ES2217857T3 - Procedimiento para la obtencion de aglomerados con una estructura de nucleo-envoltura. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de aglomerados con una estructura de nucleo-envoltura.

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ES2217857T3 ES99962207T ES99962207T ES2217857T3 ES 2217857 T3 ES2217857 T3 ES 2217857T3 ES 99962207 T ES99962207 T ES 99962207T ES 99962207 T ES99962207 T ES 99962207T ES 2217857 T3 ES2217857 T3 ES 2217857T3
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Abstract

Procedimiento para la obtención de aglomerados con una estructura de núcleo-envoltura, en el cual se: i) pone a disposición aglomerados primarios, que contienen un primer producto sólido en forma de partículas; ii) se aglomera un segundo producto sólido en forma de partículas en presencia de los aglomerados primarios con adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de la segunda etapa y, en caso dado, iii) se aglomera un n-te (n 3) producto sólido en presencia de los aglomerados de la (n-1)-te etapa con adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de la n-te etapa, llevándose a cabo la aglomeración en la etapa ii) y/o iii) en un líquido de suspensión, en el cual son esencialmente insolubles el primer producto sólido en forma de partículas como también el segundo producto sólido en forma de partículas o bien el (n-1)-te producto sólido en forma de partículas y el n-te producto sólido en forma de partículas, y que no es esencialmente miscible con el líquido aglutinante.

Description

Procedimiento para la obtención de aglomerados con una estructura de núcleo-envoltura.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de aglomerados con una estructura de núcleo/envoltura y a los aglomerados obtenibles según el mismo.
Se debe entender presentemente por aglomeración un procedimiento, en el cual se aglomeran productos de granos finos mediante humectación con un líquido con un movimiento mecánico simultáneo para dar conglomerados, es decir grumos o granallas. En el caso de los aglomerados obtenidos se trata de estructuras de partículas, en las cuales no son fundidas las partículas iniciales completamente entre sí, donde, por ejemplo, son reconocibles todavía en parte mediante investigación microscópica las líneas de contorno externas de las partículas individuales. Un producto aglomerado muestra en comparación con el producto de partido finamente dividido numerosas ventajas. Así pueden ajustarse determinadas propiedades de forma definida, como la solidez, el tamaño, la forma y la porosidad, lo que se hace notar ventajosamente en el almacenaje, el transporte y la dosificación. Se evitan apariencias de desmezcla, se mejoran las propiedades a granel y se reduce la formación de polvo durante el envase y trasvasado. Este aumento de la calidad hace rentable la etapa adicional de elaboración de la aglomeración en la obtención de numerosos productos, como, por ejemplo, de productos farmacéuticos.
En la denominada aglomeración de formación se aglomeran las partículas en la humectación con líquido bajo la influencia de fuerzas interfaciales en el movimiento mecánico del producto automáticamente.
Una forma especial de la aglomeración de formación es la aglomeración por transhumectación. La base en este caso es una mezcla de 3 fases, que consiste en el producto fina a aglomerar, un líquido de suspensión y un líquido aglutinante, que no deben de ser miscibles entre sí. El líquido aglutinante tiene que tener la propiedad de humectar mejor el producto suspendido que el líquido de suspensión. El producto fino a aglomerar esta presente en forma suspendida en el líquido de suspensión. A continuación se incorpora el líquido aglutinante, que entra con las partículas de producto fino en efecto recíproco y que conduce a un aumento del grano. El granulado formado se separa del líquido de suspensión reutilizable, por ejemplo, mediante un dispositivo de filtración.
Muchos productos farmacéuticos pueden suministrarse en forma sólida como aglomerados. Los mismos se disuelven en el cuerpo durante un determinado intervalo de tiempo. Determinante para la velocidad para la disolución es en este caso la superficie de ataque del producto farmacéutico a disposición para el líquido corporal, es decir la superficie del producto farmacéutico. Sí disminuye la superficie por el proceso de disolución, se libre por unidad de tiempo también una cantidad menor de producto activo. En la mayoría de los casos de aplicación se desea, sin embargo, una cuota de liberación constante de producto activo. En un aspecto se centra, por consiguiente, la tarea de la presenta invención en el hecho de indicar un procedimiento para la obtención de aglomerados, que muestran esencialmente una liberación uniforme del producto activo durante todo el tiempo de
disolución.
