PL189551B1 - Sucha kompozycja proszkowa do inhalacji, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie tej kompozycji dowytwarzania leku - Google Patents

Abstract

1. Sucha kompozycja proszkowa, znamienna tym, ze zawiera siarczan terbutaliny i substancje stanowiaca nosnik, obie te substancje maja mediane srednicy masy mniejsza niz 10 µm i zasadniczo sa równomiernie rozprowadzone, przy czym kompozycja ma na- lewowy ciezar nasypowy od 0,28 do 0,38 g/ml. 6. Sposób wytwarzania kompozycji okreslonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze (a) rozdrabnia sie do rozmiarów mikronowych siarczan terbutaliny i substancje sta- iwiaca nosnik; (b) produkt ewentualnie poddaje sie kondycjonowaniu; i (c) poddaje sie go sferonizacji az do osiagniecia pozadanego ciezaru nasypowego. 8. Zastosowanie kompozycji okreslonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do lecze- a astmy. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Silne leki do podawania przez inhalację formułuje się zwykle z nośnikami, takimi jak laktoza, ze względu na problem przygotowania dokładnej dawki. Gdy takie leki rozcieńcza się, zmiany ciężaru preparatu powodują mniejsze zmiany dawki leku w porównaniu z lekiem nierozcieńczonym. Preparaty te zwykle składają się z grubych cząstek nośnika i drobnych cząstek leku, których kombinacja jest zwykle znana jako przepisana mieszanina.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 4 590 206 ujawniono subtelnie rozdrobniony lek do inhalacji, który zawiera skuteczną terapeutycznie ilość pojedynczych cząstek zdolnych do penetracji głęboko w płucach, przy czym gęstość nasypowa cząstek, które sąniezaglomerowane i niezmieszane z szorstkim nośnikiem, jest wystarczająca, aby umożliwić wypełnianie kapsułek za pomocą urządzenia do automatycznego wypełniania i uwalniania się z otwartej kapsułki w urządzeniu do inhalacji. Cząstki korzystnie mają sypką gęstość nasypową większą niż około 0,3 g/cm³ i zawierają tylko lek i wodę. Jednakże, gdy stosuje się wysoce aktywny lek, rozcieńczalnik może być wprowadzony do cząstek.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5 551 489 ujawniono sposób leczenia za pomocą subtelnie rozdrobnionego proszkowego leku, przy czym lek wybiera się spośród terbutaliny, budesonidu i laktozy. Zwykle aglomeraty proszku mają gęstość nasypową od około 0,2 do 0,4 g/ml.

Wynalazek zapewnia ulepszony preparat, który, jak stwierdzono w układzie przeznaczonym do imitowania inhalacji, daje ulepszoną dyspersję leku.

189 551

Sucha kompozycja proszkowa według wynalazku zawiera siarczan terbutaliny i substancję stanowiącą nośnik, obie te substancje mają medianę średnicy masy mniejszą niż 10 pm i zasadniczo są równomiernie rozprowadzone, przy czym kompozycja ma nalewowy ciężar nasypowy od 0,28 do 0,38 g/ml.

Kompozycja ma korzystnie ciężar nasypowy od 0,30 do 0,36 20 g/ml.

Nalewowy ciężar nasypowy oznacza się stosując znane metody, np. opisane w publikacji „Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders”, L.Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, strony 84 - 86.

Substancją stanowiącą nośnik jest korzystnie laktoza, glukoza, rafinoza, melezytoza, laktytol, maltitol, trehaloza, sacharoza, mannita i skrobia. Szczególnie korzystna jest laktoza, zwłaszcza w postaci monohydratu.

Oba składniki preparatu według wynalazku muszą być w postaci subtelnie rozdrobnionej, to znaczy mediana średnicy ich masy, oznaczana laserowym przyrządem dyfrakcyjnym lub licznikiem lemieszowym, powinna być mniejsza niż 10 pm, korzystnie wynosić od 1 do 7 pm. Składniki o pożądanych rozmiarach cząstek można wytwarzać sposobami znanymi fachowcom, np. przez mielenie, mikronizację lub bezpośrednie strącanie.

Kompozycję według wynalazku korzystnie formułuje się tak, aby zawierała, w postaci dziennej dawki, od 50 pg do 10 mg, bardziej korzystnie od 100 pg do 4 mg, zwłaszcza od 125 fig do 2 mg siarczanu terbutaline. Bardziej korzystnie, kompozycję formułuje się tak, aby zapewnić dawki jednostkowe 125, 250 lub 500 pg siarczanu terbutaliny. Kompozycję korzystnie formułuje się tak, aby zawierała w każdej dawce jednostkowej 15 od 50 pg do 25 mg substancji stanowiącej nośnik, bardziej korzystnie od 50 pg do 10 mg, zwłaszcza od 100 do 4000 pg.

Wynalazek zapewnia ponadto sposób wytwarzania kompozycji według wynalazku, polegający na tym, ze:

(a) rozdrabnia się do rozmiarów mikronowych siarczan terbutaliny i substancję stanowiącą nośnik; produkt ewentualnie poddaje się kondycjonowaniu; i poddaje się go sferonizacji aż do osiągnięcia pożądanego ciężaru nasypowego.

Korzystnie, sposób dodatkowo obejmuje etap niskoenergetycznego ponownego rozdrabniania do rozmiarów mikronowych po etapie (b).

