ES2216959T3 - Derivados de sulfonilhidrazida farmaceuticamente activos. - Google Patents

Derivados de sulfonilhidrazida farmaceuticamente activos.

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ES2216959T3
ES2216959T3 ES00962745T ES00962745T ES2216959T3 ES 2216959 T3 ES2216959 T3 ES 2216959T3 ES 00962745 T ES00962745 T ES 00962745T ES 00962745 T ES00962745 T ES 00962745T ES 2216959 T3 ES2216959 T3 ES 2216959T3
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Abstract

Derivados de sulfonilhidrazida, según la **fórmula** con sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereoisómeros y en forma de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Ar1 y Ar2 son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido; X1 y X2 son, independientemente uno del otro, O o S; R1, R2 y R3 son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C1-C6. o R1 forma con Ar1 un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir; o R2 y R3 forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir; n es un nùmero entero desde 0 a 5; y G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o sin sustituir.

Description

Derivados de sulfonilhidrazida farmacéuticamente activos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de sulfonilhidrazida, en especial para usar como compuestos farmacéuticamente activos, así como a formulaciones farmacéuticas que contienen tales derivados de sulfonilhidrazida. En particular, la presente invención se refiere a derivados de sulfonilhidrazida que manifiestan actividad moduladora sustancial, especialmente inhibidora, de la función o curso de la JNK (Jun-Kinase), respectivamente, y que, por tanto, son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema autoinmunitario y del sistema neuronal. La presente invención se refiere, además, a nuevos derivados de sulfonilhidrazida así como a métodos para su preparación.
Fundamento de la invención
La apoptosis denota las contorsiones complejas de la membrana y organelos de una célula a medida que experimenta el proceso de la muerte celular programada. Durante dicho proceso, la célula activa un programa intrínseco de suicidio y sistemáticamente se destruye a sí misma. Puede observarse la siguiente serie de acontecimientos:
\bullet
La superficie de la célula comienza a formar ampollas y expresa señales pro-fagocíticas. La célula apoptótica total se fragmenta después en vesículas unidas por la membrana que son rápida y limpiamente eliminadas por fagocitosis, de modo que hay un daño mínimo para el tejido circundante.
\bullet
La célula se separa después de sus vecinas.
El núcleo atraviesa también una serie característica de cambios morfológicos a medida que perpetra el suicidio genético, la cromatina se condensa y se desdobla específicamente en fragmentos de DNA.
La muerte de las células neuronales desempeña un papel importante en asegurar que el sistema nervioso se desarrolla normalmente. Aparece que la muerte de neuronas en desarrollo depende del tamaño del objetivo que ellas inervan: las células con menos asociados sinápticos son más propensas a morir que aquellas que han formado sinapsis múltiples. Esto puede reflejar un proceso que equilibra el número relativo de neuronas pre- a postsinápticas en el sistema nervioso en desarrollo. Aun cuando se supuso que la muerte de las células neuronales era apoptótica, solo recientemente se ha llegado a la conclusión de que las neuronas del cerebro de roedores en desarrollo mostraban sufrir apoptosis clasificada por morfología y fragmentación del DNA. Como la muerte celular durante el desarrollo no es, claramente, un proceso patológico, tiene sentido el que las células, en realidad, cesan de existir.
La muerte neuronal tiene lugar a través de procesos apoptóticos o necróticos después de daño traumático para los nervios o durante enfermedades neurodegenerativas. Muchos componente están surgiendo como factores clave que desempeñan un papel importante en dirigir la muerte celular neuronal programada. Entre los componentes que conducen a la apoptosis neuronal están los miembros de SAPK/JNK que son una subfamilia de las MAP quinasas (MAPKs).
Las MAPKs (quinasas proteínicas activadas por mitógenos) son quinasas de serina/treonina activadas por fosforilación dual sobre restos de treonina y tirosina. En las células de mamíferos hay por lo menos tres cursos separados pero paralelos que conducen la información generada por estímulos extracelulares a las MAPKs. Dichos cursos consisten en cascadas de quinasa que llevan a la activación de las ERKs) (quinasas extracelulares reguladas), las JNKs (quinasas c-Jun del N terminal) y las quinasas p38/CSBP. Aun cuando ambos de los cursos de JNK y p38 están implicados en la retransmisión de señales extramoleculares de tipo estrés, el curso de las ERK es principalmente responsable de la transducción de señales mitógenas/de diferenciación al núcleo celular.
Las cascadas de SAPK representan una subfamilia de la familia de quinasas proteínicas activadas por nitrógeno, que son activadas por diferentes estímulos externos con inclusión de daño del DNA que sigue a la irradiación UV, TNF-\alpha, IL-1\beta, ceramida, estrés celular, y especies oxigenadas reactivas, y poseen especificidades de sustrato definidas. La transducción de señales por medio de MKK4/JNK de MKK3/p38 da por resultado la fosforilación de factores de transducción inducibles, c-Jun y ATF2, que después actúan como homodímeros o heterodímeros iniciando la transcripción de efectores aguas abajo. La c-Jun es una proteína que forma homodímeros y heterodímeros (por ejemplo con c-Fos) produciendo el complejo AP de transactivación que se requiere para la activación de muchos genes (por ejemplo, metaloproteinasas de matriz) implicadas en la respuesta inflamatoria. Las JNKs fueron descubiertas cuando se encontró que varios estímulos diferentes tales como la luz UV y TNF-\alpha estimulaban la fosforilación de c-Jun sobre restos de serina específicos del extremo N terminal de la proteína.
En una publicación reciente de Xie X et al., (Structure 1998, 6 (8); 983-991) se ha sugerido que se requiere la activación de cursos de transducción de señales activados por estrés, para la apoptosis neuronal inducida por retirada de NGF en células PC-12 de la rata y en células neuronales del sistema simpático de los ganglios cervicales superiores (SCG). La inhibición de quinasas específicas, a saber la quinasa 3 de MAP quinasa (MKK3) y la quinasa 4 de MAP quinasa (MKK4), o c-Jun (parte de la cascada de MKK-4)) puede ser suficiente para bloquear la apoptosis (véase también Kumagae Y et al., en Brain Res Mol Brain Res, 1999,67(1), 10-17 y Yang DD et al., en Nature, 1997 389 (6653); 865-870). Al cabo de algunas horas de desprivación de NGF en neuronas de los SCG, la c-Jun llega a quedar altamente fosforilado y aumentan los niveles de proteína. De modo semejante en células PC-12 de la rata desprivadas de NGF, la JNK y la p38 sufren activación sostenida mientras que las ERKs son inhibidas. Consistente con esta JNK3 ratones KO son resistentes a la apoptosis inducida por excitotoxicidad en el hipocampo y, más importantemente, manifiestann convulsiones semejantes a las de la epilepsia reducidas grandemente en respuesta a excitotoxicidad en comparación con animales normales (Nature 1997, 389, 865-870).
Más recientemente se ha indicado que el curso de señalización de JNK está implicado en la proliferación celular y podría desempeñar un papel importante en enfermedades autoinmunes (Immunity, 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125) que son mediadas por activación y proliferación de células T.
Las células T helper (Th) CD4^{+} (precursoras) nativas reconocen complejos específicos de péptidos de MHC sobre células que presentan antígeno (APC) mediante el complejo de receptor de células T (TCR). Además de la señal mediada por TCT, una señal coestimulante es proporcionada, al menos parcialmente, por la ligación de CD28 expresado en células T con proteínas B7 sobre APC. La combinación de estas dos señales induce la expresión clonal de 
\hbox{células T.}
Después de 4-5 días de proliferación los precursores de células T CD4^{+} difieren en células Th efectoras armadas que median las funciones del sistema inmunitario. Durante el proceso de diferenciación, tiene lugar la reprogramación sustancial de la expresión génica.
Dos subconjuntos de células Th efectoras han sido definidos sobre la base de sus distintos modelos de secreción de citoquinas y sus efectos inmunomoduladores: las células Th1 producen IFN\gamma y LT (TNF-\beta), que se requieren para las reacciones inflamatorias mediadas por células; las células Th2 secretan Il-4. IL-5. IL-6, IL-10 e IL-13, que median la activación y diferenciación de células B. Estas células desempeñan un papel central en la respuesta inmunitaria. El curso de JNK MAP Quinasa es inducido en células efectoras Th1 pero no en Th2 por estimulación con antígeno. Además, la diferenciación de células T CD4^{4} precursoras en células efectoras Th1 pero no en Th2 está perjudicada en ratones deficientes en JNK2. Por tanto, en años recientes se ha llegado a la conclusión de que el curso de la JNK quinasa desempeña un papel importante en el equilibrio de la respuesta inmunitaria de Th1 y Th2 por medio de JNK2.
Con el objeto de inhibir el curso de la JNK quinasa, el documento WO/9849188 enseña el uso de un polipéptido humano, es decir, la proteína 1 de interacción con JNK (JIP-1), que es un producto biológico y que ha sido ensayada también para superar los trastornos afines a la apoptosis.
\bullet
Los bio-péptidos activos o las bio-proteínas activas se obtienen solamente mediante biosíntesis bastante extensas y costosas que, por consiguiente, hacen frecuentemente que los productos que resultan sean claramente de costo elevado.
\bullet
Se sabe que los péptidos manifiestan mala penetración de la membrana y pueden no atravesar la membrana cerebral sanguínea.
\bullet
El inconveniente principal impuesto al uso de inhibidores o antagonistas peptídicos es el problema de la baja biodisponibilidad oral que resulta de la degradación intestinal. Por tanto, deben ser administrados por vía parenteral, y finalmente,
\bullet
los inhibidores o antagonistas peptídicos son considerados con frecuencia por el cuerpo hospedante como material intrusor que ha de ser eliminado, estableciendo de este modo una respuesta autoinmunitaria.
El uso de derivados de bencenosulfonilaminoalquilpiperazina para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, trastornos de la circulación cerebral y trombosis ha sido sugerido por el documento EP-330 065.
Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar moléculas relativamente pequeñas que evitan esencialmente todos los inconvenientes anteriormente citados que surgen del uso de péptidos o proteínas, no obstante, que son adecuadas para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, en particular de trastornos neuronales o relacionados con el sistema autoinmunitario. Es notablemente un objeto de la presente invención proporcionar compuestos químicos de moléculas relativamente pequeñas que son capaces de modular, preferiblemente regular en descenso o inhibir, el curso de la JNK (Jun quinasa), siendo disponibles, por tanto, como método conveniente de tratamiento de enfermedades que son mediadas, preferiblemente, por la función de JNK. Además, es un objeto de la presente invención proporcionar métodos de preparación de compuestos químicos de moléculas pequeñas. Es, además, un objeto de la presente invención proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades, preferiblemente mediadas por la función de JNK. Finalmente, es un objeto de la presente invención proporcionar un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades causadas por trastornos del sistema autoinmunitario y/o el sistema neuronal.
Descripción de la invención
Los objetos citados han sido conseguidos según las reivindicaciones independientes. Realizaciones preferidas se manifiestan dentro de las reivindicaciones dependientes.
Los párrafos que siguen proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que forman parte de los compuestos según la invención y están destinados a aplicarse uniformemente en toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a menos que una definición manifestada expresamente proporcione una defición más amplia.
"Alquilo de C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión es puesta de ejemplo por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo y semejantes.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o varios anillos condensados (por ejemplo, naftilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y semejantes.
"Aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente arilo, e incluyen bencilo, fenetilo y semejantes.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico de anillos fusionados. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen, opcionalmente sustituidos, piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.
"Heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo de C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente heteroarilo, e incluyen 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y semejantes.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de insaturación alquenílica. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-2-propenilo (alilo, -CH_{2}CH=CH_{2}) y semejantes.
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen, preferiblemente, de 2 a 6 átomos de carbono y que poseen al menos 1-2 sitios de insaturación alquinílica, preferiblemente grupos alquinilo que incluyen etinilo (-C\equivCH), propargilo (-CH_{2}C\equivCH), y semejantes.
