, la expansión del bolsillo P1' o el cambio de conformación para tomar ventaja de las interacciones hidrofóbicas parece ocurrir más probablemente con un inhibidor no peptídico y puede dar lugar posiblemente a selectividades únicas no observadas con inhibidores peptídicos.
Inhibidores de MMP no peptídicos
7
70
Curación de heridas
La curación de heridas se caracteriza por la biosíntesis de tejido conjuntivo normal compuesto de organización y función extracelular y vascular apropiadas. Este proceso es dinámico e implica la reestructuración estrechamente regulada de la ECM por MMPs. Sea cual sea el sitio de la herida, el equilibrio entre la actividad MMP y sus inhibidores endógenos es responsable del establecimiento de una arquitectura de la matriz extracelular estable. Sin embargo, los perfiles de MMP varían dependiendo de la naturaleza de la herida, el sitio de la herida, y la especie. La actividad proteolítica en el entorno de la herida es también un determinante importante de la cronicidad de la herida. En general, se observa un exceso de actividad MMP en las heridas crónicas. Además, el fluido de herida obtenido de heridas crónicas contiene niveles elevados de productos de degradación de vitronectina y fibronectina. Los factores específicos para cada clase de herida se describen a continuación.
Heridas agudas en curación
La actividad colagenasa es crítica para la renovación y reestructuración de los componentes de la matriz durante la reparación de heridas, y este proceso resulta ser crítico para el movimiento celular en la matriz extracelular. Se ha publicado la elevación de la actividad colagenolítica en asociación con la curación de heridas. Muchos tipos celulares tienen el potencial de producir colagenasa intersticial, incluyendo fibroblastos, macrófagos, células endoteliales y neutrófilos. Los queratinocitos tienen actividad colagenolítica cuando se cultivan en ciertas matrices y en células migratorias durante la fase temprana en el borde de las heridas. La disrupción de la membrana basal resulta ser un estímulo principal para la inducción de la expresión de MMP-1 en queratinocitos. En sistemas in vitro , los queratinocitos que migran sobre el colágeno expresan una actividad colagenolítica intensificada, mientras que el contacto con la laminina no estimula la colagenolisis. En la piel normal, los queratinocitos están en contacto con la laminina y, por tanto, no están expuestos al colágeno. El descubrimiento consistente de la expresión de MMP-1 en el epitelio del borde de la herida y su estrecha asociación con la migración de queratinocitos y la formación otra vez del epitelio sugieren un papel distinto y temporal de la MMP-1 en la curación de heridas. Parece ser que la MMP-1 contribuye a la curación eficiente de heridas agudas. En realidad, se han utilizado fuentes externas de MMP-1 como una aproximación terapéutica para estimular la curación de heridas.
MMP-2 y 9 están presentes en heridas en curación. La expresión de MMP-2 es estable durante la primera semana en heridas en curación, con un pico evidente a los 4-6 días. El mismo tiempo al que la colagenolisis influye en la disminución de la herida. Formas latentes y activas múltiples de la enzima activa están presentes en el fluido de la herida con las dos formas de más bajo peso molecular apareciendo hacia el final de la primera semana. Esta secuencia temporal es consistente con la aparición de fibroblastos y una disminución de macrófagos en el sitio de la herida. Los fibroblastos se acumulan cerca de circuitos capilares recién formados donde tiene lugar la división celular y la deposición de colágeno fibrilar. La reestructuración del colágeno es una característica prominente durante este periodo y los capilares aparecen en la herida junto con los fibroblastos. Las células endoteliales capilares son también una fuente potencial de MMP-2. Se ha observado también MMP-9 en tejidos y fluidos de heridas durante las fases más tempranas de la reparación de heridas. La MMP-9 es expresada por neutrófilos infiltrantes, tejido de granulación, unas pocas capas basales de la lámina epitelial migratoria y en capas basales en el área no herida. La mayor parte de la enzima se encuentra en su forma latente. Sin embargo, la enzima activa está también presente en la mayoría de los casos.
Una consideración importante con respecto a la implicación de MMPs en la curación de heridas es el nivel de inhibidor endógeno presente durante el proceso de curación. Varios estudios han mostrado que la actividad inhibidora de MMP aumenta rápidamente durante el proceso de curación de heridas. Los niveles alcanzan generalmente un pico en los primeros pocos días y disminuyen a partir de ese momento. Presumiblemente, se requieren niveles altos durante la fase temprana de la curación de heridas para atenuar la reestructuración durante un periodo de deposición de la matriz.
