ES2217392T3 - Agentes antidiabeticos. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A ACETILFENOLES, LOS CUALES SON UTILES COMO COMPUESTOS ANTIOBESIDAD Y ANTIDIABETICOS. TAMBIEN SE DESCRIBEN LAS COMPOSICIONES Y LOS METODOS PARA LA UTILIZACION DE DICHOS COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y LA OBESIDAD, PARA REBAJAR O MODULAR LOS NIVELES DE TRIGLICERIDOS Y COLESTEROL O PARA ELEVAR LOS NIVELES DE LIPOPROTEINA DE ALTA DENSIDAD, PARA AUMENTAR LA MOVILIDAD INTESTINAL O PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTERIOSCLEROSIS.
Description
Agentes antidiabéticos.
La diabetes se refiere a un proceso de una
enfermedad derivado de múltiples factores causantes y caracterizada
por concentraciones elevadas de glucosa en el plasma o
hiperglucemia. La hiperglucemia no controlada se asocia con una
mortalidad elevada y prematura debido a un mayor riesgo para las
enfermedades macro- y microvasculares, incluyendo la nefropatía, la
neuropatía, la retinopatía, la hipertensión, el ictus y las
cardiopatías. Por ello, el control de la homeostasis de la glucosa
es una importante aproximación para el tratamiento de la
diabetes.
La diabetes de Tipo I (DMID) es el resultado de
una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la
utilización de la glucosa. El tipo II o diabetes mellitus no
insulino-dependiente (DMNID) se debe a una profunda
resistencia frente al efecto estimulador o regulador de la insulina
sobre la glucosa y el metabolismo lipídico, en la mayoría de los
tejidos sensibles a la insulina, músculo, hígado y tejido adiposo.
Esta resistencia a la sensibilidad a la insulina tiene como
resultado una insuficiente activación por parte de la insulina para
la captación de la glucosa, su oxidación y su almacenamiento en el
músculo y una represión inadecuada de la lipólisis en el tejido
adiposo y de la producción de glucosa y la secreción en el hígado,
por parte de la insulina.
Los diversos tratamientos para la DMNID, que no
han cambiado sustancialmente durante muchos años, presentan
limitaciones. Mientras que el ejercicio físico y la reducción en la
ingesta de calorías por la dieta mejoraba de manera dramática el
proceso diabético, la conformidad con este tratamiento es muy
escasa, debido a los estilos de vida sedentarios bien arraigados y
al exceso en el consumo de alimentos, especialmente de comida con
alto contenido en grasas. El aumento de la concentración de
insulina en plasma mediante la administración de sulfonilureas (por
ejemplo tolbutamida, glipizida) que estimulan las células \beta
del páncreas para que secrete más insulina o mediante la inyección
de insulina pancreática tras un fracaso en la respuesta a las
sulfonilureas, tendrá como consecuencia unas concentraciones muy
elevadas de insulina que estimulan los tejidos muy resistentes a
insulina. Sin embargo, estos dos últimos tratamientos pueden tener
como resultado peligrosas concentraciones de glucosa bajas en
plasma, e incrementar la resistencia a insulina debido a
concentraciones de insulina en plasma mayores incluso de las que
teóricamente podrían tener lugar. Las biguanidas aumentan la
sensibilidad a la insulina dando lugar a una pequeña corrección de
la hiperglucemia. Sin embargo, las biguanidas, la fenformina y la
metformina, pueden inducir acidosis láctica y náuseas/diarrea,
respectivamente.
Las tiazolidindionas (glitazonas) son un grupo de
compuestos recientemente descubiertos indicados para mejorar muchos
síntomas de la DMNID. Estas sustancias aumentan la sensibilidad a la
insulina en el músculo, el hígado y el tejido adiposo en diversos
modelos animales de DMNID dando como resultado una completa
corrección de las elevadas concentraciones de glucosa en plasma, de
triglicéridos y ácidos grasos no esterificados sin ningún caso de
hipoglucemia. Sin embargo, en los estudios en animales y/o en
humanos han aparecido serios efectos secundarios, que incluyen la
hipertrofia cardiaca, la hemodilución y la toxicidad hepática dando
como resultado que pocas glitazonas progresen hacia ensayos
clínicos avanzados en humanos.
La hiperlipidemia es una enfermedad que se
caracteriza por un aumento anormal de los lípidos en suero, tales
como el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos. Estos
lípidos no circulan libremente disueltos en el plasma, sino que
están unidos a las proteínas y se transportan como complejos
macromoleculares denominados lipoproteínas. Véase el Manual
Merck, 16ª Ed. 1992 (véanse por ejemplo las páginas
1039-1040) y "Structure and Metabolism of Plasma
Lipoproteins" in Metabolic Basis of Inherited Disease, 6ª
Ed. 1989, pp. 1129-1138. Un tipo de hiperlipidemia
es la hipercolesterolemia, caracterizada por la existencia de
concentraciones elevadas de colesterol LDL. Frecuentemente, el
tratamiento inicial para la hipercolesterolemia consiste en
modificar la dieta por otra baja en grasas y colesterol, junto con
el ejercicio físico apropiado, y seguido por una terapia con
fármacos si los objetivos de disminución del LDL no se alcanzan
solamente mediante la dieta y el ejercicio. El colesterol LDL se
conoce comúnmente como el colesterol "malo", mientras que el
HDL es el colesterol "bueno". Aunque es deseable disminuir las
concentraciones elevadas del colesterol LDL, también es deseable
aumentar as concentraciones del colesterol HDL. Por lo general, se
ha descubierto que las concentraciones aumentadas de HDL se asocian
con un menor riesgo de cardiopatía coronaria (CC). Véase, por
ejemplo, Gordon, et al., Am. J. Med., 62,
707-714 (1977); Stampfer, et al., N. England
J. Med., 325, 373-381 (1991); y Kannel,
et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91
(1979). El ácido nicotínico es un ejemplo de un compuesto que
aumente el HDL, pero las cantidades necesarias para conseguir una
elevación del HDL están asociadas con efectos no deseados, tales
como el rubor facial.
Se cree que los compuestos de tiazolidindiona
ejercen sus efectos mediante su unión a la familia de receptores
del receptor activado proliferador de peroxisomas (PPAR), que
controlan determinados elementos de transcripción relacionados con
las formas biológicas enumeradas antes. Véase Hulin et al.,
Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102. Se han
descubierto y descrito tres subtipos de PPARs, que son PPAR\alpha,
PPAR\gamma y PPAR\delta. El PPAR\alpha se activa por varios
ácidos grasos de cadena larga y media, y está implicado en la
estimulación de la \beta-oxidación de los ácidos
grasos. El PPAR\alpha también está implicado en la actividad de
los fibratos en roedores y humanos. Los derivados del ácido fíbrico
tales como el clofibrato, el fenofibrato, el bezafibrato, el
ciprofibrato, el beclofibrato y el etofibrato, así como el
gemfibrozil, producen una reducción sustancial de los triglicéridos
en plasma junto con una reducción moderada del colesterol LDL, y se
emplean especialmente para el tratamiento de la
hipertrigliceridemia.
Los subtipos del receptor PPAR\gamma están
implicados en la activación del programa de diferenciación de los
adipocitos y no están implicados en la estimulación de la
proliferación de los peroxisomas en el hígado. Las secuencias de
ADN para los receptores de PPAR\gamma se describen en Elbrecht,
et al., BBRC 224; 431-437 (1996).
Aunque los fármacos proliferadores de peroxisomas, como los
fibratos y los ácidos grasos, activan la actividad transcripcional
de los PPARs, sólo los derivados de la prostaglandina J2 se han
identificado como ligandos naturales del subtipo PPAR\gamma, que
también se unen con alta afinidad a los compuestos antidiabéticos
de tiazolidindiona. Se ha demostrado que las glitazonas se unen
exclusivamente al subtipo PPAR\gamma.
El gen del receptor nuclear humano del
PPAR\delta (hPPAR\delta) se ha clonado a partir de una genoteca
de ADNc de células de osteosarcoma humano y se describe
íntegramente en A. Schmidt et al., Molecular
Endocrinology, 6:1634-1641 (1992),
incorporados aquí como referencia. Debería advertirse que el
PPAR\delta se refiere también en la literatura como PPAR\beta y
como NUC1, y cada uno de esos nombres se refiere al mismo receptor;
en Schmidt et al., el receptor se refiere como NUC1.
Esta invención se refiere a los compuestos de
fórmula I mostrado a continuación y sus sales farmacéuticamente
aceptables de estos, que difieren de las tiazolidindionas en que
carecen del dominio tiazolidindiona y no ocasionan el conjunto de
toxicidades asociado a las tiazolidindionas. Los presentes
compuestos son efectivos en el tratamiento de la diabetes, la
aterosclerosis, la hiperglucemia, la hiperlipidemia y/o la obesidad
ya que disminuyen una o más de las siguientes formas biológicas en
mamíferos; glucosa, insulina, triglicéridos, ácidos grasos,
colesterol y similares. Así, un propósito de esta invención es
describir dichos compuestos. Un propósito adicional es describir
estereoisómeros específicos preferidos de los compuestos
sustituidos. Otro propósito adicional es describir los procesos
para la preparación de dichos compuestos. Otro propósito es
describir los procedimientos y las composiciones que usan los
compuestos como principios activos de éstos. Otros propósitos
adicionales se harán evidentes tras la lectura de la siguiente
descripción.
La presente invención se dirige a un compuesto
representado por la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R se selecciona del grupo constituido por H,
alquilo C_{1-6}, arilo
C_{5-10}, y heteroarilo
C_{5-10}, estando dicho alquilo, arilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de
R^{a};
R^{1} se selecciona de un grupo constituido
por: H, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15} y
cicloalquilo C_{3-10}, estando dicho alquilo,
alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos de R^{a};
R^{3} se selecciona de un grupo constituido
por: H, NHR^{1}, NH-acilo, alquilo
C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-10},
alquenilo C_{2-15}, alcoxi
C_{1-15}, alquilo-CO_{2}, OH,
alquinilo C_{2-15}, arilo
C_{5-10}, heteroarilo C_{5-10}
estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de
R^{a};
R^{8} se selecciona de un grupo constituido por
CR^{6}R^{7}, O, NR^{6}, y S(O)_{p};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de un grupo constituido por H, alquilo
C_{1-6};
B es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que
contiene de 0 a 2 dobles enlaces, y un heteroátomo seleccionado del
grupo constituido por O, S y N, con el heteroátomo sustituido en
cualquier posición de los cinco o seis miembros del heterociclo, y
con el heterociclo sustituido o no sustituido opcionalmente por 1 a
3 grupos de R^{a};
X^{1} y X^{2} se seleccionan
independientemente de un grupo constituido por: H, OH, alquilo
C_{1-15}, alquenilo C_{2-15},
alquinilo C_{2-15}, halo, OR^{3}, ORCF_{3},
arilo C_{5-10}, aralquilo
C_{5-10}, heteroarilo C_{5-10}
y acilo C_{1-10}, estando dicho alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente
por 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{a} representa un miembro seleccionado del
grupo constituido por: halo, acilo, arilo, heteroarilo, CF_{3},
OCF_{3}, =O, CN, NO_{2}, R^{3}, OR^{3}; SR^{3},
=N(OR), S(O)R^{3}, SO_{2}R^{3},
NR^{3}R^{3}, NR^{3}COR^{3}, NR^{3}CO_{2}R^{3},
NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}R^{3},
COR^{3}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2},
SO_{2}N(R^{3})_{2},
OCON(R^{3})_{2} estando dicho arilo y heteroarilo
sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de halo o alquilo
C_{1-6};
Y se selecciona de un grupo constituido por:
S(O)_{p}, -CH_{2}-, -C(O)-,
-C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO_{2}NH, -NHSO_{2};
Y^{1} es O;
Z se selecciona de un grupo constituido por:
CO_{2}R^{3}, CONHSO_{2}R, CONH_{2} y
5-(1H-tetrazol);
t y v son independientemente 0 ó 1 de manera que
t + v - 1
Q es un hidrocarburo de cadena lineal saturada o
insaturada que contiene de 2-4 átomos de carbono
y
p es 0-2;
en el que
cualquier grupo alquilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica, y el grupo lineal o ramificado puede
contener o estar interrumpido por un fragmento de
cicloalquileno.
cualquier grupo alquenilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica.
cualquier grupo alquinilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica.
cualquier grupo alcoxi puede ser de cadena
lineal, ramificada y, si contiene 2 o más átomos de carbono de
longitud de cadena, puede incluir un enlace doble o triple:
de manera que si R^{3} está sustituido con 1 a
3 grupos R^{a}, el grupo R^{a} se selecciona de halo, acilo,
arilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, =O, CN, NO_{2} o
=N(OR), estando dicho arilo y heteroarilo sustituidos
opcionalmente por 1 a 3 grupos de halo o alquilo
C_{1-6};
y además de manera que si R está sustituido con
=N(OR) entonces en este grupo R se selecciona de H, alquilo
C_{1-6}, arilo C_{5-10} y
heteroarilo C_{5-10}.
La invención se describe aquí en detalle usando
las expresiones definidas a continuación a menos que se especifique
otra cosa.
El término "alquilo" se refiere a un radical
derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1
a 15 átomos de carbono a menos que se define otra cosa. Puede ser
lineal, ramificado o cíclico. Los grupos alquilo ramificados o
lineales preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo y t-butilo. Los grupos cicloalquilo
preferidos incluyen ciclopentilo y ciclohexilo.
Alquilo también incluye un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada que contenga o se interrumpa por un
fragmento de cicloalquileno. Los ejemplos incluyen los
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que: "x" e "y" = de 0 a 10;
"w" y "z" = de 0 a
9.
Los fragmentos alquileno y alquilo monovalente
del grupo alquilo se pueden unir a cualquier punto disponible de
unión al fragmento cicloalquileno.
Si el alquilo sustituido está presente, éste se
refiere a un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica
como se ha definido antes, sustituido con 1-3
grupos como se ha definido con respecto a cada variable.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical hidrocarbonado de cadena lineal, ramificada o cíclica que
contiene de 2 a 15 átomos de carbono y al menos un doble enlace
carbono-carbono. Preferiblemente está presente un
doble enlace carbono-carbono, y pueden estar
presentes más de cuatro dobles enlaces
carbono-carbono no aromáticos (no resonantes). Los
grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y
ciclohexenilo. Como se ha descrito antes respecto al alquilo, el
fragmento de cadena lineal, ramificada o cíclica del grupo
alquenilo puede contener dobles enlaces y se puede sustituir si se
proporciona un grupo alquenilo sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un
radical hidrocarbonado de cadena lineal, ramificada o cíclica, que
contiene de 2 a 15 átomos de carbono y al menos un triple enlace
carbono-carbono. Pueden estar presentes más de tres
triples enlaces carbono-carbono. Los grupos
alquinilo preferidos incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Como
se ha descrito antes respecto al alquilo, el fragmento del grupo
alquinilo de cadena lineal, ramificada o cíclica puede contener
enlaces triples y se puede sustituir si se proporciona un grupo
alquinilo sustituido.
El término "alcoxi" se refiere a aquellos
grupos de longitud de carbono designada en cada configuración
lineal o ramificada unida a través de un enlace oxígeno y si dos o
más átomos de carbono de longitud de cadena, puede incluir un
enlace doble o triple. Ejemplos de dichos grupos alquilo son metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario,
pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, aliloxi y propargiloxi.
El término halo, como se emplea aquí, representa
fluoro, cloro, bromo o yodo.
Arilo se refiere a anillos aromáticos, por
ejemplo, fenilo, fenilo sustituido y grupos similares así como a
anillos fusionados, por ejemplo, naftilo y similares. Por tanto
arilo contiene al menos un anillo con al menos 5 átomos, estando
presentes más de dos de dichos anillos, que contienen más de 10
átomos, con dobles enlaces alternativos (resonantes) entre átomos
de carbono adyacentes. Los grupos arilo preferidos son fenilo y
naftilo. Del mismo modo, los grupos arilo se pueden sustituir por
0-3 grupos seleccionados de R^{a}. Los grupos
arilo preferidos son fenilo y naftilo. Igualmente, los grupos arilo
se pueden sustituir como se define a continuación. Los arilos
sustituidos preferidos incluyen fenilo y naftilo sustituido con
cero o tres grupos de R^{a}.
Heteroarilo es un grupo que contiene de 5 a 10
átomos, 1-4 de los cuales son heteroátomos,
0-4 de los heteroátomos son N y 0-1
de ellos son O o S, estando dicho grupo heteroarilo no sustituido o
sustituido con 0-3 grupos R^{a}; los ejemplos de
heteroarilos son piridilo, quinolilo, purinilo, imidazolilo,
imidazopiridilo y pirimidinilo.
Una realización de los nuevos compuestos de la
presente invención se consigue cuando:
Y es O y todas las variables restantes se
describen como antes.
Otra realización de los nuevos compuestos de la
presente invención se consigue cuando:
Y es S(O)_{p}, p es
0-2 y todas las variables restantes se describen
como antes.
Una realización adicional de los nuevos
compuestos de la presente invención se consigue cuando:
Y es -CH_{2}- y todas las variables restantes
se describen como antes.
Otra realización adicional de los nuevos
compuestos de la presente invención se consigue cuando:
Y es CO y todas las variables restantes se
describen como antes.
Una nueva realización de los nuevos compuestos de
la presente invención se consigue cuando:
Y es NR y todas las variables restantes se
describen como antes.
Otra realización de los nuevos compuestos de la
presente invención se consigue cuando:
Y es NHSO_{2} o SO_{2}NH y todas las
variables restantes se describen como antes.
Otra realización de los nuevos compuestos de la
presente invención se consigue cuando:
Y es -C(O)NH- y todas las variables
restantes se describen como antes.
Otra realización más de los nuevos compuestos de
la presente invención se consigue cuando:
y todas las variables restantes se describen como
antes y todas las variables restantes se describen como
antes.
Otra realización de los nuevos compuestos de la
presente invención se consigue cuando:
R^{a} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1-6}, CF_{3}, arilo, halo, acilo,
OCF_{3}, -NO_{2}, OR^{3}; COR^{3}, CO_{2}R^{3},
CON(R^{3})_{2} y
SO_{2}N(R^{3})_{2}; y X^{1} se selecciona del
grupo constituido por H, OH, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-15}, halo y OR^{3} y todas las
variables restantes se describen como antes.
Una realización preferida de los nuevos
compuestos de la presente invención se consigue cuando:
R es alquilo C_{1-6}, arilo
C_{5-10}, estando dicho alquilo o arilo
sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{1} es H o alquilo
C_{1-15};
X^{1} y X^{2} son independientemente H,
alquilo C_{1-6} o halo;
Y es O, NH o S;
R^{a} es un miembro seleccionado del grupo
constituido por: halo, arilo, acilo, heteroarilo, CF_{3},
OCF_{3}, =O, CN, NO_{2}, R^{3}, OR^{3}; SR^{3},
S(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, NR^{3}COR^{3},
COR^{3}, CON(R^{3})_{2},
SO_{2}N(R^{3})_{2},
CON(R^{3})_{2} estando dicho arilo y heteroarilo
sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de halo o alquilo
C_{1-6};
y
Z es CO_{2}R^{3}, CONHSO_{2}R, CONH_{2} ó
5-(1H-tetrazol).
Los ejemplos de los compuestos de la presente
invención son:
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo;
Ácido
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacético;
3-cloro-4-(3-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo;
ácido
3-cloro-4-(3-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacético;
ácido
3-cloro-4-(3-(4-propil-N-(4-clorofenil)-5-indoloxi)propiltio)fenilacético;
ácido
1-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)propil)tiofenil-1-ciclopropano
carboxílico;
ácido
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacético;
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacetato
de metilo;
ácido
3-(4-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butoxi)fenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenil(2,2-dimetil)acético;
ácido
3-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)-fenil(2,2-dimetil)acético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)-fenil(2,2-dimetil)acético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butilamino)-fenilpropan-3-oico;
ácido
3-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenoxiacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenoxiacético;
ácido
4-(4-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)butiloxi)-fenoxiacético;
N-[4-(3-(3
-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenil]glicina;
N-[3-(4-(4-fenil-8-propilquinolin-7-iloxi)butiloxi)fenil]glicina;
N-[4-(4-(4-fenil-8-propilquinolin-7-iloxi)butiloxi)fenil]glicina;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)fenilacético;
ácido 4
-(3-(2-fenil-5-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenilacético;
ácido
3-(3-(2-fenil-5-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(3-(2-fenil-5-propilindol-6-iloxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
ácido
3-(3-(2-fenil-5-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(4-(3-fenil-7-prop-2-enilbenzofuran-6-iloxi)butiloxi)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenoxiacético;
ácido
3-(3-(3-fenil-7-butilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-butilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-2-fenil-2,2-dimetilacético;
ácido
4-(4-(3-fenil-7-(ciclopropilmetil)benzofuran-6-iloxi)butilamino)-fenoxi-2,2-dimetilacético;
ácido
3-(3-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-3-metilfenilacético;
ácido
4-(3-(3-(2-fenil-2,2-dimetil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-3-butilfenilacético;
ácido
4-(3-(3-cloro-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-2-propilfenilacético;
ácido
3-(3-(3-cloro-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-2-propilfenilacético;
ácido
4-(4-(3-butoxi-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiltio)-2-fluorofenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenoxiacético;
ácido
3-(3-(3-(3-butilfenil)-7-butilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(3-(3-(2-tolil)-7-butilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(3-(3-(4-fluorofenil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-2-fenil-2,2-dimetilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)fenoxi-2-spiro-ciclopropilacético;
ácido
3-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)fenoxi-2-spiro-ciclopropilacético;
5-(4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)fenil-2-(2,2-dimetil)etil)-tetrazol;
5-(4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)fenil-3-propil)tetrazol;
5-(4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butilamino)fenil-3-propil)-tetrazol;
5-(3-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)fenoxi-2-etil)tetrazol;
y
5-(4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)fenoxi-2-etil)tetrazol.
Los ejemplos preferidos de los compuestos de la
presente invención son:
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)
propiltio)fenilacetato de metilo;
ácido
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacético;
3-cloro-4-(3-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo;
ácido
3-cloro-4-(3-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacético;
ácido
3-cloro-4-(3-(4-propil-N-(4-clorofenil)-5-indoloxi)propiltio)fenilacético;
ácido
1-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)
propil)tiofenil-1-ciclopropano
carboxílico;
ácido
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacético;
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacetato
de metilo;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-fenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propiloxi)-fenilacético;
ácido
3-(4-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiloxi)-fenilacético;
ácido
3-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butiloxi)-fenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-fenoxiacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propiloxi)-fenoxiacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-3-propilfenilacético;
ácido
4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butiltio)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(4-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)butiltio)-3-clorofenilacético;
ácido
1-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilsulfono)-3-propilfenilacético;
ácido
1-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilsulfono)-3-clorofenilacético;
4-(4-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiltio)-3-propilbencil-tetrazol;
4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butiltio)-3-clorobencil-tetrazol;
4-(4-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)butiltio)-3-clorobencil-tetrazol;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)-fenilacético;
ácido
3-(4-(4-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiloxi)-fenilacético;
ácido
3-(4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butiloxi)-fenilacético;
ácido
3-cloro-4-(4-(4-trifluorometil-8-propilcumarinolil-7-oxi)butiloxi)fenilacético;
ácido
3-propil-4-(3-(4-terc-butilmetil-8-propilcumarinolil-7-oxi)-propiltio)fenilacético;
y
ácido
2-metil-2-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)propil)tio)fenilpropiónico.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos y presentarse como racematos, mezclas
racémicas, y como diastereoisómeros individuales, con todos los
posibles isómeros, incluyendo los isómeros ópticos, estando
incluidos todos ellos en la presente invención.