"Acilo" se refiere a un grupo -C(O)R en el que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}".
"Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R en el que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}", "arilo", "heteroarilo", "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}".
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-R, en el que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}". Los grupos alcoxi preferidos incluyen, por ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y semejantes.
"Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR en el que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}".
"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR', en el que cada uno de R, R' incluye, independientemente, hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{6} o arilo o heteroarilo o "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}".
"Acilamino" se refiere al grupo -NR(CO)R', en el que cada uno de R, R' es, independientemente, hidrógeno o "alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}".
"Halógeno" se refiere a átomos fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO_{2}R" en el que R se selecciona entre H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de C_{1}-C_{6}", "alquilo de C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}".
"Sulfoxi" se refiere a un grupo "-S(O)-R" en el que R se selecciona entre H, "alquilo de C_{1}-C_{6}", "alquilo de C_{1}-C_{6}" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO_{2}-CF_{3}, "arilo", "heteroarilo" "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}".
"Tioalcoxi" se refiere a grupos -S-R, en los que R incluye "alquilo de C_{1}-C_{6}" o "arilo" o "heteroarilo" o "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}" o "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}". Los grupos tioalcoxi preferidos incluyen tiometoxi, tioetoxi y semejantes.
"Sustituido o sin sustituir": A menos que se restrinja de otro modo por la definición del sustituyente individual, los grupos anteriormente indicados tales como "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo" y "heteroarilo", etc, pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de "alquilo de C_{1}-C_{6}", "aril-alquilo de C_{1}-C_{6}", "heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}", "alquenilo de C_{2}-C_{6}", "alqunilo de C_{2}-C_{6}", grupos amino primario, secundario o terciario o restos de amonio cuaternario, "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "arilo", "heteroarilo", carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi, trihalometilo y semejantes. Alternativamente, dicha sustitución podría comprender también situaciones en las que los sustituyentes vecinos han sufrido cierre de anillo, en especial cuando están implicados sustituyentes funcionales vecinales, formando así, por ejemplo, lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, y también acetales, tioacetales, aminales formados mediante cierre del anillo, por ejemplo, en un esfuerzo para obtener un grupo protector.
"Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de fórmula I identificados más adelante, que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de tales sales incluyen, aun cuando no está restringido a ellas, sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y semejantes), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido naftaalenodisulfónico y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos pueden ser administrados también en forma de sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR,R',R''^{+}Z'', en cuya fórmula R, R', R'' es, independientemente, hidrógeno, alquilo o bencilo, y Z es un contraión, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro,
-O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato).
"Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que por administración al receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, la actividad descrita en esta memoria.
"Exceso enantiomérico" (EE) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis esencialmente enantiomérica o una síntesis que comprende una etapa enantioselectiva, por la que se obtiene un exceso de un enantiómero del orden de al menos aproximadamente 52%. En ausencia de una síntesis enantiomérica, se obtienen habitualmente productos racémicos que, no obstante, poseen asimismo la actividad establecida en la invención como inhibidores de JunK2 y/o 3.
Bastante sorprendentemente, se ha encontrado ahora que derivados de sulfonilhidrazida según la fórmula I son agentes adecuados, farmacéuticamente activos, por modular eficazmente, en particular por inhibir regulando en descenso, la acción de JNK's, en especial de JNK 2 y/o 3.
1
En dicha fórmula I
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno del otro, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente de alquilo de C_{1}-C_{6}.
Alternativamente, R^{1} podría formar con Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir.
Según otra alternativa, R^{2} y R^{3} podría formar un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5, preferiblemente 1 a 3, y lo más preferido, 1.
G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, sustituido o sin sustituir.
La presente invención incluye también los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas, los enantiómeros y diastereoisómeros de los compuestos según la fórmula I, así como sus racematos y también sales farmacéuticamente aceptables así como los derivados farmacéuticamente activos de los derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I.
Según una realización de la presente invención particularmente preferida, G es
2
en cuyas fórmulas, X^{3} y X^{3'} se seleccionan, independientemente uno de otro, entre el grupo que consta de N, O, S o CHL';
Y es O, S o NR^{4}, siendo R^{4} H o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, o un grupo arilo o heteroarilo, sin sustituir o sustituido;
n' es un número entero desde 0 a 5, preferiblemente entre 1-3 y lo más preferido, 3.
L y L' son, independientemente uno del otro, seleccionados entre el grupo que comprende o que consta de H, alquilo alifático de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquilo de C_{4}-C_{8}, cíclico, sin sustituir o sustituido, que contiene 1-3 heteroátomos y opcionalmente fusionado con arilo o heteroarilo; o L y L', independientemente uno del otro, son seleccionados entre el grupo que comprende o que está constituido por arilo o heteroarilo, sin sustituir o sustituido, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)-OR^{5}, -C(O)-R^{5}, -C(O)-NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}C(O)R^{5}, -NR^{5'}C(O)NR^{5'}R^{5}, -(SO)R^{5}, -(SO_{2})R^{5}, -NSO_{2}R^{5}, -SO_{2}NR^{5'}R^{5}.
En la enumeración anterior, R^{5} y R^{5'} son sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que comprende o que consta de H, alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, aril-alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, o heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
Todos los grupos arilo o heteroarilo antes citados, podrían estar sustituidos opcionalmente por al menos uno de los grupos siguientes: alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, tal como trihalomtilo, alcoxi de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}-carbonilo, sin sustituir o sustituido, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo o tio-alcoxi de C_{1}-C_{6}.
En derivados de sulfonilhidrazida preferidos, según la fórmula I, Ar^{1} y/o Ar^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, naftilo, quinolilo, opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, en particular trihalometilo, alcoxi de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, amino, aacilamino, aminocarbonilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}-carbonilo sin sustituir o sustituido, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, o tio-alcoxi de C_{1}-C_{6}. Los derivados de sulfonilhidrazida según la fórmula I, más preferidos,, son aquellos en los que Ar^{1} es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, preferiblemente 4-clorofenilo y/o Ar^{2} es un grupo tienilo
Según una realización particularmente preferida, Ar^{1} es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, preferiblemente 4-clorofenilo, X^{1} y X^{2} son O, mientras que R^{1}, R^{2} y R^{3} son todos hidrógeno, n es 1, Ar^{2} es tienilo, G se selecciona entre
3
en cuyas fórmulas L se selecciona entre el grupo que comprende o que consta de H, alquilo alifático de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir, alquilo cíclico de C_{4}-C_{8}, sustituido o sin sustituir, que contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos u opcionalmente fusionado con arilo. También, L podría ser un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)-OR^{5}, -C(O)-R^{5}, -C(O)-NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}C(O)R^{5}, -NR^{5'}C(O)NR^{5'}R^{5}, -(SO)R^{5}, -(SO_{2})R^{5}.
Así, R^{5} y R^{5'} son sustituyentes seleccionadsos independientemente entre el grupo que comprende o que está constituido por H, alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, aril-alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido o heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido.
Dichos grupos arilo o heteroarilo están sustituidos opcionalmente con alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, tal como trihalometilo, alcoxi de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})-carbonilo, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, o tio-alcoxi de C_{1}-C_{6}. En una realización particularmente preferida el resto G es
-(CH_{2})_{3}-NH-L
en cuya fórmula L es como se ha definido anteriormente siendo los grupos L más preferidos grupos piridilo sustituidos o sin sustituir.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula I incluyen los siguientes:
4-Cloro-N-[(5-{[2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}sulfonil)tien-2-il]metil}-benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-ilcarbonil]hidrazino}-sulfonil)tien-2-il]metil}
benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}sulfonil)tien-2-il]metil}-benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]benza-
mida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil}-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-hidrazino]sulfonil)tien-2-
il]metil}benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-ilmetil]
benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
4-cloro-N-({5-[(2-(2,3-diclorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}hidrazino)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(2-furilmetil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}-sulfonil)tien-2-il]metil}
benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-[(2-clorofenoxi)metil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)
metil]benzamida,
4-cloro-N-({5-[(2-{[2-(2,6-diclorobencil)-1,3-tiazol-4-il}carbonil}hidrazino)sulfonil]-tien-2-il}metil)benzamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-3-nitroben-
zamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-3-metoxi-
benzamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-4-nitroben-
zamida,
N'-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil
tiofeno-3-sulfonohidrazida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-furamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-tien-2-
ilacetamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-1-naftamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-naftamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-metil-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-etilbenzamida,
4-terc-butil-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-fluoro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-fluoro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-fluoro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-difluorobenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-difluorobenzamida,
2-cloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
3-cloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-yodo-
benzamida,
2,6-dicloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
3,5-dicloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
2-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
3-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
4-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-yodo-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-nitro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-nitro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-(dime-
tilamino)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-dimetoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-dimetoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-(trifluo-
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-(trifluo-
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-(trifluo-
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-bis
(trifluorometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]nicotin-
amida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]isonicotin-
amida,
4-amino-N-[5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,4-dihi-
droxibenzamida,
3,4-diamino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]piridina-2-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-6-hidroxipiridina-2-carboxamida,
6-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-sulfanilnicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-6-sulfanilnicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-dihi-
droxiisonicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-nitro-
1H-pirazol-3-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxi-6-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-8-hidroxiquinolina-7-carboxamida,
2-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-fluoro-
3-nitrobenzamida,
2-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,3,4-tri-
hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,4-dihi-
droxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-hidroxipiridina-2-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-1H-imidazol-4-carboxamida,
4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida,
4-cloro-N-2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzamida,
4-cloro-N-3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzamida,
N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-3-nitrobenzamida,
4-cloro-N-3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}bencil)benzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-2-hidroxibenzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-3-nitrobenzamida.
Los compuestos más preferidos se seleccionan entre los grupos que constan de:
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]ben-
zamida,
\newpage
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[(2-clorofenoxi)metil]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzami-
da,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzami-
da.
Otro aspecto de la presente invención consiste en el uso de los derivados de sulfonilhidrazida, según la fórmula 1, para preparar composiciones farmacéuticas para la modulación - en especial para la regulación en descenso, por ejemplo, hasta la inhibición- de la función de JNK o indicación del curso de trastornos asociados, en particular contra trastornos neuronales y/o contra trastornos del sistema inmunitario, así como las propias composiciones farmacéuticas. Los cursos de JNK preferido son la JNK1 y/o JNK2 y/o JNK3.
Como se ha apuntado anteriormente, los compuestos de fórmula I son adecuados para ser usados como medicamento. Algunos, muy pocos, de los compuestos incluidos en la fórmula genérica I anterior, han sido descritos antes de la presentación de la presente solicitud de patente, pero no se había descubierto, en absoluto, hasta ahora actividad médica o biológica. Por tanto, se indica aquí que tanto los nuevos como los pocos compuestos conocidos comprendidos dentro de la fórmula genérica I anteriormente indicada, son, sin duda, adecuados para usar para el tratamiento de trastornos del sistema autoinmunitario y del sistema neuronal de mamíferos, en especial de los seres humanos. Más específicamente, los compuestos según la fórmula I, solos o en la forma de una composición farmacéutica, son útiles para la modulación del curso de la JNK, más específicamente para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con la expresión o actividad anormal de JNK, en especial de JNK1 y/o JNK2 y/o JNK3. Dicha modulación implica habitualmente, preferiblemente, la inhibición de los cursos de la JNK, en especial de la JNK1 y/o JNK2 y/o JNK3. Tal expresión o actividad anormales de JNK podría ser desencadenada por numerosos estímulos (por ejemplo, estrés, choque séptico, estrés oxidante, citoquinas) y pudiera conducir a apoptosis fuera de control o enfermedades autoinmunitarias, frecuentemente implicados en los trastornos y estados de enfermedad enumerados más adelante. Por tanto, los compuestos según la fórmula I podrían ser usados para el tratamiento de trastornos, por modulación de la función de JNK o cursos de señalización. Dicha modulación de la función o cursos de JNK podría llevar consigo su activación, pero preferiblemente lleva consigo la regulación en descenso, hasta la inhibición, de los cursos de la JNK, en especial de la JNK1 y/o JNK2 y/o JNK3. Los compuestos según la fórmula I pueden ser empleados solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo, con otro modulador de la JNK.