Preparat według wynalazku można wytwarzać, stosując konwencjonalne techniki, znane jako takie. Taki sposób wytwarzania zwykle polega na tym, że cząstki składników rozdrabnia się do pożądanych rozmiarów mikronowych, usuwając się wszelkie obszary bezpostaciowe na cząstkach, otrzymanych np., sposobami opisanymi w publikacji Wo 92/18110 lub WO 95/05805 i następnie poddaje się je aglomeracji, sferonizacji i przesiewa się otrzymany proszek. Rozmiar otrzymanych aglomeratów wynosi korzystnie od 100 do 2000 pm, bardziej korzystnie od 100 do 800 pm. Ciężar nasypowy wytwarzanego preparatu można nastawiać, zmieniając empirycznie składniki i sposób, np. ciężar nasypowy można zwiększać przedłużając czas, w którym cząstki są bębnowane w urządzeniu sferonizującym.

Podczas mieszania ciał stałych jedną z najważniejszych cech jest zapewnienie jednorodnej zawartości składników Główna trudność mieszania proszków subtelnie rozdrobnionych jest to, że mieszalniki nie są zdolne do rozbijania aglomeratów proszku. Stwierdzono, że po etapie kondycjonowania subtelnie rozdrobnionego proszku korzystny jest etap niskoenergetycznego ponownego rozdrabniania do rozmiarów mikronowych. Powinno się go zwykle prowadzić, stosując wystarczającą ilość energii do rozbicia aglomeratów proszku, ale nie tyle energii, aby wpływało to na rozmiary samych cząstek. W takim etapie uzyskuje się kompozycję, w której substancja czynna i substancja stanowiąca nośnik są zasadniczo równomiernie rozproszone, wykazując np. względne odchylenie standardowe mniejsze niż 3% (korzystnie mniejsze niż 1%) i nie wpływa na krystaliczność subtelnie rozdrobnionych cząstek.

Preparat według wynalazku można podawać, stosując dowolny znany inhalator proszku, np. inhalator może być inhalatorem jednodawkowym lub wielodawkowym, i może stanowić inhalator suchego proszku pobudzany oddechem, np. Turbuhaler (znak towarowy).

Wynalazek zapewnia ponadto stosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia astmy.

189 551

Kompozycja według wynalazku jest przydatna do leczenia różnych zaburzeń układu oddechowego.

Wynalazek jest zilustrowany, lecz nie ograniczony, następującymi przykładami. Przykład I.W młynku Alpin 100AFG rozdrabniano do mikronowych rozmiarów części siarczanu terbutaline do uzyskania mediany średnicy masy cząstek mniejszej niż 2 pm i następpie koodycjonnwano zgodnie ze sposooem opisannm w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5562923. Rozdrobniono do rozmiarów mikronowych 40 części monohydratu laktozy (młynek Alpin 100AFG) do uzyskania mediany średnicy masy cząstek mniejszej niż 3 pm i następnie kondccjoapwano zgodnie ze saospbem opisanym w publikncji WO 95/05805. Rozdrobnione do rozmiarów mikronowych i Ooadycjoaowane sinrcgnn terbutnline i monohydrat laktozy wymieszano dokładnie w mieszalniku Turbula. Mieszaninę ponownie rpgdraeainap do mikronowych rozmiarów w spiralnym młynku strumieniowym pod ciśnieniem zaledwie około 1 barn, otrzymując miesznaiaę o równomiernym rozprowadzeniu składników. ProszeO następnie aglomerowano warowndzając go do znsilnczn dwu-ślimakowego (K-Tron), argesinwnnp na sicie oscylacyjnym (o rozmiarach otworów 0,5 mm), ppdyawsao sfnrpnizncji w ciągu 4 minut na płycie obrotowej przy szybkości obwodowej 0,5 m/s i następnie przesiewano ponownie, stosując to samo sito, po czym ponownie ppyynwaao sferoaiencji w ciągu 6 minut i wreszcie przesiewnnρ (sito o rozmiarach oczek 1,0 mm), otrzymując proszek o ciężnrge natcppwym 0,28 g/ml.

Przykład II. Postępowano jak w przykładzie I, stosując 30 części sisrcznnu tereutaliay i 70 części monohydratu laktozy, i otrzymując proszek o ciężarze nasypowym 0,31 g/ml.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sucha kompozycja proszkowa, znamienna tym, ze zawiera siarczan terbutaliny i substancję stanowiącą nośnik, obie te substancje mają medianę średnicy masy mniejszą niż 10 pm i zasadniczo są równomiernie rozprowadzone, przy czym kompozycja ma nalewowy ciężar nasypowy od 0,28 do 0,38 g/ml.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma ciężar nasypowy od 0,30 do 0,36 g/ml.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że substancję stanowiącą nośnik wybiera się spośród laktozy, glukozy, rahnozy. melezytozy, laktytolu, maltitolu, trehalozy, sacharozy, mannitu i skrobii.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że substancję stanowiącą nośnik stanowi monohydrat laktozy.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że stosuje się ją do leczenia zaburzeń oddechowych.
6. 6. Sposób wytwarzania kompozycji określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) rozdrabnia się do rozmiarów mikronowych siarczan terbutaliny i substancję stanowiącą nośnik;

   (b) produkt ewentualnie poddaje się kondycjonowaniu; i (c) poddaje się go sferonizacji aż do osiągnięcia pożądanego ciężaru nasypowego.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że po etapie (b) prowadzi się etap niskoenergetycznego ponownego rozdrabniania do rozmiarów mikronowych.
8. 8. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia astmy.

   Wynalazek dotyczy suchej kompozycji proszkowej do inhalacji, sposobu jej wytwarzania oraz zastosowanie tej kompozycji do wytwarzania leku.