Es a menudo deseable de producir formas de medicamentos sólidas con más de un producto activo, librándose los productos activos a diferentes momentos.
En un otro aspecto tiene la invención, por consiguiente, como base la tarea de indicar un procedimiento para la obtención de aglomerados, que contienen diferentes productos activos, que se libran de forma sucesiva.
La DE-OS 44 00 295 describe un granulado esférico que se obtiene de tal manera, que se alimentan partículas de celulosa en un dispositivo de granulado y de recubrimiento, que está dotado de un disco giratorio horizontal, que tiene una superficie lisa para el contactado con los granulados, y se pulveriza una solución de lactosa durante una ejecución de un movimiento giratorio de disco giratorio. El granulado sirve como portador para productos farmacéuticos y alimentos.
Las anteriores tareas se resuelven según la invención mediante un procedimiento para la obtención de aglomerados con una estructura de núcleo-envoltura, en el cual se preparan i) aglomerados primarios, que contienen un primer producto sólido en forma de partículas; ii) se aglomera un segundo producto sólido en forma de partículas en presencia de los aglomerados primarias con adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de la segunda etapa y, en caso dado, iii) se aglomera un n-te (significando n un número entero positivo \geq 3) producto sólido en presencia de los aglomerados de la (n-1)-te etapa con adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de la n-te etapa. La etapa iii) es facultativa. Puede repetirse, si se desea, una o varias veces. El valor de n empieza en 3 y se aumente en cada repetición en 1.
La figura 1 muestra una toma por microscopio electrónico de retículos de un aglomerado abierto y obtenido según la invención.
En el procedimiento según la invención se aglomera un producto sólido en forma de partículas en presencia de aglomerados primarios. Los aglomerados primarios sirven como gérmenes de aglomerados. Se ha determinado de forma sorprendente, que bajo estas condiciones es posible, que no se adiciona el producto sólido en forma de partículas con nueva formación espontánea de gérmenes en si mismo, sino en forma de una envoltura alrededor de los gérmenes de aglomerado previamente formados. Los aglomerados obtenidos de esta manera pueden servir, por su parte, como gérmenes de aglomerados para la aglomeración de otros productos sólidos iguales o diferentes.
Los aglomerados obtenidos según la invención contienen un núcleo y al menos una envoltura posicionada alrededor del núcleo. Si se persigue más de una envoltura, entonces se lleva a cabo la etapa iii) facultativa, en caso dado, repetidamente. Pueden obtenerse de esta manera aglomerados de núcleo-envoltura con dos o varias, por ejemplo tres, cuatro, cinco, etc... envolturas alrededor de un núcleo. La proporción en peso de núcleo a la primera envoltura o bien la proporción en peso de la envoltura interna a la envoltura externa de un par de envolturas sucesivas se sitúa preferentemente en el intervalo de 1:9 hasta 9:1, particularmente de 1:9 hasta 8:2.
El procedimiento según la invención puede llevarse a cabo como aglomeración de formación tradicional, exponiéndose a un movimiento mecánico los gérmenes de aglomerado y el producto sólido en forma de partículas, en caso dado con adición de los productos auxiliares más tarde mencionados, con humectación con el líquido aglutinante. Para este caso sirven todos los tipos de mezcladoras corrientes, como mezcladoras de cono, mezcladoras horizontales o verticales o mezcladoras de tambor, en caso dado con una trituradora.