Los compuestos de la Fórmula general I se pueden
separar en parejas diastereoisoméricas de enantiómeros mediante,
por ejemplo, la cristalización fraccionada a partir de un
disolvente adecuado, por ejemplo el metanol o el acetato de etilo o
una mezcla de ambos. La pareja de enantiómeros así obtenida se
puede separar en estereoisómeros individuales mediante
procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un
ácido ópticamente activo como compuesto de resolución.
De manera alternativa, cualquier enantiómero de
un compuesto de la Fórmula general I se puede obtener mediante
síntesis estereoespecífica empleando materiales de partida
ópticamente puros de configuración conocida.
Los presentes compuestos se pueden aislar en la
forma de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables,
tales como las sales derivadas del uso de ácidos orgánicos e
inorgánicos. Los ejemplos de dichos ácidos son clorhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoracético,
propiónico, maleico, succínico, malónico y similares. Además,
determinados compuestos que contienen una función acídica tal como
carboxi o tetrazol, se pueden aislar en la forma de su sal
inorgánica en la que el contra-ión se puede
seleccionar de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares,
así como de bases orgánicas.
Como se ha indicado previamente, los compuestos
de la presente invención tienen importantes propiedades
farmacológicas. Son útiles en el tratamiento o en la prevención de
la diabetes, el tratamiento de la obesidad, la disminución de las
concentraciones de triglicéridos y en la prevención de la restenosis
vascular. Son útiles en el tratamiento de otros trastornos en los
que forma parte la resistencia a la insulina, incluyendo el
hiperandrogenismo ovárico (síndrome del ovario poliquístico).
También son útiles en el aumento de las concentraciones de la
lipoproteína de alta densidad, en la prevención, la detención o el
retraso en la progresión de las enfermedades cardiovasculares
ateroscleróticas y los procesos relacionados y los episodios
ateroscleróticos.
La presente invención proporciona también un
compuesto de la Fórmula general I o una sal farmacéuticamente
aceptable de éste para su uso como una sustancia terapéuticamente
activa.
La presente invención proporciona además un
compuesto de Fórmula general I, o un éster farmacéuticamente
aceptable de éste; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste
para su uso en el tratamiento de la hiperglucemia (diabetes) en
humanos y animales no humanos.
La presente invención proporciona además un
compuesto de Fórmula general I, o un éster farmacéuticamente
aceptable de éste; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
en combinación con sulfonilureas conocidas, otros secretagogos de
insulina, así como insulina, para su uso en el tratamiento de la
diabetes, y el tratamiento la obesidad, la disminución de las
concentraciones de triglicéridos, la prevención de la restenosis
vascular, el tratamiento de otros trastornos en los que forma parte
la resistencia a la insulina que incluye el hiperandrogenismo
ovárico (síndrome del ovario poliquístico), la elevación de las
concentraciones de las lipoproteína de alta densidad, en la
prevención, la detención o el retraso en la progresión de las
enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas y los procesos
relacionados y los episodios ateroscleróticos, y la hipertensión en
humanos y animales.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto de Fórmula general I para su uso en el tratamiento de
la obesidad en humanos o animales. Dicho compuesto puede emplearse
de manera efectiva en combinación con otras estrategias conocidas o
propuestas para el tratamiento de la obesidad o de los trastornos
relacionados con la obesidad; Por ejemplo, la fenfluramina, la
dexfenfluramina, la fentiramina y los agonistas del receptor
\beta_{3} adrenérgico.
La enfermedad de la diabetes mellitus se
caracteriza por los defectos metabólicos en la producción y
utilización de la glucosa que da lugar al fallo en el mantenimiento
de las concentraciones adecuadas de glucosa en sangre. El resultado
de estos defectos es una concentración elevada de glucosa en la
sangre o hiperglucemia. La investigación sobre el tratamiento de la
diabetes se ha centra en los intentos de normalizar la
concentración de glucosa en la sangre en ayunas o después de una
comida. Los tratamientos han incluido la administración parenteral
de insulina exógena, la administración oral de fármacos y las
terapias dietéticas. Los presentes compuestos pueden usarse de
manera efectiva en combinación con terapias conocidas para la
diabetes incluyendo la insulina, las sulfonilureas, las biguanidas
(tal como la metformina), los inhibidores de la
\alpha-glucosidasa (tal como la acarbosa) y
otros.
Actualmente se aceptan dos tipos principales de
diabetes mellitus. La diabetes de tipo I, o diabetes
insulino-dependiente, es el resultado de una
deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la
utilización de la glucosa. La diabetes de tipo II, o la diabetes no
insulino-dependiente, aparece a menudo en presencia
de concentraciones normales o incluso elevadas de insulina y parece
ser el resultado de la incapacidad de los tejidos para responder de
manera apropiada a la insulina. La mayoría de los diabéticos de
tipo II también son obesos. En consecuencia, en otro aspecto la
presente invención proporciona un procedimiento para disminuir las
concentraciones de triglicéridos que comprende la administración, a
un animal que lo necesitase, de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la fórmula I o de una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable de éste.
Además, los compuestos de la presente invención
disminuyen o modulan las concentraciones de triglicéridos y/o las
concentraciones de colesterol y aumentan las concentraciones de HDL
en plasma y por eso son útiles para combatir las enfermedades en
las que dicha disminución (y aumento) se cree que sean
beneficiosos. Por esto, se pueden utilizar en el tratamiento de la
hipertensión, la obesidad, los episodios ateroscleróticos, la
diabetes y enfermedades relacionadas, mediante su administración, a
un animal que lo necesitase, de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o de una sal
farmacéuticamente aceptable de éste. Las composiciones se formulan y
se administran del mismo modo general como se detalla a
continuación. Éstas pueden contener también otros principios
activos conocidos para su uso en el tratamiento de los episodios
ateroscleróticos, la diabetes, la hipertensión, la obesidad y las
enfermedades relacionadas, por ejemplo, fibratos tales como el
clofibrato, el bezafibrato y el gemfibrozil; los inhibidores de la
biosíntesis del colesterol tales como los inhibidores de la
hidroximetilglutaril-CoA reductasa, por ejemplo,
lovastatina, simvastatina y pravastatina; los inhibidores de la
absorción del colesterol, por ejemplo, el
beta-sitosterol y los inhibidores del ácido graso
de cadena larga CoA: esterol-O-aciltransferasa, por ejemplo,
la melinamida; las resinas de intercambio aniónico, por ejemplo, la
colestiramina, el colestipol o los derivados dialquilaminoalquilo
de un dextrano reticulado; el alcohol nicotinílico, el ácido
nicotínico o una sal de éstos; la vitamina E; y los
tiromiméticos.
En particular, la invención proporciona
procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar
aterosclerosis, que comprenden la administración de una cantidad
profilácticamente efectiva de un compuesto de fórmula I por sí solo
o en combinación con uno o más sustancias farmacéuticamente
activas, a un mamífero, concretamente un humano, que corra el
riesgo de desarrollar aterosclerosis.
La aterosclerosis abarca enfermedades y procesos
vasculares que son reconocidas y entendidas por los médicos que
trabajan dentro los campos relevantes de la medicina. La enfermedad
cardiovascular aterosclerótica, la cardiopatología coronaria
(también conocida como arteropatía coronaria o cardiopatía
isquémica), la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad vascular
periférica son todas manifestaciones clínicas de la aterosclerosis
y por ello están contenidas por las expresiones
"aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica".
Además, la presente invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula I sólo o en combinación con uno o más
principios farmacéuticamente activos adicionales en la preparación
de un medicamento para prevenir o reducir el riesgo de un primer o
posterior (donde aparezca potencialidad para la recurrencia)
episodio aterosclerótico, que comprenda la administración de una
cantidad profilácticamente efectiva, o más concretamente una
cantidad que eleve las concentraciones de HDL, a un mamífero, en
concreto un humano, que corra el riesgo de tener un episodio
aterosclerótico. La expresión "episodio aterosclerótico" como
se usa en este texto pretende abarcar los episodios, los episodios
cerebrovasculares, y la claudicación intermitente. Los episodios de
cardiopatía coronaria pretenden incluir la muerte por cardiopatía
coronaria, el infarto de miocardio (es decir, un ataque cardiaco),
y los procesos de revascularización coronaria. Los episodios
cerebrovasculares pretenden incluir el ictus isquémico o
hemorrágico (también conocidos como accidentes cerebrovasculares) y
los accidentes isquémicos transitorios. La claudicación
intermitente es una manifestación clínica de la enfermedad vascular
periférica. Se pretende que las personas que hayan experimentado
previamente uno o varios episodios ateroscleróticos no fatales sean
aquellas por las que existe el potencial de recurrencia de dicho
episodio.
Entre las personas a ser tratadas con la presente
terapia se incluyen aquellas con riesgo a desarrollar la enfermedad
aterosclerótica y de tener un episodio aterosclerótico. Los factores
de riesgo comunes de la enfermedad aterosclerótica se conocen por
los médicos corrientes que practican dentro de los campos
relevantes de la medicina. Tales factores de riesgo conocidos
incluyen pero se limitan a la hipertensión, el tabaquismo, la
diabetes, las concentraciones bajas de colesterol de lipoproteína
de alta densidad, las concentraciones altas de colesterol de
lipoproteína de baja densidad, y un historial familiar de
enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Se pueden encontrar
publicadas las pautas para determinar aquéllos que presentan riesgo
de desarrollar la enfermedad aterosclerótica en: National
Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel en
Detection, Evaluation, y Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of
Health, National Heart Lung y Blood Institute, NIH Publication No.
93-3095, September 1993; abbreviated
version: Expert Panel on Detection, Evaluation, y Treatment of
High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report
of the national cholesterol education program (NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, y Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, pp.
3015-23. Las personas identificadas que tengan uno
o más de los factores de riesgo mencionados anteriormente, así como
las personas que ya han tenido aterosclerosis, pretenden incluirse
dentro del grupo de personas consideradas con riesgo a sufrir un
episodio aterosclerótico.
Los compuestos activos de la presente invención
se pueden administrar oralmente en forma de una composición
farmacéutica, por ejemplo, con un diluyente inerte, o con un
vehículo comestible y digestible, o se pueden encerrar dentro de
cubiertas capsulares duras o blandas, o se pueden comprimir en
comprimidos, o se pueden incorporar directamente con la comida de
la dieta Para la administración terapéutica oral, que incluye la
administración sublingual, se pueden incorporar estos compuestos
activos junto con excipientes y se usan en forma de comprimidos,
píldoras, cápsulas, ampollas, sellos, elixires, suspensiones,
jarabes, y similares. Tales composiciones y preparaciones
contendrían al menos un porcentaje del 0,1 del compuesto activo.
Por supuesto, se puede variar el porcentaje del compuesto activo en
estas composiciones y puede estar entre aproximadamente el 2 por
ciento y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La
cantidad de compuesto activo en tales composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación
efectiva. Los compuestos activos se pueden administrar también de
forma intranasal como, por ejemplo, con gotas líquidas o con
pulverizador.
La dosificación efectiva del principio activo
empleado puede variar dependiendo del compuesto concreto empleado,
el modo de administración, la enfermedad que será tratada y la
severidad de la enfermedad a tratar.
Por lo general se obtienen resultados
satisfactorios en el tratamiento o la prevención de la diabetes
mellitus y/o la hiperglucemia o la hipertrigliceridemia, o la
obesidad, o en el tratamiento, la prevención o la disminución de la
progresión de la aterosclerosis, cuando se administran los
compuestos de la presente invención a una dosis diaria desde
aproximadamente 0,1 miligramos hasta aproximadamente 100 miligramos
por kilogramo de masa corporal animal, suministrada preferiblemente
en forma de una única dosis diaria o en dosis divididas en dos a
seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la
mayor parte de los grandes mamíferos, la dosificación diaria total
está entre los 1,0 miligramos aproximadamente hasta los 1000
miligramos aproximadamente, preferiblemente desde 1 miligramo
aproximadamente hasta 50 miligramos aproximadamente. En el caso de
un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será por lo
general desde aproximadamente 7 miligramos hasta aproximadamente
350 miligramos. Se puede ajustar este régimen de dosificación para
proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Las composiciones se formulan y se administran de
la misma forma general, como se detalla a continuación. Los
compuestos de la presente invención se pueden utilizar de manera
efectiva por sí solos o en combinación con uno o más sustancias
activas adicionales, dependiendo de la diana terapéutica deseada La
terapia combinada incluye la administración de una dosificación
farmacéutica única que contiene un compuesto de fórmula I y uno o
más principios activos adicionales, así como la administración de un
compuesto de fórmula I y de cada sustancia activa en su propia
formulación de dosificación farmacéutica por separado. Por ejemplo,
se puede administrar juntos un compuesto de fórmula I y un
inhibidor de la hidroximetilglutaril-CoA reductasa a
un paciente en una composición de dosificación oral única tal como
un comprimido o una cápsula, o administrarse cada sustancia en
formulaciones de dosificación oral por separado. Cuando se utilicen
las formulaciones de dosificación por separado, se puede administrar
un compuesto de fórmula I y uno o más principios activos
esencialmente al mismo tiempo, es decir, concurrentemente, o en
periodos escalonados y separados, es decir, de manera secuencial;
se da por entendido que la terapia combinada incluye todos esos
regímenes.
Un ejemplo de prevención o de tratamiento
combinado de la aterosclerosis puede ser aquél en el que se
administre un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más
de los siguientes principios activos: una sustancia
antihiperlipemiante; una sustancia que eleve las concentraciones de
HDL en plasma; una sustancia antihipercolesterolemic tal como los
inhibidores de la biosíntesis del colesterol tales como los
inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA
reductasa, un inhibidor de la
hidroximetilglutaril-CoA sintasa, un inhibidor de
la escualeno epoxidasa, o un inhibidor de la escualeno sintetasa
(también conocida como inhibidor de la escualeno sintasa); un
inhibidor de la ácido graso de cadena larga-coenzima
A: esterol-O-aciltransferasa (ACAT) tal como la melinamida;
el probucol; el ácido nicotínico y sus sales y la niacinamida; un
inhibidor de la absorción del colesterol tal como el
beta-sitosterol; una resina de intercambio aniónico
secuestrante del ácido biliar, tal como la colestiramina, el
colestipol o los derivados dialquilaminoalquilo de un dextrano
reticulado; un inductor del receptor de la LDL (lipoproteína de
baja densidad); fibratos tal como el clofibrato, el bezafibrato, el
fenofibrato, y el gemfibrizol; la vitamina B6 (también conocida
como piridoxina) y las sales farmacéuticamente aceptables de ésta,
tal como la sal HCl; la vitamina B_{12} (también conocida como
cianocobalamina); vitaminas antioxidantes tales como la vitamina C y
E y el beta caroteno; un beta-bloqueador, un
antagonista de la angiotensina II; un inhibidor de la peptidil
dipeptidasa A, y un inhibidor de la agregación plaquetaria tales
como los antagonistas del receptor de fibrinógeno (es decir,
antagonistas del receptor glucoproteína de fibrinógeno IIb/IIIa) y
la ácido acetilsalicílico. Como se señaló anteriormente, los
compuestos de fórmula I se pueden administrar en combinación con
más de un principio activo adicional, por ejemplo, una combinación
de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de la
hidroximetilglutaril-CoA reductasa (por ejemplo
lovastatina, simvastatina y pravastatina) y la ácido
acetilsalicílico, o un compuesto de fórmula I con un inhibidor de
la hidroximetilglutaril-CoA reductasa y un beta
bloqueador.
Otro ejemplo de terapia combinada se puede
apreciar en el tratamiento de la obesidad o de los trastornos
relacionados con la obesidad, en los que los compuestos de formula
I pueden usarse de manera efectiva en combinación con, por ejemplo,
fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina y agonistas del receptor
\beta_{3} adrenérgico.
Otro ejemplo más de terapia combinada se puede
apreciar en el tratamiento de la diabetes y de los trastornos
relacionados en los que los compuestos de fórmula I se pueden
utilizar de manera efectiva en combinación con, por ejemplo,
sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la
\alpha-glucosidasa, otros secretagogos de
insulina, la insulina, así como los principios activos discutidos
anteriormente para tratar la aterosclerosis.
De acuerdo con esta invención, se puede utilizar
una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
1 para la preparación de un medicamento útil para tratar la
diabetes, tratar la obesidad, disminuir las concentraciones de
triglicéridos, aumentar la concentración plasmática de la
lipoproteína de alta densidad, y para el tratamiento, la prevención
o la reducción del riesgo a desarrollar aterosclerosis, y para la
prevención o la reducción del riesgo de tener un primer o un
posterior episodio aterosclerótico en mamíferos, particularmente en
humanos.
Además, para la preparación de un medicamento
útil para los tratamientos descritos anteriormente, se puede
utilizar de manera conjunta una cantidad efectiva de un compuesto
de fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más
principios activos seleccionados del grupo constituido por: una
sustancia antihiperlipidémica; una sustancia que eleve la
concentración de HDL en plasma; una sustancia
antihipercolesterolemiante tal como un inhibidor de biosíntesis del
colesterol, por ejemplo un inhibidor de la
hidroximetilglutaril-CoA reductasa, un inhibidor de
la hidroximetilglutaril-CoA sintasa, un inhibidor
de la escualeno epoxidasa, o un inhibidor de la escualeno sintetasa
(también conocido como inhibidor de la escualeno sintasa); un
inhibidor de la ácido graso de cadena larga-coenzima
A: esterol-O-aciltransferasa; el probucol; el ácido
nicotínico y sus sales; la niacinamida; un inhibidor de la
absorción de colesterol; una resina intercambiadora de aniones
secuestrante del ácido biliar; un inductor del receptor de la
lipoproteína de baja densidad; el clofibrato, el fenofibrato. y el
gemfibrozol; la vitamina B_{6} y las sales farmacéuticamente
aceptables de ésta; la vitamina B_{12}; una vitamina
antioxidante; un beta-bloqueador; un antagonista de
la angiotensina II; un inhibidor de la peptidil dipeptidasa A; un
inhibidor de la agregación plaquetaria; un antagonista del receptor
de fíbrinógeno; la ácido acetilsalicílico; las fenfluraminas, las
dexfenfluraminas, las fentiraminas, los agonistas del receptor
\beta_{3} adrenérgico; las sulfonilureas, las biguanidas, los
inhibidores de la \alpha-glucosidasa, otros
secretagogos de insulina, y la insulina.
Los comprimidos, las píldoras, las cápsulas, y
similares también pueden contener un aglutinante tal como la goma
tragacanto, la goma arábiga, el almidón de maíz o la gelatina;
excipientes tales como el fosfato dicálcico; un disgregante tal
como el almidón de maíz, el almidón de patata, el ácido algínico; un
lubricante tal como el estearato magnésico; y un edulcorante tal
como la sacarosa, la lactosa o la sacarina. Si la forma de dosis
unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además de materiales
del tipo de antes, un vehículo líquido tal como un aceite
graso.
Otros materiales diversos pueden estar presentes
en forma de recubrimientos o para modificar la forma física de la
dosis unitaria. Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con
goma, azúcar o ambos. Además del principio activo, pueden contener
un jarabe o un elixir, sacarosa como edulcorante, metil- y
propilparabenos como conservantes, un pigmento y un aromatizante tal
como aroma de cereza o de naranja.
Estos compuestos activos también se pueden
administrar de forma parenteral. Las soluciones o suspensiones de
estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada
adecuadamente con un tensioactivo tal como la hidroxipropilcelulosa.
Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol,
poletilenglicoles líquidos y mezclas de estos en aceites. Estas
preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento
de los microorganismos, de acuerdo a las condiciones de
almacenamiento y uso.
Las formas farmacéuticas adecuadas para el uso
inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y
polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones
inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto que exista una
inyectabilidad fácil. Debe ser estable de acuerdo a las condiciones
de fabricación y almacenamiento y debe preservarse frente a la
contaminación de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que
contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de
estos, y aceites vegetales.
Los ejemplos específicos de fórmula I pueden
requerir el empleo de grupos protectores para facilitar su correcta
elaboración hacia la estructura deseada. Los grupos protectores se
pueden elegir con relación a Greene, T.W., et al.,
Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley &
Sons, Inc., 1991. Los grupos bloqueadores se eliminan fácilmente,
es decir, si se desea se pueden eliminar mediante procedimientos
que no causan rotura u otra alteración de las restantes partes de la
molécula. Dichos procedimientos incluyen la hidrólisis química y
enzimática, el tratamiento con agentes químicos oxidantes o
reductores bajo condiciones suaves, el tratamiento con el ión
fluoruro, el tratamiento con un catalizador de un metal de
transición y un nucleófilo, y la hidrogenación catalítica.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo
apropiados son: trimetilsililo, trietilsililo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
t-butildifenilsililo,
t-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, 2,2,
2-tricloroetiloxicarbonilo, y aliloxicarbonilo. Los
ejemplos de grupos protectores de carboxilo apropiados son
benzhidrilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, 2-naftimetilo,
alilo, 2-cloroalilo, bencilo, 2,2,
2-tricloroetilo, trimetilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo,
2-(trimetilsilil)etilo, fenacilo,
p-metoxibencilo, acetonilo,
p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo y
t-butilo.
El proceso para preparar los compuestos de la
presente invención se representa de manera general en el esquema 1
a continuación:
Esquema
1
L es el grupo saliente tal como halo,
preferiblemente bromuro, o sulfoniloxi, preferiblemente mesiloxi o
tosiloxi.
Se proporcionan los siguientes ejemplos para la
que invención sea comprendida más plenamente.
Etapa
A
Se añadió cloruro de
terc-butidimetilsililo (1,74 g, 11,5 mmol) en trozos a una
disolución de
2,4-dihidroxi-3-propilpropiofenona
(2,0 g, 9,6 mmol) e imidazol (1,31 g, 19,2 mmol) en 15 ml de
dimetilformamida (DMF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una hora, en la que se repartió en presencia de presencia
de cloruro amónico (acuoso) saturado y acetato de etilo. Tras la
separación de las fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de
etilo. Se mezclaron las fases orgánicas y se secaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, se concentraron a vacío, y se purificó el
residuo crudo mediante cromatografía rápida en gel de sílice
(gradiente de elución: 5%, después 10% de acetato de etilo/hexano)
para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
0,242 (s, 3 H), 0,244 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3 H),
0,99 (s, 9 H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,45-1,55 (m, 2 H), 2,56-2,60 (m, 2
H), 2,93 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,32 (d, J = 8,9 Hz, 1
H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1 H).
Etapa
B
Se mezcló
4-terc-butildimetilsililoxi-2-hidroxi-3-propilpropiofenona
(Etapa A; 500 mg, 1,5503 mmol) con
(trifenil-fosforaniliden)acetato de metilo
(1551 mg, 4,6508 mmol) en benceno (5 ml) y se calentó a 95ºC en un
matraz sellado durante 15 horas. La reacción se enfrió y el
producto se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice
(gradiente de elución: 5%, después 10%, después 15% acetato de
etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
0,24 (s, 6 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,01 (s, 9 H),
1,29 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,55-1,65 (m, 2
H), 2,70-2,82 (m, 4 H), 6,13 (s, 1 H), 6,74 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
\newpage
Etapa
C
Se añadió una disolución de fluoruro
tetrabutilamónico 1,0 M (0,51 ml, 0,51 mmol) a una disolución de
7-terc-butildimetilsililoxi-4-etil-8-propilcumarina
(Etapa B; 117 mg, 0,3382 mmol) en cinco ml de tetrahidrofurano
(THF). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cinco
minutos y se neutralizó posteriormente mediante la adición de una
disolución saturada de cloruro amónico. La mezcla se extrajo varias
veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos mezclados se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, se concentraron a
vacío, y se purificó el residuo crudo mediante cromatografía rápida
en gel de sílice (gradiente de elución: 10%, después 20%, después
30% de acetato de etilo/hexano) que proporcionó el compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3 H),
1,55-1,70 (m, 2 H), 2,70-2,85 (m, 4
H), 6,15 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H).
