ES2218191T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos.

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ES2218191T3
ES2218191T3 ES00950173T ES00950173T ES2218191T3 ES 2218191 T3 ES2218191 T3 ES 2218191T3 ES 00950173 T ES00950173 T ES 00950173T ES 00950173 T ES00950173 T ES 00950173T ES 2218191 T3 ES2218191 T3 ES 2218191T3
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ES
Spain
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indolin
piperidin
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tetrahydropyridin
azaindolin
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ES00950173T
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Odd-Geir Berge
Alf Claesson
Britt-Marie Swahn
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AstraZeneca AB
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AstraZeneca AB
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Abstract

¿ Un compuesto de la Fórmula I en forma racémica o en la forma de un enantiómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H, R2 es a) H, b) alquilo C1¿C4, o c) halógeno, R3 es a) H, b) alquilo C1¿C4, o c) halógeno, R4 es a) H, b) alquilo C1¿C4, o c) halógeno; R2 y R3 pueden, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, formar un anillo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/o sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1¿C6, alcoxi C1¿C6, CF3, OH, ciano, amino, alquil C1¿C6¿NH¿, (alquil C1¿C6)2¿N¿, CN, NH2SO2, NH2CO¿, o alquil C1¿C6¿CO¿; cualquier resto amino en R2¿R4 puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1¿C6 que pueden formar parte de un anillo; Ar es a) benceno, o b) piridina, X es a) ¿NHCO¿, b) ¿CONH¿, o c) ¿NH¿SO2¿, Y es un enlace simple; Z es a) ¿CH2CH2CH2¿, o b) ¿CH=CHCH2¿, excluyendo los compuestos racémicos en los cuales Ares benceno, R2¿R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace simple, Z es ¿CH2CH2CH2¿, y R1 es etilo o n¿propilo.

Description

Nuevos compuestos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de espirooxiindol, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con un efecto analgésico. Los compuestos de la invención pueden utilizarse por consiguiente en la prevención y el tratamiento del dolor. En aspectos adicionales, la invención se refiere a compuestos para uso en terapia; procesos para preparación de tales nuevos compuestos; a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo; y al uso de los compuestos activos en la fabricación de medicamentos para el uso médico arriba indicado. La invención se refiere también a nuevos compuestos intermedios para uso en la preparación de los nuevos compuestos.
Antecedentes de la técnica
Ciertos derivados de espirooxiindol se conocen como compuestos intermedios en las síntesis de ligandos receptores de vasopresina por la patente U.S. No. 5.728.723 (Elf Sanofi).
Las solicitudes de patente WO 9741125 (SKB), WO 9711697 (MSD), WO 9527712 (CEMAF), y WO 9315051 (Elf) describen también espirooxiindoles como compuestos intermedios de síntesis.
Ciertos derivados de espirooxiindol se conocen como anestésicos locales por Komet y Thio, Journal of Medicinal Chemistry 1976, 19, 892-8. Esta publicación describe mezclas racémicas y los estudios biológicos se limitaron a toxicidad (DL_{50}) en ratones y actividad anestésica local (bloqueo del nervio ciático de la rata) en cuyo ensayo los compuestos se encontraron inferiores a la lidocaína. No se menciona efecto analgésico alguno de los derivados de espirooxiindol.
Sin embargo, persiste la necesidad de nuevos agentes terapéuticos para tratar el dolor crónico. El dolor crónico puede estar causado por daño a los nervios o por una diversidad de lesiones. En la actualidad no se conoce con toda claridad por qué algunas lesiones más o menos visibles pueden provocar dolor. Los profesionales de la medicina encuentran a menudo incluso analgésicos potentes, tales como los opioides, angustiosamente ineficaces cuando el estado de dolor implica el sistema nervioso propiamente dicho, tanto periférico como central. Se hace referencia a menudo a estos estados de dolor como dolor neuropático. Como recurso final, los clínicos prescriben en muchos casos fármacos que no están considerados como analgésicos verdaderos, pero que por ensayos de tanteo se han encontrado parcialmente útiles. Tales agentes incluyen antidepresivos tricíclicos, por ejemplo amitriptilina, anticonvulsivos como carbamazepina y gabapentina, y algunos anestésicos locales y antiarrítmicos, especialmente mexiletina.
Sorprendentemente, se ha encontrado que ciertos derivados de espirooxiindol exhiben propiedades analgésicas satisfactorias y son particularmente eficaces en el tratamiento del dolor crónico.