Alternativamente puede llevarse a cabo el procedimiento según la invención en forma de una aglomeración de transhumectación. En este caso se lleva a cabo del proceso de aglomeración del producto sólido en forma de partículas en la fase líquida. Los gérmenes de aglomeración, el producto sólido en forma de partículas y, en caso dado, los productos auxiliares se reparten en un líquido de suspensión. El líquido de suspensión tiene que ser elegido de tal manera, que bien los gérmenes de aglomerado como también el producto sólido en forma de partículas son esencialmente insolubles en el mismo. A este suspensión se incorpora el líquido aglutinante. El líquido aglutinante y el líquido de suspensión tiene que ser seleccionado de tal manera, que son esencialmente no miscibles entre sí. La incorporación del líquido aglutinante puede llevarse a cabo inmediatamente a través de una tobera o en forma de una emulsión, formada por líquido aglutinante y de suspensión.
El líquido aglutinante tiene que estar elegido de tal manera, que se humecta el producto sólido en forma de partículas mejor, que el líquido de suspensión. Bajo la influencia del líquido aglutinante entran las partículas de producto sólido en efecto recíproco y se aglomeran en forma de una envoltura alrededor de los gérmenes de aglomerado. Para la realización de la aglomeración de transhumectación hace falta, por ejemplo, una cuba de agitación o un agitador cilíndrico accionado de forma continua, como se describe, por ejemplo, por la EP-A-0 690 026. La separación de los aglomerados formados del líquido de suspensión puede llevarse a cabo a través de cualquier dispositivo adecuado para el caso, por ejemplo un dispositivo de filtrado. Los aglomerados pueden secarse a continuación.
El tipo de los respectivos productos sólidos en forma de partículas no es crítico y no está sometido a ninguna limitación esencial. En cuanto está presentemente la discusión de un "producto sólido en forma de partículas", puede tratarse también de una mezcla de productos sólidos. "En forma de partículas" significa, que el producto sólido esta presente en forma de partículas discretas, que no están sometidas antes de la aglomeración esencialmente a ningunos efectos recíprocos entre sí. A menudo se trata de substancias rígidas, porosas, no pegajosas y no deformable sin problemas. Como ejemplos pueden citarse sales, como cloruro potásico, sulfato amónico, fosfato de calcio, fosfato diamónico, fosfato potásico, carbonato de calcio; compuestos orgánicos moleculares, como urea, teofilina, verapamil; compuestos reticulados tridimensionales, como zeolitas; compuestos polímeros, como polietilenglicoles con un peso molecular de, por ejemplo, 6000 hasta 9000, polímeros o copolímeros de ácidos mono- y dicarboxílicos etilénicamente insaturados, como ácido (met)acrílico o ácido maleico, y variantes modificados, por ejemplo total- o parcialmente neutralizados de los mismos; etc...
El tamaño de partículas puede variar entre amplio límites. Como marco general puede indicarse un intervalo de 1 hasta 1000 \mum, preferentemente de 1 hasta 500 \mum. Los tamaños de partículas adecuadas pueden obtenerse mediante cristalización, trituración mecánica de formas compactas, por ejemplo mediante molienda, trituración, machacado y sublimación.
En formas preferentes de ejecución llega a emplearse en el núcleo y/o al menos en una envoltura un producto activo farmacéutico, en caso dado en mezcla con productos auxiliares, como producto sólido en forma de partículas. Se entienden como producto activo farmacéutico en el sentido de la invención todas las substancias con un efecto perseguido sobre el organismo humano o animal o plantas. Pueden emplearse también combinaciones de productos activos.
Los ejemplos preferentes de productos activos, que pueden emplearse en el marco de la invención, son, entre otros, verapamil, teofilina, ibuprofeno, cetoprofeno, fluorbiprofeno, ácido acetilsalicílico, paracetamol, nifedipina o captopril.
Los productos sólidos en forma de partículas, particularmente los productos activos, pueden estar presentes para la formación del núcleo y/o de la envoltura también en mezcla con productos auxiliares. Los productos auxiliares adecuados son los aglutinantes mencionados a continuación. Otros productos auxiliares utilizables son diluyentes o bien cargas, como silicatos o tierra silícea, óxido de magnesio, dióxido de titanio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, talco, sacarosa, lactosa, almidón de trigo o de maíz, harina de patata, polivinilalcohol, aerosil, etc.... Pueden emplearse además colorantes, humectantes, conservantes y detonadores.