Heridas crónicas
Comparado con el fluido de heridas agudas, los niveles totales pero inactivos de colagenasas son mayores en úlceras crónicas. Analizadas mediante inmunotrasferencia /Western, están presentes las inmunorreactividades hacia MMP-1 y MMP-8. Estudios con el inhibidor de MMP-1 doxiciclina sugieren que la enzima dominante resulta ser de tipo MMP-1. Aunque la MMP-1 juega un papel importante en la curación de heridas, solamente unas pocas proteínas de matriz, principalmente colágeno de los tipos 1 y 3, son escindidas por la enzima en un entorno de curación de heridas.
Para la escisión de otros componentes del tejido conjuntivo, incluyendo laminina, fibronectina, colágeno de tipo IV y glicosaminoglicanos, se requiere actividad proteinasa adicional. La MMP-3 y la estromelisina-2 (MMP-10) son otras metaloproteinasas implicadas en la proteolisis y la reestructuración del tejido. La MMP-3 es expresada prominentemente por células dérmicas y queratinocitos en las heridas crónicas. En la dermis, los fibroblastos son una fuente principal de la enzima. En la epidermis, las células basales que están distales del borde de la herida, y son distintas de aquellas células que producen MMP-1, producen MMP-3. Es probable que las células que expresan MMP-3 son aquellas que proliferan y se convierten en células migratorias, sugiriendo que estos queratinocitos tienen papeles distintos en la reestructuración del tejido. Dado que se encuentran tanto queratinocitos normales (que no expresan MMP-3) como queratinocitos positivos para MMP-3 en contacto con la membrana basal, el estímulo para la expresión de la enzima se debe probablemente a una interacción con un factor soluble. La estromelisina-2 tiene también un patrón único de expresión en la curación de heridas y es producida por queratinocitos basales en el borde frontal de las células migratorias (las mismas células que producen MMP-1). En contraste con la MMP-3, sin embargo, no se detecta una señal para estromelisina-2 en la dermis. Dado que la estromelisina-2 y la MMP-1 se expresan en los queratinocitos en el frente migratorio, el contacto con la matriz dérmica (por ejemplo, colágeno) puede estimular la liberación de ambas enzimas. Además, la estromelisina-2 no se expresa en células unidas a la membrana basal, sugiriendo que las interacciones de células de la matriz alteradas pueden estimular su expresión.
Aunque los niveles de gelatinasas son elevados en heridas agudas, estas enzimas se encuentran en cantidades mucho mayores en heridas y úlceras crónicas. Los niveles de MMP-2 se elevan aproximadamente 3-5 veces en las heridas crónicas, y los niveles de MMP-9 son de 5 a 25 veces mayores. Además el perfil de gelatinasa local no es común para todos los pacientes y los perfiles son mucho más complejos que en el fluido de heridas agudas. Hay varias bandas de peso molecular inferior detectables en el fluido de heridas crónicas, consistentes con la escisión para dar formas activadas más pequeñas.
La distinta localización de MMP-1, MMP-3 y estromelisina-2 en las heridas crónicas sugiere que las enzimas tienen funciones diferentes. En la dermis, la MMP-1 y la MMP-3 y las gelatinasas afectan a la reparación del tejido en múltiples etapas, incluyendo la reestructuración durante la formación y eliminación de tejido de granulación y la desinflamación del tejido de cicatrices. En la epidermis, la MMP-1 se ha visto que estimula la migración de queratinocitos y estimula la reestructuración del tejido conjuntivo dérmico. La estromelisina-2 puede facilitar también la migración de queratinocitos mediante la degradación de matriz no colagenasa o mediante la eliminación de membrana basal dañada. La estromelisina-2 activa la procolagenasa secretada pero no está claro si la enzima realiza esta función in vivo. La MMP-3 puede ser útil para reestructurar la membrana basal recién formada. Aunque la sobreproducción de MMPs puede contribuir a la cronicidad de la herida, está también claro que la actividad de estas enzimas es beneficiosa en última instancia. Por tanto, las estrategias desarrolladas para el tratamiento de heridas crónicas con inhibidores de MMP deben centrarse cuidadosamente en moderar aquellos mecanismos que impiden la curación. La reducción de los niveles de TIMP-1 y TIMP-2 observada en heridas crónicas, sin embargo, sugiere que podría ser productiva para restaurar el equilibrio de influencias inhibidoras y degradativas en una herida crónica.
Esta invención proporciona por tanto la utilización de un inhibidor de metaloproteinasas de matriz como se define en la Reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para estimular la curación de heridas en un mamífero.