Etapa
D
Se añadió 1,3-dibromopropano
(0,21 ml, 2,043 mmol) a una disolución de
4-etil-7-hidroxi-8-propilcumarina
(Etapa C; 95 mg, 0,4086 mmol) y carbonato potásico (112,9 mg,
0,8171 mmol) en 2,0 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante tres horas y se neutralizó con cloruro amónico
(acuoso) saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos mezclados se lavaron con salmuera, se filtraron, se
concentraron a vacío, y se purificó el residuo crudo mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de elución: 20%,
después 30% de acetato de etilo/hexano). Así se proporcionó el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H),
1,50-1,65 (m, 2 H), 2,30-2,40 (m, 2
H), 2,72-2,85 (m, 4 H), 3,62 (t, J = 6,0 Hz,
2 H), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 6,84 (d,
J = 8,9 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1 H).
Etapa
E
Se añadió una disolución de metóxido sódico 0,5 M
en metanol a una disolución de éster metílico del ácido
3-cloro-4-dimetilcarbamoiltiofenilacético
(129 mg, 0,3991 mmol) en 0,75 ml de metanol. Esta mezcla se calentó
a 70ºC durante 90 minutos. Después de enfriarse a temperatura
ambiente, se añadió gota a gota una disolución de
7-(3-bromopropoxi)-4-etil-8-propilcumarina
(Etapa D) en 1,2 ml de metanol. La mezcla se calentó a 70ºC durante
16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se diluyó
con acetato de etilo. La mezcla orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró a vacío. El residuo crudo se purificó mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (20% acetato de etilo/hexano)
para proporcionar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
3,55 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H).
Se añadió una disolución de hidróxido potásico
0,5M en metanol a una disolución de
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo (Ejemplo 1; 82 mg, 0,1677 mmol) en 1,2 ml de metanol:agua
(1:1). La mezcla se calentó a 40ºC durante dos horas al tiempo que
la mezcla se acidificaba hasta un pH = 3 con ácido clorhídrico
acuoso 1 M. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo y
las fases orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato magnésico,
se filtraron, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía
rápida en gel de sílice (30% acetato de etilo/hexano/1% ácido
acético) que proporcionó el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD, ppm): \delta
0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,32 (t, J = 7,4 Hz, 3 H),
1,59 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,15-2,25 (m, 2
H), 2,80-2,90 (m, 4 H), 3,20 (t, J = 7,1 Hz,
2 H), 3,55 (s, 2 H), 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 6,16 (s, 1
H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 1,9, 8,1
Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,1
Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,9 Hz, 1 H).
Etapa
A
Se añadió bromuro de alilo (1,92 g, 15,9 mmol) a
una disolución de 2, 4-dihidroxibenzaldehído (2,0 g,
14,5 mmol) en 20 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante varias horas al tiempo que se repartió en presencia
de presencia de agua y acetato de etilo. Después de separar las
fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos mezclados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato magnésico, se concentraron a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (30%
acetato de etilo/hexano). Así se proporcionó el compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
4,55-4,60 (m, 2 H), 5,29-5,45 (m, 2
H), 5,95-6,20 (m, 1 H), 6,40-6,60
(m, 2 H), 7,38-7,45 (m, 1 H), 9,70 (s, 1H).
Etapa
B
Se mezcló
4-(3-propeniloxi)-2-hidroxibenzaldehído
(Etapa A; 200 mg, 1,12 mmol) con anhídrido butírico (344 mg, 2,25
mmol) y butirato sódico (246 mg, 2,25 mmol) y se calentó en un
matraz sellado a 190ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla
orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía
rápida en gel de sílice (gradiente de elución: 10%, después 20%,
después 30% acetato de etilo/hexano). Así se proporcionó el
compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),
1,60-1,75 (m, 2 H), 2,23 (t, J = 7,5 Hz, 2
H), 2,55 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,60-3,70 (m,
2 H), 5,10-5,20 (m, 2 H), 5,90-6,05
(m, 1 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4
Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H).
Etapa
C
7-Butiroiloxi-3-etil-8-(2-propenil)cumarina
(Etapa B; 95 mg) disuelto en metanol reaccionó con 10% Pd/C bajo
atmósfera de hidrógeno gas durante varias horas. Se cargó la mezcla
cruda en una columna rápida que contenía gel de sílice y se eluyó
con 20% de acetato de etilo/hexano. Así se proporcionó el compuesto
del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta 0,96
(t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,15-1,25 (m, 3 H),
1,50-1,70 (m, 3 H), 2,55 (q, J = 7,3 Hz, 2
H), 2,75-2,85 (m, 2 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz,
1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H).
Etapa
D
Se añadió 1,3-dibromopropano (161
mg, 0,08 ml) a una disolución de
3-etil-7-hidroxi-8-propilcumarina
(37 mg, 0,1593 mmol) y carbonato potásico (44 mg, 0,3186 mmol) en
0,7 ml de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y se diluyó con acetato de etilo y cloruro amónico (acuoso)
saturado. Después de separar las fases, se extrajo la fase acuosa
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos mezclados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, se
concentraron a vacío, y se purificó el residuo crudo mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de elución: 5%,
después 10%, después 20% acetato de etilo/hexano). Así se
proporcionó el compuesto del título.
Etapa
E
Se añadió una disolución de metóxido sódico 0,5M
(0,33 ml, 0,1656 mmol) en metanol a una disolución de éster
metílico del ácido
3-cloro-4-dimetilcarbamoiltiofenilacético
(54 mg, 0,1656 mmol) en 0,50 ml de metanol. Esta mezcla se calentó
a 70ºC durante 90 minutos. Después de enfriarse a temperatura
ambiente, se añadió gota a gota una disolución de
7-(3-bromopropoxi)-3-etil-8-propilcumarina
(Etapa D; 54 mg, 0,1656 mmol) en 1,2 ml de metanol. La mezcla se
calentó a 70ºC durante varias horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla
orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo crudo se
purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (20%
acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H),
1,50-1,62 (m, 2 H), 2,15-2,30 (m, 2
H), 2,55 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,82 (t, 7,6 Hz, 2 H), 3,15
(t, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,15 (t,
J = 5,7 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,11
(dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1 H),
7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1 H),
7,38 (s, 1 H).
Se añadió una disolución de hidróxido potásico
0,5M en metanol (0,61 ml, 0,3061 mmol) a una disolución de
3-cloro-4-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo (Ejemplo 3; 30 mg, 0,0613 mmol) en 1,0 ml de metanol:agua
(2:1). La mezcla se calentó a 30ºC durante dos horas al tiempo que
la mezcla se acidificó hasta un pH = 3 con ácido clorhídrico 1 M.
La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases
orgánicas mezcladas se secaron sobre sulfato magnésico, se
filtraron y se purificó el residuo crudo mediante cromatografía
rápida en gel de sílice (30% acetato de etilo/hexano/1% ácido
acético) que proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD, ppm): \delta
0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 H),
1,55-1,65 (m, 2 H), 2,10-2,25 (m, 2
H), 2,53 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 7,5 Hz, 2
H), 3,20 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 4,22 (t,
J = 5,8 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,18
(dd, J = 1,8, 8,0 Hz, 1 H), 7,30-7,41 (m, 3
H), 7,67 (s, 1 H).
Etapa
A
Se añadió carbonato de cesio (104,95 g; 322,12
mmol) a una disolución de
2-propil-resorcinol (178,27 g; 1,171
mol) en DMF anhidro (1200 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente y se trató gota a gota con una disolución de
2-bromoacetofenona (58,29 g; 292,84 mmol) en DMF
anhidro (500 ml) durante 2 horas. Se agitó a temperatura ambiente
durante 64 horas. La mezcla de reacción se repartió en presencia de
acetato de isopropilo y agua. La fase acuosa se ajustó a pH 13
mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 5N. La fase orgánica
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó hasta
obtener un residuo. El residuo se disolvió en cloruro de metileno
(110 ml) y hexano (350 ml) y se calentó a reflujo. La disolución se
enfrió a -10ºC. La agitación continuó durante 1 hora. Se recuperó
el compuesto del título mediante filtración.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,00
(dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (dt,
J = 7,6, 1,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,75 (s, muy ancho, 1H), 2,66
(t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,57 (hex, J = 7,5 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,4
Hz, 3H).
Etapa
B
Durante unos 45 minutos se añadió pentóxido de
fósforo (46,50 g) a una suspensión en agitación de
2-propil-3-(2-fenil-2-oxoetoxi)fenol
(9,30 g) en ácido orto-fosfórico (85%) (93 ml) a
temperatura ambiente. Durante este tiempo, la mezcla de reacción se
calentó varias veces con una pistola de aire caliente. Después de
agitar la mezcla durante 30 minutos se analizó la reacción mediante
CCF (con un capilar se tomó una muestra pequeña, se disolvió la
muestra en agua y se añadieron varias gotas de éter; elución: 50%
cloruro de metileno en hexano). Si la reacción no se completó, la
mezcla de reacción se calentó de nuevo con una pistola de aire
caliente. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 20
minutos, y luego se vertió sobre un vaso de precipitados con hielo.
A continuación se lavó el matraz de reacción con agua y éter, y los
productos lavados se añadieron al vaso de precipitados. Se separó la
fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró. Tras una cromatografía en columna (gel de sílice 60, 50%
cloruro de metileno en hexano) se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,71
(s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,46 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,35 (dt, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H),
6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, muy ancho, 1H), 2,90 (t, J = 7,7
Hz, 2H), 1,75 (hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa
C
Se añadió 1,3-dibromopropano
(2,84 ml, 27,98 mmol) a una disolución de
3-fenil-6-hidroxi-7-propilbenzofurano
(3,54 g, 13,99 mmol) y carbonato potásico (2,08 g, 15,05 mmol) en
2-butanona seca (50 ml). La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 5 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se repartió en presencia de acetato de isopropilo y tampón a
pH 4. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente
se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice, 50% cloruro de metileno en hexano)
para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70
(s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,44 (td, J = 6,8, 1,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H),
6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,65 (t, J =
6,4 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,36 (quint, J = 6,3 Hz, 2H),
1,70 (hex, J = 6,1 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa
D
Se añadió metóxido sódico 4,37M (3,35 ml, 14,63
mmol) a una disolución de éster metílico del ácido
3-cloro-4-dimetilcarbomoiltio-benceno-acético
(3,88 g, 13,50 mmol) y metanol (40 ml). La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 2 horas, y luego se dejó enfriar a 50ºC.
Se añadió
3-fenil-6-(3-bromopropiloxi)-7-propilbenzofurano
(4,20 g, 11,25 mmol), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 1,5
horas. La mezcla se repartió en presencia de acetato de isopropilo
y tampón a pH 4. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó
mediante cromatografía (gel de sílice, 50% cloruro de metileno en
hexano) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70
( s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,3, Hz,
1H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,28
(m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
4,14 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,17 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 (quint, J = 7,1 Hz,
2H), 1,71 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Se sometió a reflujo durante 1 hora una
disolución de
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacetato
de metilo (3,72 g, 7,31 mmol) preparado en la última etapa e
hidróxido de litio acuoso (1,0 M; 14,62 ml; 14,62 mmol) en metanol
(25 ml). La mezcla se repartió en presencia de acetato de
isopropilo y tampón a pH 4. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo
se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 50% cloruro de
metileno en hexano) para proporcionar el compuesto del título.
P.F.: 143ºC. EM-IES: m/e-495
(M+1)
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,70
(s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,4, Hz, 1H),
7,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (m,
2H), 7,11 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,15
(t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89
(t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,18 (quint, J = 7,1 Hz, 2H), 1,71 (hex, J =
7,3 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa
A
Se vertió 5-hidroxiindol (1,00 g,
7,29 mmol) y carbonato potásico (1,38 g, 9,94 mmol) en 20 ml de
dimetilformamida (DMF) y se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Se
añadió bromuro de alilo (0,57 ml, 6,62 mmol) y la reacción se agitó
durante 18 horas más, luego se enfrió y se diluyó con acetato de
etilo.
La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se concentró a vacío, y
el residuo crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel
de sílice (10% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
4,59 (dd, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,47 (d,
1H), 6,88 (dd, 1H), 7,16 (dd, 2H), 7,30 (s, 1H), 8,11 (s ancho,
1H).
Etapa
B
Se añadió 5-aliloxiindol (Etapa
A; 1,0 g, 5,77 mmol) en 5 ml de THF a una disolución de hidruro
sódico (60%, 254 mg, 6,35 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano (THF)
y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
añadió 4-fluoroclorobenceno (0,69 ml, 6,35 mmol) y
la reacción se calentó a reflujo durante 21 horas. Después de
enfriarse, la reacción se neutralizó con una disolución acuosa
saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró, se concentró a vacío, y el residuo crudo se
purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (15% acetato
de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
4,60 (dd, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,60 (d,
1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,14-7,32 (m,
2H), 7,37-7,50 (m, 4H).
Etapa
C
Se sometió a reflujo
5-aliloxi-N-(4-clorofenil)indol
(Etapa B; 1,4 g, 4,93 mmol) en 20 ml de
1,2-diclorobenceno durante 4 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se purificó inmediatamente mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de elución: hexano,
después 10% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto
del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
3,69 (dd, 2H), 4,80 (s ancho, 1H), 5,13-5,25 (m,
2H), 6,02-6,17 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,81 (d, 1H),
7,28 (dd, 2H), 7,45 (dd, 4H).
Etapa
D
Se vertió
4-alil-5-hidroxi-N-(4-clorofenil)indol
(Etapa C; 1,0 g, 3,54 mmol) en 25 ml de acetato de etilo y se
hidrogenó (1 atm) a temperatura ambiente usando paladio al 5% sobre
carbón (40 mg) durante 2 horas. La reacción se filtró a través de
Celite y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del
título, que se usó sin realizar una purificación adicional.
Etapa
E
Se añadió 1,3-dibromopropano
(1,77 g, 8,75 mmol) a una disolución de
5-hidroxi-4-propil-N-(4-clorofenil)indol
(Etapa D; 500 mg, 1,75 mmol) y carbonato potásico (484 mg, 3,50
mmol) en 7 ml de dimetilformamida (DMF). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con acetato de
etilo y cloruro amónico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo y los extractos orgánicos mezclados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, se
concentraron a vacío, y el residuo crudo se usó como se muestra en
la siguiente etapa.
Etapa
F
Se añadió una disolución de metóxido sódico 0,5 M
(2,25 ml, 1,13 mmol) en metanol a una disolución de éster metílico
del ácido
3-cloro-4-dimetilcarbamoil-tiofenilacético
(368 mg, 1,13 mmol) en 5 ml de metanol. Esta mezcla se calentó a
70ºC durante 90 minutos. Después de enfriarse a temperatura
ambiente, se añadió gota a gota una disolución de
5-(3-bromopropil)oxi-4-propil-N-(4-clorofenil)indol
(Etapa E; 500 mg, 1,13 mmol) en 8,0 ml de metanol. La mezcla se
agitó a 70ºC durante 4 horas, se enfrió, se concentró a vacío y se
diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró
a vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía rápida
en gel de sílice (20% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,20 (t,
2H), 3,53 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,86
(d, 1H), 7,21-7,34 (m, 5H),
7,40-7,53 (m, 4H).
Etapa
G
Se vertió
3-cloro-4-(3-(4-propil-N-(4-clorofenil)-5-indoloxi)propiltiofenilacetato
de metilo (Etapa F; 100 mg, 0,18 mmol) en 3 ml de metanol:agua
(2:1). Al producto se añadió una disolución de hidróxido potásico
0,5M en metanol (1,80 ml, 0,90 mmol). La reacción se calentó a 30ºC
durante 2 horas al tiempo que la mezcla se acidificaba hasta pH 3
con ácido clorhídrico 1 M. La disolución acuosa se extrajo con
acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, con salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, se concentró a vacío, y
el residuo crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel
de sílice (30% acetato de etilo/hexano/1% ácido acético) para
proporcionar el compuesto del título en forma de aceite de color
oro que solidifica por bombeo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,19 (t,
2H), 3,58 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,23
(dd, 1H), 7,23-7,32 (m, 4H),
7,39-7,50 (m, 4H). EM: IES m/e = 529 (M+1).
\newpage
Etapa
1A
Durante unos 45 minutos se añadió pentóxido de
fósforo (46,50 g) a una suspensión en agitación de
2-propil-3-(2-fenil-2-oxoetoxi)fenol
(9,30 g) en ácido orto-fosfórico (85%) (93 ml) a
temperatura ambiente. Durante este tiempo, la mezcla de reacción se
calentó varias veces con una pistola de aire caliente. Después de
agitar la mezcla durante 30 minutos se analizó la reacción mediante
CCF (con un capilar se tomó una muestra pequeña, se disolvió la
muestra en agua y se añadieron varias gotas de éter; elución: 50%
cloruro de metileno en hexano). Si la reacción no se completó, la
mezcla de reacción se calentó de nuevo con una pistola de aire
caliente. Se continuó agitando la mezcla de reacción durante 20
minutos, y luego se vertió sobre un vaso de precipitados con hielo.
A continuación se lavó el matraz de reacción con agua y éter, y los
productos lavados se añadieron al vaso de precipitados. Se separó la
fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró. Tras una cromatografía en columna (gel de sílice 60, 50%
cloruro de metileno en hexano) se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,71
(s, 1H), 7,64 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,46 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 2H), 7,35 (dt, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H),
6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, muy ancho, 1H), 2,90 (t, J = 7,7
Hz, 2H), 1,75 (hex, J = 7,5 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa
1
El éster se obtuvo a partir de la esterificación
de Fischer del ácido disponible comercialmente, en metanol. El
ácido 3-hidroxifenilacético (25 g) se disolvió en
metanol (100 ml) con aproximadamente 0,4 ml de H_{2}SO_{4}
concentrado. La mezcla se calentó 16 horas a reflujo. La mezcla se
enfrió y se redujo a vacío. El residuo se vertió en acetato de etilo
y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, seguido
de una disolución acuosa saturada de NaCl. Los extractos de EtOAc se
secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron a vacío. El éster se usó
sin realizarse una purificación adicional.
Resonancias RMN características; ^{1}H RMN 400
MHz (CDCl_{3}); 7,15 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 8,1
Hz), 6,75 (sa, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 2,6, 8,1 Hz), 3,68 (s, 3H),
3,56 (s, 2H).
Etapa
2
El éster (4,0 g, 1 Eq, 0,024 mol) se disolvió en
DMF (30 ml) con 1,4-dibromobutano (14,4 ml, 5 Eq,
0,121 mol) y CsCO_{3} (8,3 g, 1,05 Eq, 0,025 mol). La suspensión
se agitó 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió
sobre HCl 0,2N y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los
extractos de EtOAc se lavaron tres veces con agua, seguido de una
disolución acuosa saturada de NaCl. Los extractos se secaron sobre
MgSO_{4} y se redujo a vacío.
El producto se purificó mediante elución en una
columna de gel de sílice (150 g E. Merck 40-63
\mum) con una relación 9:1 de hexano:EtOAc. El bromuro se obtuvo
en forma de aceite.
Resonancias RMN características; ^{1}H RMN 400
MHz (CDCl_{3}); 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz),
6,86-6,76 (m, 3H), 3,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67
(s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 6,6 Hz),
2,02-2,09 (m complejo, 2H),
1,89-1,96 (m complejo, 2H).
Etapa
3
Se disolvió el hidroxibenzofurano (57 mg, 1,0 Eq,
0,228 mmol) en DMF (0,5 ml) con el bromuro (72 mg, 1,05 Eq, 0,24
mmol) y CsCO_{3} ( 82 mg, 1,1 Eq, 0,25 mmol ). La suspensión se
agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre
HCl 0,2 N y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los
extractos de EtOAc se lavaron con una disolución acuosa saturada de
NaCl. Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se redujeron
a vacío. El aducto crudo se hidrolizó como se describe a
continuación y se purificó en forma de ácido libre.
Etapa
4
Se disolvió el éster (100 mg, 1 Eq, 0,21 mmol) en
aproximadamente 4,5 ml de dioxano: H_{2}O 2:1. Se añadió gota a
gota una disolución acuosa de LiOH 1,5 M (282 ml, 2,0 Eq, 0,424
mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla 3 horas. La
mezcla de reacción se diluyó en HCl 0,2 N y EtOAc. La fase acuosa se
extrajo con EtOAc y los extractos de EtOAc se lavaron con una
disolución acuosa saturada de NaCl. Los extractos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se redujeron a vacío.
El ácido crudo se purificó mediante elución en
una columna RP-8 E. Merck 40-63
\mum con una relación 73:27 de CH_{3}CN:H_{2}O conteniendo TFA
al 0,1% v/v. El material se liofilizó..
Resonancias RMN características; ^{1}H RMN 400
MHz (CDCl_{3}); 7,69 (s,1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 4,09 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,89
(dd, 2H, J = 6,2, 7,7 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5
Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM IES CH_{3}CN / NH_{4}CO_{2} ac. M+1
459,3, M+NH_{4}, 476,4
Etapa
1
Se trató una disolución de
bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M; 20,74 ml;
20,74 mmol) con una disolución de éter metílico del ácido
3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio
fenilacético (5,167 gramos; 19,75 mmol) en THF anhidro (52 ml) a
-78ºC. La reacción se agitó durante 1 hora a -78ºC, se calentó a
continuación hasta -10ºC y se agitó durante 30 minutos. La
disolución se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se trató gota a gota
con yoduro de metilo (1,29 ml; 20,74 mmol). La reacción se agitó a
-78ºC durante 30 minutos, se calentó después hasta -10ºC y se agitó
durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se repartió en
presencia de acetato de isopropilo y tampón a pH 4. Se separaron las
fases y la fase orgánica se lavó una vez con agua. La fase orgánica
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró hasta
proporcionar un aceite. La cromatografía en gel de sílice
proporcionó el éster metílico del ácido
2-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenilpropiónico.
RMN (CDCl_{3}): 7,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,43
(d, 1H, J = 1,8 Hz); 7,19 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz); 3,68
(cuadruplete, 1H, J = 7,2 Hz); 3,64 (s, 3H); 3,11 (sma, 3H); 3,01
(sma, 3H); 1,47 (d, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa
2
Se trató una disolución de éster metílico del
ácido
2-(3-cloro-4-dimetilcarbamoil-tio)fenilpropiónico
(4,547 gramos; 15,07 mmol) en THF anhidro (45 ml) a -78ºC con una
disolución de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0
M; 18,08 ml; 18,08 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora a
-78ºC, se calentó hasta -10ºC y se agitó durante 30 minutos. La
disolución se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se trató gota a gota
con una disolución de selenilbromobenceno (1,0 M; 18,08 ml; 18,08
mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos, y luego se
calentó a 20ºC. La mezcla de reacción se repartió en presencia de
acetato de isopropilo y tampón a pH 4. Se separaron las fases y la
fase orgánica se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró hasta obtener un
aceite. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el éster
metílico del ácido
2-fenilseleno-2-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenilpropiónico.