Específicamente, los compuestos que se ajustan a la fórmula I son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario o relacionadas con el sistema neuronal, o de estados patológicos en los que la inhibición de la JNK2 ó la JNK3 desempeña un papel crítico, tales como la epilepsia, enfermedades neurodegenerativas con inclusión de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, o las enfermedades retinales; daño de la médula espinal; traumatismo de la cabeza. enfermedades autoinmunitarias incluyendo la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y la artritis reumatoide; asma; choque séptico; rechazo de trasplantes; cánceres incluyendo el cáncer de mama y el colorrectal, enfermedades pancreáticas y cardiovasculares incluyendo apoplejía, isquemia cerebral, arteriosclerosis, infarto de miocardio, o daño miocárdico de reperfusión.
Bastante sorprendentemente resultó que los compuestos encontrados en la invención, según la fórmula I, muestran una actividad considerable como inhibidores de las JNK2 y 3, en especial de la JNK 3 que está implicada en trastornos neuronales. En una realización preferida, los compuestos según la invención son esencialmente inactivos a la vista de otras 2 enzimas que modulan la apoptosis, es decir, la p38 y/o la ERK2- que pertenecen casualmente a la misma familia que la JNK2 y la JNK3. Por tanto, los compuestos según la presente invención ofrecen la posibilidad de aproximarse selectivamente al tratamiento de trastornos relacionados con los cursos de la JNK, al tiempo que son esencialmente ineficaces en lo que respecta a otros objetivos tales como dichas p38 y ERK2, por lo que ellos, sin duda, podrían ser considerados como inhibidores selectivos. Esto es de una importancia considerable ya que estas enzimas afines están implicadas, generalmente, en diferentes trastornos, por lo que para el tratamiento de un trastorno definido es deseable emplear el medicamento selectivo correspondiente.
En realidad, antes de lo que se indica en esta memoria, los derivados de sulfonilhidrazida según la fórmula I encontrados sorprendentemente, nada se conocía en lo que respecta al uso de compuestos químicos de moléculas pequeñas como inhibidores del curso de la quinasa JNK.
Todavía, otro aspecto de la presente invención consiste en los realmente nuevos derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I, es decir, aquellos derivados de sulfonilhidrazida según la fórmula I que inhiben la JNK que no han sido descritos por la técnica anterior. Como ya se ha indicado, algunos compuestos, pocos, han sido descritos por la compañía CEREP (www.cerep.fr) en tanto que son presentados en un catálogo de la compañía.
Los derivados de sulfonilhidrazida de fórmula que han sido descritos por CEREP, sin efecto alguno biológico o farmacéutico, no obstante, son aquellos en los que Ar^{1} es 4-clorofenilo, Ar^{2} es tienilo, X^{1} y X^{2} son O, R^{1}, R^{2} y R^{3} son H, n es 1 y G está seleccionado entre el grupo siguiente:
4
5
Por tanto, los derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I totalmente nuevos, son los de la fórmula general I expuesta anteriormente en esta memoria, por lo que los compuestos conocidos de la compañía CEREP anteriormente identificados, quedan excluidos.
Todavía otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de los nuevos derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I que han sido expuestos anteriormente en esta memoria. Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando materiales de partida fácilmente asequibles, usando los métodos y procedimientos operatorios generales que figuran seguidamente.
Puede apreciarse que cuando se indican condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos de reacción, moles de reactivos, disolventes, etc.), pueden emplearse también otras condiciones experimentales, a menos que se indique de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Según un método de síntesis preferido, los derivados de sulfonilhidrazida de la invención se preparan copulando primeramente una amina de fórmula II:
IIR^{1}HN-(CH_{2})_{n}-Ar^{2}
en cuya fórmula Ar^{2} y R^{1} son como se ha definido anteriormente, con un cloruro de acilo de fórmula III:
6
en cuya fórmula Ar^{1} y X^{1} son como se ha definido anteriormente, para proporcionar una amida de fórmula IV:
7
Las aminas de fórmula II o bien son compuestos conocidos o bien pueden prepararse a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos operatorios convencionales. Las aminas preferidas como materiales de partida incluyen la tien-2-ilmetilamina, la furan-2-ilmetilamina, la piridil-2-ilmetilamina, y las semejantes.
Los cloruros de acilo de fórmula III son también compuestos de que se dispone en el comercio o compuestos descritos con anterioridad. Los cloruros de acilo preferidos incluyen el cloruro de 4-clorobenzoilo, el cloruro de 4-fluorobenzoilo, el cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, y los semejantes. Si no es conocido, el haluro de ácido puede prepararse haciendo reaccionar el ácido carboxílico correspondiente con un haluro de ácido inorgánico tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o cloruro de oxalilo, en las condiciones convencionales.
En general, la reacción expuesta se lleva a cabo empleando aproximadamente 1 a 5 equivalentes molares del haluro de ácido inorgánico o cloruro de oxalilo, o bien puros o en el seno de un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, durante aproximadamente 1 hasta aproximadamente 48 horas. También puede utilizarse en esta reacción un catalizador tal como la N,N-dimetilformamida.
Cuando se emplea un haluro de acilo en la reacción de copulación, éste, típicamente, se hace reaccionar con la amina II en presencia de una base adecuada para fijar el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a título de ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metimorfolina y semejante. Alternativamente, puede usarse un exceso de amina II para fijar el ácido generado durante la reacción.
Alternativamente, puede emplearse en la reacción de copulación el ácido carboxílico del compuesto III. Los ácidos carboxílicos de III son, habitualmente, reactivos de los que se dispone en el comercio o pueden prepararse mediante procedimientos operatorios convencionales.
La reacción de copulación del ácido carboxílico III se lleva a cabo usando cualquier reactivo de copulación convencional, por ejemplo, carbodiimidas tales como la diciclohexilcarbodiimida, la N.(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y otros agentes de promoción tales como el N,N-carbonildiimidazol o el PyBOP. Esta reacción puede llevarse a cabo con o sin el uso de aditivos conocidos tales como la N-hidroxisuccinimida, el 1-hidroxibenzotriazol y semejantes, que se sabe facilitan la copulación de ácidos carboxílicos y aminas.
La reacción de copulación usando o bien el haluro de ácido III o su ácido carboxílico, se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura desde aproximadamente -70ºC hasta aproximadamente 60ºC, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Típicamente, la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente inerte aprótico polar, tal como dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y semejante, usando aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares de la amina, basado en el ácido carboxílico o su haluro de ácido. Una vez completada la reacción la carboxamida IV se recupera mediante métodos convencionales que incluyen precipitación, cromatografía, filtración, destilación y semejante. Los cloruros de sulfonilo de fórmula V, necesarios para la preparación de las hidrazidas de fórmula I, o bien se encuentran disponibles en el comercio o se preparan empleando métodos convencionales de sulfonación:
8
Un reactivo de sulfonación preferido para usar en esta reacción es el ácido clorosulfónico. Típicamente, la reacción de sulfonación se lleva a cabo tratando la carboxamida de fórmula IV con aproximadamente 5 a aproximadamente 10 equivalentes molares del reactivo de sulfonación, en el seno de un disolvente inerte, tal como diclorometano, en un intervalo de temperatura desde aproximadamente -70ºC hasta aproximadamente 50ºC. Preferiblemente, la adición del ácido clorosulfónico tiene lugar a -70ºC y conduce a la formación del ácido sulfónico intermedio. El aumento de la temperatura a 20ºC permite la formación del cloruro de sulfonilo de fórmula V.
En otro método de síntesis preferido, y cuando no es aplicable el método anterior para la síntesis preliminar del cloruro de sulfonilo de fórmula V, las sulfonilhidrazidas de esta invención se preparan mediante, sucesivamente:
\bullet
Protección de la función amina de compuestos de fórmula II
\bullet
Clorosulfonación del grupo aromático
\bullet
Formación de la función sulfonamida
\bullet
Desprotección del grupo protector
\bullet
Acilación de la amina libre generada.
Las aminas de fórmula II se protegen con un grupo de protección adecuado de restos amina, obteniendo un intermedio de fórmula VI en la que P denota el grupo de protección.
VIP---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
---(CH_{2})_{n}---Ar^{2}
Numerosos grupos P de protección de la función amina, así como su introducción y separación, han sido descritos por T.W. Greene y G.M. Wuts en Protecting groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1998, y en numerosos referencias bibliograficas citadas en esta publicación. Los preferidos son grupos de protección que son ácidos y bases estables y pueden separarse posteriormente usando complejos de metales de transición tales como complejos de paladio, por ejemplo el grupo alilcarbamato (Alloc) o el grupo N,N'-bisalilo. Otro grupo de protección preferido es el grupo maleimida que es estable en el intervalo total de condiciones experimentales.
La introducción de dichos grupos puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el anhídrido de carbonato de bisalilo o anhídrido de bromuro de alilo o anhídrido maleico en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y semejante, en el seno de un disolvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano, clorofomo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y semejante, a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 80ºC.
Los compuestos de fórmula VI son sulfonados después utilizando un procedimiento convencional de sulfonación suave que permite la obtención del cloruro de sulfonilo de fórmula VII.
VIIP---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{1} }}
---(CH_{2})_{n}---Ar^{2}---SO_{2}Cl
Típicamente, la amina VI protegida se trata con una base tal como n- butil-litio o terc-butil-litio, bajo atmósfera inerte, en el seno de un disolvente aprótico polar tal como tetrahidrofurano, éter o dioxano, a una temperatura que varía desde -70ºC hasta 0ºC, durante un período de tiempo que varía desde 15 minutos a 4 horas. El anión formado de este modo se trata luego con SO_{2}Cl_{2} o, lo más preferible, SO_{2}, haciendo burbujear el gas en la mezcla de reacción, a una temperatura que varía desde -.70ºC hasta 20ºC, durante un período de tiempo que varía desde 5 minutos a 1 hora. El sulfonato obtenido se transforma después "in situ" en el cloruro de sulfonilo de fórmula VII por puesta en contacto con N-clorosuccinimida, a una temperatura que varía desde 0ºC hasta 70ºC.
Los derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I se preparan con facilidad a partir del correspondiente cloruro de sulfonilo V ó VII, por reacción con una acilhidrazida de fórmula general VIII
9
en cuya fórmula R^{2}, R^{3}, X^{2} y G son como se ha definido anteriormente.
Cuando G ha sido seleccionado entre el grupo que consta de un grupo alquilideno de la fórmula -(CH_{2})_{n}-NR^{4}-arilo, -(CH_{2})_{n}-O-arilo, o -(CH_{2})_{n}-S-arilo, en cuyas fórmulas n es un número entero desde 1 a 5 y R^{4} está seleccionado entre hidrógeno y alquilo inferior, un método de síntesis preferido de derivados de fórmula VIII, cuando no pueden adquirirse en el comercio, comprende, en una primera etapa, la preparación de compuestos de fórmula IX en la que n' y X son como se ha descrito anteriormente
IXROOC - (CH_{2})_{n'} - X - Arilo
Una vía de síntesis preferida es la adición de compuestos del tipo RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-NHR^{5}-, RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-OH, o RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-SH, (R=H, Me) a un resto aromático activado sustituido con cloro, tal como 2-cloropiridina,2-cloropiridimidia y semejante. Los compuestos usados o bien se encuentran disponibles en el comercio o bien su preparación es conocida por los expertos en los compuestos de la técnica. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, y semejante, en el seno de un disolvente prótico polar tal como metanol, etanol y semejante, a una temperatura que varía desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 180ºC.