Los inhibidores de MMP de la presente invención se definen mediante la fórmula
8
en la que R y R^{1} son iguales o diferentes y son
hidrógeno,
alquilo,
halógeno,
nitro,
ciano,
trifluorometilo,
-OR^{6} en el que R^{6} es hidrógeno,
alquilo,
arilo,
arilalquilo,
heteroarilo, o
cicloalquilo,
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o diferentes y son
como se define arriba para R^{6},-O-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-NH-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-S-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-SR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6}en el que R^{6} es como se define arriba,
-CH_{2}-OR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-CH_{2}-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o
diferentes y son como se define arriba para R^{6},
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o
diferentes y son como se define arriba para R^{6},
-
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
cicloalquilo, o
heteroarilo, con la condición de que R y R^{1} no sean los dos hidrógeno;
R^{2} es -OR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba, o
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o
diferentes y son como se define arriba para R^{6};
R^{3}, R^{3a}, R^{4}, y R^{4a} son iguales o diferentes y son
hidrógeno,
flúor,
alquilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo en el que n es un entero de 1 a 6,
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo en el que n es como se define arriba,
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo en el que n es como se define arriba,
-(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}-arilo en el que X es O, S, SO, SO_{2}, o NH y p y q son cada uno cero o un entero de 1 a 6, y la suma de p + q no es mayor de seis,
-(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}-heteroarilo en el que X, p y q son como se define arriba, o
-(CH_{2})_{n}-R^{7} en el que R^{7} es
N-ftalimido,
N-2,3-naftilimido,
-OR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6}en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o
diferentes y son como se define arriba para R^{6},
-SR^{6} donde R^{6} es como se define arriba,
-
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6}en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-O-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6}en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales
o diferentes y son como se define arriba para R^{6},
-S-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6}en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-OR^{6}en el que R^{6} es como se define arriba, o
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6}en el que R^{6} y R^{6a} son iguales
o diferentes y son como se define arriba para R^{6}, y
n es como se define arriba;
R^{5} es OH ó SH; con la condición de que R^{3}, R^{3a}, R^{4}, y R^{4a} sean hidrógeno o al menos uno entre R^{3}, R^{3a}, R^{4}, o R^{4a} sea flúor; e isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Compuestos típicos de esta clase que se utilizan rutinariamente en la presente utilización incluyen los siguientes compuestos en la medida en que estos compuestos entran dentro del alcance de la Reivindicación 1:
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(4'-bromobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-(dimetilhidrazono)butírico;
Ácido 4-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(4'-bromo-2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(2',4'-diclorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(2',4'-difluorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(3-fenilpropil)butírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(2-feniletil)butírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(3-ftalimidopropil)butírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(feniltiometil)butírico;
Ácido 4-(4'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-hidroxiimino-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)butírico;
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-metoxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-2-fluoro-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)etil]-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(1H-indol-3-il)metilbutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-metilbutírico;
Ácido (\pm)-2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxiiminoetil]-2-fluoro-6-fenilhexanoico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-2-fluoro-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidrobenzo[F]isoindol-2-il)etil]-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxiiminoetil]-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-fluorohexanoico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-[2-(feniletilcarbamoil)etil]butírico;
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-3,3-difluoro-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-3,3-dimetil-2-fluoro-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-2,2-dimetil-3-fluoro-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-2,2-difluoro-4-hidroxiiminobutírico; y
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-2,2,3,3-tetrafluoro-4-hidroxiiminobutírico.
Un compuesto seleccionado del grupo que consta de:
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(4'-bromobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-(dimetilhidrazono)butírico;
Ácido 4-(4'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(4'-bromo-2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(2',4'-diclorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(2',4'-difluorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(3-fenilpropil)butírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(2-feniletil)butírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(3-ftalimidopropil)butírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(feniltiometil)butírico;
Ácido 4-(4'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-hidroxiimino-4-(4'-trifluorometilbifenil-4-il)butírico;
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-metoxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-2-fluoro-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)etil]-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-(1H-indol-3-il)metilbutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-metilbutírico;
Ácido (\pm)-2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxiiminoetil]-2-fluoro-6-fenilhexanoico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-2-fluoro-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidrobenzo[F]isoindol-2-il)etil]-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)-2-hidroxiiminoetil]-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-fluorohexanoico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiimino-2-fluoro-2-[2-(feniletilcarbamoil)etil]butírico;
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-3,3-difluoro-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-3,3-dimetil-2-fluoro-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido (\pm)-4-(4'-clorobifenil-4-il)-2,2-dimetil-3-fluoro-4-hidroxiiminobutírico;
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-2,2-difluoro-4-hidroxiiminobutírico; y
Ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-2,2,3,3-tetrafluoro-4-hidroxiiminobutírico.