RMN (CDCl_{3}): 7,48 (m, 2H); 7,33 (m, 4H);
7,24 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,11 (sma, 3H); 3,02 (sma, 3H); 1,85
(sa, 3H).
Etapa
3
Se trató una disolución de éster metílico del
ácido
2-fenilseleno-2-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenilpropiónico
(5,249 gramos; 11,49 mmol) en THF (53 ml) a 20ºC con una disolución
de peróxido de hidrógeno (10%; 10 ml). La reacción se agitó durante
30 minutos. La mezcla de reacción se repartió en presencia de
acetato de isopropilo y agua. Se separaron las fases y la fase
orgánica se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite.
La cromatografía en gel de sílice proporcionó el éster metílico del
ácido
2-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenilacrílico.
RMN (CDCl_{3}): 7,56 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,55
(d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,30 (dd, 1H, J = 8,1,1,9 Hz); 6,43 (sa, 1H);
5,93 (sa, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,12 (sma, 3H); 3,02 (sma, 3H).
Etapa
4
Se trató una disolución de yoduro de
trimetilsulfoxonio (2,122 gramos; 9,64 mmol) en DMSO anhidro (20
ml) a 20ºC con una disolución de dimetilsulfóxido sódico (1,0 M;
9,64 ml; 9,64 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos. La
mezcla de reacción se trató con una disolución de éster metílico del
ácido
2-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenilacrílico
(2,409 gramos; 8,04 mmol) en DMSO anhidro (24 ml). La reacción se
agitó durante 1 hora, luego se repartió en presencia de acetato de
isopropilo y tampón a pH 4. Se separaron las fases y la fase
orgánica se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró hasta obtener un
aceite. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el éster
metílico del ácido
1-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenil-1-ciclopropano
carboxílico.
RMN (CDCl_{3}): 7,51 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,47
(d, 1H, J = 1,8 Hz); 7,22 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz); 3,60 (s, 3H);
3,12 (sma, 3H); 3,00 (sma, 3H); 1,59 (cuadruplete aparente, 2H, J =
3,3 Hz); 1,18 (cuadruplete aparente, 2H, J = 3,2 Hz).
Etapa
5
Se trató una disolución del éster metílico del
ácido
1-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenil-1-ciclopropano
carboxílico (1,521 gramos; 4,85 mmol) en MeOH anhidro (16 ml) con
una disolución de metóxido sódico (4,37 M; 1,55 ml; 6,79 mmol). La
reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 20ºC y se traspasó a un embudo de goteo. El
embudo de goteo se colocó sobre un matraz con una disolución de
dibromopropano (2,57 ml; 25,32 mmol) en MeOH anhidro (5 ml). Se
añadieron gota a gota los contenidos del embudo de goteo al matraz,
y se agitó la disolución durante 2 horas. La mezcla de reacción se
repartió en presencia de acetato de isopropilo y tampón a pH 4. Se
separaron las fases y la fase orgánica se lavó una vez con agua. La
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el éster
metílico del ácido
1-(3-cloro-4-(3-bromopropil)tio)fenil-1-ciclopropano
carboxílico.
RMN (CDCl_{3}): 7,34 (d, 1H, J = 1,8 Hz); 7,20
(d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,18 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz); 3,61 (s, 3H);
3,54 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 3,08 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,18 (pent, 2H,
J = 6,6 Hz); 1,59 (cuadruplete aparente, 2H, J = 3,7 Hz); 1,14
(cuadruplete aparente, 2H, J = 3,2 Hz).
Etapa
6
Se trató una disolución del éster metílico del
ácido
1-(3-cloro-4-(3-bromopropil)tio)fenil-1-ciclopropano
carboxílico (0,276 gramos; 0,76 mmol) en DMF anhidro (3 ml) con
3-fenil-6-hidroxi-7-propilbenzofurano
(0,210 gramos; 0,83 mmol). Se añadió carbonato de cesio (0,298
gramos; 0,91 mmol) y la reacción se agitó durante 9 horas. La
mezcla de reacción se repartió en presencia de acetato de
isopropilo y tampón a pH 4. Se separaron las fases y la fase
orgánica se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y se concentró. La cromatografía en gel
de sílice proporcionó el éster metílico del ácido
1-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)propil)tio)
fenil-1-ciclopropano
carboxílico.
RMN (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H); 7,62 (dd, 2H, J =
8,5, 1,2 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,44 (t, 2H, J = 8,6 Hz);
7,34 (d solapando a ta, 2H, J_{d} = 1,9 Hz); 7,24 (d, 1H, J = 8,1
Hz); 7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz); 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 4,16
(t, 2H, J = 5,7 Hz); 3,61 (s, 3H); 3,18 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,90
(ta, 2H, J = 7,7 Hz); 1,58 (cuadruplete aparente, 2H, J = 3,0 Hz);
1,13 (cuadruplete aparente, 2H, J = 3,0 Hz).
Etapa
7
Se sometió a reflujo una disolución del éster
metílico del ácido
1-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)propil)tio)
fenil-1-ciclopropano carboxílico
(0,287 gramos; 0,54 mmol) en isopropanol (5 ml). Se añadió gota a
gota una disolución de hidróxido potásico (1,109 M; 1,78 ml; 1,97
mmol) y continuó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se
repartió en presencia de acetato de isopropilo y HCl 0,1N. Se
separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró. La trituración con
ciclohexano/cloruro de metileno (3:1) proporcionó el ácido
1-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)
propil)tio)
fenil-1-ciclopropano carboxílico
(L-803.729).
RMN (CDCl_{3}): 7,71 (s, 1H); 7,62 (dd, 2H, J =
8,5, 1,2 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,44 (t, 2H, J = 8,6 Hz);
7,34 (d solapando a ta, 2H, Jd = 1,9 Hz); 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz);
7,15 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz); 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 4,17 (t,
2H, J = 5,7 Hz); 3,18 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,92 (ta, 2H, J = 7,7
Hz); 1,65 (cuadruplete aparente, 2H, J = 3,0 Hz); 1,21 (cuadruplete
aparente, 2H, J = 3,0 Hz).
Etapa
A
El 5-aliloxiindol se preparó como
se describe en el ejemplo 7, etapa A, empleando los mismos
materiales de partida.
\newpage
Etapa
B
Se añadió 5-aliloxiindol (Etapa
A; 0,5 g, 2,89 mmol) en 1 ml a una disolución de hidruro sódico
(60%, 140 mg, 3,47 mmol) en 4 ml de tetrahidrofurano (THF) y la
mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió
bromuro de 4-fluorobencilo (0,43 ml, 3,32 mmol) y la
reacción se agitó 18 horas. La reacción se neutralizó después con
una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera,
se secó sobre sulfato magnésico, se filtró a través de una pequeña
red fija de sílice y se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
C
4-alil-5-hidroxi-N-(4-fluorobencil)indol
(Etapa B; 0,45 g, 1,60 mmol) se sometió a reflujo en 5 ml de
1,2-diclorobenceno durante 4 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se purificó inmediatamente mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de elución: hexano,
después 10% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto
del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
3,67 (dd, 2H), 4,69 (s, 1H), 5,10-5,20 (m, 2H),
4,40 (s, 2H), 6,00-6,14 (m, 1H), 6,48 (d, 1H, J = 2
Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,91-7,15 (m, 6H).
Etapa
D
Se vertió
4-alil-5-hidroxi-N-(4-fluorobencil)indol
(Etapa C; 0,40 g, 1,42 mmol) en 10 ml de acetato de etilo y se
hidrogenó (1 atm) a temperatura ambiente empleando paladio al 5%
sobre carbón (15 mg) durante 2 horas. La reacción se filtró a
través de Celite y se concentró a vacío para proporcionar el
compuesto del título, que se usó sin realizarse una purificación
adicional.
Etapa
D-1
Se añadió NaOMe al 25% en metanol (74 ml, 0,34
mol) a una disolución de
3-cloro-4-dirnetilcarbamoil-tiofenilacetato
de metilo (85 g, 0,295 mol) en metanol (250 ml). La reacción se
calentó a reflujo durante 2 h. El análisis por CCF muestra
carbamato de partida residual. Se añadió más NaOMe/MeOH (10 ml) y la
mezcla se agitó 30 minutos más a reflujo. Después de enfriarse
hasta la temperatura ambiente, la disolución de tiolato se añadió
gota a gota a una disolución de 1,3-dibromopropano
(120 ml, 1,18 mol) en metanol (250 ml). La disolución resultante se
sometió a reflujo durante 3 h y luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente. Tras permanecer durante toda la noche, la
reacción se neutralizó al verterse sobre agua helada (2 L). Después
de ajustar a pH 1 con HCl concentrado (aproximadamente 10 ml), se
extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 L, después 2 x 1 L). Las fases
orgánicas mezcladas se lavaron con agua (2 x 1 L), con salmuera (1
L), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se
concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc/ hexano (1/9) y se
eluyó a través de un tapón de gel de sílice (malla
70-230, aproximadamente 2 L, compactado en
EtOAc/hexano, 1/9). Las fracciones que contenían el producto se
mezclaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título
(48 g, 48% de rendimiento) en forma de sólido blanquecino.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,25-7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz),
3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,10 (t, 2H, J
= 7,7 Hz), 2,18 (m, 2H).
Etapa
E
Se añadió
4-propil-5-hidroxi-N-(4-fluorobencil)indol
(etapa D, 39 mg, 0,135 mmol) a una disolución de carbonato potásico
(29 mg, 0,207 mmol) en 0,5 ml de dimetilformamida (DMF) y la mezcla
se agitó 30 minutos a 60ºC.
3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato
de metilo (etapa D-1, 50 mg, 0,148 mmol) en 0,5 ml
de DMF se añadió y la reacción se agitó 5 horas. Después de
enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato
de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró a vacío. El
residuo crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de
sílice (20% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto
del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
1,02 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,20 (t,
2H), 3,55 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,50
(d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,90-7,21 (m, 9H) EM: IES m/e
= 541 (M+1).
\newpage
Etapa
F
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 7, etapa G, y sustituyendo el material de
partida por el
3-cloro-4-(3-(4-propil-N-(4-fluorobencil)indolil-5-oxi)propiltio)fenilacetato
de metilo (Etapa E).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
1,02 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,20 (t,
2H), 3,55 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,72
(d, 1H), 6,90-7,21 (m, 9H) EM:IES m/e = 527
(M+1)
Etapa
A
Se añadió NaOMe al 25% en metanol (74 ml, 0,34
mol) a una disolución de
3-cloro-4-dimetilcarbamoil-tiofenilacetato
(85 g, 0,295 mol) en metanol (250 ml). La reacción se calentó a
reflujo durante 2 h. El análisis por CCF muestra carbamato de
partida residual. Se añadió más NaOMe/MeOH (10 ml) y la mezcla se
agitó 30 minutos más a reflujo. Después de enfriarse a temperatura
ambiente, la disolución de tiolato se añadió gota a gota a una
disolución de 1,3-dibromopropano (120 ml, 1,18 mol)
en metanol (250 ml). La disolución resultante se sometió a reflujo
durante 3 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Tras
permanecer durante toda la noche, se neutralizó la reacción al
verterse sobre agua helada (2 L). Después de ajustar a pH 1 con HCl
concentrado (aproximadamente 10 ml), la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (2 L, después 2 x 1 L). Las fases orgánicas mezcladas se
lavaron con agua (2 x 1 L), con salmuera (1 L), se secó sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se
disolvió en EtOAc/hexano (1/9) y se eluyó a través de un tapón de
gel de sílice (malla 70-230, aproximadamente 2 L,
compactado en EtOAc/hexano, 1/9). Se mezclaron las fracciones que
contenían el producto y se evaporaron para proporcionar compuesto
del título (48 g, 48% de rendimiento) en forma de sólido
blanquecino.
RMN (CDCl_{3}) \delta
7,25-7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz),
3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,10 (t, 2H, J
= 7,7 Hz), 2,18 (m, 2H).
Etapa
B
Se trató una disolución de
2-hidroxidibenzofurano (2,0 gramos) con bromuro de
alilo (1,2 ml) y carbonato potásico (1,5 gramos). La mezcla se agitó
durante toda la noche a 60ºC. La reacción se repartió en presencia
de cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó una vez con
agua y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y
se concentró hasta obtener un aceite al que se le realizó una
cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto
del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
7,10-7,90 (m, 6H), 6,06-6,18 (m,
1H), 5,06 (m, 1H), 4,62 (dd, 2H, J = 3,79, 1,47 Hz).
Etapa
C
Se sometió a reflujo durante 22 horas una
disolución de 2-propeniloxidibenzofurano (0,9
gramos) en orto-diclorobenceno (8 ml). La mezcla se
enfrió hasta la temperatura ambiente y se realizó una cromatografía
sobre gel de sílice para proporcionar el producto intermedio que se
hidrogenó sobre un catalizador de 10% Pd/C (90 mg) en acetato de
etilo durante 18 horas. La reacción se filtró a través de Celite y
se eliminaron todos los productos volátiles para proporcionar el
compuesto del título.
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
6,89-7,96 (m, 6H), 3,12 (t, 2H J = 7,4 Hz), 1,77
(m, 2H), 1,09 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
D
Una mezcla de
3-cloro-4-(3-bromopropiltio)-fenilacetato
de metilo (196 mg, 0,58 mmoles),
2-hidroxi-1-propildibenzofurano
(165 mg, 0,58 mmoles), carbonato de cesio (189 mg, 0,58 mmoles), y
DMF (2,3 ml) se calentó a 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante
5 horas con agitación magnética. La suspensión se repartió en
presencia de acetato de etilo y una disolución de HCl diluido. La
fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas mezcladas se lavaron tres veces con agua, una vez con una
disolución saturada de NaCl y se secó (MgSO_{4}). La evaporación
a vacío proporcionó el compuesto del título en forma de aceite de
color naranja. Se usó en la siguiente reacción sin
purificación.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
6,98-7,97 (m, 9H), 4,10 (t, 2H J = 5,8 Hz), 3,68
(s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (t, 2H J = 7,2 Hz), 2,59 (t, 2H),
2,14(m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,05 (t, 3H J = 7,4 Hz).
Etapa
E
Se mantuvo a temperatura ambiente durante 16
horas una disolución de
3-cloro-4-(1-propil-2-dibenzoxifuran)propiltio)-fenilacetato
(205 mg, 0,37 mmoles), una disolución de LiOH (1,0 M, 1,11 ml, 1,11
mmoles), y metanol (11 ml). Se calentó bajo reflujo durante 15
minutos, y la mayor parte del metanol se eliminó a vacío. El
residuo se resuspendió en agua y se acidificó con HCl diluido. La
suspensión se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos
mezclados se lavaron con agua y con salmuera saturada y se secaron
(MgSO_{4}). Después de la evaporación del disolvente a vacío, se
trituró el residuo sólido en presencia de CH_{2}Cl_{2}, se
filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma
de sólido blanquecino con un p.f. 153-154ºC.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
6,98-7,97 (m, 9H), 4,10 (t, 2H J = 5,8 Hz), 3,57
(s, 2H), 3,19 (t, 2H J = 7,2 Hz), 2,02-2,08 (m, 2H),
2,20 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,05 (t, 3H J = 7,4 Hz).
EM-IES: m/e = 468 (M+)
Etapa
A
Se resuspendieron 2,00 gramos de hidrocloruro de
1-hidroxi-3-(2-amino)etilbenceno
(11,5 mmoles, 1,0 eq.) en 60 ml de diclorometano seco, se enfrió el
recipiente de la reacción a 0ºC y se añadió 4,6 ml de piridina
(57,6 mmoles, 5,0 eq.). Por último, se añadieron 3,5 ml de
bencilcloroformato (24,5 mmoles, 2,1 eq.) y la reacción se agitó
durante 40 horas. La reacción se neutralizó mediante la adición de
agua. Después de transferir la disolución bifásica a un embudo
separador, la fase orgánica se lavó 3 veces con agua y 3 veces con
HCl acuoso diluido. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y se evaporó el filtrado. La cromatografía en gel de
sílice proporcionó muestras puras tanto del compuesto del título
como del producto di-Cbz. El producto
di-Cbz se disolvió en 25 ml de dioxano y en 25 ml
de hidróxido sódico 1N y se agitó durante 15 minutos. Mediante
cromatografía en capa fina (CCF), el producto de la hidrólisis
co-eluye con el compuesto del título. La
recuperación total del compuesto del título fue de 1,80 gramos (57%
de rendimiento).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36
(m, 5H), 7,17 (t, 1H), 6,72 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 5,11 (s, 2H),
3,47 (q, 2H), 2,78 (t, 2H).
Etapa
B
Se disolvieron 1,80 gramos (6,6 mmoles, 1,0 eq.)
de
1-hidroxi-3-(2-carbobenciloxiamino)etil
benceno obtenidos en la etapa A en 30 ml de
N,N-dimetilformamida. Se resuspendieron 2,29 gramos
(16,6 mmoles, 2,5 eq.) de carbonato potásico en la disolución, y se
añadió 665 \mul (7,3 mmoles, 1,1 eq) de yoduro de alilo. La
reacción se agitó a 60ºC durante 300 minutos, después de la cual la
CCF muestra una conversión incompleta. Se añadieron otros 550 \mul
(6,0 mmoles, 0,9 eq) de yoduro de alilo poco a poco hasta que la
reacción estuvo casi completa. Se neutralizó añadiendo agua y se
extrajo 3 veces con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se evaporó el producto filtrado. El
residuo was se bombeó con alto vacío durante 72 horas, y luego se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar
1,75 gramos (85% de rendimiento) del compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,36
(m, 5H), 7,22 (t, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,07 (m, 1H), 5,38 (ddd, 2H),
5,12 (s, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,48 (q, 2H), 2,81 (t, 2H).
Etapa
C
Se disolvió 1,74 gramos (5,6 mmoles) de
1-propeniloxi-3-(2-carbobenciloxiamino)etil
benceno obtenido en la etapa B en 30 ml de
1,2-diclorobenceno. La disolución se calentó a 180ºC
durante 90 horas. La CCF indicó que se habían formado dos productos
en una relación de aproximadamente 1:1. Múltiples cromatografías en
columna proporcionaron 930 mg (53% rendimiento) del compuesto del
título (el producto menos polar) y 766 mg (44% de rendimiento) de
1-hidroxi-2-propenil-5-(2-carbobenciloxiamino)etil
benceno (el producto más polar).
Compuesto del título ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,37 (m, 5H), 7,08 (t, 1H), 6,75 (dd, 2H),
6,01 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,06 (dd, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,42 (q,
2H), 2,85 (t, 2H).
1-hidroxi-2-propenil-5-(2-carbobenciloxiamino)etil
benceno: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37 (m, 5H),
7,04 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,14 (dd,
2H), 5,11 (s, 2H), 3,46 (q, 2H), 3,40 (d, 2H), 2,76 (t, 2H).
Etapa
D
Se disolvieron 600 mg (1,92 mmoles, 1,0 eq.) de
1-hidroxi-2-propenil-3-(2-carbobenciloxi-amino)etil
benceno de la etapa C, en 24 ml de metanol. Se vació el recipiente
de la reacción y se llenó con nitrógeno, y luego se resuspendió 264
mg (0,25 mmoles, 0,13 eq.) de paladio al 10% sobre carbono en la
disolución. Después se vació el recipiente de la reacción y se
llenó con hidrógeno y la reacción se agitó durante 150 minutos. La
CCF indicó que la reacción fue completa, de manera que se filtró el
catalizador sobre Celite y el producto filtrado se evaporó para
proporcionar 333 mg (97% de rendimiento) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 6,90
(t, 1H), 6,62 (ddd, 2H), 2,78 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 1,53 (m, 2H),
0,98 (t, 3H).
Etapa
E
Se disolvieron 220 mg (1,23 mmoles, 1,0 eq.) de
1-hidroxi-2-propil-3-(2-amino)etil
benceno de la etapa D en 10 ml de 1,4-dioxano, al
que se añadió 4,30 ml de NaOH 1N (4,3 mmoles, 3,5 eq.) y 295 mg
(1,35 mmoles, 1,1 eq.) de dicarbonato de di-terc-butilo.
Después de 3 horas a temperatura ambiente, se desarrolló la
reacción diluyendo con acetato de etilo, agua, y suficiente HCl
diluido para acidificar la fase acuosa. La mezcla se transfirió a
un embudo separador, se agitó y se separó la fase orgánica. Se
extrajo la fase acuosa una segunda vez con acetato de etilo, se
mezclaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y el producto filtrado se evaporó. El residuo se bombeó
con alto vacío para proporcionar 330 mg (97% de rendimiento) del
compuesto del título, que se usó sin realizarse una purificación
adicional.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,99
(t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 3,35 (br m, 2H) 2,78 (t, 2H),
2,58 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,98 (t, 3H).
Etapa
F
Se empleó el mismo procedimiento y los mismos
materiales como se describe en el Ejemplo 11, Etapa A.
Etapa
G
Se disolvió 330 mg (1,19 mmoles, 1,0 eq.) de
1-hidroxi-2-propil-3-(2-terc-butoxicarbonil
amino)etil benceno obtenido en la etapa E en 6 ml de
N,N-dimetilformamida, tras lo cual se resuspendió
1,05 gramos (3,22 mmoles, 2,7 eq.) de carbonato de cesio y se añadió
402 mg de
3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato
de metilo obtenido en la etapa F. La reacción se agitó a 50ºC
durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. La cromatografía en
gel de sílice proporcionó 272 mg (43% de rendimiento) del compuesto
del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33
(d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,79 (d, 1H),
6,73 (d,1H), 4,09 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,36 (br m,
2H), 3,18 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,52
(m, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,99 (t, 3H).
Etapa
H
Se disolvieron 251 mg (0,47 mmoles, 1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-(3-(2-terc-butoxicarbonilamino)etil
2-propil-1-fenoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo de la etapa G en 2 ml de HCl 4N en dioxano (8 mmoles,
17,1 eq.). Después de 1 hora se eliminó el dioxano mediante
evaporación rotatoria y el residuo crudo se trituró con dietiléter.
Se decantó la mayor parte del éter, y el resto se eliminó mediante
evaporación rotatoria seguido por bombeo con alto vacío durante 16
horas para proporcionar 218 mg (99% de rendimiento) del compuesto
del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,36
(d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,84 (d, 1H),
6,80 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,19 (t,
2H), 3,08 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,54
(m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Etapa
I
Se disolvieron 218 mg (0,46 mmoles, 1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-(3-(2-amino)etil
2-propil-1-fenoxi)
propiltio)fenilacetato de metilo de la etapa H en 23 ml de
diclorometano. Después se añadieron 92 \mul de ácido
trifluoroacético (4% v/v) y 186 \mul (2,3 mmoles, 5,0 eq.) de
formaldehído al 37%. Después de 90 minutos se evaporó el disolvente
mediante evaporación rotatoria y el residuo se bombeó con alto
vacío durante 16 horas. La cromatografía en gel de sílice con un
eluyente compuesto por diclorometano/metanol/hidróxido amónico
proporcionó 179 mg (87% de rendimiento) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}, 50ºC): \delta
7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,69 (d,
1H), 4,08 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s,2H), 3,58 (s, 2H), 3,16
(t, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,61 (dt, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,53 (m, 2H),
0,99 (t, 3H).