Los productos sólidos en forma de partículas contenidos en el núcleo y en la primera envoltura o bien en envolturas sucesivas se diferencian preferentemente en al menos una propiedad química y/o física.
Así puede tratarse en el caso de estos productos sólidos de diferentes especialidades químicas. Puede tratarse también de mezclas de una composición diferente o bien de un producto puro o de una mezcla. Un ejemplo típico de aplicación para este caso es, por ejemplo, la aplicación de una mezcla de un colorante con uno o varios productos activos y/o auxiliares sobre un núcleo, que no contiene ningún colorante.
En otra forma de ejecución se diferencia los productos sólidos en el núcleo y en la primera envoltura o bien en dos envolturas sucesivas en al menos una propiedad física, particularmente en el tamaño de partículas. Estas formas de ejecución están caracterizadas porque el primero y el segundo producto sólido en forma de partículas y/o para al menos un valor de n muestran el producto sólido (n-1)-te y n-te diferentes tamaños de partículas.
Así pueden emplearse, por ejemplo, productos sólidos materialmente idénticos con al menos una propiedad físicamente diferente, por ejemplo un tamaño de partículas diferente. Esto es, por ejemplo, interesante en casos, donde se persigue una característica de liberación uniforme de productos activos en la disolución de los aglomerados obtenidos según la invención. Así es, por ejemplo, posible, unir un núcleo poroso de productos sólidos con un mayor tamaño de partículas y una envoltura compactada más elevadamente de productos sólidos de un menor tamaño de partículas. El núcleo poroso compensaría la superficie en reducción en la disolución del aglomerado y garantizar, que la cuota de liberación no desciende significativamente. Generalmente es preferente, que el producto sólido en la primera envoltura muestra un menor tamaño de partículas que el producto sólido en el núcleo o bien el producto sólido en una envoltura externa un menor tamaño de partículas que el producto sólido en la envoltura de por debajo.
Preferentemente muestra el segundo producto sólido en forma de partículas, por consiguiente, un menor tamaño de partículas que el primer producto sólido en forma de partículas y/o para al menos un valor de n, particularmente para todos los valores, que puede ocupar n, y el producto sólido n-te en forma de partículas muestra un menor tamaño de partículas que el (n-1)-te producto sólido en forma de partículas.
Preferentemente muestra el primer producto sólido en forma de partículas en el sentido de la expansión más larga un tamaño de partículas de 50 a 800 \mum, particularmente de 100 a 500 \mum. El segundo producto sólido en forma de partículas muestra preferentemente un tamaño de partículas menor que 500 \mum, particularmente menor de 50 \mum. Generalmente muestra el segundo producto sólido en forma de partículas un tamaño de partículas de al menos 1 \mum.
En casos aislados pueden ser idénticos el primer y el segundo producto sólido en forma de partículas o bien los productos sólidos en forma de partículas de envolturas sucesivas. Así puede ser conveniente de aplicar en lugar de una envoltura con un espesor de capa mayor varias envolturas con un espesor de capa menor. Otras ventajas pueden obtenerse tal vez, sí se someten los gérmenes de aglomerados antes de la segunda aglomeración a un surtido de tamaño, donde se emplean adicionalmente tan solo gérmenes de un determinado tamaño o bien de un determinado intervalo de tamaño. De esta manera pueden obtenerse aglomerados con una distribución más estrecha del tamaño, que en una aglomeración de una etapa.
La aglomeración se lleva a cabo con adición de un líquido aglutinante. Si se forma en el procedimiento según la invención más de una envoltura alrededor de un germen de aglomerado, entonces pueden ser iguales o diferentes los líquidos aglutinantes empleados en las etapas individuales. El líquido aglutinante puede escogerse en función del producto sólido a aglomerar de un intervalo ancho de líquidos. Es esencial, que el líquido aglutinante es capaz de humectar al producto sólido a aglomerar suficientemente. Como medida para la aptitud de humectación de un líquido aglutinante puede definirse un ángulo de contacto \delta, que se denomina también como ángulo marginal o ángulo de humectación, que forma el líquido con la superficie del producto sólido. Preferentemente es el ángulo de contacto \delta menor de 90º, particularmente menor de 60º.