Todo lo que se requiere para practicar la presente invención es utilizar un inhibidor de metaloproteinasas de matriz como se define en la Reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para estimular la curación de heridas en un mamífero.
Los compuestos que pueden inhibir las acciones de enzimas metaloproteinasas de matriz pueden identificarse utilizando ensayos in vitro e in vivo de rutina. Varios compuestos de las clases precedentes se han evaluado en tales ensayos estándar y se ha determinado que son potentes inhibidores de metaloproteinasas de matriz. Los ensayos miden la cantidad mediante la cual un compuesto a ensayar reduce la hidrólisis de un sustrato "thiopeptolide" causada por una enzima metaloproteinasa de matriz. Tales ensayos se describen en detalle en Ye, et al., en Biochemistry, Vol. 31, Nº 45, 1992, (11231-11235).
Los sustratos "thiopeptolide" no muestran prácticamente descomposición o hidrólisis en ausencia de una enzima metaloproteinasa de matriz. Un sustrato "thiopeptolide" comúnmente utilizado para los ensayos es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-O Et. Una mezcla de ensayo de 100 \mul contendrá ácido 2-morfolinoetanosulfónico monohidratado (MES, pH 6,0) 50 mM, CaCl_{2} 10 mM, sustrato "thiopeptolide" 100 \muM, y ácido 5,5'-tidio-bis-(2-nitro)benzoico (DTNB) 1 mM. La concentración del sustrato "thiopeptolide" se varía desde 10 hasta 800 \muM para obtener los valores de Km y Kcat. El cambio en la absorbancia a 405 nm se monitoriza en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22ºC). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato "thiopeptolide" se basa en E_{412} = 13600 m^{-1} cm^{-1} para el producto derivado de DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los ensayos se llevan a cabo con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasas de matriz, y se compara la cantidad de hidrólisis para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos a ensayar.
Se han evaluado varios compuestos representativos con respecto a su capacidad para inhibir varias enzimas metaloproteinasas de matriz. La Tabla 3 abajo presenta la actividad inhibidora para compuestos de varias clases. En la tabla, MMP-1 se refiere a colagenasa intersticial; MMP-2 se refiere a Gelatinasa A; MMP-3 se refiere a estromelisina; MMP-7 se refiere a matrilisina; y MMP-9 se refiere a Gelatinasa B. Los compuestos a ensayar se evaluaron en varias concentraciones para determinar sus respectivos valores de IC_{50}, la concentración micromolar de compuesto requerida para causar un 50% de inhibición de la actividad hidrolítica de la enzima respectiva.
9
10
Los compuestos para emplear en la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación orales y parenterales para tratar y prevenir el fallo cardiaco. Los compuestos pueden administrarse mediante inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. También, los compuestos pueden administrarse mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos pueden administrarse transdérmicamente. Resultará obvio para aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, bien un compuesto como una base libre, ácido, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de tal compuesto. El compuesto activo está presente generalmente en una concentración de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95% en peso de la formulación.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes de sabor, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material de encapsulación.
En los polvos, el excipiente es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el excipiente que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente desde un 5% o un 10% hasta aproximadamente un 70% del compuesto activo. Excipientes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de baja fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como un excipiente que proporcione una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros excipientes, esté rodeado por un excipiente, que está de este modo en asociación con él. De manera similar, se incluyen las obleas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas, y pastillas pueden utilizarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primero y el componente activo se dispersa homogéneamente en ella, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y de esta forma solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol y agua. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, agentes estabilizantes y espesantes adecuados según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, justo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilización, y similares.
La preparación farmacéutica es preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea, o pastilla por sí mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 1 a 1000 mg, preferiblemente de 10 a 100 mg conforme a la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico como agentes para el tratamiento del fallo cardiaco, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran en una dosis que es eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteinasas de matriz. Los compuestos pueden utilizarse también profilácticamente en lo mismos niveles de dosis. La dosificación inicial de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo diariamente será eficaz para prevenir y tratar el fallo cardiaco. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg/kg. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se esté tratando, y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está comprendida en el conocimiento de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea. Las dosificaciones típicas serán de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente aproximadamente 2 hasta aproximadamente 25 mg/kg.
Los siguientes ejemplos no entran dentro del alcance de las reivindicaciones pero ilustran formulaciones típicas que pueden utilizarse en la invención.