Etapa
J
Se disolvieron 20 mg (45 \mumol, 1,0 eq.) de
metil
3-cloro-4-(3-(6-propil-5-tetrahidroiso-[3,6]-quinolinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo de la etapa I en 200 \mul de diclorometano. Se
añadieron 18 \mul (223 \mumol, 5,0 eq.) de piridina y 10,4
\mul (89 \mumol, 2,0 eq.) de cloruro de benzoilo y la reacción
se agitó durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Además, se
diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó dos veces
con una disolución acuosa diluida de HCl. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y el producto filtrado se evaporó
para proporcionar 23 mg (93% de rendimiento) del compuesto del
título sin realizarse una purificación adicional.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}, 55ºC): \delta
8,11 (dd, 1H), 7,45 (m, 6H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (dd,
1H), 6,74 (br, 2H), 4,85-4,45 (br, 2H), 4,09 (t,
2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,90 (br, 2H), 2,64
(dt, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
Etapa
K
Se disolvieron 21,5 mg (39 \mumol, 1,0 eq.)
de3-cloro-4-(3-(1-benzoil-6-propil-5-tetrahidroiso-[3,6]-quinolinoxi)propil-tio)fenilacetato
de metilo de la etapa J en 0,4 ml de tetrahidrofurano. Se añadió
0,25 ml (62,5 \mumol, 1,6 eq.) de hidróxido de litio 0,25N y se
dejó en agitación durante 2 horas. Se añadió agua y diclorometano,
seguido de una disolución acuosa diluida de HCl (suficiente para
acidificar la fase acuosa). Se separó la fase orgánica y se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y el producto filtrado se evaporó.
La CCF preparativa se usó para purificar el producto final. El
compuesto del título dio un espectro RMN ancho en CDCl_{3}.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11
(br, 1H), 7,45 (br s, 6H), 7,30-6,90 (br, 3H), 6,73
(br, 2H), 4,84 (br, 1H), 4,53 (br, 1H), 4,10 (br, 2H), 3,58 (br,
2H), 3,16 (br, 2H), 2,92 (br, 2H), 2,60 (br, 2H), 2,15 (br, 2H),
1,48 (m, 2H), 0,96 (br, 3H).
EM (IES; TFA/HCOONH_{4}): 538,2 m/e [M+1].
Etapa
A
Se disolvieron 566 mg (1,81 mmoles, 1,0 eq.) de
1-hidroxi-2-propenil-5-(2-carbobenciloxi-amino)etil
benceno del Ejemplo 12, Etapa C en 9 ml de metanol. Se vació el
recipiente de la reacción y se llenó con nitrógeno, y luego se
resuspendió 385 mg (0,36 mmoles, 0,2 eq.) de paladio al 10% sobre
carbono en la disolución. Después se vació el recipiente de la
reacción y se llenó con hidrógeno y la reacción se agitó durante 150
minutos. La CCF indicó que la reacción fue completa, de manera que
se filtró el catalizador sobre Celite y el producto filtrado se
evaporó para proporcionar 313 mg (96% de rendimiento) del compuesto
del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 6,96
(d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,59 (dd, 1H), 2,87 (t, 2H), 2,66 (t, 2H),
2,52 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
Etapa
B
Se disolvieron 194 mg (1,08 mmoles, 1,0 eq.) de
1-hidroxi-2-propil-5-(2-amino)etil
benceno de la etapa A en 10 ml de 1,4-dioxano, al
que se añadió 3,8 ml de NaOH 1N (3,8 mmoles, 3,5 eq.) y 389 mg
(1,78 mmoles, 1,65 eq.) de dicarbonato de di-terc-butilo.
Después de 2 horas a temperatura ambiente se desarrolló la reacción
diluyendo con acetato de etilo, agua, y suficiente HCl diluido para
acidificar la fase acuosa. La mezcla se transfirió a un embudo
separador, se agitó y se separó la fase orgánica. Se extrajo la
fase acuosa una segunda vez con acetato de etilo, se mezclaron las
fases orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el
producto filtrado se evaporó. El residuo se bombeó con alto vacío
para proporcionar 301 mg (100% de rendimiento) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,02
(d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,55 (br s, 1H), 3,35 (br m,
2H) 2,67 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,96
(t, 3H).
Etapa
C
Se disolvieron 301 mg (1,08 mmoles, 1,0 eq.) de
1-hidroxi-2-propil-5-(2-terc-butoxicarbonilamino)etil
en 10 ml de N,N-dimetilformamida, tras lo cual se
resuspendieron 370 mg (1,13 mmoles, 1,05 eq.) de carbonato de cesio
y se añadieron 346 mg (1,03 mmoles, 0,95 eq.) de
3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato
de metilo del ejemplo 12, etapa F. La reacción se agitó a 60ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se
acidificó con HCl 0,5N y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
evaporó. La cromatografía en gel de sílice proporcionó 288 mg (52%
de rendimiento) del compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,35
(d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,74 (s, 1H),
6,69 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,23 (m,
2H), 3,18 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,56
(m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
D
Se disolvieron 236 mg (0,44 mmoles, 1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-(5-(2-terc-butoxicarbonilamino)etil
2-propil-1-fenoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo del ejemplo 13, etapa C en 2 ml de HCl 4N en dioxano (8
mmoles, 18,1 eq.). Después de 1 hora se eliminó el dioxano mediante
evaporación rotatoria y el residuo crudo se trituró con dietiléter.
Se decantó la mayor parte del éter, y el resto se eliminó mediante
evaporación rotatoria seguido por bombeo con alto vacío durante 16
horas para proporcionar 205 mg (98% de rendimiento) del compuesto
del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31
(d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,74 (d, 1H),
6,69 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,24 (br,
2H), 3,12 (t, 2H), 3,07 (br, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,13 (t, 2H), 1,58
(m, 2H), 0,93 (t, 3H).
Etapa
E
Se disolvieron 205 mg (0,43 mmoles, 1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-(5-(2-amino)etil
2-propil-1-fenoxi)
propiltio)fenilacetato de metilo del ejemplo 13, etapa D en
2,3 ml de diclorometano. Después se añadieron 92 \mul de ácido
trifluoroacético (4% v/v) y 175 \mul (2,2 mmoles, 5,0 eq.) de
formaldehído al 37%. Después de 90 minutos se evaporó el disolvente
mediante evaporación rotatoria y el residuo se bombeó con alto
vacío durante 16 horas. La cromatografía en gel de sílice, con un
eluyente compuesto por diclorometano/metanol/hidróxido amónico,
proporcionó 154 mg (79% de rendimiento) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33
(d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H),
4,07 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,68 (br, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,16 (t,
2H), 2,86 (br, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,59(m, 2H),
0,94 (t, 3H).
Etapa
F
Se disolvieron 20 mg (45 \mumol, 1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-(4-propil-5-tetrahidroiso-[3,6]-quinolinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo del ejemplo 13, etapa E en 500 \mul de diclorometano.
Se añadieron 18 \mul (223 \mumol, 5,0 eq.) de piridina y 10,4
\mul (89 \mumol, 2,0 eq.) de cloruro de benzoilo y la reacción
se agitó durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Además, se
diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó dos veces
con una disolución acuosa diluida de HCl. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y el producto filtrado se evaporó
para proporcionar 18 mg (93% de rendimiento) del compuesto del
título sin realizarse una purificación adicional.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}, 55ºC): \delta
7,45 (m, 6H), 7,34 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,61 (s,
1H), 4,85-4,50 (br, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,72 (s,
3H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,87 (br, 2H), 2,57 (br t, 2H),
2,17 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
Etapa
G
Se disolvió 17,5 mg (32 \mumol, 1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-(1-benzoil-4-propil-5-tetrahidroiso-[3,6]-quinolinoxi)propil-tio)fenilacetato
de metilo del ejemplo 13, etapa F, en 0,30 ml de 1:1
metanol:tetrahidrofurano. Se añadió 0,16 ml (40 \mumol, 1,6 eq.)
de hidróxido sódico 0,25N y se dejó en agitación durante 45
minutos. Se añadió agua y acetato de etilo seguido de una
disolución acuosa diluida de HCl (suficiente para acidificar la
fase acuosa). Se separó la fase acuosa y se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y el producto filtrado se evaporó para
proporcionar 16,6 mg (97% de rendimiento) del compuesto del título.
El compuesto del título proporciona un espectro ancho de RMN en
CDCl_{3}.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,45
(br, 6H), 7,30-6,90 (br, 3H), 6,54 (s, 1H), 4,84
(br, 1H), 4,53 (br, 1H), 4,12 (br, 2H), 3,96 (br, 1H), 3,62 (br,
1H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (br m, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,59 (br, 2H),
2,16 (br, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (br, 3H).
EM (IES; TFA/HCOONH_{4}): 538,4 m/e [M+1].
Etapa
A
Se mezclaron en agitación 105 mg (0,59 mmoles,
1,0 eq.) de
1-hidroxi-2-propil-5-(2-amino)etil
benceno del ejemplo 13, etapa A, con 3,1 ml de diclorometano, 155
\mul de ácido trifluoroacético (5% v/v) y 119 \mul (1,17
mmoles, 2,0 eq.) de benzaldehído durante 16 horas. El disolvente se
evaporó mediante evaporación rotatoria y el producto crudo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar
111 mg (71% de rendimiento) del compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,34-7,20 (m, 5H), 6,53 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,97
(s, 1H), 3,15 (dt, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,73 (dt,
1H), 2,37 (t, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
Etapa
B
Se mezcló en agitación 105 mg (0,39 mmoles, 1,0
eq) de
2-(R,S)-fenil-4-propil-5-hidroxi
tetrahidroiso-[3,6]-quinolina de la etapa A con 4
ml de 1,4-dioxano, 1,38 ml (1,38 mmoles, 3,5 eq.) de
hidróxido sódico 1,0 N y 154 mg (0,71 mmoles, 1,8 eq.) de
dicarbonato de di-terc-butilo durante 16 horas. Se eliminó
el dioxano mediante evaporación rotatoria, después se acidificó la
fase acuosa con HCl diluido y se extrajo dos veces con acetato de
etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice para proporcionar 101 mg (70% de rendimiento) del
compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27
(m, 5H), 6,78 ( br s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,90 (br s, 1H), 4,00 (br,
1H), 3,14 (m, 1H), 2,88 (br, 1H), 2,63 (br d, 1H), 2,51 (m, 2H),
1,58 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 0,92 (t, 3H).
Etapa
C
Se mezcló en agitación 100 mg (0,27 mmoles, 1,0
eq) de
1-terc-butoxicarbonil-2-(R,S)-fenil-4-propil-5-hidroxi
tetrahidroiso-[3, 6]-quinolina del ejemplo 14, etapa
B con 3 ml de N,N-dimetilformamida, 93 mg (0,29,
1,05 eq.) de carbonato de cesio y 92 mg (0,27 mmoles, 1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato
de metilo del ejemplo 12, etapa F, a 60ºC durante una hora. Después
se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se
diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con HCl diluido, se
secó sobre sulfato sódico, se filtró y el producto filtrado se
evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice para proporcionar 126 mg (74% de rendimiento) del
compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34
(d, 1H), 7,31-7,21 (m, 6H), 7,15 (dd, 1H), 6,80 (br
s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,11 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H),
3,18 (t, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,94 (br, 1H), 2,69 (br, 1H), 2,52 (m,
2H), 2,19 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
D
Se disolvió 125 mg (0,20 mmoles, 1,0 eq) de
3-cloro-4-(3-(1-terc-butoxicarbonil-2-(R,S)-fenil-4-propil-5-tetra-
hidroiso-[3,6]-quinolinoxi)propiltio)fenilacetato de metilo del ejemplo 14, etapa C, en 1 ml de HCl 4N en dioxano. Después de 75 minutos apareció un sólido blanco en el matraz, por lo que se añadió dietil éter y se filtró el sólido. El sólido se recogió en un matraz y se bombeó con alto vacío para proporcionar 100 mg (89% de rendimiento) del compuesto del título.
hidroiso-[3,6]-quinolinoxi)propiltio)fenilacetato de metilo del ejemplo 14, etapa C, en 1 ml de HCl 4N en dioxano. Después de 75 minutos apareció un sólido blanco en el matraz, por lo que se añadió dietil éter y se filtró el sólido. El sólido se recogió en un matraz y se bombeó con alto vacío para proporcionar 100 mg (89% de rendimiento) del compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40
(m, 5H), 7,34 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H),
6,51 (s, 1H), 5,37 (br, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s,
2H), 3,28 (br, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,00 (br, 1H), 2,45 (t, 2H), 2,18
(m, 2H), 1,67 (br, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Etapa
E
Se disolvió 19 mg (34 \mumol, 1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-(2-(R,S)-fenil-4-propil-5-tetrahidroiso-[3,6]-quinolinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo del ejemplo 14, etapa D, en 400 \mul de diclorometano.
Se añadieron 13,5 \mul (170 \mumol, 5,0 eq.) de piridina y 8
\mul (68 \mumol, 2,0 eq.) de cloruro de benzoilo y la reacción
se agitó durante 16 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Se realizó
directamente la cromatografía en gel de sílice de la mezcla de
reacción, para proporcionar 15,9 mg (75% de rendimiento) del
compuesto del título.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42
(m, 5H), 7,32 (m, 6H), 7,16 (dd, 1H), 7,03 (br s, 1H), 6,88 (br s,
1H), 6,64 (br s, 1H), 4,12 (br, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H),
3,30 (br, 1H), 3,19 (t, 2H), 2,98 (br, 2H),
2,70-2,50 (br, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,58 (m, 2H),
0,91 (t, 3H).
Etapa
F
Se disolvió 14,9 mg (24 \mumol,1,0 eq.) de
3-cloro-4-(3-(1-benzoil-2-(R,S)-fenil-4-propil-5-tetrahidroiso-[3,6]-quinolinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo del ejemplo 14, etapa E en 0,30 ml de 1:1
metanol:tetrahidrofurano. Se añadieron 0,15 ml (37,5 \mumol, 1,6
eq.) de hidróxido sódico 0,25N y se dejó en agitación durante 45
minutos. Se añadió agua y acetato de etilo seguido de una
disolución acuosa diluida de HCl (suficiente para acidificar la fase
acuosa). Se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y el producto filtrado se evaporó para proporcionar 14,6
mg (99% de rendimiento) del compuesto del título. El compuesto del
título mostró un espectro RMN ancho en CDCl_{3}.
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,45-7,20 (m, 11H), 7,04 (br, 2H), 6,87 (s, 1H),
6,58 (s, 1H), 4,11 (br, 2H), 3,64 (br, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,26 (br
m, 2H), 3,16 (br m, 1H), 2,98 (br m, 1H), 2,66 (br, 1H), 2,56 (br,
2H), 2,20 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,91 (br, 3H), EM (IES;
TFA/HCOONH_{4}): 614,4 m/e [M+1].
Etapa
A
Se añadió
3-bromoprop-1-eno
(2,0 ml, 23,0 mmol) a una disolución de
4-trifluorometil-7-hidroxicumarina
(5,0 gramos, 22,0 mmol) y carbonato potásico (3,6 gramos, 26,0
mmol) en DMF (20,0 ml) a 40ºC. Esta mezcla se agitó 18 horas y se
diluyó después con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
una disolución de ácido clorhídrico 1 M y con salmuera. Después se
secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se eliminó el
disolvente para proporcionar un sólido de color marrón claro. Este
producto se filtró a través de una red fija de gel de sílice
utilizando 20% acetato de etilo en hexano. Luego se disolvió este
material en 1,2-diclorobenceno (150 ml) y se sometió
a reflujo durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío para
proporcionar un sólido de color marrón claro. Este material se
disolvió en metanol (150 ml) con paladio al 10% sobre carbono
(300,0 mg) bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 2 horas. A
continuación se filtró la mezcla a través de una red fija de Celite
y se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar un sólido de
color marrón claro. Se realizó al producto una cromatografía en gel
de sílice empleando 20% acetato de etilo en hexano para
proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,46 (d, 1H, J = 6,88
Hz); 6,80 (d, 1H, J = 8,83 Hz); 6,60 (s, 1H); 5,70(sa, 1H);
2,81 (t, 2H, J = 7,61 Hz); 1,62 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J = 7,36
Hz).
Etapa
B
Se añadió una disolución de NaOH 5N (0,04 ml, 5
eq) a temperatura ambiente a una disolución de
3-cloro-4-hidroxifenilacetato
de metilo y 1,4-dibromobutano (0,021 g, 0,044 mmol)
en 0,5 ml de metanol. La mezcla de reacción se calentó inicialmente
a reflujo con una pistola de aire caliente con el fin de disolver
el material de partida. Tras calentar, se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción
se diluyó con EtOAc y HCl 0,1N (5 ml). La fase orgánica se separó
de la fase acuosa, y se lavó con HCl 0,1N (5 ml) seguido de 10 ml
de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título. Este
compuesto se empleó posteriormente sin realizarse una purificación
adicional.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,28 (m, 1H); 7,12 (m,
1H); 6,84 (d, 1H); 4,06 (t, 2H, J = 5,82 Hz); 3,68 (s, 3H); 3,47
(m, 4H); 2,14 (m, 2H); 2,03 (m, 2H).
Etapa
C
Una disolución de
3-propil-4-hidroxifenilacetato
de metilo (0,10 gramos),
3-cloro-4-(4-bromobutiloxi)fenilacetato
de metilo y
4-trifluorometil-8-propil-7-hidroxicumarina
y carbonato potásico (0,07 gramos) en 2-butanona (4
ml). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió en
presencia de acetato de isopropilo y tampón a pH 4. Se separó la
fase acuosa, se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice 60, 50%
cloruro de metileno en hexano) proporcionó el compuesto del título.
Este compuesto se filtró a través de una red fija de gel de sílice
utilizando acetato de etilo y hexano (1:2) como fase móvil, y se
empleó posteriormente sin realizarse una purificación
adicional.
Etapa
D
Se obtuvo el compuesto del título usando el
procedimiento del saponificación descrito en el ejemplo 2,
sustituyendo el material de partida por
3-cloro-4-(4-(4-trifluorometil-8-propil-cumarinil-7-oxi)butiloxi)fenilacetato
de metilo.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (d, 1H, J = 7,07
Hz); 7,28 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,87 (t, 2H, J = 9,77 Hz); 6,58
(s, 1H); 4,17 (t, 2H, J = 5,82 Hz); 4,09 (t, 2H, J = 5,74 Hz); 3,55
(s, 2H); 2,79 (t, 2H, J = 7,48 Hz); 2,06 (m, 4H); 1,56 (m, 2H);
0,93 (t, 3H, J = 7,44 Hz). IES: Espectro de masas: m/e = 513
(M+1).
Etapa
A
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, sustituyendo
7-hidroxi-4-propilcumarina
por
4-trifluorometil-7-hidroxicumarina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3 H),
1,60-1,78 (m, 4 H), 2,70-2,85 (m, 4
H), 6,15 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz,
1H)
Etapa
B
Se empleó el mismo procedimiento y el mismo
material de partida descrito en el Ejemplo 11, Etapa A.
Etapa
C
Se empleó el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 11, Etapa D utilizando
7-hidroxi-4,8-dipropilcumarina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
7,34 (m, 3 H),), 7,18 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,9
Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H),
3,54 (s, 2 H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz,
3H),
Etapa
D
Se empleó el mismo procedimiento descrito en el
Ejemplo 11, Etapa E, utilizando
3-cloro-4-(3-(4,8-dipropil-cumarinolil-7-oxi)propiltio)-fenilacetato
de metilo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
7,34 (m, 3 H),), 7,18 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,9
Hz, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 4,24 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H),
3,54 (s, 2 H), 1,02 (t, J =7,4 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
EM: IES: m/e = 489 (M+)
Se introdujo piruvato de etilo puro (5,026
gramos; 43,283 mmol) en un matraz y se enfrió hasta 0ºC. El éster
se trató gota a gota con DAST (11,72 ml; 88,730 mmol). La reacción
se agitó durante 15 minutos, se calentó después hasta 20ºC y se
agitó durante 2 horas. La reacción se transfirió a un embudo de
goteo y se añadió gota a gota sobre una mezcla de cloruro de
metileno y agua. Se separaron las dos fases y la fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó a vacío y el
compuesto del título se usó sin realizarse una purificación
adicional.
RMN (CDCl_{3}): 4,30 (cuadruplete, 2H, J = 7,1
Hz); 1,78 (t, 3H, J = 18,8 Hz); 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Se trató una disolución de
2,2-difluoropropionato de etilo (5,169 gramos;
33,983 mmol) en THF (35 ml) con una disolución de hidróxido sódico
en agua (2,5 N; 36 ml; 90,00 mmol). La mezcla se sometió a reflujo
durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se repartió
en presencia de metil-terc-butil
éter y agua. La fase orgánica se retiró y se ajustó el pH de la fase
acuosa a 0,5 con HCl concentrado. La fase acuosa se extrajo con
cloruro de metileno, se secó, se filtró y se evaporó a vacío para
proporcionar un residuo. El residuo se destiló a la presión
atmosférica. Se recogió la fracción que hirvió a
140ºC-144º (2,322 gramos), proporcionando el
compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): 1,83 (t, J = 18,8 Hz).
Se enfrió una disolución de ácido
2,2-difluoropropiónico (2,322 gramos; 21,098 mmol)
en 1,1,2-tricloroetano seco (15 ml) hasta 0ºC y se
trató con una disolución de cloruro de oxalilo (2,02 ml; 23,207
mmol) en 1,1,2-tricloroetano (5 ml). La reacción se
dejó en agitación y se calentó lentamente durante 16 horas. La
mezcla de reacción se destiló de manera fraccionada. Se recogió la
fracción que hirvió a 44ºC-48ºC (1,902 gramos),
proporcionando el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): 1,89 (t, J = 18,3 Hz).
Se resuspendió 2-propilresorcinol
(2,478 gramos; 16,280 mmol) en 1,2-dicloroetano (20
ml) a 0ºC. Se añadió cloruro de aluminio (1,973 gramos; 14,800 mmol)
y la suspensión se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota a
la suspensión una disolución de cloruro de
2,2-difluoropropionilo (1,902 gramos; 14,800 mmol)
en 1,2-dicloroetano (6 ml). La reacción homogénea se
agitó a 0ºC durante 30 minutos, se calentó hasta 20ºC y se agitó 3
horas. La reacción se añadió gota a gota a una mezcla vigorosamente
agitada de cloruro de metileno y HCl 0,1N. Se recuperó la fase
orgánica y se lavó una vez con HCl 0,1 N y una vez con agua. La
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró hasta proporcionar un residuo al que se le realizó una
cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del
título.
RMN (CDCl_{3}): 7,83 (dt, 1H, J = 9,0, 2,1 Hz);
6,37 (d, 1H, J = 9,1 Hz); 5,36 (sa, 1H); 2,61 (ta, 2H, J = 7,7 Hz);
1,87 (t, 3H, J = 19,4 Hz).
