ES2217535T3 - Nueva formulacion para inhalacion, con una densidad aparente de 0,28 a 0,38 g/ml determinada por colada, que comprende sulfato de terbutalina, un procedimiento para preparar la formulacion, y el uso de la misma. - Google Patents
Nueva formulacion para inhalacion, con una densidad aparente de 0,28 a 0,38 g/ml determinada por colada, que comprende sulfato de terbutalina, un procedimiento para preparar la formulacion, y el uso de la misma.Info
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Abstract
Una composición en polvo seca que comprende sulfato de terbutalina y una sustancia vehículo, teniendo ambos un diámetro medio ponderal menor que 10 mm y estando distribuidos de forma sustancialmente uniforme, en la que la composición tiene una densidad aparente de 0, 28 a 0, 38 g/ml, determinada por colada.
Description
Nueva formulación para inhalación, con una
densidad aparente de 0,28 a 0,38 g/ml determinada por colada, que
comprende sulfato de terbutalina, un procedimiento para preparar la
formulación, y el uso de la misma.
La presente invención proporciona una nueva
formulación farmacéutica, su preparación y su uso.
Los fármacos potentes para administración
mediante inhalación se formulan generalmente en asociación con
vehículos, tales como lactosa, debido al problema de la preparación
de dosis precisas. Cuando tales fármacos se diluyen, las variaciones
en el peso de la formulación dan como resultado una tasa de
variación más pequeña de la dosificación del fármaco, en comparación
con el caso cuando no están diluidos. Estas formulaciones han
consistido generalmente en partículas gruesas del vehículo con
partículas finas del fármaco, combinación la cual se conoce
generalmente como una mezcla ordenada.
La Patente U.S. 4.590.206 describe un fármaco
para inhalación, finamente dividido, que comprende una proporción
terapéuticamente eficaz de partículas individuales capaces de
penetrar profundamente en el pulmón, caracterizado porque una
mayoría de las partículas, que no están ni aglomeradas ni mezcladas
con un vehículo grueso, fluyen suficientemente libres para rellenar
cápsulas en una máquina de llenado automático, y para vaciarlas a
partir de una cápsula abierta, en un dispositivo de inhalación. Se
prefiere que las partículas tengan una densidad aparente no compacta
mayor que alrededor 0,3 g/cm^{3}, y que sólo contengan medicamento
y agua. Sin embargo, cuando se usa un medicamento muy activo, se
puede incorporar diluyente en las partículas.
La patente U.S. 5.551.489 describe un método para
el tratamiento de un medicamento en polvo finamente dividido, en el
que el medicamento se puede seleccionar de terbutalina, budesonida y
lactosa. Los aglomerados del polvo tienen típicamente una densidad
aparente de alrededor de 0,2 a 0,4 g/ml.
La invención proporciona una formulación mejorada
que, en sistemas diseñados para imitar la inhalación, se ha
encontrado que da una dispersión mejorada del fármaco.
De acuerdo con la invención, se proporciona una
composición en polvo seca que comprende sulfato de terbutalina y una
sustancia vehículo, los cuales tienen un diámetro medio ponderal
menor que 10 \mum, y están sustancialmente distribuidos de forma
uniforme, en la que la formulación tiene una densidad aparente de
0,28 a 0,38 g/ml, determinada por colada.
La densidad aparente, determinada por colada,
según la presente invención se mide usando técnicas conocidas, por
ejemplo las descritas en "Powder testing guide: Methods of
measuring the physical properties of Bulk powders" L. Svarovsky,
Elsevier Applied Science 1987, p. 84-86.
La sustancia vehículo es preferiblemente un
mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los
vehículos adecuados son, por ejemplo, lactosa, glucosa, rafinosa,
melezitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y
almidón. Se prefiere particularmente la lactosa, especialmente en
forma de su monohidrato.
Los ingredientes de la formulación de acuerdo con
la invención deben estar ambos en forma finamente dividida, es
decir, su diámetro medio ponderal es menor que 10 \mum,
preferiblemente de 1 a 7 \mum, según se mide mediante un
instrumento de difracción por láser o con un contador Coulter. Los
ingredientes se pueden producir en el tamaño deseado de las
partículas, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica,
por ejemplo molienda, micronización o precipitación directa.
La composición de acuerdo con la invención se
formula preferiblemente para que comprenda, como una dosis diaria,
de 50 \mug a 8 mg, más preferiblemente de 100 \mug a 4 mg, y lo
más preferible de 125 \mug a 2 mg, de sulfato de terbutalina. Más
preferiblemente, la composición se formula para proporcionar dosis
unitarias de 125, 250 ó 500 \mug de sulfato de terbutalina. La
composición se formula preferiblemente para que comprenda, en cada
dosis unitaria, de 50 \mug a 25 mg de la sustancia vehículo, más
preferiblemente de 50 \mug a 10 mg, lo más preferible de 100 a
4000 \mug.
De acuerdo con la invención, se proporciona
adicionalmente un procedimiento para preparar una composición de
acuerdo con la invención, que comprende
- (a)
- micronizar sulfato de terbutalina y la sustancia vehículo;
- (b)
- opcionalmente, acondicionar el producto; y
- (c)
- esferonizar hasta que se obtiene la densidad aparente deseada.