Exposición de la invención
Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de la Fórmula I, que son derivados de espirooxiindol, son compuestos analgésicos particularmente eficaces y por consiguiente adecuados en el tratamiento del dolor.
En un aspecto, la presente invención se refiere, así pues, a compuestos de la fórmula general I
1
en forma racémica o en la forma de un enantiómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R^{1} es H,
R^{2} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{4}, o
c) halógeno,
R^{3} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{4}, o
c) halógeno,
R^{4} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{4}, o
c) halógeno;
R^{2} y R^{3} pueden, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, formar un anillo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/o sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, ciano, amino, alquil C_{1}-C_{6}-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN, NH_{2}SO_{2}, NH_{2}CO-, o alquil C_{1}-C_{6}-CO-;
cualquier resto amino en R^{2}-R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} que pueden formar parte de un anillo;
Ar es
a) benceno, o
b) piridina,
X es
a) -NHCO-,
b) -CONH-, o
c) -NH-SO_{2}-,
Y es un enlace simple;
Z es
a) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o
b) -CH=CHCH_{2}-,
excluyendo los compuestos racémicos en los cuales Ar es benceno, R^{2}-R^{4} es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace simple, Z es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R^{1} es etilo o n-propilo.
Los enantiómeros puros, mezclas racémicas y mezclas desiguales de dos enantiómeros están dentro del alcance de la invención. Debe entenderse que, asimismo, todas las formas diastereoisómeras posibles están dentro del alcance de la invención.
Será apreciado también por los expertos en la técnica que, aunque los derivados de compuestos de Fórmula I pueden no poseer actividad farmacológica como tales, los mismos pueden administrarse por vías parenteral u oral y metabolizarse posteriormente en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Tales derivados, de los cuales el N-óxido es un ejemplo, pueden describirse por tanto como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de Fórmula I están incluidos dentro del alcance de la invención.
Dependiendo de las condiciones de proceso, los productos finales de la Fórmula I se obtienen sea en forma neutra o en forma de sal. Formas de sal incluyen hidratos y otros solvatos así como polimorfos en forma cristalina. Tanto la base libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención.
Las sales de adición de ácido de los nuevos compuestos pueden, de manera conocida per se, transformarse en la base libre utilizando agentes básicos tales como álcalis, o por intercambio iónico. La base libre obtenida puede formar también sales con ácidos orgánicos o inorgánicos.
En la preparación de las sales de adición de ácido, se utilizan preferiblemente aquellos ácidos que forman convenientemente sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ácidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o alicíclicos, ácidos carboxílicos o sulfónicos aromáticos o heterocíclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halogenobencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenosulfónico. Todos los polimorfos de forma cristalina están dentro del alcance de la invención.
De modo adicionalmente sorprendente, se ha encontrado que los (S)-enantiómeros de los compuestos de Fórmula I poseen una actividad analgésica mayor que los (R)-enantiómeros, y son preferidos por consiguiente para uso terapéutico antes que los últimos y las mezclas racémicas.
Otro aspecto de la presente invención es por consiguiente el S-enantiómero, con referencia al espirocarbono marcado, de los compuestos de la fórmula general I
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define arriba.
Las definiciones siguientes se aplicaran a todo lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas:
El término "alquilo C_{1}-C_{6}" denota un grupo alquilo cíclico o de cadena abierta, lineal o ramificado, sustituido o insustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alquilo incluyen, pero sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciclohexilo, y ciclopentilo.
El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" denota un grupo O-alquilo, en el cual alquilo es como se define arriba.
Los términos "alquilo C_{1}-C_{4}", "alquilo C_{1}-C_{3}", "alquilo C_{1}-C_{2}" tienen el significado correspondiente a "alquilo C_{1}-C_{6}".
El término "halógeno" incluye grupos fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "arilo" denota un hidrocarburo aromático C_{6}-C_{14} sustituido o insustituido e incluye, pero sin carácter limitante, benceno, naftaleno, indeno, antraceno, fenantreno, y fluoreno.
El término "sustituido" denota v.g. un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquilarilo C_{1}-C_{6} o arilo como se define arriba que está sustituido con uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, ciano u oxo.
El término "heteroátomos" denota un átomo de nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo.
Compuestos muy preferidos de acuerdo con la invención se enumeran en la tabla siguiente. Los compuestos pueden encontrarse en forma neutra o en forma de sal como se indica anteriormente, por ejemplo en forma de hidrocloruro.