El líquido aglutinante puede ser elegido de tal manera, que el producto sólido a aglomerar es soluble en el mismo. Se entiende, que puede emplearse en este caso el líquido aglutinante tan sólo en una cantidad, que no basta para la disolución completa del producto sólido a aglomerar. Generalmente se emplean menos de un 20% en peso, preferentemente de un 1 hasta un 15% en peso, referido al peso del producto sólido a aglomerar, de líquido aglutinante disolvente. En la aglomeración se empieza a disolver el líquido aglutinante agregado al producto sólido a aglomerar, permaneciendo después del secado de los aglomerados puentes cristalinos entre las partículas, que provocan la unión de las partículas.
Particularmente para el caso, que el producto sólido a aglomerar es poco soluble o insoluble en el líquido aglutinante, puede agregarse al líquido aglutinante y/o al producto sólido a aglomerar una substancia soluble en el líquido aglutinante, que conduce después del secado de los aglomerados a puentes de materiales entre las partículas. En este caso sirven, por ejemplo, sales orgánicas e inorgánicas, como cloruro sódico, cloruro potásico, nitrato potásico, nitrato sódico o acetato sódico, a temperatura ambiente ácidos sólidos orgánicos, como ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido adípico; azúcares, como, por ejemplo, monosacáridos, como glucosa, fructosa; di- u oligosacáridos, como sacarosa o lactosa; o urea.
En formas preferentes de ejecución se agrega del líquido aglutinante y/o del producto sólido a aglomerar un aglutinante polímero. Los ejemplos de aglutinantes polímeros adecuados son polietilenglicoles, polipropilenglicoles y polímeros mixtos de los mismos, lactamas de polivinilo, particularmente polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de lactamas de vinilo, como N-vinilpirrolidona, N-vinilpiperidona y N-vinil-\varepsilon-caprolactama, N-vinilpirrolidona con ácido (met)acrílico, ésteres de ácidos (met)acrílicos, ésteres vinílicos, particularmente acetato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente saponificado, polivinilalcohol, acrilatos de polihidróxialquilo, (met)acrilatos de polihidróxialquilo, poliacrilatos y poli(met)acrilatos, copolímeros de (met)acrilato de metilo y ácido acrílico, celuloseésteres, celuloseéteres, particularmente metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, particularmente hidroxipropilcelulosas, hidróxoalquil-alquilcelulosas, particularmente hidróxipropil-etilcelulosa, ftalatos de celulosa, particularmente celuloseacetateftálato e hidróxipropilmetilceluloseftalato y maná, particularmente galactomaná. Pueden utilizarse también polímeros biológicamente degradables, como polihidróxialcanoatos, por ejemplo ácido polihidroxibutírica, ácido poliláctico, poliaminoácidos, por ejemplo polilisina, poliasparagina, polidioxanos y polipetitas. los aglutinantes polímeros empleados pueden ser según el tipo del producto sólido a aglomerar hidrófilos o hidrófobos. Los aglutinantes pueden ser solubles o dispersados o bien dispersables.
En el procedimiento según la invención se disponen aglomerados primarios, que contienen un primer producto sólido en forma de partículas. Los mismos pueden obtenerse según cualquier procedimiento de aglomeración. Se prefiere, que se obtienen los aglomerados primarios mediante aglomeración del primer producto sólido en forma de partículas mediante una aglomeración de formación o una aglomeración ce transhumectación con empleo de un líquido aglutinante. En este caso puede referirse a las explicaciones anteriores, llevándose a cabo, sin embargo, la aglomeración del primer producto sólido en forma de partículas en ausencia de gérmenes de aglomerado con formación de gérmenes espontánea. Es particularmente ventajoso, llevar a cabo la aglomeración del primer producto sólido en forma de partículas para dar aglomerados primarios en el mismo dispositivo, en el cual se lleva a cabo a continuación la adición del segundo y, en caso dado, los demás productos sólidos en forma de partículas. Así puede disponerse el primer producto sólido en forma de partículas con adición de un líquido aglutinante para ser aglomerado a aglomerados primarios. Con adición de demás líquido aglomerante o bien de otro líquido aglomerante y del segundo producto sólido en forma de partículas se lleva a cabo su aglomeración con formación de una envoltura alrededor de los aglomerados primarios, que sirven como gérmenes de aglomerados. Si se persiguen demás envolturas, entonces se repite la forma de proceder anteriormente descrita una hasta varias veces.