El procedimiento comprende además preferiblemente
una etapa de remicronización de baja energía, después de la etapa
(b).
La formulación de acuerdo con la invención se
puede obtener mediante técnicas convencionales conocidas de por sí.
Tales procedimiento de producción comprenden generalmente micronizar
los ingredientes hasta el tamaño requerido, retirar cualquier área
amorfa sobre las partículas obtenidas, mediante, por ejemplo, los
métodos descritos en los documentos WO 92/18110 o WO 95/05805, y a
continuación aglomerar, esferonizar y tamizar el polvo obtenido. El
tamaño de los aglomerados obtenidos está preferiblemente en el
intervalo de 100 a 2000 \mum, más preferiblemente de 100 a 800
\mum. La densidad aparente de la formulación producida se puede
ajustar variando los componentes y el procedimiento empíricamente,
por ejemplo la densidad aparente se puede incrementar prolongando el
tiempo en el que las partículas se hacen girar en el tambor, en un
dispositivo de esferonización.
En la mezcladura sólido-sólido,
una de las características más importante es asegurar la uniformidad
de los contenidos. El principal problema encontrado en la mezcladura
en polvo de polvos finos es la incapacidad de las mezcladoras para
romper aglomerados del polvo. Se ha encontrado que es ventajosa una
etapa de remicronización después de la etapa de acondicionamiento
del polvo fino con baja entrada de energía. Generalmente se debe
llevar a cabo usando suficiente energía para romper aglomerados del
polvo, pero no con tanta energía que se vea afectado el tamaño de
las propias partículas. Tal etapa da una composición en la que la
sustancia activa y la sustancia vehículo están distribuidas de forma
sustancialmente uniforme, teniendo por ejemplo una desviación
estándar relativa menor que 3% (preferiblemente menor que 1%), y no
perturba la cristalinidad de las partículas finas.
La formulación de acuerdo con la invención se
puede administrar usando cualquier inhalador conocido de polvo seco,
por ejemplo el inhalador puede ser un inhalador de una sola dosis o
de dosis múltiples, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado
por la respiración, por ejemplo Turbuhaler (marca comercial). La
invención proporciona además el uso de una composición de acuerdo
con la invención en la fabricación de un medicamento para uso en
terapia. La composición de acuerdo con la invención es útil en el
tratamiento de trastornos respiratorios, particularmente asma. La
invención también proporciona un método para tratar a un paciente
que sufre un trastorno respiratorio, que comprende administrar al
paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de
acuerdo con la invención.
La invención se ilustra, pero no se limita,
haciendo referencia a los siguientes Ejemplos.
Se micronizaron 60 partes de sulfato de
terbutalina hasta un diámetro medio ponderal menor que 2 \mum, en
un molino Alpin 100AFG, y posteriormente se acondicionaron de
acuerdo con el método descrito en el documento US 5562923. Se
micronizaron 40 partes de monohidrato de lactosa (molino Alpin 100
AFG) hasta un diámetro medio ponderal menor que 3 \mum, y
posteriormente se acondicionaron de acuerdo con el método descrito
en el documento WO 95/05805. El sulfato de terbutalina y el
monohidrato de lactosa micronizados y acondicionados se mezclaron a
conciencia en una mezcladora Turbula. La mezcla se remicronizó en un
molino de chorro en espiral, a una presión de sólo aproximadamente 1
bar, para obtener una mezcla uniformemente distribuida. El polvo se
aglomeró a continuación alimentando el polvo a un alimentador de
doble tornillo (K-Tron), tamizando en un tamiz
oscilatorio (tamaño de malla 0,5 mm), esferonizando en una bandeja
giratoria con una velocidad periférica de 0,5 m/s durante 4 minutos,
y a continuación tamizando nuevamente usando el mismo tamiz,
esferonizando a continuación una vez más durante 6 minutos antes del
tamizado final (tamaño de malla 1,0 mm), dando un polvo con una
densidad aparente de 0,28 g/ml.
El Ejemplo 1 se repitió con 30 partes de sulfato
de terbutalina y 70 partes de monohidrato de lactosa para dar un
polvo con una densidad aparente de 0,31 g/ml.
Claims (9)
1. Una composición en polvo seca que comprende
sulfato de terbutalina y una sustancia vehículo, teniendo ambos un
diámetro medio ponderal menor que 10 \mum y estando distribuidos
de forma sustancialmente uniforme, en la que la composición tiene
una densidad aparente de 0,28 a 0,38 g/ml, determinada por
colada.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la densidad aparente es de 0,30 a 0,36
g/ml.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que la sustancia vehículo se selecciona
de lactosa, glucosa, rafinosa, melezitosa, lactitol, maltitol,
trehalosa, sacarosa, manitol y almidón.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que la sustancia vehículo es monohidrato de
lactosa.
5. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria.
6. Un procedimiento para preparar una composición
de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
- (a)
- micronizar sulfato de terbutalina y la sustancia vehículo;
- (b)
- opcionalmente, acondicionar el producto; y
- (c)
- esferonizar hasta que se obtiene la densidad aparente deseada.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, que comprende una etapa de remicronización de baja
energía, después de la etapa (b).
8. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un
medicamento para usar en terapia.
9. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un
medicamento para uso en enfermedades respiratorias.
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