En el caso de que no sea posible una reacción de sustitución nucleófila aromática, otra vía de síntesis preferida consiste en la adición de un fenol adecuadamente sustituido o de un tiofenol adecuadamente sustituido, a compuestos del tipo RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-X, en cuya fórmula X = Cl, Br, I, OTs, OMs (mesilo) y R = Me.
Otra vía de síntesis preferida es la adición de anilinas adecuadamente sustituidas, a compuestos del tipo RO_{2}C-(CH_{2})_{n}-X, en cuya fórmula X = Cl, Br, I, OTs, OMs y R = Me.
En este último caso, las anilinas pueden tener que ser protegidas con objeto de aumentar la nucleofilicidad del nitrógeno o evitar una doble alquilación. Es preferido el uso de un grupo de protección que soporte las condiciones de la adición y que pueda ser fijado y separado con facilidad, tal como, por ejemplo, CF_{3}CO, BOC y semejante. Numerosos grupos de protección de la función amina de una anilina y su introducción y separación han sido descritos por T.W-Greene y G.M. Wuts, en "Protecting groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1998, y en las referencias bibliográficas que figuran en esta publicación.
Los compuestos de tipo IX se obtienen generalmente con buen rendimiento, cuando la adición se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio y semejante, en el seno de un disolvente tal como N,N.dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidona, etanol o acetonitrilo, a una temperatura desde aproximadamente 0º hasta aproximadamente 100ºC. Cuando una de las reacciones antes citadas conduce a los derivados de ácido de IX (R=H), se requiere una etapa de esterificación, de condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica, para proporcionar el éster necesario para obtener los compuestos de fórmula VII.
Un método preferido de síntesis de derivados de fórmula VIII lleva consigo, en una segunda etapa, la adición de hidrazinas de peso molecular bajo, de tipo R^{2}NH-NHR^{3}, tal como hidrazina, metilhidrazina, 1,2-dimetilhidrazina y semejante, a compuestos del tipo IX (R=Me). Esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato de potasio, carbonato de cesio y semejante, en el seno de un disolvente prótico polar tal como metanol, etanol y semejante, a una temperatura que varía desde 20ºC hasta 150ºC.
Una vez completada la reacción, la acilhidrazina VIII se recupera mediante métodos convencionales que incluyen precipitación, cromatografía, filtración, destilación y semejante. Cuando G está representado por un grupo de fórmula:
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en la que X^{3}, X^{3'} y L son como se ha definido anteriormente, un acceso preferido a derivados según la fórmula VII- si no se encuentran disponibles en el comercio- comprende en una primera etapa la preparación de compuestos de fórmula X,
11
Numerosos métodos son conocidos en la bibliografía científica para preparar derivados de fórmula X, dependiendo de la naturaleza de L, como se ha descrito extensamente (véase: "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", 1996, Compiladores: A.R. Katrisky; CW Ress; E.F.V. Scriven). La función ácido o la función éster del compuesto X se transforma después en un grupo acilhidrazida usando los métodos descritos para el intermedio de tipo IX.
Las sulfonilhidrazidas de fórmula I se preparan fácilmente poniendo en contacto el cloruro de sulfonilo V, con una amina de fórmula VIII, en presencia de una base adecuada para fijar el ácido generado durante la reacción. Las bases adecuadas incluyen, a título de ejemplos, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina y semejante. La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, en el seno de un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, N-metilpirrolidiona, etanol, acetonitrilo o cloroformo, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC.
El uso de cloruro de sulfonilo de ipo VII conduce a aminas que han de ser desprotegidas usando métodos conocidos, para obtener aminas de fórmula general XI
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Los derivados de tipo XI son acilados luego, según métodos descritos para la preparación de amidas, por condensación de aminas con cloruros de ácido o ácidos carboxílicos, en las condiciones preferidas antes descritas, que conducen a compuestos de fórmula general I.
Un método alternativo de preparación que ha de ser considerado también como parte de esta invención, consiste en la condensación de un derivado de sulfonilhidrazida de fórmula XII
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con electrófilos, G, que se escogerán teniendo en cuenta parámetros conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos operatorios y métodos de realización de estos tipos de condensación son conocidos y han sido descritos sobre varias síntesis de derivados de sulfonilhidrazida. Si los métodos generales de síntesis anteriores no son aplicables para la obtención de compuestos de fórmula I, podrían usarse métodos adecuados de preparación conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, si Ar^{2} es fenilo, podría partirse de cloruro de 4-cianofenilsulfonilo, del que se dispone en el comercio, y emplearse métodos convencionales conocidos de los expertos en la técnica, para alcanzar derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I.
Un aspecto final de la presente invención está relacionado con el uso de los compuestos según la fórmula I para la modulación de la función de JNK, o señalación de cursos, el uso de dichos compuestos para preparar composiciones farmacéuticas para la modulación del curso de JNK así como las formulaciones que contienen los compuestos activos según la fórmula I. Dicha modulación del curso de JNK se considera como un enfoque adecuado de tratamiento de diversos trastornos. Cuando se emplean como compuestos farmacéuticos, los derivados de sulfonilhidrazida de la presente invención se administran, típicamente, en la forma de una composición farmacéutica. Por tanto, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente para el mismo, farmacéuticamente aceptable, están también dentro del alcance de la presente invención. Los expertos en la técnica son sabedores de una variedad total de dichos compuestos vehículos, diluyentes o excipientes, adecuados para formular una composición farmacéutica. Asimismo, la presente invención proporciona compuestos para usar como medicamento. En particular, la invención proporciona los compuestos de fórmula I para usar como inhibidores de la JNK, en especial la JNK2 y la JNK3, para el tratamiento de trastornos del sistema inmunitario y también del sistema neuronal de mamíferos, en especial de los seres humanos, o bien solos o en combinación con otros medicamentos.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, diluyente o excipiente, convencionalmente empleado, puede ser colocado en forma de composiciones farmacéuticas y sus unidades de administración, y en tal forma pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas llenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas llenas con los mismos, todos para uso oral, o en la forma de soluciones estériles inyectables para administración parenteral (incluyendo uso subcutáneo). Tales composiciones farmacéuticas y formas de administración unitaria pueden comprender ingredientess en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de administración unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo, relacionado con el intervalo de dosis diaria deseada que haya de emplearse.
Cuando se emplea como productos farmacéuticos, los derivados de sulfonilhidrazida de esta invención se administran típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden prepararse de cualquier modo conocido en la técnica farmacéutica y comprenden, por lo menos, un compuesto activo.
En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico. La cantidad del compuesto realmente administrada será determinada, típicamente, por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que incluyen el estado que ha de ser tratado, la vía de administración escogida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y circunstancias semejantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención que contienen las sulfonilhidrazidas según la fórmula I, pueden administrarse mediante una diversidad de vías que incluyen la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de administración preferida, los compuestos se formulan preferiblemente o bien como composiciones inyectables o bien como composiciones orales.
Las composiciones que contienen las sulfonilhidrazidas según la fórmula I, para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas, a granes, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de administración unitarias para facilitar la dosificación exacta. La expresión "formas de administración unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, cada una de cuyas unidades contiene una cantidad de material activo previamente determinada, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de administración unitarias típicas incluyen ampollas o jeringuillas de las composiciones líquidas previamente llenadas, conteniendo cantidades medidas con anterioridad, o píldoras, comprimidos, cápsulas o formas farmacéuticas semejantes en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el derivado de sulfonilhidrazida de fórmula I es, preferiblemente, un componente minoritario (de preferencia entre aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50% en peso, o más preferiblemente, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40% en peso) estando constituido el resto por vehículos o excipientes y coadyuvantes de procesado diversos, que sirven de ayuda para obtener la forma de administración deseada.
Las formas líquidas, adecuadas para administración oral, pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado, con tampones, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, aromatizantes y semejantes. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes o compuestos de naturaleza similar que figuran a continuación: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Las composiciones inyectables se basan, típicamente, en solución salina o solución salina tamponada con fosfato, estéril, inyectable, u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como se ha mencionado antes, el derivado de sulfonilhidrazida de fórmula I de tales composiciones es, típicamente, el componente minoritario, frecuentemente desde 0,05 a 10% en peso, siendo el resto el vehículo inyectable y semejante.
Los componentes anteriormente descritos de composiciones administradas por vía oral o inyectables son simplemente representativos. Otros materiales así como otras técnicas de procesado y semejantes figuran en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora en esta memoria como referencia bibliográfica.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también en formas de cesión prolongada o a partir de sistemas de distribución de fármacos de cesión prolongada. Una descripción de materiales representativos de cesión prolongada puede encontrarse también en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences.
En la exposición que sigue la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no han de ser considerados como limitaciones del alcance de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1 4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 1 4-Cloro-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida 1a
Una solución de cloruro de 4-clorobenzoilo (0,114 mol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, se añade a lo largo de 30 min a una solución agitada de 2-aminometiltiofeno (0,137 mol) e ^{i}Pr_{2}Net (0,25 mol) en el seno de CH_{2}Cl_{2} (200 ml), a 0ºC Se forma un sólido blanco y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluye con 200 ml de CH_{2}CL_{2}, se lava dos veces con solución acuosa de HCl (0,1N) y se seca sobre MgSO_{4}. Por evaporación de los disolventes se obtienen 28 g (98%) de la benzamida del epígrafe, en forma de un sólido blanco: p.f. 153-54ºC, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,9 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,44 (dd, J=3,77, 1,13 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 5,27 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=3,39, 5,27 Hz, 1H), 6,62 (d ancho, 1H), 4,98 (d, J=5,65 Hz, 2H).
Cloruro de 5-({[1-(4-clorofenil)metanoil]amino}metil)tiofeno-2-sulfonilo 1b
Una solución del tiofeno 1b (10 g, 40 mmol) en el seno de CH_{2}Cl_{2} (500 ml) se trata con una solución de ácido clorosulfónico (20,1 ml, 198 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) a -80ºC. La mezcla de reacción se deja que alcance la temperatura ambiente a lo largo de 5 horas. La mezcla se vierte sobre hielo y se extrae rápidamente con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se evapora a sequedad obteniendo 8,8 g (63%) del cloruro de sulfonilo del epígrafe en forma de un polvo blanco que se emplea sin purificación adicional: p.f. 133-35ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 9,21 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,67 Hz, 2H), 7,53 (d, J=8,67 Hz, 2H), 6,91 (d,, J=3,39 Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,39 Hz, 1H), 4,53 (d, J=3,77 Hz, 2H).
4-Cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 1
Una solución de cloruro de sulfonilo 1b (1,0 equivalente), 2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-carbohidrazida (1,1 equivalentes), y piridina (1,2-2 equivalentes, en CHCl_{3}, se calienta a reflujo durante 2 horas. Por filtración sobre SiO_{2} (CH_{3}CN) y evaporación se obtuvo 80% de la sulfonilhidrazida 1 deseada.
Utilizando el procedimiento operatorio descrito en el ejemplo 1 anterior y el material y reactivos de partida apropiados, pudieron obtenerse los siguientes derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I adicionales. (Si el producto cristaliza durante la reacción, se recoge por filtración).
La tabla que sigue proporciona datos de HPLC y datos de la espectroscopía de masas de los ejemplos citados. ^{1,2}.
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Ejemplo 18 N'-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]tiofeno-2-sulfonohidrazida 18 N-(tiofen-2-ilmetil)isoindol-1,3-diona 18a
Una solución de 2-aminometiltiofeno (2,1 ml, 20,5 mmol) en el seno de CHCl_{3} (25 ml) se trata con anhídrido ftálico (3,0 g, 20,5 mmol), a temperatura ambiente, durante 5 min, y luego a reflujo durante 20 min. con lo que precipitó un polvo blanco. Este polvo se recogió por filtración y se secó en vacío obteniendo ácido N-tiofen-2-ilmetilftalámico (4,42 g, 83%) en forma de cristales blancos. Una parte alícuota de este ácido ftálamico (2,13 g, 8,12 mmol) se disuelve en MeOH (12 ml), se trata con H_{2}SO_{4} (440 \mul, 8,25 mmol) y se calienta a reflujo durante 1,5 h, con lo que precipitó un polvo blanco. Este polvo se recoge por filtración y se seca en vacío obteniendo 1,38 g (70%) de la ftalimida del epígrafe en forma de cristales blancos: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 7,92-7,82 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 4,0, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H).