Formulación de comprimido
Ingrediente Cantidad (mg)
Ácido 2-(4'-bromobifenil-4-sulfonilamino)-3-metilbutírico 25
Lactosa 50
Almidón de maíz (para la mezcla) 10
Almidón de maíz (pasta) 10
Estearato de magnesio (1%) 5
\hskip0,5cm Total \overline{100}
La bifenilsulfonamida, la lactosa, y el almidón de maíz (para la mezcla) se combinan hasta homogeneidad. El almidón de maíz (para la pasta) se resuspende en 200 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se hacen pasar a través de un tamiz de mano del Nº 8 y se secan a 80ºC. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se comprimen en un comprimido. Tales comprimidos pueden administrarse a un humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de ateroesclerosis y artritis.
Preparación para solución oral
Ingrediente Cantidad
Sal de sodio del ácido (R)-2-(4'-cianobifenil-4-sulfonilamino)-3-fenilpropiónico 400 mg
Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 ml
Benzoato de sodio 20 mg
Sacarina 5 mg
Colorante rojo 10 mg
Sabor a cereza 20 mg
Agua destilada (c.s.) 100 ml
Se añade la solución de sorbitol a 40 ml de agua destilada, y se disuelve en ella la bifenilsulfonamida. Se añaden y disuelven la sacarina, el benzoato de sodio, el sabor, y el colorante. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de compuesto de la invención.
Solución parenteral
En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección se resuspenden 20 g de ácido (S)-2-(4'-aminobifenil-4-sulfonilamino)-3-(3-etoxifenil)propiónico. Una vez terminada la resuspensión, el pH se ajusta a 6,5 con hidróxido sódico 1 N, y el volumen se lleva a 1000 ml con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se llenan ampollas de 5,0 ml conteniendo cada una 2,0 ml, y se sellan bajo nitrógeno.

Claims (2)

1. La utilización de un inhibidor de metaloproteinasas de matriz de fórmula
11
en la que R y R^{1} son iguales o diferentes y son
hidrógeno,
alquilo,
halógeno,
nitro,
ciano,
trifluorometilo,
-OR^{6} en el que R^{6} es hidrógeno,
alquilo,
arilo,
arilalquilo,
heteroarilo, o
cicloalquilo,
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6}en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o diferentes y son
como se define arriba para R^{6}, -O-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-NH-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-S-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-SR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-CH_{2}-OR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-CH_{2}-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o
diferentes y son como se define arriba para R^{6},
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6}en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o
diferentes y son como se define arriba para R^{6},
-
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
cicloalquilo, o
heteroarilo, con la condición de que R y R^{1} no sean los dos hidrógeno;
R^{2} es -OR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba, o
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o
diferentes y son como se define arriba para R^{6};
R^{3}, R^{3a}, R^{4}, y R^{4a} son iguales o diferentes y son
hidrógeno,
flúor,
alquilo,
-(CH_{2})_{n}-arilo en el que n es un entero de 1 a 6,
-(CH_{2})_{n}-heteroarilo en el que n es como se define arriba,
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo en el que n es como se define arriba,
-(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}-arilo en el que X es O, S, SO, SO_{2}, o NH y p y q son cada uno cero o un entero de 1 a 6, y la suma de p + q no es mayor de seis,
-(CH_{2})_{p}-X-(CH_{2})_{q}-heteroarilo en el que X, p y q son como se define arriba, o
-(CH_{2})_{n}-R^{7} en el que R^{7} es
N-ftalimido,
N-2,3-naftilimido,
-OR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6}en el que R^{6} y R^{6a} son iguales o
diferentes y son como se define arriba para R^{6},
-SR^{6} donde R^{6} es como se define arriba,
-
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-O-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales
o diferentes y son como se define arriba para R^{6},
-S-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-R^{6} en el que R^{6} es como se define arriba,
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-OR^{6} en el que R^{6} es como se define arriba, o
-
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
-
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6a} }}
-R^{6} en el que R^{6} y R^{6a} son iguales
o diferentes y son como se define arriba para R^{6}, y
n es como se define arriba;
R^{5} es OH ó SH; con la condición de que R^{3}, R^{3a}, R^{4}, y R^{4a} sean hidrógeno o al menos uno entre R^{3}, R^{3a}, R^{4}, o R^{4a} sea flúor; e isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para estimular la curación de heridas en un mamífero.
2. La utilización de la Reivindicación 1 empleando ácido 4-(4'-clorobifenil-4-il)-4-hidroxiiminobutírico.
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