Se trató una disolución de
2,4-dihidroxi-3-propil-\alpha,\alpha-difluoropropiofenona
(0,280 gramos; 1,146 mmol) en metanol anhidro (4 ml) con acetato
sódico anhidro (0,470 gramos; 5,732 mmol) e hidrocloruro de
hidroxilamina (0,398 gramos; 5,732 mmol). La mezcla se sometió a
reflujo durante 36 horas. La reacción se repartió en presencia de
acetato de isopropilo y tampón a pH 7. La fase orgánica se lavó una
vez con agua y se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y la
evaporación proporcionaron un residuo (0,345 gramos) que se
disolvió en anhídrido acético (5 ml). La disolución se agitó
durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y la reacción se
lavó una vez con tolueno. El residuo se disolvió en piridina seca
(5 ml) y se sometió a reflujo durante 3 horas. La reacción se
enfrió a 20ºC y se eliminó la piridina con alto vacío. El residuo
se repartió en presencia de acetato de isopropilo y HCl 0,1N. La
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró hasta proporcionar un aceite. La cromatografía en gel de
sílice proporcionó el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): 7,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,86
(d, 1H, J = 8,5 Hz); 5,32 (sma, 1H); 2,89 (ta, 2H, J = 7,7 Hz);
2,54 (s, 3H); 2,03 (s, 3H);
Se trató una disolución de
3-metil-4-acetoxi-6-hidroxi-7-propilcumarina
(0,069 gramos; 0,250 mmol) en DMF anhidro (2 ml) con
3-cloro-4-(3-bromopropil)tiofenilacetato
de metilo (0,093 gramos; 0,275 mmol). Se añadió carbonato de cesio
(0,090 gramos; 0,275 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas.
La reacción se repartió en presencia de acetato de isopropilo y
tampón a pH 4. La fase orgánica se lavó una vez con agua, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó hasta proporcionar
un aceite. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el
compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,31
(d, 1H, J = 1,9 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,12 (dd, 1H, J =
8,1, 1,9 Hz); 6,97 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 4,21 (t, 2H, J = 5,8 Hz);
3,68 (s, 3H); 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 2,90 (ta, 2H, J = 7,6 Hz);
2,54 (s, 3H); 2,04 (s, 3H).
Se trató una disolución de
3-cloro-4-(3-(3-metil-4-acetoxi-7-propil-6-cumarin)oxi)propiltio
fenilacetato de metilo (0,015 gramos; 0,028 mmol) en metanol
anhidro (0,500 ml) con una disolución de metóxido sódico en metanol
(0,50 M; 0,056 ml; 0,028 mmol). La disolución se agitó durante 16
horas. La reacción se repartió en presencia de acetato de
isopropilo y HCl 0,1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto
del título.
RMN (CDCl_{3}): 8,96 (s, 1H); 7,42 (d, 1H, J =
8,8 Hz); 7,30 (d, 1H, J = 1,9 Hz): 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,12
(dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz); 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,13 (t, 2H, J
= 5,8 Hz); 3,68 (s, 3H); 3,15 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 2,72 (ta, 2H, J
= 7,7 Hz); 2,66 (s, 3H);
Se trató una disolución de
3-cloro-4-(3-(3-metil-4-hidroxi-7-propil-6-cumarin)oxi)propiltio
fenilacetato de metilo (0,010 gramos; 0,019 mmol) en metanol
anhidro (0,500 ml) con una disolución de LiOH en agua (1,090 M;
0,035 ml; 0,036 mmol). La disolución se sometió a reflujo durante 2
horas. La reacción se repartió en presencia de acetato de
isopropilo y HCl 0,1 N. Se secó la fase orgánica sobre sulfato
magnésico, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto
del título en forma de aceite que cristalizó en reposo.
RMN (CDCl_{3}): 8,96 (sma, 1H); 7,41 (d, 1H, J
= 8,8 Hz); 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 8,1Hz); 7,12
(dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz); 6,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 4,13 (t, 2H, J
= 5,7 Hz); 3,58 (s, 2H); 3,15 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 2,72 (ta, 2H, J
= 7,6 Hz); 2,65 (s, 3H).
Etapa
A
Se obtuvo el compuesto del título utilizando el
procedimiento descrito en el ejemplo 15, etapa A, sustituyendo el
material de partida por
3-cloro-4-metil-7-hidroxicumarina.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,38 (d,1H, J = 6,88
Hz); 6,85 (d, 1H, J = 8,83 Hz); 5,63 (sa, 1H); 2,81 (t, 2H, J =
7,61 Hz); 2,55 (s, 3H); 1,62 (m, 2H); 0,98(t, 3H, J = 7,36
Hz).
Etapa
B
Etapa
1
Se añadió anhídrido acético (152 ml, 1,6 moles)
gota a gota a una mezcla agitada rápidamente de ácido
4-aminofenilacético (195 gramos, 1,3 moles) en ácido
acético (600 ml) y agua (250 ml) a temperatura ambiente. Después de
una ligera liberación de calor, se agitó la disolución de color
marrón oscuro durante una hora a temperatura ambiente. La
disolución se diluyó con etanol (500 ml) y agua (250 ml), y se
añadió poco a poco una suspensión de hipoclorito cálcico (340
gramos, 2,3 moles) en agua (1 L más 500 ml de aclarado). La
temperatura aumentó hasta 50ºC y la mezcla se agitó durante 16
horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre agua helada
(8 L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 L). Los extractos
mezclados se lavaron con una disolución saturada de salmuera, se
secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío hasta un
volumen pequeño. Se añadió hexano y el precipitado resultante se
filtró, se lavó con hexano y se secó para proporcionar el compuesto
del título (180 gramos) en forma de sólido de color marrón.
RMN (CDCl_{3} + 10% CD_{3}OD): \delta 2,12
(s, 3H); 3,45 (s, 2H); 7,10 (dd, 2H)); 8,02 (dd, 1H).
Etapa
2
Se trató una disolución de ácido
3-cloro-4-acetamidofenilacético
(180 gramos, 0,79 moles) en metanol (2 L), con HCl concentrado (200
ml) y la disolución resultante se sometió a reflujo durante 6 horas
y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla se concentró a vacío hasta aproximadamente la mitad de su
volumen y se añadió éter (4 L). El precipitado resultante se filtró,
se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del
título (173 gramos) en forma de sólido de color marrón claro.
RMN (CD_{3}OD): \delta 3,70 (s, 2H); 3,73 (s,
3H); 7,35 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,56 (s, 1H).
Etapa
3
Se añadió óxido de magnesio (10 gramos, 250
mmoles) a una disolución de 1,3-dibromopropano (139
gramos, 70 ml, 700 mmoles) en dimetilacetamida (150 ml). Se añadió
gota a gota una disolución de
3-cloro-4-aminofenilacetato-HCl
de metilo (23,6 gramos, 100 mmoles) en dimetilacetamida (200 ml)
durante 30 minutos y la mezcla se agitó a 80ºC durante 6 horas. La
mezcla enfriada se repartió con cloruro de metileno y agua. La fase
acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las fases orgánicas
mezcladas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
magnésico y se concentraron a vacío hasta obtener un aceite. Al
producto crudo se le realizó una cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (9:1). El producto se
purificó adicionalmente mediante una segunda cromatografía en gel
de sílice en cloruro de metileno:hexano (2:3) para proporcionar el
compuesto del título en forma de aceite. RMN (CDCl_{3}): \delta
2,15 (qnt, 2H); 3,35 (q, 2H); 3,47 (s,2H); 3,49 (t, 2H); 3,67 (s,
3H); 6,63 (d, 1H); 7,03 (dd, 1H); 7,17 (d, 1H).
Etapa
C
Se obtuvo el compuesto del título usando el
procedimiento del ejemplo 15, etapa C, sustituyendo
3-cloro-4-(3-bromopropilamino)fenilacetato
de metilo y
3-cloro-4-metil-8-propil-7-hidroxicumarina
como materiales de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,41 (d, 1H, J = 8,91
Hz); 7,17 (s, 1H); 7,02 (d, 1H, J = 8,32 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 8,95
Hz); 6,63 (d, 1H, J = 8,34 Hz); 4,39 (sa, 1H); 4,15 (t, 2H, J =
5,86 Hz); 3,66 (s, 3H); 3,47 (s, 2H); 3,42 (t, 2H, J = 6,88 Hz);
2,85 (t, 2H, J = 7,61 Hz); 2,52 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,57 (m, 2H);
0,94 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Etapa
D
Se trató una disolución de
3-cloro-4-(3-(3-cloro-4-metil-8-propil--cumarinil-7-oxi)propilamino)fenilacetato
de metilo (0,113 gramos) en metanol (1,5 ml) con una disolución de
hidróxido de litio en agua (1,01 M; 0,362 ml). La reacción se
sometió a reflujo 1 hora. La mezcla de reacción se repartió en
presencia de acetato de isopropilo y HCl 0,1N. La fase orgánica se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a un sólido.
El sólido se resuspendió en cloruro de metileno/ciclohexano (1:1; 2
ml). En poco tiempo, la mezcla se sometió a reflujo y se enfrió
hasta 0ºC. El compuesto del título se aisló mediante
filtración.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,41 (d, 1H, J = 8,91);
7,18 (s, 1H); 7,03 (d, 1H, J = 8,32 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 8,95 Hz);
6,63 (d, 1H, J = 8,34 Hz); 4,39 (sa, 1H); 4,15 (t, 2H, J = 5,86
Hz); 3,66 (s, 3H); 3,50 (s, 2H); 3,42 (t, 2H, J = 6,88 Hz); 2,85
(t, 2H, J = 7,61 Hz); 2,52 (s, 3H); 2,16 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 0,94
(t, 3H, J = 7,36 Hz), IES: Espectro de masas: m/e = 477 (M+).
Etapa
A
Se añadió carbonato potásico (1,08 g) a una
disolución de
2,4-dihidroxi-3-propil-3,3-dimetilbutirofenona
(1,5 g) y bromuro de bencilo (0,86 ml) en 15 ml de
2-butanona. La mezcla se sometió a reflujo durante
cinco horas durante las que se repartió en presencia de HCl 0,2N y
acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico,
se filtró y se concentró a vacío. La cromatografía en columna (gel
de sílice 60, 50% cloruro de metileno en hexano) proporcionó el
compuesto del título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,58
(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,38 (m, 5H), 6,45 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 5,13
(s, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,57 (hex, 2H, J =
7,6 Hz), 1,04 (s, 9H), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
4-benciloxi-2-hidroxi-3-propil-3,3-dimetilbutirofenona
(2,12 g) se mezcló con
(trifenil-fosforaniliden)acetato de fenilo
(6,25 g) en tolueno (15 ml) y se sometió a reflujo durante dos
días. La reacción se enfrió y el producto se purificó mediante
cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de elución: 5%,
después 10%, después 15% acetato de etilo/hexano) para proporcionar
el compuesto del título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47
(d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,40 (m, 5H), 6,85 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,06
(s, 1H), 5,15 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,63 (s, 2H), 1,62
(hex, 2H, J = 7,6 Hz), 0,98 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
Etapa
C
Se trató una disolución de
7-benciloxi-4-terc-butil-8-propilcumarina
(718 mg) en acetato de etilo (25 ml) con paladio al 10% (107 mg)
sobre carbono. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno
(275,79 kPa) durante seis horas. La mezcla se filtró a través de
Celite y se concentró para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,49
(d, 1H, J = 9,1 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,05 (s, 1H), 5,15
(s, 1H), 2,83 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,64 (s, 2H), 1,62 (hex, 2H, J =
7,6 Hz), 0,98 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,7 Hz).
Etapa
D
Se sometió a reflujo una disolución de
4-terc-butil-7-hidroxi-8-propilcumarina
(380 mg), 1,3-dibromopropano (0,45 ml) y carbonato
potásico (240 mg) en 2-butanona (15 ml) durante
cinco horas. La mezcla se repartió en presencia de HCl 0,2 N y
acetato de etilo, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró.
La cromatografía en columna (gel de sílice 60, 50% cloruro de
metileno en hexano) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,51
(d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,07 (s, 1H), 4,19
(t, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,83 (t, 2H, J =
7,6 Hz), 2,64 (s, 2H), 2,36 (quint, 2H, J = 5,8 Hz), 1,61 (hex, 2H,
J = 7,6 Hz), 0,99 (s, 9H), 0,98 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Etapa
E
Se sometió a reflujo una disolución de
7-(3-bromopropoxi)-4-terc-butimetil-7-hidroxi-8-propilcumarina
(100 mg),
3-propil-4-hidroxifenilacetato
(47 mg) y carbonato potásico (30 mg) en 2-butanona
(10 ml) durante diez horas. La mezcla se repartió en presencia de
HCl 0,2 N y acetato de etilo, se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró. La cromatografía en columna (gel de sílice 60, 50%
cloruro de metileno en hexano) proporcionó el compuesto del
título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,48
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,24
(t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,52
(s, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,63 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J =
7,4 Hz), 2,30 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,55 (m, 4H), 0,97 (s, 9H),
0,94-0,85 (m, 6H).
Etapa
F
Se trató una disolución de
3-propil-4-(3-(4-terc-buryl-8-propil-cumarinolil-7-oxi)propiltio)fenilacetato
de metilo (19 mg) en metanol (3 ml) con una disolución de LiOH en
agua (1,0 M, 0,32 ml). La disolución se sometió a reflujo durante 1
hora. La disolución se repartió en presencia de acetato de
isopropilo y HCl 0,2 N. Se separó la fase acuosa, se lavó con agua,
se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para proporcionar el
compuesto del título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,47
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,04 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 4,24
(t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52 (s, 2H), 2,80
(t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,63 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30
(quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,55 (m, 4H), 0,97 (s, 9H),
0,94-0,85 (m, 6H), EM: IES m/e = 509 (M+1).
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Etapa
A
Se sometió a reflujo una disolución de
3-aliloxifenol (1,19 g),
2-bromoacetofenona (1,0 g) y carbonato potásico
(1,10 g) en 2-butanona (15 ml) durante cuatro horas.
La mezcla se repartió en presencia de HCl 0,2N y acetato de etilo.
La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se
concentró a vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice 60,
50% cloruro de metileno en hexano) proporcionó el compuesto del
título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,14
(t, 1H, J = 8,5 Hz), 6,52 (m, 1H), 6,45 (m, 2H), 6,01 (m, 1H),
5,39-5,23 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 2,58
(cuadruplete, 2H, J = 7,4 Hz), 2,13 (s, 2H), 1,06 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
Etapa
B
Se sometió a reflujo una disolución de
3-aliloxi-(2-etil-2-oxoetoxi)
en orto-diclorobenceno (15 ml) durante 24 horas. La
reacción se enfrió y el producto se purificó mediante cromatografía
rápida en gel de sílice (cloruro de metileno) para proporcionar el
compuesto del título.
^{1}H RMN( 400 MHz, CD_{3}COCD_{3}):
\delta 8,29 (s, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,52 (d, 1H, J =
7,8 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,90 (m, 1H),
5,04-4,85 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,47 (dd, 2H, J =
5,0, 1,6 Hz), 2,65 (cuadruplete, 2H, J = 7,2 Hz), 1,06 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
Etapa
C
Se trató una disolución de
2-alil-3-(2-etil-2-oxoetoxi)fenol
(480 mg) en acetato de etilo (25 ml) con un catalizador de paladio
al 10% (75 mg) sobre carbono. La mezcla se agitó bajo atmósfera de
hidrógeno (275,79 kPa) durante dos horas. La mezcla se filtró a
través de Celite y se concentró para dar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,99
(t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 8,2
Hz), 4,86 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,61 (hex, 2H, J =
7,2 Hz), 1,12 (t, 3H, J = 7,1 H), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
D
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 5, Etapa B, y utilizando
2-propil-3-(2-etil-2-oxoetoxi)fenol
como material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29
(s, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,62
(s, 1H), 2,82 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,64 (cuadruplete, 2H, J = 7,5
Hz), 1,69 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,98 (t,
3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
E
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 5, Etapa C, y utilizando
3-etil-6-hidroxi-7-propilbenzofurano
como material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31
(s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,12
(t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,6
Hz), 2,33 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64 (cuadruplete, 2H, J = 7,5
Hz), 1,69 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,93 (t,
3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
F
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 5, Etapa D y empleando
3-etil-6-(3-bromopropiloxi)-7-propilbenzofurano
como material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,30-7,23 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,4, 1,8 Hz),
6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H),
3,54 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
2,64 (cuadruplete, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (quint, 2H, J = 5,9 Hz),
1,66 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,93 (t, 3H,
J = 7,4 Hz).
Etapa
G
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 6 y empleando
3-cloro-4-(3-(3-etil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)fenilacetato
de metilo como material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32
(s, 1H), 7,30-7,23 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J =
8,4,1,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz),
3,54 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
2,64 (cuadruplete, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15 (quint, 2H, J = 5,9 Hz),
1,66 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,93 (t, 3H,
J = 7,4 Hz). EM:IES m/e = 447 (M+1).
Se añadió
3-(4'-hidroxifenil)propanoato de metilo (200
mg, 1,11 mmol) a una disolución de bromuro de
3-(3-etil-7-propilbenzofuran-6-il)oxi)propilo
(Ejemplo 20, etapa E; 361 mg; 1,11 mmol) y la mezcla reaccionó como
se describe en el ejemplo 8, etapa #3. Se hidrolizó el éster
resultante y se purificó utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 8, etapa #4, proporcionando el compuesto del título.
Señales de RMN características (CDCl_{3},
^{1}H RMN, 400 Mhz): \delta 7,28 (d, 2H, J = 12,2 Hz); 7,11 (d,
2H, J = 8,5 Hz); 6,84 (apparent t, 3H, J = 8,3 Hz); 4,17 (q, 4H, J
= 5,9 Hz); 2,83 (dt, 4H, J = 8,8, 8,0 Hz); 2,63 (m, 4H); 2,26 (m,
2H); 1,62 (m, 2H); 1,28 (t, 3H, J = 7,7 Hz); 0,91 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
EM (IES) m/e = 411 (M+1)
Etapa
A
Se empleó el mismo procedimiento y el mismo
material de partida como se ha descrito en el Ejemplo 11, Etapa
A.
Etapa
B
Este compuesto se preparó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
6-hidroxi-2H-benzofuran-3-ona).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
7,54(d, 1H, J = 8,58), 6,64 (dd, 1H, J = 8,5, 2,0), 6,52 (d,
1H, J = 2,1), 6,05-5,97 (m, 1H),
5,44-5,31 (m, 1H), 4,58 (m, 4H,).
Etapa
C
Este compuesto se preparó según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 11, Etapa C, usando
6-propeniloxi-(2H-benzofuran-3-ona).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) ppm) \delta
7,40 (d, 1H, J = 8,40), 6,52 (d, 1H J = 4,0), 4,61 (s, 2H), 2,62
(t, 2H J = 7,4), 1,64-1,55 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J
= 7,3).
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa D, usando
6-hidroxi-7-propil-(2H-benzofuran-3-ona).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
7,49-6,08 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,17 (t, 2H, J =
0,8), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,13 (t, 2H J = 7,0 Hz), 2,62 (t,
2H, J = 6,4), 2,16 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
Etapa
E
Se sometió a reflujo una mezcla de
3-cloro-4-(3-(7-propil-2H-6-benzoxifuran-3-ona)-propiltio)-fenilacetato
de metilo (1,0 mM), hidrocloruro de hidroxilamina (5,0 mM) y
acetato sódico (5,0 mM) en metanol durante 5 horas. La reacción se
neutralizó con tampón a pH 7. Se retiró el metanol. Se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera,
se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró a vacío, y el
residuo crudo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de
sílice (10% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto
del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
7,99-6,49 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,17 (m 2H), 3,68
(s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,12 (t, 2H J = 7,0 Hz), 2,58(t, 2H, J
= 6,4), 2,14 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,90 (t, 3H J = 7,3 Hz).
Etapa
F
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa E usando
3-cloro-4-(3-(7-propil-2H-6-benzoxifuran-3-oxima)-propiltio)-fenilacetato
de metilo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm) \delta
6,98-7,97 (m, 9H), 4,10 (t, 2H J = 5,8 Hz), 3,57
(s, 2H), 3,19 (t, 2H J = 7,2 Hz), 2,02-2,08 (m, 2H),
2,20 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,05 (t, 3H J = 7,4 Hz). EM:IES: m/e =
450 (M+1).
Etapa
A
Se trató una disolución de
3-cloro-4-(3-(7-propil-2H-6-benzoxifuran-3-ona)-propiltio)-fenilacetato
de metilo (Etapa D Ejemplo 22) en metanol/THF (2/1) con una
cantidad equivalente de NaBH_{4} a 0ºC durante 1,5 horas. La
reacción se neutralizó con tampón a pH 7. Se retiró el metanol/THF.
Se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua,
con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró
a vacío, y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en
capa fina en gel de sílice (40% acetato de etilo/hexano) para
proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}Cl_{3}, ppm)
\delta 7,84-6,41 (m, 5H),
4,59-4,45 (m 2H), 4,11-4,05 (m 4H),
3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,18-3,11 (m, 4H), 2,86
(t, 2H, J = 7,6), 2,87-2,50 (m, 2H),
2,18-2,12 (m, 4H), 1,68-1,42 (m,
2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
Se añadió hidruro potásico al 35% (0,626 mmol) a
una disolución de
3-cloro-4-(3-(3-hidroxi-7-propil-2H-6-benzoxifuran)-propiltio)-fenilacetato
de metilo (0,313 mmol) en 3 ml de DMF y se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante media hora. A continuación se añadió
1-cloro-4-fluorobenceno
(0,939 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. La reacción se neutralizó con agua. Se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera,
se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró a vacío, y el
residuo crudo se purificó mediante cromatografía en capa fina en
gel de sílice 10% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el
compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
7,94-6,71 (m, 9H), 5,05 (s, 2H), 4,16 (t, 2H, J =
6,6), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,89
(t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,20-2,17 (m, 2H),
1,68-l,66 (m, 2H), 1,28-1,26 (m,
2H), 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa E, usando
3-cloro-4-(3-(3-(4-clorofenoxi)-7-propil-2H-6-benzoxifuran)-propiltio)-fenilacetato
de metilo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
7,94-6,71 (m, 9H), 4,88 (s, 2H), 4,16 (t 2H, J =
6,6), 3,30 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,0Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,0
Hz), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,68-l,66
(m, 2H), 1,28-l,26 (m, 2H), 0,93 (t, 3H J = 7,3
Hz). EM: IES: m/e = 464 (M+NH_{3})
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando
hidrocloruro de metoxilamina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta
7,84-6,42 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,17 (m 2H), 3,94
(s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,12 (t, 2H J = 7,2 Hz), 2,56
(t, 2H, J = 6,4), 2,13 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 0,90 (t, 3H J = 7,3
Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa E, usando
3-cloro-4-(3-(7-propil-2H-6-benzoxifuran-3-metiloxima)-propiltio)-fenilacetato
de metilo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm) \delta
7,84-6,42 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,13 (m 2H), 3,94
(s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,12 (t, 2H J = 7,2 Hz), 2,56 (t, 2H, J =
6,4), 2,13 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,89 (t, 3H J = 7,3 Hz). EM:IES
m/e = 464 (M+1)
Se trató gota a gota una disolución del éster
metílico del ácido
2-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenil
propiónico (0,378 gramos; 1,25 mmol) en THF anhidro (4,0 ml) a
-78ºC con bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M;
4,50 ml; 4,50 mmol) y se agitó durante 1 hora. La reacción se
calentó hasta -10ºC y se agitó durante 1 hora, y después se enfrió
de nuevo hasta -78ºC. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,093
ml; 1,50 mmol) y se agitó durante 1 hora. La reacción se calentó
hasta -10ºC y se agitó durante una hora más, y luego se repartió en
presencia de acetato de isopropilo y tampón a pH 4,0. La fase
orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró
a vacío hasta obtener un aceite de color amarillo. La cromatografía
en gel de sílice proporcionó el compuesto del título en forma de
sólido cristalina de color blanco.
RMN (CDCl_{3}): 7,53 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,47
(d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,24 (dd, 1H, J = 2,1 Hz); 3,65 (s, 3H); 3,12
(sma, 3H); 3,03 (sma, 3H); 1,56 (s, 6H).