Cloruro de 5-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-ilmetil)tiofeno-2-sulfonilo 18b
Una solución del tiofeno 18a (821 mg, 3,37 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) se trata con ClSO_{3}H (1,0 ml, 15,0 mmol) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se vierte en agua (20 ml) y se lava con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se desecha la capa orgánica. La capa acuosa se diluye con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml), se trata con TBAF (1,0M en THF, 4,0 ml, 4,0 mmol) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 35 ml). Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evapora obteniendo el intermedio sulfonato de tetrabutilamonio correspondiente (857 mg, 45%) en forma de un aceite incoloro. Una solución de este sulfonato de tetrabutilamonio (174 mg, 0,308 mmol) en el seno de CH_{2}Cl_{2} (3,4 ml) se trata con trifosgeno (46 mg, 0,154 mmol) y DMF (20 \mul, 0,259 mmol) durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/ciclohexano 1:2, y se evapora obteniendo 81 mg (77%) del cloruro de sulfonilo del epígrafe en forma de cristales blancos que se usaron sin purificación adicional.
Hidrazida del ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)butírico 18c
Una mezcla de ácido \gamma-aminobutírico (8,18 g, 79,3 mmol), 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (11,0 ml, 79,3 mmol), trietilamina (27,6 ml, 198,3 mmol) y metanol (270 ml) se calentó a 104ºC en un autoclave de Parr (recipiente de 450 ml) con agitación mecánica, durante 3 h. Por evaporación, adición de CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y filtración, se separó el ácido \gamma-aminobutírico insoluble, sin reaccionar (2,5 g). Por evaporación, adición de t-BuOMe (200 ml) y filtración se separó la mayor parte de la sal Et_{3}N.HCl (4,4 g). Se filtró la solución etérea a través de gel de sílice y se concentró, obteniendo el ácido \gamma-aminobutírico sustituido en el N, crudo, como su sal de trietilamonio. Este crudo se esterifica al correspondiente \gamma-aminobutirato de metilo por calentamiento a reflujo durante 1,5 h en H_{2}SO_{4} metanólico (H_{2}SO_{4} 1,9M en MeOH, 50 ml). Por concentración a 30 ml aproximadamente, adición de EtOAc (100 ml) y ciclohexano (100 ml), lavado (sol sat. de NaHCO_{3}; H_{2}O; salmuera), secado (Na_{2}SO_{4}) y evaporación, se obtuvieron 13,8 g (59%) del éster metílico del ácido 4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)butírico en forma de un aceite incoloro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,54-5,42 (t ancho, J = 6 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,92 (quint, J = 7,0 Hz, 2H).
Una solución del éster metílico preparado anteriormente (5,61 g, 19,0 mmol) en solución acuosa de hidrazina al 80% (7 ml) y MeOH (14 ml) se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (250 ml). La hidrazina sin reaccionar se extrae con una cantidad mínima de agua (3 s 25 ml) y se oxida con lejía. Se seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se concentra a 50 ml y se vierte en un cristalizador que contiene 150 ml de ciclohexano. La hidrazida deseada cristalizó rápidamente y por filtración después de 2 h se obtuvieron 4,24 g (76%) de la acilhidrazida del epígrafe en forma de agujas de color amarillo pálido: ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 8,96 (s ancho, 1H), 8,32 (s ancho, 1 H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,40 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 7,6 Hz., 2H)), 1,88 (quint, J = 7,2 2H); EM m/z 297 (M + H).
N'-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]tiofeno-2-sulfonohidrazida 18
Una solución del cloruro de sulfonilo 18b (71 mg, 0,208 mmol), la acilhidrazida 18c (64 mg, 0,216 mmol) y piridina (30 \mul, 0,373 mmol) en CHCl_{3} (1,0 ml) se agita durante la noche a temperatura ambiente. Por filtración sobre SiO_{2} (CH_{3}CN) y evaporación se obtuvieron 110 mg (88%) del compuesto del epígrafe en forma de un polvo incoloro: ^{1}H NMR (DMSO-d6) 10,03 (d, J=3,2 Hz. 1H), 9,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,33-8,29 (s ancho, 1H), 7,95-7,79 (m, 5H), 7,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,23 (t ancho, J = 5,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,27 (q. J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,61 (quint, J = 7,1 Hz, 2H); EM m/z 602 (M+H).
Ejemplo 19 N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitrobenzamida 19 Dialiltiofen-2-ilmetilamina 19a
Una solución de 2-aminometiltiofeno (51,4 g, 956 mmol) e i-Pr_{2}Net (140 g, 1081 mmol) en el seno de CH_{2}Cl_{2} (1 l) se colocó en un matraz de 3 l provisto de condensador y agitación magnética eficaz. Se añadió bromuro de alilo (115,7 g, 454 mmol), con lo que la reacción, moderadamente exotérmica, alcanzó espontáneamente la temperatura de reflujo después de 2 h. La mezcla se agitó durante la noche (16 h), se lavó (solución saturada de NaHCO_{3}; salmuera), se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El aceite resultante se filtró sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 1:4). El filtrado se concentró y la filtración se repitió obteniendo 70,3 g (80%) de la dialilamina del epígrafe en forma de un aceite de color pardo amarillento, limpio por NMR: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,25 (d ancho, J = 5,9 Hz, 1H), 6,98 (dd ancho, J = 5,1, 2,8 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,99-5,86 (m, 2H), 5,29-5,18 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 6,3 0,9 Hz, 4H).
Cloruro de 5-dialilaminometiltiofeno-2-sulfonilo 19b
Una solución del tiofeno protegido con alilo 19a (6,2 g, 32,1 mmol) en Et_{2}O se enfrió a -70ºC por medio de un baño de acetona/hielo seco. Se añadió a lo largo de 2 min una solución de t-BuLi en pentano (21,38 ml, 1,5M, 32,1 mmol), con lo que la temperatura interna ascendió momentáneamente a -50ºC y la mezcla se volvió de color anaranjado. Al cabo de 10 min se hizo burbujear SO_{2} durante 2 min, lo que condujo a la formación inmediata de un precipitado espeso. Se dejó que la mezcla de reacción llegara a 0ºC y se añadió una suspensión de NCS (4,63 g, 32,1 mmol) en THF (20 ml), después de lo cual la suspensión se volvió de color púrpureo. Al cabo de 45 min a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre SiO_{2} eluyendo con EtOAc. Por evaporación, dilución con EtOAc:hexano 1:5 y filtración sobre SiO_{2} se obtuvieron 5 g (53%) del cloruro de sulfonilo del epígrafe 19b al estado de un aceite de color pardo pálido que se usó sin purificación adicional.
N'-[4-(3-Cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)butanoil]hidrazida del ácido 5-dialil-aminometiltiofeno-2-sulfónico 19c
Una solución del cloruro de sulfonilo 19b (1,2 g, 4,11 mmol), la acilhidrazida 18c (1,00 g, 3,38 mmol) y piridina (300 \mul, 3,71 mmol) en el seno de cloroformo (30 ml), se calentó a reflujo durante 2 h. Por dilución con EtOAc (100 ml), lavado (salmuera semisaturada; salmuera), secado (Na_{2}SO_{4}) y cromatografía (EtOAc; ciclohexano 1:2 \rightarrow 1:1) se obtuvieron 1,69 g (89%) de la sulfonilhidrazida del título al estado de un aceite incoloro: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 9,73 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (s ancho, 1H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73-5,57 (m, 2H), 5,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10-4,95 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,36 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,92 (d, J =6,7 Hz, 4H), 2,08 (dd, J = 6,3, 6,9 Hz, 2H), 1,73 (quint. J = 6,6 Hz, 2H); EM m/z 552 (M + H).
5-(Aminometil)-N'-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)tiofeno-2-sulfonohidrazida 19d
Procedimiento operatorio A. Una solución de la bisalilamina 19c (4,0 g, 7,25 mmol), ácido N,N'-dimetilbarbitúrico (NDMBA 2,8 g, 18,1 mmol), y Pd(PPh_{3})_{4} (148,8 mg, 0,13 mmol) en el seno de CH_{2}Cl_{2}, fue desgasificada haciendo burbujear argón durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente con lo que la amina deseada 19d precipitó como su sal de NDMBA. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml) y hexano (200 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Las fases acuosas reunidas fueron liofilizadas, disueltas en la cantidad mínima de MeOH y sometidas a cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:EtOAc:NH_{4}OH aq 80:20:5). La cromatografía se repitió dos veces obteniéndose 2,3 g (67%) de la amina libre 19d, que se disolvió en EtOAc a reflujo (80 ml) y se enfrió a -18ºC, obteniendo 1,7 g (50%) de 19d en forma de un polvo blanco: ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 10,02-9,85 (s ancho, 1H), 8,24- 8,19 (s ancho, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,3-4,3 (s ancho, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,23 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,57 (quint, J = 7,2 Hz, 2H); EM m/z 472 (M + H).
Procedimiento operatorio B. Alternativamente, una solución de la bisalilamina 19c (9,55 g, 17,3 mmol) y NDMBA (5,55 g, 35,5 mmol) en el seno de CH_{2}Cl_{2} (195 ml) se desgasificó haciendo burbujear argón durante 10 min. Luego se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (980 mg, 0,85 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h a 23ºC. La mezcla se concentró hasta obtener una goma, se disolvió en agua caliente (60ºC) y la fase acuosa se lavó con una mezcla de EtOAc (200 ml) y tBuOMe (200 ml). La capa orgánica se extrajo con más agua (2 x 100 ml). Las fases acuosas se concentraron individualmente en un evaporador rotatorio, con lo que se separó rápidamente de la mezcla una goma. Se separó la goma, se reunieron las fases acuosas y se continuó la evaporación hasta sequedad, obteniendo 8,8 g (79%) de la sal de NDMBA de la amina del epígrafe, en forma de un polvo quebradizo, que pudo usarse sin purificación adicional.
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitro-benzamida 19
Una solución de 20 mg/ml del 2-aminometiltiofeno 19d en piridina:CH_{2}Cl_{2} 1:4 se enfrió a -40ºC y se trató con 0,8 equivalentes de cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente a lo largo de 30 min. Por evaporación, dilución con CH_{3}CN, filtración sobre SiO_{2} y evaporación, se obtuvo la amida deseada con un rendimiento, tipicamente, del 50%, ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 10,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,90 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,59 (t, J =5,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,32-8,29 (s ancho, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,64 (quint, J = 7,1 Hz, 2H).
Ejemplo 20 N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)-hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxi-benzamida 20
Procedimiento operatorio A. Una mezcla de ácido 3-acetoxibenzoico (8,1 mg, 0,0450 mmol), 5-aminometiltiofeno 18d (22,3 mg, 0,0473 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 4,7 mg, 0,0348 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC, 8,5 mg, 0,0443 mmol) se disolvió en DMF (0,6 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Por tratamiento con AcOEt/H_{2}O; salmuera/Na_{2}SO_{4}, concentración, filtración sobre gel de sílice (EtOAc) y evaporación, se obtuvo la 3-acetoxibenzamida, intermedio, que se desacetiló por agitación en MeOH (2 ml) y Et_{3}N (0,4 ml) durante 1 hora a 55ºC. Por evaporación se obtuvieron 28,5 mg (103%) de la 3-hidroxibenzamida del epígrafe, en forma de un aceite incoloro.