\bullet 5-fluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 5-fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet (R)-5-fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet (S)-5-fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet acetato de 5,7-difluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 5,7-difluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet (S)-5,7-difluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1',5-dimetilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 5-metil-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 6-metil-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 4-metilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 4-metil-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 4-metil-1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
\bullet (S)-(+)-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-etilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-alilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-ciclopropilmetilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-butilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-s-butilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet (S)-(+)-1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-propilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-butilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-sec-butilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-propil-5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-propilespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet 1'-propil-6-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
\bullet hidrocloruro de 1'-propilespiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-ona,
\bullet hidrocloruro de 1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidina],
\bullet 2,3-dihidro-1H-1'-propilespiro[tieno[3,2-b]pirrol-3,3'- piperidin]-2-ona
\bullet 2,3,1',2',3',6'-hexahidro-1H-espiro[tieno[3,2-b]-pirrol- 3,3'-piridin]-2-ona
\bullet 2,3,1',2',3',6'-hexahidro-1H-espiro[5,8-diazaindol-3,3'-piridin]- 2-ona
\bullet 1',2',3',4'-tetrahidroespiro[indolin-3,3'-(7H)azepin]-2-ona
\bullet 1',2',3',4'-tetrahidroespiro[7-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-ona
\bullet 1'-etil-1',2',3',4'-tetrahidroespiro[4-azaindolin-3,3'-(7H)- azepin]-2-ona
\bullet 1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona, 1'-óxido.
Otros compuestos muy preferidos de acuerdo con la invención
Asimismo, estos compuestos pueden encontrarse en forma neutra o en forma de sal como se ha indicado anteriormente.
(S)-5-cloro-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-5-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-5,6-dimetilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-6-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-5,7-difluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-7-cloroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-7-fluoro-5-metilespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-5-metoxiespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
(S)-5-cloroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona.
Preparación
La presente invención proporciona también los procesos siguientes para la preparación de compuestos de la fórmula general I. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica utilizando materiales de partida disponibles comercialmente, o que se preparan fácilmente. Muchos métodos útiles para la síntesis de oxiindoles han sido revisados por G.M. Karp en Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25, 481-513, que se incorpora en esta memoria por referencia.
Debe entenderse que ciertos grupos funcionales pueden interferir con otras sustancias reaccionantes o reactivos en las condiciones de reacción y por consiguiente pueden precisar protección temporal. El uso de grupos protectores se describe en "Protective Groups In Organic Syn-thesis", 2ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Proceso A
Un proceso para fabricación de compuestos con la fórmula general I comprende los pasos siguientes:
a)
Los compuestos de Fórmula IV
3
en la cual L es un halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, Ar, R^{2}-R^{4} son como se define en la Fórmula I, o se pueden convertir en tales grupos posteriormente en la secuencia de síntesis, se acoplan con un compuesto de la fórmula general II, o un alquiléster inferior correspondiente, v.g. metil- o etil-éster,
4
en la cual R^{1} es como se define para la Fórmula I o es un grupo protector de nitrógeno, v.g. un grupo Boc, para dar un compuesto de la fórmula general VII
5
b)
La amida resultante de la fórmula general VII se somete luego a ciclación utilizando condiciones de reacción de Heck con paladio como catalizador o a veces en condiciones de generación de radicales para dar, después de la eliminación opcional de los grupos protectores, un grupo de la fórmula general I.
Cuando el espiro-compuesto formado anteriormente contiene un enlace doble, éste puede hidrogenarse sobre un catalizador metálico para dar el compuesto saturado correspondiente, o por otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El producto se desprotege posteriormente, en caso necesario, o el compuesto intermedio protegido ciclado puede hacerse reaccionar ulteriormente con, por ejemplo, reactivos organometálicos, para dar nuevos compuestos de la invención en los cuales existe un grupo alquilo o alquinilo en sustitución de un átomo de bromo o un grupo aril- o alquilsulfoniloxi.