Los aglomerados primarios muestran habitualmente un tamaño de 50 hasta 1500, preferentemente de 100 hasta 1000 \mum. Particularmente para el caso, que se persigue una estrecha distribución del tamaño de los aglomerados, pueden someterse los aglomerados primarios a un surtida según el tamaño. Se emplean tan sólo aglomerados primarios de un tamaño determinado o bien de un determinado intervalo de tamaño adicionalmente. En caso de una aglomeración de demás envolturas pueden someterse los aglomerados de la anterior etapa también a un fraccionamiento de tamaño.
El procedimiento según la invención tiene muchas posibilidades de aplicación. Para el empleo en el campo farmacéutico pueden obtenerse, por ejemplo, aglomerados con un gradiente de densidad variable desde el punto centro radialmente hasta fuera, en los cuales pude influirse sobre la cantidad librada de producto activo no tan solo a través del diámetro, sino también sobre una porosidad en función del diámetro. Pueden obtenerse según el procedimiento según la invención medicamentos sólidos, en los cuales se combinan dos productos activos diferentes, que se liberan de forma sucesiva. Por ejemplo puede disolverse el producto activo en una envoltura externa en el estomago, el producto activo en una envoltura interna, por ejemplo, en el núcleo, en el intestino. Según el procedimiento según la invención puede pueden elaborarse también productos activos incompatibles para dar una forma de dosificación uniforme.
En el campo de los agentes auxiliares de lavado, por ejemplo pueden aplicarse, por ejemplo, un inhibidor de incrustación y un blanqueante en forma de envoltura sobre un núcleo de un tensioactivo. La invención de explicará mediante los siguientes ejemplos con más detalle.
Ejemplo 1
Este ejemplo representa la obtención de un aglomerado de núcleo-envoltura con teofilina cristalina (tamaño de partículas medio de 100 \mum) en el núcleo y teofilina pulverulenta (tamaño medio de partículas 10 \mum) en la envoltura. La aglomeración se lleva a cabo en forma de una aglomeración de transhumectación con ciclohexano como líquido de suspensión y agua como líquido aglutinante.
La aglomeración se llevó a cabo en un recipiente de cristal de doble pared con una capacidad para 2 litros bajo condiciones ambiente. Como dispositivo de agitación sirvió un agitador de cuatro hojas transportador hacia arriba, cuyas hojas estaban fijadas bajo un ángulo de ajuste de 45º por 90º. Como perturbador de corriente se insertaron 3 hojas en el recipiente con una anchura de 15 mm.
Se llenaron 700 ml de ciclohexano y 140 g de teofilina cristalina al recipiente. La teofilina cristalina se distribuyó en el ciclohexano agitando con 700 revoluciones por minuto de manera uniforme. Mediante una tobera con un diámetro de 1,4 mm, que estaba fijada 6 cm por debajo de la superficie de la suspensión, se incorporaron durante 30 minutos 73 ml de agua completamente desalinizada bajo una presión de 2 bar. Los gérmenes así obtenidos se dejaron en la suspensión.
Con agitación constante con 700 revoluciones por minuto se diluyó la suspensión con 700 ml de ciclohexano. A continuación se incorporaron 280 g de teofilina pulverulenta a través de un embudo al recipiente. A continuación se agregaron bajo las mismas condiciones como antes 109,2 ml de agua completamente desalinizada durante 45 minutos.
A continuación se desmontó el agitador de hojas y se filtró su contenido a través de un filtro en vacío. Se secaron los aglomerados en el aire. Se obtenían aglomerados de núcleo-envoltura con un núcleo poroso de teofilina cristalina y una envoltura compactada de teofilina pulverulenta. La figura 1 muestra una toma de microscopio electrónico de retículos de un aglomerado abierto.