Procedimiento operatorio B. Una solución de la sal de NMDBA cruda de 18 d (3,2 g, "5,1 mmol"), ácido salicílico (987 mg, 7,14 mmol), HOBt (966 mg, 7,14 mmol) y EDC (1,37 g, 7,14 mmol) en el seno de DMF (69 ml) se agitó durante 1 h a 23ºC. La mezcla se diluyó con EtOAc (700 ml) y se lavó (3 x H_{2}O; salmuera). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (250 ml). La capas orgánicas reunidas se concentraron y sometieron a cromatografía (EtOAc:ciclohexano, 1:1 \rightarrow 2:1) obteniendo 2,18 g (73%) de la 3-hidroxibenzamida del epígrafe, que se purificó posteriormente mediante HPLC preparativa de fase invertida (H_{2}O:CH_{3}CN 70:40 \rightarrow 25:75 a lo largo de 35 min, tiempo de retención = 31 min) obteniendo 1,50 g (50%) de un polvo blanco: p.f. 174,5-175,5ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta 10,03 (s, 1H), 9,75-9,65 (d ancho, 1H), 9,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33-8,29 (s ancho, 1H), 7,93 (d, J=2,0Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,27-21 (m, 4H), 7,01 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,91 (dt, J = 7,1, 2,2 Hz), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,69 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,67 (quint, J = 7,1 Hz, 2H).
^{13}C NMR (DMSO-d6) \delta169,65, 167,57, 158,49, 154,79, 149,06, 142,54 (q, J = 4 Hz, C-C-CF_{3}), 136,39, 132,80, 131,61, 126,91, 124,82, 122,93 (q, J = 271 Hz, CF_{3}), 117,66, 116,22, 114,01, 112,91, 112,01 (q, J=3 Hz, C-CF_{3}), 39,19, 36,62, 29,42, 23,35.
^{19}F NMR (DMSO-d6) \delta-59,52 (s), M/Z APCI : 592 (M+1), 590 (M-1).
Anal. HPLC: Tiempo de retención = 6,22 min (método a).
Calculado para C_{24}H_{23}F_{3}N_{4}O_{7}S_{3} C: 44,63%, H: 3,8%, N: 11,83%
Encontrado: C: 44,68%, H: 3,59%, N: 11,90%
Usando los procedimientos operatorios descritos en los ejemplos anteriores 18 a 20 y el material de partida y los reactivos apropiados, pudieron obtenerse los siguientes derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I adicionales.
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Ejemplo 80 Preparación de 4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida 80 4(Aminometil)-N'-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)benceno-sulfonohidrazida 80a
Una solución de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (315,5 mg, 1,56 mmol), la acilhidrazida 18c (509,2 mg, 1,72 mmol) y piridina (242 ml, 3,12 mmol), en el seno de CHCl_{3} (20 ml), se calienta a reflujo durante 40 min, se enfría mediante un baño de hielo, se recoge el precipitado por filtración y se seca en vacío, obteniendo 302,7 mg (53%) del nitrilo, intermedio, en forma de un polvo blanco. Una solución de este nitrilo (275,7 mg, 0,596 mmol) en THF (10 ml) se trata con una solución de LiAlH_{4} en THF (1,0 M, 1,19 ml, 1,19 mmol) durante 10 min, a temperatura ambiente, con lo que precipita un material espeso. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC, se apaga con MeOH (2,0 ml) y se trata con solución acuosa concentrada de HCl (1,0 ml) durante 2 h, con lo que se disuelve el precipitado. Por concentración, HPLC (C18, fase invertida, elución con gradiente, eluyente H_{2}O:CH_{3}CN:TFA 100::0:0,1 \rightarrow 0:100:0,1) y liofilización, se obtienen 94,6 mg (27%) de la sal de TFA del compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco: ^{1}H NMR (CD_{3}OD) 8,21-8,15 (s ancho, 1H), 7,90 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,78 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 2H), 4,19-4,13 (s, ancho, 2H), 3,40 (q, J=6,7 Hz, 2H), 2,12 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,73 (quint, J = 7,1 Hz, 2H).
4-Cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}bencil)benzami-da 80
La sal del ácido trifluoroacético del aminometilbenceno 80a (37,8 mg, 0,0652 mmol) se disuelve en piridina (0,8 ml) y se trata con cloruro de 4-clorobenzoilo (6,70 \mul, 0,0542 mmol) durante 2 h. La HPLC analítica indica la presencia de la benzamida del epígrafe deseada así como también la trifluoroacetamida indeseada (que proviene presumiblemente de la formación in situ del anhídrido mixto trifluoroacético 4-clorobenzoico) en la relación 1:2. Por separación por HPLC C18, fase invertida, elución con gradiente, eluyente H_{2}O:CH_{3}CN:TFA00:0,01 \rightarrow 0:100:0,1) y liofilización, se obtuvieron 9,0 mg (23%) de la sal del TFA del compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color blanco sucio. ^{1}H NMR (DMSO-d6) 10,96 (d, J=3,1 Ha, 1H), 9,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,21 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,32 - 8,29 (s ancho, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1JH), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,29 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,95 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,63 (quint, J = 7,1 Hz, 2H); EM m/z 472 (M+H).
Ejemplo 81 Preparación de 4-cloro-N-(2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sullfonil}fenil)benzamidezida 81 2-Nitrobencenosulfonil-N'-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)butanoil]-hidrazida 81a
Una solución de cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (55,3 mg, 0,249 mmol), la acilhidrazida 18c (70,5 mg, 0,249 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 122,16 mg, 0,417 mmol) en el seno de DMF (1,5 ml), se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Por dilución con EtOAc (20 ml) precipita el DMAP.HCL. Por lavado (sol. acuosa de HCl 0,1N; salmuera.), secado (MgSO_{4}) y evaporación, se obtienen 96,1 mg (80%) de la nitrobencenosulfonamida del título en forma de una cera amarilla que se usa sin purificación adicional: ^{1}H NMR (DMSO- d_{6}) 10,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,31-8,30 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,95-7,92 (m, 2H), 7,84 (ddd, J = 9,3, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 9,0, 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (t ancho, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 (quint, J = 7,2 Hz, 2H).
2-Aminobencenosulfonil-N'-[4-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)butanoil]-hidrazida 81b
Una solución de la nitrobencenosulfonamida 81a (101,2 mg, 0,210 mmol) y SnCl_{2}.2H_{2}O (58,8 mg, 0,261 mmol) en el seno de DMF (2,0 ml), se agita durante la noche a temperatura ambiente. Como la reacción es incompleta se añade más SnCl_{2}.2H_{2}O (58,0 mg, 0,261 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluye con EtOAc, se filtra sobre SiO_{2} y se somete a cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}: EtOAc 3:1 \rightarrow 1:1) obteniendo 62,7 mg (75%) de la anílina del epígrafe en forma de un polvo de color amarillo pálido: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6})10,07 (d,J =3,0 Hz, 1H), 9,74 (d, J =2,7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,64-8,61 (s ancho, 1H), 8,33-7,99 (s ancho, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (t,J = 6,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,26 (q ocultado, 2H), 2,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62 (quint. J = 7,1 Hz, 2H).
4-Cloro-N-(2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzami-da 81
Una suspensión de la anilina 81b (88,3 \mug, 0,195 mmol) en el seno de CH_{2}Cl_{2} (5,0 mmol) se disuelve con DMF (0,3 ml) y se trata con Et_{3}N (54 \mul, 0,387 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoilo (25 ml, 0,191 mmol), a temperatura ambiente, durante 10 min. Por filtración sobre SiO_{2}, concentración y cromatografía (EtOAc/hexano, 1:3 \rightarrow 1:1) se obtienen 34,9 mg (30%) de la benzamida del epígrafe en forma de un aceite de color amarillo pálido que puede cristalizarse en EtOAc/hexano a -18ºC: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) 10,65 (s, 1H), 10,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 10,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,2 7,8 Hz), 7,73 (d, J =8,7 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 9,0 1H), 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,33-7,26 (t ancho, J = 5,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,35 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,62 (quint. J=7,1 Hz, 2H); EM m/z 590 (M + H).
Utilizando los procedimientos operatorios descritos en los ejemplos anteriores 18 y 18, y el material de partida y reactivos apropiados, pudieron obtenerse los siguientes derivados de sulfonilhidrazida de fórmula I
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Ejemplo 88 Preparación de una formulación farmacéutica
Los ejemplos de formulaciones que siguen ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, no obstante, no se limita a las composiciones farmacéuticas que siguen
Fórmulación 1
Comprimidos
Un compuesto de fórmula I se mezcla al estado de un polvo seco con un aglutinante gelatinoso seco, en una relación en peso aproximada de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se configura en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de derivado de sulfonilhidrazida activo, según la fórmula I, por comprimido) en un máquina de comprimir.
Formulación 2
Cápsulas
Un compuesto de fórmula I se mezcla al estado de un polvo seco, con un diluyente de tipo de almidón, en una relación en peso, aproximada, de 1:1. La mezcla se llena en cápsulas de 250 mg (125 mg de derivado de sulfonilhidrazida activo, según la fórmula I, por cápsula).
Formulación 3
Líquido
Un compuesto de fórmula I (1250 mg), sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg), se mezclan, se hace pasar la mezcla a través de un tamiz del No 10 (mallas) de los tamices de EE.UU., y luego se mezcla con una solución previamente obtenida de celulosa microcristalina y carboxmetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg), en agua. Se diluyen con agua benzoato sódico (10 mg), aromatizante y colorante y se añade con agitación. Se añade luego agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.
Formulación 4
Comprimidos
El compuesto de fórmula I se mezcla, al estado de un polvo seco, con un aglutinante gelatinoso seco, en una relación aproximada en peso de 1:2. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se configura en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de derivado de sulfonilhidrazida activo, según la fórmula I) en una máquina de comprimir.
Formulación 5
Inyección
El compuesto de fórmula I se disuelve en un medio acuoso inyectable, constituido por solución salina tamponada, estéril, hasta una concentración de 5 mg/ml, aproximadamente.
En la exposición que sigue la presente invención será ilustrada por medio de algunos ejemplos que no han de ser considerados como limitaciones del alcance de la invención.
Ejemplo 89 Ensayos biológicos Resultados biológicos
Las actividades de los derivados de sulfonamida reivindicados por la fórmula I, fueron determinadas usando los ensayos biológicos in vitro e in vivo anteriormente descritos.
Ensayos in vitro de JNK2 y 3: Los ensayos de JNK3 y/o 2 se llevan a cabo en placas de MTT de 96 pocillos, por incubación de 0,5 \mug de GST-JNK3 ó GST-JNK2 recombinante, preactivada, con 1 \mug de GST-c-Jun biotinilada recombinante, y 2 \muM de ^{33}\gamma-ATP (2 nCi/\mul), en presencia o ausencia de inhibidores de sulfonamidas, de fórmula I, y en un volumen de reacción de 50 \mul conteniendo Tris-HCl 50 mM, pH 8,0; MgCl_{2} 10 mM; ditiotreitol 1 mM y NaVO_{4} 100 \muM. La incubación se lleva a cabo durante 120 minutos a temperatura ambiente y se detiene por adición de 200 \mul de una solución que contiene 250 \mug de glóbulos SPA revestidos con estreptavidina (Amersham, Inc.), EDTA 5 mM, Triton X-100 al 0,1%, y ATP 50 \muM, en tampón de solución salina fosfatada. Después de incubar durante 60 minutos a temperatura ambiente, los glóbulos se hacen sedimentar por centrifugación a 1550 x g durante 5 minutos, se vuelven a suspender en 200 \mul de PBS conteniendo EDTA 5 mM, Triton X-100 al 0,1% y ATP 50 \muM, y se mide la radiactividad en un contador de centelleo de rayos \beta, después de la sedimentación de los glóbulos según se ha descrito. Sustituyendo la GST-_{1}ATF_{2} biotinilada por GST-c Jun, o proteína básica de mielina, este ensayo puede ser usado para medir la inhibición de p38 preactivada y ERK MAP Quinasas, respectivamente.