Se añadió metóxido sódico (4,37 M; 0,874 ml; 3,82
mmol) en metanol a una disolución a reflujo del éster metílico del
ácido
2-metil-2-(3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio)fenilpropiónico
(0,403 g; 1,27 mmol) en metanol anhidro (5,37 ml) y se agitó
durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente y se añadió gota a gota sobre dibromopropano (0,674 ml;
5,08 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, y luego se
repartió en presencia de acetato de isopropilo y pH 4,0 tampón. La
fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se
concentró. La cromatografía en gel de sílice proporcionó el
compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): 7,35 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,27
(d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,19 (dd, 1H, J = 8,3, 2,1 Hz); 3,66 (s, 3H);
3,55 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 3,09 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,19 (quint,
2H, J = 6,6 Hz); 1,55 (s, 6H).
Se trató una disolución del éster metílico del
ácido
2-metil-2-(3-cloro-4-(3-bromopropil)tio)fenilpropiónico
(0,051 g; 0,140 mmol) en DMF (1,0 ml) con
3-fenil-6-hidroxi-7-propilbenzofurano
(0,042 g; 0,167 mol). Se añadió carbonato de cesio (0,060 g; 0,184
mmol). La disolución de color verde se agitó durante 8 horas, y
después se repartió en presencia de acetato de isopropilo y tampón
a pH 4,0. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. La
cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del
título.
RMN (CDCl_{3}): 7,70 (s, 1H); 7,62 (d, 2H, J =
8,4 Hz); 7,55 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,44 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 7,34
(d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,26 (d, 1H, J = 8,3); 7,19 (dd, 1H, J = 8,3,
2,1 Hz); 6,9 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 4,16 (t; 2H; J = 5,7); 3,63 (s,
3H); 3,17 (t, 2H, 7,3 Hz); 2,9 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 1,53 (s,
6H).
Se sometió a reflujo una disolución del éster
metílico del ácido
2-metil-2-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propil-6-benzofuranoxi)propil)tio)fenil
propiónico (0,038 g; 0,070 mmol) en isopropanol (1,0 ml) y se trató
con una disolución de hidróxido potásico en agua (1,0 M; 0,212 ml;
0,212 mmol). Después de 3 horas se repartió la mezcla de reacción
en acetato de isopropilo y HCl 0,1 N. La fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío
proporcionando el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): 7,70 (s, 1H); 7,61 (d, 2H, J =
7,1 Hz); 7,54 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,44 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,40
(d, 1H, J = 2,1); 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 4,15 (t, 2H, J = 5,8
Hz); 3,17 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,89 (t, 2H, J = 8,0Hz); 1,22 (s,
6H).
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 19, etapa E, usando
3-fenil-6-(3-bromopropiloxi)-7-propilbenzofuran
como material de partida.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24
(t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,17
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,87 (t, 2H, J =
6,2 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 5,9 Hz),
1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,93 (t,
3H, J = 7,4 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz)
Etapa
B
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 19, etapa F, con
3-propil-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(s, 1H), 7,60 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24
(t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J =
8,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,17
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,54
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 5,9 Hz), 1,68 (hex, 2H, J
= 7,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz),
0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz). EM:IES m/e = 487 (M+1).
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 19, etapa E, utilizando
3-cloro-4-(4-bromobutiloxi)-fenilacetato
de metilo (Ejemplo 8, Etapa 2) y
3-fenil-6-hidroxi-7-propilbenzofurano
(Ejemplo 5, Etapa B) como materiales de partida.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H,
J = 8,5, 2,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 4,12 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5
Hz), 2,05 (m, 4H), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 19, etapa F, con
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiloxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H,
J = 8,5, 2,2 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 4,12 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,05 (m,
4H), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz). EM:IES
m/e = 493 (M+1)
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 27, etapa A, y utilizando
3-fluoro-4-(4-bromobutiloxi)-fenilacetato
de metilo y
3-fenil-6-hidroxi-7-propilbenzofurano
(Ejemplo 5, Etapa B) como materiales de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2
Hz), 6,92 (m, 3H), 4,12 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,88
(t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,05 (m, 4H), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 27, etapa B, utilizando
3-fluoro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiloxi)-fenilacetato
de metilo como material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69
(s, 1H), 7,62 (dd, 2H, J = 8,4, 1,4 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,24 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,32 (m, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2
Hz), 6,92 (m, 3H), 4,12 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5
Hz), 2,05 (m, 4H), 1,68 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3
Hz). EM:IES m/e = 477(M+1).
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 5, Etapa A, utilizando
1-bromopinacolona como material de partida.
^{1}H RMN( 300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,95
(t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,46 (dd, 1H, J = 8,1, 1,0 Hz), 6,25 (d, 1H, J
= 8,2 Hz), 5,25-5,10 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,68
(t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,59 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,25 (s, 9H), 0,96
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 5, Etapa B, y utilizando
2-propil-3-(2-terc-butil-2-oxoetoxi)fenol
como material de partida.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,84
(t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,39 (s, 9H), 1,00
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 27, etapa A, con
3-terc-butil-6-hidroxi-7-propilbenzofuran
como material de partida.
^{1}H RMN( 400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,9 Hz),
6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J =5,7 Hz), 3,68 (s, 3H),
3,54 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
2,15 (quint, 2H, J = 7,2 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,38 (s,
(H), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
D
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 27, Etapa A, con
3-cloro-4-(3-(3-tert-butil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)fenilacetato
de metilo como material de partida.
^{1}H NMR(400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,42 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,25 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,9
Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,54 (s,
2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,15
(quint, 2H, J = 7,2 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,38 (s, (H),
0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz). CI: MS m/e = 475 (M+1).
Esquema
A
El compuesto del título se preparó del mismo modo
que en el Ejemplo 15, Etapa B.
Esquema
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, utilizando
6-hidroxi-(2H)-benzofuran-3-ona
y
3-bromo-2-metilpropeno.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
7,56 (d, 1H, J = 8,6), 6,67 (d, 1H, J = 8,6), 6,55 (s, 1H), 5,07
(d, 2H, J = 7,9), 4,62 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 1,83 (s, 3H).
Esquema
C
Se añadió bromuro de fenil magnesio (disolución 1
molar en tetrahidrofurano) (24,48 mmol) de manera gradual a una
disolución de
6-isobutilenoxi-(2H)-benzofuran-3-ona
(4,9 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), a 0ºC. Se agitó la reacción
a 24ºC durante la noche. La reacción se neutralizó con una
disolución saturada de NH_{4}Cl. Se extrajo la mezcla con EtOAc.
La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró, se concentró a vacío, y el residuo crudo
se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (10%
acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta
7,69-6.94 (m, 8H), 7,24 (s, 1H), 5,12 (s, 1 H),
5,00 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 1,85 (s,3H).
Esquema
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa C, utilizando
6-isobutilenoxi-2H,3-fenil-benzofurano
como material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta
7,33-6,29 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 8,0), 6,30 (d,
1H, J = 8,0), 4,85 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 7,7 Hz),
4,41-4,35 (m, 1H), 2,51 (dd, 3H, J =
7,3-2,4 Hz), 2,05-1,93 (m, 1H), 0,98
(d, 3H, J = 3,4 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 3,4 Hz).
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa D, utilizando
3-cloro-4-(3-bromobutiloxi)-fenilacetato
de metilo (Etapa A) y
6-hidroxi-7-isobutil-(2H)-3-fenil-benzofurano
como materiales de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta
7,29-6,83 (m, 8H), 6,74 (d, 1H, J = 8,20), 6,34 (d,
1H, J = 8,20 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 7,7
Hz), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,38-4,09
(m, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,51 (dd, 3H, J =
7,3-2,4 Hz), 2,02-1,95 (m, 3H), 0,91
(d, 3H, J = 5,1 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 5,1 Hz).
Etapa
F
Se calentó una mezcla de
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-isobutil-(2H-benzofuran-6-iloxi)butiloxi)-fenil
acetato de metilo (328 mg, 0,58 mmoles), hidrocloruro de
hidroxilamina (202 mg, 2,9 mmoles), acetato sódico anhidro (238 mg,
2,9 mmoles) y etanol (4 ml) a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno
con agitación magnética durante 2 horas Se repartió la mezcla en
acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Las fases mezcladas de acetato de etilo se lavaron
con agua, con una disolución al 10% de NaHCO_{3}, y con una
disolución saturada de NaCl, y se secaron (MgSO_{4}). La
evaporación a vacío y la purificación mediante cromatografía (gel
de sílice. 4:1 hexano-acetato de etilo) proporcionó
el compuesto del título en forma de sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta
7,35-6,83 (m, 8H), 6,74 (d, 1H, J = 8,20), 6,34 (d,
1H, J = 8,20 Hz), 4,85 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 4,58 (t, 1H, J = 7,7
Hz), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,18-3,95
(m, 6H), 3,52 (s, 2H), 2,51 (dd, 3H, J = 7,3-2,4
Hz), 2,02-1,95 (m, 3H), 0,91 (d, 3H, J = 5,1 Hz),
0,89 (d, 3H, J = 5,1 Hz). EM: IES: m/e = 509(M+).
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 7, Etapa B, y utilizando bromuro de etilo
como material de partida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,12
(s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H, J = 8,2, 1,4 Hz), 6,88 (dd,
1H, J = 8,3, 1,6 Hz), 6,46 (m, 1H), 6,11 (m, 1H),
5,49-5,27 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,11 (cuadruplete,
2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 7, Etapa C, y utilizando
5-aliloxi-N-etilindol
como material de partida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,13
(d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,42
(s, 1H), 6,15-6,05 (m, 1H),
5,30-5,10 (m, 2H), 4,70 {s ancho, 1H), 4,13
(cuadruplete, 2H, J = 7,4 Hz), 3,67 (m, 2H), l,46 (t, 3H, J = 7,
3Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 7, Etapa D, y utilizando
4-alil-5-hidroxi-N-etilindol
como material de partida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,08
(m, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 3,1, 0,6 Hz),
4,45 (s ancho, 1H), 4,13 (cuadruplete, 2H, J = 7,3 Hz), 2,86 (t,
2H, J = 7,7 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3
Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
D
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 7, Etapa E, y utilizando
5-hidroxi-4-propil-N-etilindol
como material de partida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18
(m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,43 (m, 1H), 4,16 (m, 4H), 3,73
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,33 (quint, 2H, J =
7,2 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,01
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
E
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 7, Etapa F, y utilizando
5-(3-bromopropil)oxi-4-propil-N-etilindol
como material de partida.
^{1}H RMN (300 MHz,, CDCl_{3}): \delta 7,30
(m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J =
3,1, 0,7 Hz), 4,15 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,20 (2H, J
= 7,2 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,17 (quint, 2H, J = 7,4 Hz),
1,72 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,98 (t, 3H,
J = 7,4 Hz).
Etapa
F
El compuesto del título se obtuvo usando el
procedimiento del Ejemplo 7, Etapa G, y utilizando
3-cloro-4-(3-(4-propil-N-etil-indolil-5-oxi)propiltio)fenilacetato
de metilo como material de partida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30
(m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (dd, 1H, J =
3,1, 0,7 Hz), 4,15 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,20 (2H, J = 7,2 Hz),
2,86 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,17 (quint, 2H, J = 7,4 Hz), 1,72 (hex,
2H, J = 7,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz),
EM: IES m/e = 446(M+).
Mediante el siguiente ensayo se determinó la
capacidad de los compuestos de la presente invención para aumentar
la activación mediada por la insulina de la incorporación de
glucosa marcada con ^{14}C en glucógeno en el tejido adiposo
blanco (TAB).
Este ensayo mide la eficacia de los presentes
compuestos para aumentar la activación mediada por la insulina de
la incorporación de glucosa marcada con ^{14}C en glucógeno en el
tejido adiposo blanco (TAB) en un sistema completamente in
vitro durante 5 horas. Todos los procedimientos se realizaron
en un medio 199 que contenía un 1% de albúmina de suero bovino,
HEPES 5 mM, y antibiótico (100 unidades/ml de penicilina, 100
\mug/ml de sulfato de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de
anfotericina B), denominado de aquí en adelante "medio de
cultivo". Se trocearon almohadillas grasas del epidídimo con
unas tijeras en pequeños fragmentos, de aproximadamente 1 mm de
diámetro. Los fragmentos de TAB (100 mg) se incubaron en un volumen
total de 0,9 ml de medio de cultivo que contenía 1 mU/ml de
insulina y del compuesto de análisis en un incubador de cultivo
tisular a 37ºC con 5% CO_{2} y con agitación orbital durante 3
horas. Se añadió la glucosa marcada con ^{14}C y continuó la
incubación durante 2 horas. Se centrifugaron los matraces a baja
velocidad, se eliminó el infranadante, y se añadió NaOH 1 M. La
incubación de TAB tratado con álcali durante 10 minutos a 60ºC
solubiliza el tejido. El tejido hidrolizado resultante se aplica
sobre unas tiras de filtro de papel Whatman que se lavan después
con etanol al 66% seguido de acetona al 100%, y que eliminaron la
glucosa marcada con ^{14}C no incorporada de la unida al
glucógeno. El papel secado se incuba luego en una disolución de
glucano-1,4-\alpha-glucosidasa
para degradar el glucógeno en glucosa. Se añade líquido de
centelleo y se cuentan las muestras para analizar la actividad del
^{14}C. Los compuestos analizados que dieron lugar a una
actividad de ^{14}C considerablemente mayor incubaciones
solamente con insulina se consideran sustancias activas que
potencian la acción de la insulina. Los compuestos activos se
titularon para determinar la concentración del compuesto que daba
como resultado un 50% de incremento máximo de la activación de
insulina y se expresó como valores de EC_{50}. Se descubrió que
los valores de EC_{50} para los presentes compuestos eran de 50
\muM o menores, preferiblemente de 5,0 a 0,0001 \muM o
menores.
Los compuestos de la presente invención que son
útiles para los tratamientos discutidos anteriormente se pueden
identificar y/o caracterizar empleando los ensayos de unión de
PPAR\delta y PPAR\gamma y/o los ensayos de transactivación de
PPAR\delta, PPAR\alpha y PPAR\gamma. Los ensayos son útiles
para predecir o cuantificar los efectos in vivo que tienen
que ver con el control o la modulación de la glucosa, los ácidos
grasos no esterificados, los triglicéridos, la insulina o el
colesterol. Para evaluar los valores de IC_{50} o EC_{50}, se
titularon los compuestos en el ensayo adecuado utilizando
concentraciones diferentes del compuesto de análisis. Para obtener
los valores apropiados (% de inhibición-IC_{50}, o
% de activación-EC_{50}), se analizaron a
continuación los datos resultantes de los ensayos para determinar
el mejor ajuste con los datos de una función de 4 parámetros,
utilizando el algoritmo de ajuste no lineal de
Levenberg-Marquardt, con el programa Kaleidagraph
(Synergy Software, Reading, PA). El ADNc del receptor nuclear
humano para PPAR\delta (hPPAR\delta) se ha clonado a partir de
una genoteca de ADNc de células de osteosarcoma humano y se describe
completamente en A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology,
6:1634-1641 (1992), incorporado íntegramente en
este texto como referencia. Véase A. Elbrecht et al.,
Biochem. and Biophy. Res. Comm. 224:431-437 (1996) y
T. Sher et al., Biochem. 32:5598-5604 (1993)
para una descripción de los genes del receptor nuclear humano
PPAR\gamma y \alpha.
Los ensayos de unión del hPPAR\delta comprenden
las etapas en las que:
- (a)
- se preparan múltiples muestras de análisis para la incubación de alícuotas separadas del receptor de hPPAR\delta con un compuesto de análisis en TEGM conteniendo un lisado citoplasmático de células COS-1 al 5-10% y el compuesto D 2,5 nM marcado con ^{3}H_{2} (17 Ci/mmol) durante un mínimo de 12 horas, y preferiblemente durante 16 horas aproximadamente, a 4ºC, en el que la concentración del compuesto de análisis en cada muestra de análisis es diferente, y se prepara una muestra de control para la incubación de una alícuota adicional separada del receptor hPPAR\delta bajo las mismas condiciones pero sin el compuesto de análisis; después
- (b)
- se elimina el ligando no unido mediante la adición a cada muestra de carbón encapsulado en gelatina/dextrano. manteniendo las muestras a 4ºC y dejando pasar al menos 10 minutos, después
- (c)
- se somete a cada una de las muestras de análisis y la muestra de control de la etapa (b) a centrifugación a 4ºC hasta que precipite el carbón; después
- (d)
- se cuenta una parte de la fracción del sobrenadante de cada una de las muestras de análisis y de la muestra de control de la etapa (c) en un contador de centelleo líquido y se analiza los resultados para determinar el IC_{50} del compuesto de análisis.
En los ensayos de unión del hPPAR\delta, se
prepararon preferiblemente al menos cuatro muestras con varias
concentraciones de un único compuesto de análisis con el fin de
determinar el EC_{50}.
El ensayo de transactivación del hPPAR\delta
ensayo comprende las etapas en las que:
- (a)
- se siembra una línea celular CHO-K1 estable para hPPAR\delta/GR en alphaMEM que contiene 10% de STF, HEPES 10 mM, y G418 500 mg/ml a 37ºC en una atmósfera de 10% de CO_{2} en aire.
- (b)
- se incuban las células de la etapa (a) durante 16 a 48 horas, preferiblemente unas 20 horas, a 37ºC en una atmósfera de 10% de CO_{2} en aire;
- (c)
- se lavan las células de la etapa (b) con alphaMEM;
- (d)
- se preparan múltiples grupos celulares de análisis para incubar grupos separados de las células de la etapa (c) con el compuesto de análisis en alphaMEM que contiene 5% de STF sin carbón, HEPES 10 mM, y G418 500 mg/ml, durante 24 a 48 horas, preferiblemente unas 24 horas, a 37ºC en una atmósfera de 10% de CO_{2} en aire, en el que la concentración del compuesto de análisis en cada grupo de células de análisis es diferente, y se prepara un grupo de células de control para la incubación de un grupo adicional separado de células de la etapa (c) bajo las mismas condiciones pero sin el compuesto de análisis; después
- (e)
- se preparan los lisados celulares de cada uno de los grupos de células de análisis y del grupo de células de control de la etapa (d) utilizando un tampón de lisis detergente acuoso, y
- (f)
- se mide la actividad de la luciferasa de los grupos de células de análisis y del grupo de células de control de la etapa (e) y se analizan los resultados para determinar el EC_{50} del compuesto de análisis.
En el ensayo de transactivación de hPPAR\delta,
se prepararon preferiblemente al menos cuatro grupos celulares de
análisis con varias concentraciones de un único compuesto de
análisis con el fin de determinar el EC_{50}.
Las expresiones y las abreviaturas particulares
usadas aquí se definen como sigue: gst es
glutatión-S-transferasa; EDTA es el
ácido etilendiaminotetraacético; HEPES es ácido
N-[2-hidroxietil]-piperazin-N'-[2-etanosulfónico];
STF es el suero de ternera fetal; Lipofectamine es una formulación
de liposomas 3:1 (p/p) del lípido policatiónico
2,3-dioleiloxi-N-[2(espermine-carboxarnido)
etil]-N,N-dimetil-1-propanaminium-trifluoroacetato
y el lípido neutro dioleoil-fosfatidiletanolamina
en agua; G418 es geneticina; MEM es medio esencial mínimo; Opti MEM
1 Reduced-Serum Medium es una composición acuosa que
contiene tampón HEPES, bicarbonato sódico 2400 mg/L, hipoxantina,
timidina, piruvato sódico, L-glutamina, elementos
traza, factores de crecimiento, y rojo fenol, rebajado a 1,1 mg/L;
El reactivo para el ensayo de la luciferasa (en la forma
reconstituida) es una composición acuosa que contiene tricina 20 mM,
(MgCO_{3})_{4}Mg(OH)_{2}\cdot5H_{2}O
1,07 mM, MgSO_{4} 2,67 mM, EDTA 0,1 mM, DTT 33,3 mM, coenzima A
270 \muM, luciferina 470 \muM, ATP 530 \muM, con un pH final
de 7,8.
AD-5075 tiene la siguiente
estructura:
Los productos "Opti MEM 1
Reduced-Serum Medium", "alpha MEM", G418, y
"Lipofectamine" están disponibles comercialmente por GibcoBRL
Life Technologies, Gaithersburg, Maryland. "Alpha MEM" es una
composición acuosa que tiene los siguientes componentes:
| Componente: Sales inorgánicas | mg/l |
| CaCl_{2} (anhidro) | 200,00 |
| CaCl_{2}\cdot2H_{2}O | - - |
| KCl | 400,00 |
| MgSO_{4} (anhidro) | 97,67 |
| MgSO_{4}\cdot7H_{2}O | - - |
| NaCl | 6800,00 |
| NaHCO_{3} | 2200,00 |
| NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O | 140,00 |
| NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O | - - |
| Otros componentes: | mg/l |
| D-Glucosa | 1000,00 |
| Ácido lipoico | 0,20 |
| Rojo fenol | 10,00 |
| Piruvato sódico | 110,00 |
| Aminoácidos: | mg/l |
| L-Alanina | 25,00 |
| L-Arginina\cdotHCl | 126,00 |
| L-Asparragina\cdotH_{2}O | 50,00 |
| Ácido L-aspártico | 30,00 |
| L-Cistina | - - |
| L-Cistina-2HCl | 31,00 |
| L-Cisteína HCl | - - |
| L-Cisteína HCl\cdotH_{2}O | 100,00 |
| Ácido L-Glutámico | 75,00 |
| L-Glutamina | 292,00 |
| L-Alanil-L-Glutamina | - - |
| Glicina | 50,00 |
| L-Histidina HCl\cdotH_{2}O | 42,00 |
| L-Isoleucina | 52,00 |
| L-Leucina | 52,00 |
(Continuación)
| Aminoácidos: | mg/l |
| L-Lisina\cdotHCl | 73,00 |
| L-Metionina | 15,00 |
| L-Fenilalanina | 32,00 |
| L-Prolina | 40,00 |
| L-Serina | 25,00 |
| L-Treonina | 48,00 |
| L-Triptófano | 10,00 |
| L-Tirosina | - - |
| L-Tirosina (sal disódica) | 52,00 |
| L-Valina | 46,00 |
| Vitaminas: | mg/l |
| Ácido L-ascórbico | 50,00 |
| Biotina | 0,10 |
| D-Ca Pantotenato | 1,00 |
| Cloruro de colina | 1,00 |
| Ácido fólico | 1,00 |
| i-Inositol | 2,00 |
| Niacinamida | 1,00 |
| Piridoxal HCl | 1,00 |
| Riboflavina | 0,10 |
| Tiamina HCl | 1,00 |
| Vitamina B_{12} | 1,40 |
| Ribonucleósidos | mg/l |
| Adenosina | 10,00 |
| Citidina | 10,00 |
| Guanosina | 10,00 |
| Uridina | 10,00 |
| Desoxirribonucleósidos | mg/l |
| 2' Desoxiadenosina | 10,00 |
| 2' Desoxicitidina HCl | 11,00 |
| 2' Desoxiguanosina | 10,00 |
| Timidina | 10,00 |
Los presentes compuestos, que son útiles para el
tratamiento de las enfermedades planteadas anteriormente, tendrán
preferiblemente valores IC_{50} para uno, dos o todos los sitios
del receptor PPAR (PPAR\gamma, PPAR\delta o PPAR\alpha)
iguales o menores de 10 \muM en los ensayos de unión, y un
EC_{50} igual o menor de 10 \muM en el ensayo de
transactivación. Preferiblemente, un IC_{50} de 100 nM en los
ensayos de unión, y un EC_{50} igual o menor de 100 nM en el
ensayo de transactivación. Más preferiblemente, los presentes
compuestos tienen un IC_{50} igual o menor de 50 nM en los
ensayos de unión, y un EC_{50} igual o menor de 50 nM en el ensayo
de transactivación. Lo más preferiblemente, los presentes
compuestos tienen un IC_{50} igual o menor de 10 nM en los
ensayos de unión, y un EC_{50} igual o menor de 10 nM en el
ensayo de transactivación.