Ejemplo 2
Se obtenían aglomerados de núcleo-envoltura con un núcleo de carbonato de calcio (tamaño de partículas aproximadamente de 4 \mum) y una envoltura de una mezcla, constituida por carbonato de calcio (tamaño de partículas aproximadamente de 4 \mum) y riboflavina C. Tanto el núcleo como también la envoltura contenían como aglutinante polivinilpirrolidona (valor de K 30).
Se disponían 1000 g de carbonato de calcio así como 50 g de polivinilpirrolidona en el recipiente de mezcla de una mezcladora de Eirich y se mezclaron previamente a una aportación de energía máxima de 2 minutos. Con una aportación de energía máxima se agregaron distribuidos durante 40 segundos 160 g de agua con una botella pulverizadora. A continuación se mezcló adicionalmente durante otros 10 segundos sin más alimentación de líquido.
Se mezclaron previamente 4000 g de carbonato de calcio, 300 g de riboflavina C así como 215 g de polivinilpirrolidona durante 5 minutos. Se agregaron 1050 g de esta mezcla a los gérmenes de aglomerado obtenidos como anteriormente descritos. Se mezcló durante 48 segundos con un ciclón de estrella con un número de revoluciones del ciclón de 1500 revoluciones por minuto y un número de revoluciones del plato de 84 revoluciones por minuto con un funcionamiento en sentido opuesto de recipiente y ciclón. En el transcurso de 25 segundos se agregaron 100 g de agua mediante una botella pulverizadora y a continuación se mezclaron adicionalmente durante 74 segundos. Se obtenían aglomerados de núcleo-envoltura con un núcleo de carbonato de calcio incoloro y una envoltura de carbonato de calcio de color amarillo.

Claims (7)

1. Procedimiento para la obtención de aglomerados con una estructura de núcleo-envoltura, en el cual se
i)
pone a disposición aglomerados primarios, que contienen un primer producto sólido en forma de partículas;
ii)
se aglomera un segundo producto sólido en forma de partículas en presencia de los aglomerados primarios con adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de la segunda etapa y, en caso dado,
iii)
se aglomera un n-te (n \geq 3) producto sólido en presencia de los aglomerados de la (n-1)-te etapa con adición de un líquido aglutinante para dar aglomerados de la n-te etapa, llevándose a cabo la aglomeración en la etapa ii) y/o iii) en un líquido de suspensión, en el cual son esencialmente insolubles el primer producto sólido en forma de partículas como también el segundo producto sólido en forma de partículas o bien el (n-1)-te producto sólido en forma de partículas y el n-te producto sólido en forma de partículas, y que no es esencialmente miscible con el líquido aglutinante.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el primero y segundo producto sólido en forma de partículas y/o para al menos un valor de n el (n-1)-te y el n-te producto sólido muestran tamaños de partículas diferentes.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el segundo producto sólido en forma de partículas muestra un tamaño menor de partículas que el primer producto sólido en forma de partículas y/o para al menos un valor de n el n-te producto sólido en forma de partículas muestra un menor tamaño de partículas que el (n-1)-te producto sólido en forma de partículas.
4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque el primero y el segundo y/o para al menos un valor de n el (n-1)-te y el n-te producto sólido en forma de partículas son idénticos en el producto.
5. Procedimiento según una de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque el primer producto sólido en forma de partículas muestra un tamaño de partículas de 50 hasta 800 \mum.
6. Procedimiento según una de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque el segundo producto sólido en forma de partículas muestra un tamaño de partículas de menos de 500 \mum.
7. Procedimiento según una de las anteriores reivindicaciones, caracterizado porque se lleva a cabo la aglomeración en la etapa ii) y/o iii) en presencia de una substancia formador de puente y/o de un aglutinante.
ES99962207T 1998-12-04 1999-12-03 Procedimiento para la obtencion de aglomerados con una estructura de nucleo-envoltura. Expired - Lifetime ES2217857T3 (es)

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