Ejemplo JNK3 JNK2 p38 ERK2
1 0,21 0,37 >30 >30
13 0,31 0,97 >30 >30
20 0,25 0,45 >30 >30
75 0,41 0,56 >30 >30
80 0,25 1,02 >30 >30
Los valores indicados con respecto a JNK2 y 3, p38 y ERK2 se refieren a la IC_{50} (\muM), es decir, la cantidad necesaria para conseguir una inhibición del 59% de dicho objetivo (por ejemplo, JNK2). De la tabla anterior podría derivarse que dichos compuestos de ensayo según la fórmula I, tienen un efecto importante tanto sobre JNK2 como sobre JNK 3, pero virtualmente carecen de efecto sobre p38 y ERK2, proporcionando de este modo un efecto inhibitorio bastante selectivo.
Cultivo de neuronas del sistema simpático y ensayo de supervivencia
Neuronas del sistema nervioso simpático procedentes de los ganglios cervicales superiores (SCG) de ratas recién nacidas (p4) son disociadas en dispase, depositadas en placas con una densidad de 10^{4} células/cm^{3} en placas de MTT de 48 pocillos revestidas con colágeno de rabo de rata, y cultivadas en medio de Leibowitz conteniendo suero de rata al 5%, NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) a 0,75 \mug/ml y arabinosina 10^{5}M- Se induce muerte celular el día 4 después de la colocación en placas, por exposición del cultivo a un medio que contiene 10 \mug/ml de anticuerpo anti NGF (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) y ni NGF ni arabinosina, en presencia o ausencia de inhibidores de sulfonamidas. 24 horas después de la inducción de la muerte celular, se lleva a cabo la determinación de la viabilidad celular por incubación del cultivo durante 1 hora, a 37ºC en bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT), 0,5 mg/ml. Después de incubar en MTT las células se vuelven a suspender en DMSO, se transfieren a placas de MTT con 96 pocillos y se evalúa la viabilidad celular midiendo la densidad óptica en 590
nm.
Los resultados de este ensayo con varios compuestos de ensayo demuestran que los compuestos de Fórmula I rescatan neuronas de la muerte celular (% de neuronas vivas entre 10 y 80).
Ensayo de liberación de Il-2
Células Jurkat, una línea celular de la leucemia humana de células T (American Type Culture Collection, nº TIB 152), fueron cultivadas en medio RPMI 1640 (Gibco, BRL) suplementado con 10% de FCS activado por calor, Glutamina y Penstrep. La suspensión de células en el medio se diluye para dar 2.10^{6} células/ml. Las células fueron depositadas en placa (2.10^{5} células/pocillo) en placas de 96 pocillos que contenían diferentes concentraciones del compuesto en ensayo (concentración final de los compuestos, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 \muM). Esta mezcla se incuba 30 minutos a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} humidificada. Las células fueron tratadas luego con 10 ul de PMA + Ionomicina (concentración final 0,1 \muM y 1 \muM) en todos los pocillos excepto el testigo negativo. En los pocillos sin compuestos, se añaden 10 \mul de RPMI DMSO al 2% (=0,1% final). Las células se incuban 24 horas a 37ºC y luego se cosecha el sobrenadante (se congela a -20ºC si no se emplea el mismo día) antes de llevar a cabo el ensayo ELISA de IL-2 sobre el sobrenadante.
Ensayo ELISA de IL-2
La liberación de IL-2 en el medio por células Jurkat estimuladas por PMA+Iono, en presencia o ausencia de compuestos de ensayo, es analizada mediante el ensayo ELISA., siguiendo el procedimiento operatorio descrito a continuación.
Soluciones
Tampón de lavado: PBS-Tween 0,05%
Diluyente: PBS- Tween 0,05%
Solución de sustrato: Ácido cítrico 0,1M/ Na_{2}HPO_{4} 0,1M
Solución "stop": H_{2}SO_{4} al 20%.
Pares de anticuerpos hermanados/estándar
De R and D Systems
Anticuerpo monoclonal anti-IL-2 humana (MAB602) (captura)
Anticuerpo anti-IL-2 humana biotinilado (BAF202) (detección)
IL-2 humana recombinante (202-IL-010) (estándar)
Preparación de las placas
Transfiéranse 100 \mul de anticuerpo de captura diluido en PBS a 5 \mug/ml a una placa de 96 pocillos para ensayos ELISA e incúbese durante la noche a temperatura ambiente.
Aspírese cada pocillo y lávese 3 veces con tampón de lavado. Después del último lavado humedézcase la placa.
1. Satúrese con 200 \mul de PBS-FCS al 10%. Incúbese 1 hora a temperatura ambiente.
2. Repítase la etapa de lavado 2.
Procedimiento de ensayo
1. Añádanse 100 \mul de muestra o de estándar (2000, 1000, 5000, 250, 125, 62,5, 31,25 pg/ml) e incúbese 2 horas a tamperatura ambiente.
2 Lávese 3 veces
3. Añádanse 100 \mul de anti-IL-2 humana biotinilada a 12,5 ng/ml. Incúbese 2 horas a temperatura ambiente
4. Lávese 3 veces.
5. Añádanse 100 \mul de Estreptavidina-HRP (Zymed nº 43-4323) a 1:10.000. Incúbese 30 minutos a temperatura ambiente.
6. Lávese 3 veces.
7. Añádanse 100 \mul de solución de sustrato (ácido cítrico/Na_{2}HPO_{4} (1:1) + H_{2}O_{2}1:2000 + OPD). Incúbese 20-30 minutos a temperatura ambiente.
8. Añádanse 50 \mul de solución "stop" a cada pocillo.
9. Detérminese la densidad óptica usando un lector de placas de microtitulación fijado en 450 nm con corrección en 570 nm.
El resultado de este ensayo con diversos compuestos de ensayo está resumido a continuación:
Ejemplo % de Inhibición de producción de IL-2 a 3 uM
1 >30
13 >30
20 >30
75 >30
80 >30
Ensayo "reporter" de C-Jun Cultivo celular
Células Hlr c-Jun HeLa se cultivan en DMEM High Glc suplementado con FCS (Sigma) al 10%, Glutamina (Gibco) 2 mM, P/S, Higromicina b, 100 \mug/ml y G418, 250 \mug/ml
Preparación del cultivo celular Bancos de células
Las células se mantienen congeladas en criotubos bajo nitrógeno líquido, como volúmenes de 1,8 ml de suspensión de células en medio de cultivo que contiene sulfóxido de dimetilo al 10%.
Las células se mantienen en cultivo durante no más de 20 pases.
Descongelación del cultivo celular
Cuando es necesario, viales congelados de células son descongelados rápidamente a 37ºC en un baño de agua, agitando por rotación suavemente hasta descongelación semicompleta. Luego la suspensión de células se añade a 10 ml de medio de cultivo.
Después la suspensión de células se centrifuga durante 5 minutos a 1200 rpm, se separa el sobrenadante y el glóbulo de células es reconstituido en el medio y añadido a una matraz de 175 cm^{2} que contiene 25 ml de medio. Los matraces se incuban a 37ºC en una atmósfera con CO_{2} al 5%.
Pase de células
Las células son subcultivadas seriadamente (dados pases) cuando se han obtenido monocapas confluentes 80%
El medio de cada matraz es separado y la monocapa se lava con 10-15 ml solución de tampón de fosfato (PBS).
Se añade a la monocapa de células solución de tripsina-EDTA, se incuba a 37ºC y se golpea suavemente a intervalos para desalojar las células. La separación y desagregación completa de la monocapa de células se confirma por examen microscópico. Las células se vuelven a suspender después en 10 ml de medio completo y se centrifuga durante 5 minutos a 1200 rpm.
El sobrenadante se desecha, las células se resuspenden en medio de cultivo y se diluye 1/5 en matraces de 175
cm^{2}.
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Día 0, mañana Preparación de células para trasnfecciones
Las células procedentes de matraces de cultivos cercanos a la confluencia, son desprendidas y desagregadas por tratamiento con tripsina, según se ha descrito anteriormente.
Las células son resuspendidas en medio de cultivo y contadas.
La suspensión de células se diluye con medio para obtener, aproximadamente, 3,5 x 10^{6} células/ml, y 1 ml \mul de suspensión de células se colocan en 2 placas de cultivo de 10 cm conteniendo 9 ml de medio de cultivo.
Las placas se incuban a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5% de CO_{2} en aire.
Dia 0, tarde Transfecciones
Testigo: pTK Renilla, 0,2 \mug, pBluescript KS, 5,8 \mug, OPTIMEM (GIBCO) 500 \mul, Fugene 6, 18 \mul-
Inducido: pMEKK!, 0,1 \mug, pTK Renilla, 0,2 \mug, pBluescript KS, 5,7 \mug, OPTIMEM (GIBCO), 500 \mul, Fugene {}\hskip1.3cm 6, 18 \mul 30' Temp. ambiente.
La mezcla de transfección se añade a las células dispuestas en las placas. Las placas se incuban durante la noche a 37ºC en una atmósfera humidificada de 5% de CO_{2}, en aire.
Día 1
Se prepara una placa de 96 pocillos conteniendo 100 \mul de medio de cultivo por pocillo
Testigo negativo (vehículo):Se añaden 2 \mul de DMSO a los 100 \mul (por triplicado).
Compuesto: 2 \mul de dilución de reserva de compuesto "Hit" se añaden a los 100 \mul (por triplicado).
Las células transfectadas son tripsinizadas y resuspendidas en 12 ml de medio de cultivo.
100 \mul de la dilución se añaden a cada una de las placas de 96 pocillos.
La placa se incuba durante la noche a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 5% en iare.
Diluciones del compuesto "Hit"
Las concentraciones de reserva de compuesto "Hit" son las siguientes: 3,1 y 0,1 mM en DMSO de 100%.
Día 2 Procedimiento de ensayo
Sistema de ensayo Reporter Dual-Luciferase™ (Promega)
El medio se separa de la placa y las células se lavan dos veces con 100 \mul de PBS.
Se separa completamente la solución de lavado antes de aplicar el reactivo PLB. Se agrega a cada pocillo de cultivo 5 \mul de 1X PLB Se colocan las placas de cultivo sobre una plataforma oscilante o agitador orbital y se hace oscilar/agitar suavemente para asegurar un recubrimiento completo y uniforme de la monocapa de células con 1X PLB
Se hacen oscilar las placas de cultivo a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se transfieren 20 \mul del lisado a una placa de 96 pocillos blanca, opaca. Se lee en un luminómetro.
- Inyéctese 50 \mul de Reactivo II de Ensayo de Luciferasa, ésperese 5 s, léase a los 10 s.
- Inyéctese 50 \mul de Reactivo Stop and Glo®, espérese 5 s, léase a los 10 s
Compruébese RLU Luciferasa/RLU Renilla*1000
El resultado de este ensayo con varios compuestos de ensayo está resumido a continuación
\newpage
Ejemplo %de inhibición a 10 uM
1 >20
13 >20
20 >20
75 >20
80 >20
Choque por endotoxinas inducido por LPS en el ratón
La aptitud de los inhibidores de JNK descritos en la fórmula I para reducir significantemente el nivel de citoquinas inflamatorias inducido por enfrentamiento con LPS, fue verificado usando el protocolo siguiente:
LPS (S.abortus-Galanos Lab.-) se inyectó (200 \mug/kg, i.v.) a Machos C57BL/6 para inducir choque por entoxinas, y se inyectaron compuestos (0,1, 1, 10 mg/kg) o NaCl (200 uM) por vía intravenosa (10 ml/kg) 15 min antes del enfrentamiento con LPS. Se obtuvo sangre heparinizada del seno orbital en diferentes puntos de tiempo después del enfrentamiento con LPS, y la sangre se centrifugó a 9.000 rpm durante 10 min a 4ºC recogiendo el sobrenadante para medir la producción de citoquinas mediante el kit para el ensayo ELISA del ratón tal como IFN\gamma (Duoset R and D Ref. DY485).
Los compuestos de ensayo pusieron de manifiesto una capacidad considerable para reducir las citoquinas relacionadas con estados inflamatorios.