Se prepararon de manera independiente el
PPAR\gamma2 y el PPAR\delta humanos, en forma de proteínas de
fusión gst en E. coli. Se subclonaron los ADNc humanos de
cadena completa del PPAR\gamma2 y PPAR\delta dentro de los
vectores
de expresión PGEX-2T y PGEX-KT (Pharmacia), respectivamente. Se crecieron las bacterias E. coli que contenían el plásmido, se indujeron y luego se recogieron mediante centrifugación. El precipitado resuspendido se fraccionó en una prensa francesa y se eliminó el residuo mediante centrifugación a 12.000g. Los receptores se purificaron a partir del sobrenadante mediante cromatografía de afinidad en glutatión-sefarosa. Después de aplicarse sobre la columna, y tras 1 lavado, el receptor se eluyó con glutatión. Se añadió glicerol para estabilizar el receptor y las alícuotas se congelaron a -80ºC para su posterior uso.
de expresión PGEX-2T y PGEX-KT (Pharmacia), respectivamente. Se crecieron las bacterias E. coli que contenían el plásmido, se indujeron y luego se recogieron mediante centrifugación. El precipitado resuspendido se fraccionó en una prensa francesa y se eliminó el residuo mediante centrifugación a 12.000g. Los receptores se purificaron a partir del sobrenadante mediante cromatografía de afinidad en glutatión-sefarosa. Después de aplicarse sobre la columna, y tras 1 lavado, el receptor se eluyó con glutatión. Se añadió glicerol para estabilizar el receptor y las alícuotas se congelaron a -80ºC para su posterior uso.
En cada ensayo, se incubó una alícuota del
receptor (dilución 1:1000-1:3000) en TEGM (Tris 10
mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, 10% de glicerol,
\beta-mercaptoetanol 7 \mul/100 ml, molibdato
sódico 10 mM, ditiotreitol 1 mM, aprotinina 5 \mug/ml, leupeptina
2 \mug/ml, benzamida 2 \mug/ml y PMSF 0,5 mM) conteniendo
5-10% del lisado citoplasmático de
COS-1 y tiazolidindiona 10 nM marcada
([^{3}H_{2}]AD-5075, 21 Ci/mmol) \pm el
compuesto de análisis, y el compuesto del Ejemplo 11 marcado con
^{3}H_{2}, 17 Ci/mmol), \pm compuesto de análisis,
respectivamente. Los ensayos se incubaron durante \sim16 h a 4ºC
en un volumen final de 300 \mul. El ligando no unido se eliminó
mediante la adición de 200 \mul de carbón encapsulado en
dextrano/gelatina, en hielo, durante unos 10 minutos. Después de la
centrifugación a 3000 rpm durante 10 min a 4ºC, se contaron 200
\mul de la fracción del sobrenadante en un contador de centelleo
líquido. En este ensayo la K_{D} para AD-5075 y
para el ejemplo 11 es 1 nM, respectivamente.
Los constructos de expresión del receptor
quimérico, pSG5-hPPAR\gamma2/GR y
pSG5-hPPAR\delta/GR, se prepararon insertando el
dominio de unión al ADN del receptor murino de glucocorticoides,
adyacente al dominio de unión al ligando de hPPAR\gamma2 o
hPPAR\delta. Estos vectores fueron proporcionados amablemente por
el Dr. Azriel Schmidt (MRL). El vector indicador sensible al
receptor de glucocorticoides, pMMTV/luc/neo, contiene el promotor
del retrovirus del tumor mamario del ratón (MMTV) adyacente al gen
de la luciferasa (luc) y al gen de resistencia a neomicina (neo). Se
construyó a partir de pMMTV/luc que fue proporcionado por el Dr.
Azriel Schmidt (Merck Research Laboratories). Antes de la
transfección en las células CHO-K1, se linearizaron
pSG5-hPPAR\gamma2/GR y
pSG5-hPPAR\delta/GR con Xba I. El fragmento
de ADN de pMMTV/luc/neo se cortó con Pvu I. Los constructos
del receptor natural, pSG5-hPPAR\gamma2,
pSG5-hPPAR\delta y
pSG5-hPPAR\alpha se prepararon insertando los ADNc
de cadena completa de hPPAR\gamma2, hPPAR\delta y PPAR\alpha
adyacentes al promotor de SV40 en pSG5. El constructo indicador
sensible al PPAR, pPPRE-luc, contenía 3 copias de
un PPRE genérico colocado adyacente al promotor mínimo de la
timidina-quinasa y el gen indicador de la
luciferasa. El vector de control de la transfección,
pCMV-lacZ, contiene el gen de la galactosidasa Z
bajo la regulación del promotor del citomegalovirus.
Las células CHO-K1 se sembraron
en una relación de 6x10^{5} células/placa de 60 mm y se
mantuvieron durante la noche en "alpha Minimum Essential Medium
(MEM)" conteniendo 10% de suero de ternera fetal (STF), HEPES 10
mM, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 \mug/ml de sulfato de
estreptomicina a 37ºC en una atmósfera de 10% de CO_{2} en aire.
Las células se lavaron una vez con OptiMEM 1
Reduced-Serum Medium y después se cotransfectaron
con 4,5 \mug del vector de expresión
pSG5-hPPAR\gamma2 /GR o
pSG5-hPPAR\delta/GR y 0,5 \mug de pMMTV/luc/neo
en presencia de 100 \mug de Lipofectamine (GIBCO BRL) según las
instrucciones del fabricante. 2 horas después se eliminó el medio de
transfección se eliminó y se repuso con medio de crecimiento.
Después de incubar durante 3 días, las células se realizaron
subcultivos diluyendo la suspensión celular en relación 1/1250 y
1/6250 y depositando las células en una placa de cultivo de 100 mm.
La selección de las líneas celulares estables se inició el día
siguiente al añadir 500 \mug/ml de G418 al medio. Las células se
alimentaron con el medio de selección durante 1 mes, al tiempo del
cual se picaron 120 colonias y se transfirieron a placas de cultivo
de 24 pocillos. Diez días después, las colonias confluentes se
transfirieron en placas de 6 pocillos para mantener las cepas y en
placas de 96 pocillos para ensayar la actividad de la luciferasa.
Los clones positivos se caracterizaron y se validaron mediante la
titulación con 4 agonistas conocidos para cada clon. Para propósitos
de selección, se escogieron dos clones, el g2B2P2D9 y el
d2A5P2G3.
Las líneas celulares CHO-K1
estables para hPPAR-\gamma2/GR y hPPAR\delta/GR
se sembraron en una relación de 1x10^{4} células/pocillo en placas
de cultivo celular de 96 pocillos en alphaMEM conteniendo 10% STF,
HEPES 10 mM, y 500 mg/ml de G418 a 37ºC en una atmósfera de 10% de
CO_{2} en aire. Después de 20 horas de incubación, se lavaron las
células una vez con alphaMEM y después se incubaron en una
atmósfera de 10% de CO_{2} en aire en alphaMEM conteniendo 5% de
STF sin carbón, HEPES 10 mM, y 500 mg/ml de G418. Las células se
incubaron durante 24 horas en ausencia del compuesto de análisis o
en presencia de un intervalo de concentraciones del compuesto de
análisis. Los lisados celulares se prepararon a partir de células
lavadas utilizando el tampón de lisis indicador (Promega) según las
instrucciones del fabricante. La actividad de la luciferasa en los
extractos celulares se determinó usando el reactivo tampón del
ensayo de la luciferasa (Promega) en un luminómetro ML3000
(Dynatech Laboratories).
Las células COS-1 se sembraron en
una relación de 0,5-10^{5}células/pocillo en
placas de 24 pocillos en medio de Eagle modificado por Dulbecco
(alta concentración de glucosa) conteniendo 10% de suero de ternera
fetal sin carbón, aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de
penicilina G y 100 \mug/ml de sulfato de estreptomicina a 37ºC en
una atmósfera húmeda de 10% de CO_{2}.
Después de 24 horas, se realizaron las
transfecciones con Lipofectamine (Gibco-BRL,
Gaithersburg, MD) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
En general, para los experimentos de transactivación, las mezclas de
transfección contenían 0,15 mg del vector de expresión para
hPPAR\gamma2, hPPAR\alpha o hPPAR\delta, 0,15 mg del vector
indicador pPPRE-luc y 0,001 mg de
pCMV-lacZ como control interno de la eficacia de la
transfección. Además, los compuestos que demostraron una actividad
agonista significativa en la anterior selección primaria se
caracterizaron mediante incubación con células transfectadas
durante 48h mediante un intervalo de concentraciones. La actividad
de la luciferasa se determinó como se ha descrito antes.
De un modo similar, se puede utilizar el ADNc del
hPPAR\gamma1 en lugar del ADNc del hPPAR\gamma2 en los
procedimientos descritos en el Ejemplo 5 para realizar el
constructo del receptor salvaje,
pSG5-hPPAR\gamma1.
Los ratones db/db son animales obesos y con una
elevada resistencia a la insulina. Se ha demostrado que el
locus db codifica para el receptor de la leptina. Estos
animales padecen fundamentalmente hipertrigliceridemia e
hiperglucemia.
Se encerraron 5 ratones db/db machos
(10-11 semanas de edad, C57B1/KFJ, Jackson Labs,
Bar Harbor, ME) por jaula y se les permitió acceder a su voluntad al
pienso para roedores de Purina y al agua. Los animales y su comida
se pesaron cada 2 días y se dosificaron diariamente mediante
gastrostomía con vehículo (carboximetilcelulosa al 0,5%) \pm el
compuesto de análisis a la dosis indicada. Las suspensiones con el
fármaco se prepararon diariamente. Las concentraciones en plasma de
glucosa, colesterol y tríglicéridos se determinaron a partir de
sangre obtenida por hemorragias de la cola a intervalos de
3-5 días durante el periodo de estudio. Las
determinaciones de glucosa, colesterol y triglicéridos se realizaron
en un analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi 911
(Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) utilizando plasma tratado
con heparina y diluido 1:5 ó 1:6 (v/v) con solución salina normal.
Los animales sin grasa eran ratones heterocigotos de la misma edad
que se mantuvieron del mismo modo. Se descubrió que los presentes
compuestos disminuyeron las concentraciones de triglicéridos y de
glucosa a una dosis de aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente
una dosis de aproximadamente 10-50 mg/kg, cuando se
administraban mediante gastrostomía oral durante un periodo de al
menos 5 días.
El análisis de las lipoproteínas se realizó tanto
en suero como en plasma tratado con EDTA obtenido de la punción del
corazón de los anímales anestesiados al final del estudio. Las
concentraciones de apolipoproteína se determinaron mediante ELISA,
y las partículas de colesterol se analizaron mediante cromatografía
líquida de alta resolución, precipitación o ultracentrifugación. El
ARN de hígado se preparó a partir del tejido que se había congelado
en nitrógeno liquido a la hora de la eutanasia. El ARNm de la
apoliproteína se analizó mediante Northern blot utilizando
cebadores específicos para proteínas de rata o de ratón.
Claims (18)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R^{a} representa un miembro seleccionado del
grupo constituido por: halo, acilo, arilo, heteroarilo, CF_{3},
OCF_{3}, =O, CN, NO_{2}, R^{3}, OR^{3}; SR^{3},
=N(OR), S(O)R^{3}, SO_{2}R^{3},
NR^{3}R^{3}, NR^{3}COR^{3}, NR^{3}CO_{2}R^{3},
NR^{3}CON(R^{3})_{2}, NR^{3}SO_{2}R^{3},
COR^{3}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2},
SO_{2}N(R^{3})_{2},
OCON(R^{3})_{2} estando dicho arilo y heteroarilo
sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de halo o alquilo
C_{1-6};
R^{3} se selecciona de un grupo constituido
por: H, NHR^{1}, NH-acilo, alquilo
C_{1-15}, cicloalquilo C_{3-10},
alquenilo C_{2-15}, alcoxi
C_{1-15}, alquilo-CO_{2}, OH,
alquinilo C_{2-15}, arilo
C_{5-10}, heteroarilo C_{5-10}
estando dicho alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de
R^{a};
R^{1} se selecciona de un grupo constituido
por: H, alquilo C_{1-15}, alquenilo
C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}y
cicloalquilo C_{3-10}, estando dicho alquilo,
alquenilo, alquinilo, y cicloalquilo sustituidos opcionalmente por
1 a 3 grupos de R^{a};
X^{1} y X^{2} se seleccionan
independientemente de un grupo constituido por: H, OH, alquilo
C_{1-15}, alquenilo C_{2-15},
alquinilo C_{2-15}, halo, OR^{3}, ORCF_{3},
arilo C_{5-10}, aralquilo
C_{5-10}, heteroarilo C_{5-10}
y acilo C_{1-10}, estando dicho alquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo sustituidos opcionalmente
por 1 a 3 grupos de R^{a};
R se selecciona del grupo constituido por H,
alquilo C_{1-6}, arilo
C_{5-10}, y heteroarilo
C_{5-10}, estando dicho alquilo, arilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de
R^{a};
R^{8} se selecciona de un grupo constituido por
CR^{6}R^{7}, O, NR^{6}, y S(O)_{p};
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de un grupo constituido por H, alquilo
C_{1-6};
B es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que
contiene de 0 a 2 dobles enlaces, y un heteroátomo seleccionado del
grupo constituido por O, S y N, con el heteroátomo sustituido en
cualquier posición de los cinco o seis miembros del heterociclo, y
con el heterociclo sustituido o no sustituido opcionalmente por 1 a
3 grupos de R^{a};
Y se selecciona de un grupo constituido por:
S(O)_{p}, -CH_{2}-, -C(O)-,
-C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO_{2}NH, -NHSO_{2};
Y^{1} es O;
Z se selecciona de un grupo constituido por:
CO_{2}R^{3}, CONHSO_{2}Me, CONH_{2} y
5-(1H-tetrazol);
t y v son independientemente 0 ó 1 de manera que
t + v = 1
Q es un hidrocarburo de cadena lineal saturada o
insaturada que contiene de 2-4 átomos de carbono
y
p es 0-2;
en el que
cualquier grupo alquilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica, y el grupo lineal o ramificado puede
contener o estar interrumpido por un fragmento de
cicloalquileno.
cualquier grupo alquenilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica.
cualquier grupo alquinilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica.
cualquier grupo alcoxi puede ser de cadena
lineal, ramificada y, si contiene 2 o más átomos de carbono de
longitud de cadena, puede incluir un enlace doble o triple:
con la condición de que cuando R^{3} está
sustituido con 1 a 3 grupos R^{a}, el grupo R^{a} se selecciona
de halo, acilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, =O, CN,
NO_{2} o =N(OR), estando dicho arilo y heteroarilo
sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de halo o alquilo
C_{1-6};
y además, con la condición de que cuando R está
sustituido con =N(OR) entonces R en este resto se selecciona
de H, alquilo C_{1-6}, arilo
C_{5-10} y heteroarilo
C_{5-10}.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
X^{1} y X^{2} son independientemente H o halo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que Y es O.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que Y es S(O)_{p}, siendo p 0-2.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que Y es -CH_{2}-.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que Y es -CO-.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que Y es -NH-.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que Y es NHSO_{2} o SO_{2}NH.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en el
que Y es C(O)NH.
10. Un compuesto de cualquier reivindicación
precedente en el que W es
11. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R es alquilo C_{1-6} o arilo
C_{5-10}, estando dicho alquilo, arilo,
sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de R^{a}
R^{1} es H o alquilo
C_{1-15};
X^{1} y X^{2} son independientemente H,
alquilo C_{1-6} o halo;
Y es O, NH o S;
Y^{1} es O;
B es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que
contiene de 0 a 2 dobles enlaces, y un heteroátomo seleccionado del
grupo constituido por O, S y N, con el heteroátomo sustituido en
cualquier posición de los cinco o seis miembros del heterociclo, y
con el heterociclo sustituido o no sustituido opcionalmente por 1 a
3 grupos de R^{a}, y las demás variables son las descritas
anteriormente;
R^{a} es un miembro seleccionado del grupo
constituido por: halo, arilo, acilo, heteroarilo, CF_{3},
OCF_{3}, =O, CN, NO_{2}, R^{3}, OR^{3}; SR^{3},
S(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, NR^{3}COR^{3},
COR^{3}, CON(R^{3})_{2},
SO_{2}N(R^{3})_{2}, estando dicho arilo y
heteroarilo sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de halo o
alquilo C_{1-6}; y
Z es CO_{2}R^{3}, CONHSO_{2}R, CONH_{2} y
5-(1H-tetrazol);
en el que
cualquier grupo alquilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica, y el grupo lineal o ramificado puede
contener o estar interrumpido por un fragmento de
cicloalquileno.
cualquier grupo alquenilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica.
cualquier grupo alquinilo puede ser de cadena
lineal, ramificada o cíclica.
cualquier grupo alcoxi puede ser de cadena lineal
o ramificada y, cuando contiene 2 o más átomos de carbono de
longitud, puede incluir un enlace doble o triple;
con la condición de que cuando R^{3} esté
sustituido por 1 a 3 grupos R^{a}, el grupo R^{a} se selecciona
de halo, acilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, =O, CN,
NO_{2} o =N(OR), estando dicho arilo y heteroarilo
sustituidos opcionalmente por 1 a 3 grupos de halo o alquilo
C_{1-6}.
12. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo;
Ácido
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacético;
3-cloro-4-(3-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo;
ácido
3-cloro-4-(3-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacético;
ácido
3-cloro-4-(3-(4-propil-N-(4-clorofenil)-5-indoloxi)propiltio)fenilacético;
ácido
1-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)propil)tiofenil-1-ciclopropano
carboxílico;
ácido
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacético;
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacetato
de metilo;
ácido
3-(4-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butoxi)fenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenil(2,2-dimetil)acético;
ácido
3-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)-fenil(2,2-dimetil)acético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)-fenil(2,2-dimetil)acético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butilamino)-fenilpropan-3-oico;
ácido
3-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenoxiacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenoxiacético;
ácido
4-(4-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)butiloxi)-fenoxiacético;
N-[4-(3-(3
-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenil]glicina;
N-[3-(4-(4-fenil-8-propilquinolin-7-iloxi)butiloxi)fenil]glicina;
N-[4-(4-(4-fenil-8-propilquinolin-7-iloxi)butiloxi)fenil]glicina;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)fenilacético;
ácido 4
-(3-(2-fenil-5-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenilacético;
ácido
3-(3-(2-fenil-5-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(3-(2-fenil-5-propilindol-6-iloxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
ácido
3-(3-(2-fenil-5-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(4-(3-fenil-7-prop-2-enilbenzofuran-6-iloxi)butiloxi)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenoxiacético;
ácido
3-(3-(3-fenil-7-butilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-butilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-2-fenil-2,2-dimetilacético;
ácido
4-(4-(3-fenil-7-(ciclopropilmetil)benzofuran-6-iloxi)butilamino)-fenoxi-2,2-dimetilacético;
ácido
3-(3-(3-neopentil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-3-metilfenilacético;
ácido
4-(3-(3-(2-fenil-2,2-dimetil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-3-butilfenilacético;
ácido
4-(3-(3-cloro-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-2-propilfenilacético;
ácido
3-(3-(3-cloro-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-2-propilfenilacético;
ácido
4-(4-(3-butoxi-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiltio)-2-fluorofenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenoxiacético;
ácido
3-(3-(3-(3-butilfenil)-7-butilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(3-(3-(2-tolil)-7-butilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilpropan-3-oico;
ácido
4-(3-(3-(4-fluorofenil)-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-2-fenil-2,2-dimetilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)fenoxi-2-spiro-ciclopropilacético;
ácido
3-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)fenoxi-2-spiro-ciclopropilacético;
5-(4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)fenil-2-(2,2-dimetil)etil)-tetrazol;
5-(4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)fenil-3-propil)tetrazol;
5-(4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butilamino)fenil-3-propil)-tetrazol;
5-(3-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)fenoxi-2-etil)tetrazol;
y
5-(4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)fenoxi-2-etil)tetrazol.
13. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)
propiltio)fenilacetato de metilo;
ácido
3-cloro-4-(3-(4-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacético;
3-cloro-4-(3-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacetato
de metilo;
ácido
3-cloro-4-(3-(3-etil-8-propil-7-cumarinoxi)propiltio)fenilacético;
ácido
3-cloro-4-(3-(4-propil-N-(4-clorofenil)-5-indoloxi)propiltio)fenilacético;
ácido
1-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)
propil)tiofenil-1-ciclopropano
carboxílico;
ácido
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacético;
3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-fenilacetato
de metilo;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-fenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propiloxi)-fenilacético;
ácido
3-(4-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiloxi)-fenilacético;
ácido
3-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butiloxi)-fenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiloxi)-fenoxiacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propiloxi)-fenoxiacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propiltio)-3-propilfenilacético;
ácido
4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butiltio)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(4-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)butiltio)-3-clorofenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilsulfono)-3-propilfenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilsulfono)-3-clorofenilacético;
4-(4-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiltio)-3-propilbencil-tetrazol;
4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butiltio)-3-clorobencil-tetrazol;
4-(4-(1-fenil-4-propilindol-5-iloxi)butiltio)-3-clorobencil-tetrazol;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)propilamino)-fenilacético;
ácido
4-(3-(3-fenil-7-propilbenzotiofen-6-iloxi)propilamino)-fenilacético;
ácido
3-(4-(4-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-iloxi)butiloxi)-fenilacético;
ácido
3-(4-(4-(3-fenil-7-propilindol-6-iloxi)butiloxi)-fenilacético;
ácido
3-cloro-4-(4-(4-trifluorometil-8-propilcumarinolil-7-oxi)butiloxi)fenilacético;
ácido
3-propil-4-(3-(4-terc-butilmetil-8-propilcumarinolil-7-oxi)-propiltio)fenilacético;
y
ácido
2-metil-2-(3-cloro-4-(3-(3-fenil-7-propilbenzofuran-6-oxi)propil)tio)fenilpropiónico.
14. Una composición farmacéutica constituida por
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo inerte.
15. Un compuesto de acuerdo a una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento del
cuerpo humano o animal.
16. El uso de un compuesto de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, para
disminuir los niveles de triglicéridos, tratar la obesidad,
detener, prevenir o reducir el riesgo a desarrollar aterosclerosis
y episodios de enfermedad relacionados o aumentar los niveles
plasmáticos de las lipoproteínas de alta densidad.
17. Una combinación de un compuesto de acuerdo a
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y una fenfluramina,
dexfenfluramina, fentiramina o un agonista del receptor
\beta_{3} adrenérgico para su administración por separado,
simultánea o secuencial.
18. Una combinación de un compuesto de acuerdo a
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y una sulfonilurea, fibrato,
inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de
beta-sitosterol, un inhibidor del colesterol
aciltransferasa, una biguanida, colestiramina, un antagonista de la
angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, un antagonista del
receptor del fibrinógeno, aspirina, un inhibidor de la
\alpha-glucosidasa, un secretagogo de la insulina
o insulina para su administración por separado, simultánea o
secuencial.
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