Isquemia global en Jerbos
Se determinó la aptitud de los inhibidores de JNK, descritos en la fórmula I, para proteger la muerte celular durante el acontecimiento de un ataque repentino, usando el protocolo siguiente:
-1- Método
*Cirugía
\hskip1cm
- Anestesia: halotano o isoflurano (0,5-4%) 
\hskip1cm
- Rasurado de la garganta e incisión de la piel 
\hskip1cm
- Las arterias carótidas comunes (izquierda y derecha) son desprovistas de tejido 
\hskip1cm
- Oclusión de las arterias usando micropinzas Bulldog durante 5 min. 
\hskip1cm
- Desinfección del plano quirúrgico (Betadine®) y sutura de la piel (Autoclip® o ganchos de Michel). 
\hskip1cm
- Estabulación de los animales bajo lámpara de calentamiento hasta que despiertan. 
\hskip1cm
- Estabulación de los animales en el animalario en jaulas individuales.
* Sacrificio de los animales
\hskip1cm
- 7 días después de la isquemia (Decapitación o sobredosis de pentobarbital. 
\hskip1cm
- Toma de muestras del cerebro.
*Parámetros histológicos
\hskip1cm
- Congelación del cerebro en isopentano (-20ºC) 
\hskip1cm
- Cortes del hipocampo usando un crio-microtomo (20 \mum) 
\hskip1cm
- Tinción con violeta de cresilo y/o método de TUNEL 
\newpage
\hskip1cm
- Evaluación de las lesiones (en los subcampos CA1/CA2 del hipocampo). 
\hskip1.8cm
- calificación de Gerhard and Boast modificada, o 
\hskip1.8cm
- recuento de células en los CA1/CA2.
*Parámetros bioquímicos
\hskip1cm
- Microdisección de las estructuras cerebrales. 
\hskip1cm
- Parámetros determinados: fragmentación de DNA, lactato, penetración de calcio. 
\hskip1cm
- Métodos analíticos: ELISA, colorimetría, enzimología, radiometría. -2- Tratamiento
- Administración del artículo a ensayar o el vehículo: 15 min después de reperfusión (5-10 min después de la recuperación de la anestesia).
- Protocolo estándar.
50 animales: 5 grupos de 10 (grupo A: testigo, grupos B-D: artículo a ensayar en 3 dosis y grupo E: compuesto de referencia (ketamina 3 x 120 mg/kg, ip o ácido orótico 3 x 300 mg/kg, ip).
Los compuestos de ensayo pusieron de manifiesto una capacidad considerable para proteger de la apoptosis neuronal durante la isquemia global inducida.

Claims (18)

1. Derivados de sulfonilhidrazida, según la fórmula I
20
con sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereoisómeros y en forma de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir;
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo, en los que dicha sustitución podría comprenden también situaciones en las que los sustituyentes vecinos han sufrido cierre de anillo formando de este modo lactamas, lactonas, anhídridos cíclicos, acetales, tioacetales y aminales,
con la condición de que si Ar^{1} es 4-clorofenilo, Ar^{2} es tienilo, X^{1} y X^{2} son O, R^{1}, R^{2} y R^{3} son H y n es 1, G no se seleccionará entre el grupo que sigue:
21
22
2. Derivados de sulfonilhidrazida según la fórmula I
23
con sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros y diastereoisómeros, y en forma de racematos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo; para usar como un medicamento.
3. Un derivado de sulfonilhidrazida según la reivindicación 1 ó 2, en el que G es o bien
24
en cuyas fórmulas, X^{3} y X^{3'} se seleccionan, independientemente uno de otro, entre el grupo que consta de N, O, S o CHL';
Y es O, S o NR^{4}, siendo R^{4} H o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, o un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido;
n' es un número entero desde 0 a 5, preferiblemente entre 1-3 y lo más preferido, 3.
L y L' se seleccionan, independientemente uno del otro, entre el grupo que comprende o que consta de H, alquilo alifático de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquilo cíclico de C_{4}-C_{8}, sin sustituir o sustituido, que contiene 1-3 heteroátomos y opcionalmente fusionado con arilo o heteroarilo; o L es un grupo sin sustituir o sustituido, arilo o heteroarilo, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)-OR^{5}, -C(O)-R^{5}, -C(O)-NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}R^{5}, -NR^{5'}C(O)R^{5}, -NR^{5'}C(O)NR^{5'}R^{5}, -(SO)R^{5}, -(SO_{2})R^{5}, -NSO_{2}R^{5}, o -SO_{2}NR^{5'}R^{5}.:
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} son sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que comprende o que consta de H, alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, aril-alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, estando dichos grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, tal como trihalomtilo, alcoxi de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, amino, aminoacilo, aminocarbonilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}-carbonilo sin sustituir o sustituido, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo o tio-alcoxi de C_{1}-C_{6}.
4. Un derivado de sulfonilhidrazida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar^{1} y/o Ar^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de fenilo, tienilo, furilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, naftilo, quinolilo, opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, en particular trihalometilo, alcoxi de C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{6} sin sustituir o sustituido, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxi de C_{1}-C_{6}-carbonilo sin sustituir o sustituido, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfoxi, sulfonilo, o tio-alcoxi de C_{1}-C_{6}.
5. Un derivado de sulfonilhidrazida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar^{1} es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, preferiblemente 4-clorofenilo, X^{1} y X^{2} son O, mientras que R^{1}, R^{2} y R^{3} son todos hidrógeno, n es 1, Ar^{2} es tienilo y G se selecciona entre
25
en cuyas fórmulas L es como se ha definido anteriormente.
6. Un derivado de sulfonilhidrazida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G es
-(CH_{2})_{3}-NH-L
en cuya fórmula L es como se ha definido anteriormente.
7. Un derivado de sulfonilhidrazida según la reivindicación 6, en el que L es un grupo piridilo sustituido o sin sustituir.
8. Un derivado de sulfonilhidrazida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado entre el grupo siguiente:
4-Cloro-N-[(5-{[2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}sulfonil)tien-2-il]metil}-benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-ilcarbonil]hidrazino}-sulfonil)tien-2-il]metil}
benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}sulfonil)tien-2-il]metil}-benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benza-
mida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)metil}-1,3-tiazol-4-il}carbonil)-hidrazino]sulfonil)tien-2-
il]metil}benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-ilmetil]
benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida
4-cloro-N-({5-[(2-{[2-(2,3-diclorofenil)-1,3-tiazol-4-il]carbonil}hidrazino)sulfonil]-tien-2-il}metal)benzamida
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-{[(2-furilmetil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-il)carbonil]hidrazino}-sulfonil)tien-2-il]metil}
benzamida,
4-cloro-N-{[5-({2-[(2-[(2-clorofenoxi)metil)sulfonil]metil}-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)
metil]benzamida,
4-cloro-N-({5-[(2-{[2-(2,6-diclorobencil)-1,3-tiazol-4-il}carbonil}hidrazino)sulfonil]-tien-2-il}metil)benzamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-3-nitroben-
zamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-3-metoxi-
benzamida,
N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il}carbonil)hidrazino]sulfonil}-tien-2-il)metil]-4-nitroben-
zamida,
N'-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)-5-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]
tiofeno-3-sulfonohidrazida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzami-
da,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-furamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-tien-2-
ilacetamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-1-naftamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-naftamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-metil-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-etilbenzamida,
4-terc-butil-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-fluoro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-fluoro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-fluoro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-di-
fluorobenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-di-
fluorobenzamida,
2-cloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
3-cloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-yodo-
benzamida,
2,6-dicloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
3,5-dicloro-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)me-
til]benzamida,
2-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
3-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
4-bromo-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-yodo-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-nitro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-nitro-
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-(dime-
tilamino)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-dimetoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-dimetoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-(trifluo-
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-(trifluo-
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-(trifluo-
rometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,5-bis
(trifluorometil)benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]isonicotin-
amida,
4-amino-N-[5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,4-dihi-
droxibenzamida,
3,4-diamino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]piridina-2-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-6-hidroxipiridina-2-carboxamida,
6-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-sulfanilnicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-6-sulfanilnicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,6-dihi-
droxiisonicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-nitro-
1H-pirazol-3-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxi-6-metoxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-8-hidroxiquinolina-7-carboxamida,
2-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
nicotinamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-fluoro-
3-nitrobenzamida,
2-amino-N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]
benzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,3,4-tri-
hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,4-dihi-
droxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-hidroxipiridina-2-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidina-5-carboxamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-1H-imidazol-4-carboxamida,
4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida,
4-cloro-N-(2-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzamida,
4-cloro-N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}fenil)benzamida,
N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-3-nitrobenzamida,
4-cloro-N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]-sulfonil}bencil)benzami-
da,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-2-hidroxibenzamida,
N-(3-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)-3-nitrobenzamida.
9. Un derivado de sulfonilhidrazida según la reivindicación 8, que está seleccionado entre el grupo que consta de:
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[4-(1,3-ditiolan-2-il)fenil]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)hidrazino]-sulfonil}tien-2-il)metil]ben-
zamida,
4-cloro-N-[(5-{[2-({2-[(2-clorofenoxi)metil]-1,3-tiazol-4-il)carbonil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]benzami-
da,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida,
N-[(5-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-
1,2-dihidropiridina-3-carboxamida,
4-cloro-N-(4-{[2-(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}butanoil)hidrazino]sulfonil}bencil)benzamida.
10. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida según la fórmula I,
26
en la que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos neuronales que incluyen epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedades retinales, daño de la médula espinal o traumatismo de la cabeza.
11. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida según la fórmula I,
27
en la que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias que incluyen la Esclerosis Múltiple, la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, la artritis reumatoide, el asma, el choque séptico y el rechazo de trasplantes.
12. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida según la fórmula I,
28
en la que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer, incluyendo el cáncer de mama, el cáncer colorrectal y el cáncer pancreático.
13. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida según la fórmula I
29
en la que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del otro, O o S
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares incluyendo el ataque fulminante, la arteriosclerosis, el infarto de miocardio y el daño de miocardio por reperfusión.
14. El uso de un derivado de sulfonilhidrazida según la fórmula I,
30
en la que
Ar^{1} y Ar^{2} son, independientemente uno del otro, un grupo arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido;
X^{1} y X^{2} son, independientemente uno del otro, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son, independientemente uno de otro, hidrógeno o un sustituyente alquilo de C_{1}-C_{6} o R^{1} forma con Ar^{1} un anillo saturado o insaturado, de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir;
o R^{2} y R^{3} forman un anillo saturado o insaturado de 5-6 miembros, sustituido o sin sustituir.
n es un número entero desde 0 a 5; y
G se selecciona entre el grupo que comprende o que está constituido por un heterociclo de 4-8 miembros, sin sustituir o sustituido, que contiene al menos un heteroátomo, o G es un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} sustituido o sin sustituir.
significando el término "sustituido" que dichos grupos pueden estar sustituidos con desde 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consta de alquilo de C_{1}-C_{6}, aril-alquilo de C_{1}-C_{6}, heteroaril-alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, grupos amino primario, secundario o terciario, o restos de amonio cuaternario, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, nitro, sulfoxi, sulfonilo, alcoxi, tioalcoxi o trihalometilo;
para preparar una composición farmacéutica para la modulación de los cursos de la JNK.
15. El uso según la reivindicación 14, para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con la expresión o actividad anormal de JNK
16. El uso según la reivindicación 14 ó 15, para el tratamiento o prevención de trastornos asociados con la expresión o actividad anormal de JNK2 y/o 3.
17. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de sulfonilhidrazida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para el mismo.
18. Un procedimiento de preparación de los derivados de sulfonilhidrazida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende o que consta de las etapas de
a) preparar un compuesto de sulfonilo, V
31 
\newpage
b) y hacerlo reaccionar con el derivado de hidrazida VIII
32
en cuyas fórmulas los sustituyentes Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X^{1}, X^{2} y G son como se ha definido anteriormente.
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