Proceso B
a)
Los compuestos de Fórmula IV
6
en la cual Ar, R^{2}-R^{4}, Y son como se definen en la Fórmula I, y X es -NHCO- o -NH-SO_{2} se someten a alquilación con un compuesto de la fórmula general IX
7
en la cual Z es como se define en la Fórmula I, L es un grupo bromo, yodo, arilo o alquilsulfoniloxi, v.g. grupo trifluorometilsulfoniloxi, A es oxígeno o nitrógeno, y PG es un grupo protector adecuado, o, cuando A es nitrógeno, es igual a R^{1} de la Fórmula I, para dar compuestos de la fórmula general XII
8
en la cual Ar, R^{2}-R^{4}, Y y Z son como se define en la Fórmula I, X es -NHCO-, o -NH-SO_{2}-, A es oxígeno o nitrógeno y PG es un grupo protector adecuado o, cuando A es nitrógeno, es igual a R^{1} de la Fórmula I.
b)
Se realiza un paso de transformación opcional cuando A es oxígeno, en el cual la función oxígeno se convierte en la función amino correspondiente por métodos bien conocidos en la técnica. Una vía adecuada para realizar esta conversión consiste en eliminar el grupo protector para generar el alcohol primario correspondiente, el cual se convierte luego en un grupo lábil adecuado, v.g. un grupo tosilato. El grupo lábil se desplaza después de ello por medio de un nucleófilo amínico adecuado para dar un compuesto de la fórmula general XII, en la cual A es nitrógeno.
c)
Los compuestos de la Fórmula XII pueden someterse posteriormente y después de la eliminación opcional de grupos protectores a ciclación al sistema espiro para dar compuestos de la Fórmula I en condiciones estándar de Mannich.
Proceso C
a)
Los compuestos de la fórmula general III
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9
en la cual Ar, R^{1}-R^{4} son como se define en la Fórmula I o R^{1} es un grupo protector bencílico, se oxidan a compuestos de la fórmula general VI
10
en la cual Ar, R^{1}-R^{4} son como se define en la Fórmula I o R^{1} es un grupo protector bencílico, como se describe en Kornet y Thio, Journal of Medicinal Chemistry 1976, 19, 892-8 o como se menciona en la revisión de Karp citada anteriormente.
c)
Los compuestos de la fórmula general VI se someten posteriormente a ciclación en condiciones de estándar de la reacción de Mannich para dar un compuesto de la fórmula general I.
Proceso D
a)
Los compuestos de la fórmula general V
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11
en la cual Ar, R^{2}-R^{4}, X e Y son como se definen en la Fórmula I y PG es un grupo protector de amino, se someten a cierre de anillo utilizando un complejo de rutenio o molibdeno como catalizador en condiciones de reacción estándar para dar compuestos de la fórmula general VIII
\vskip1.000000\baselineskip
12
Esta reacción de metátesis se describe con mayor detalle en la revisión publicada por Grubbs, R.H. y Chang, S. Tetrahedron 1998, 54, 4413-50.
El compuesto intermedio V se puede preparar por métodos conocidos por las personas expertas en la técnica, por ejemplo por alquilación del compuesto intermedio IV con, v.g. bromuro de alilo seguido por una relación de Mannich con una amina secundaria para dar un compuesto de la fórmula general Va, como se muestra esquemáticamente a continuación.
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13
14
En el proceso B y C, el grupo protector de amino utilizado es preferiblemente un grupo fácilmente eliminable, por ejemplo grupos pertenecientes a la clase arilmetilo que puede eliminarse fácilmente por hidrogenólisis, liberando así la amina secundaria de Fórmula I (R^{1} = H). Dicho compuesto se puede convertir en una amina terciaria, por métodos de alquilación bien conocidos en la técnica. Otros grupos protectores adecuados que se describen en la bibliografía de química orgánica son, por ejemplo un grupo alil-carbamato o un grupo 4-metoxibencilo.
Muchas interconversiones de los grupos R^{2} y R^{3} son también evidentes para un experto en la técnica.
Los compuestos de la fórmula general I preparados de este modo son racémicos. Como es bien conocido en la técnica, la resolución de los dos enantiómeros puede realizarse convenientemente por métodos clásicos de cristalización utilizando un ácido quiral tal como ácido L- o D-ditoluoiltartárico o ácido (+) o (-)-1-canfo-sulfónico en un disolvente adecuado tal como acetona, agua, alcohol, acetato de etilo o sus mezclas. Otro método para conseguir el mismo objetivo consiste en separar los enantiómeros por cromatografía en una columna quiral tal como Chiralcel OD o Kromasil TBB, que están disponibles comercialmente. Un método adicional bien conocido para obtener enantiómeros puros es por preparación de un derivado de un compuesto intermedio racémico, por ejemplo una amida de una amina secundaria, con un ácido enantioméricamente puro y separación posterior de los diastereoisómeros así formados por cristalización o por cromatografía.
Uso médico
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I para uso en terapia, en particular para uso en el tratamiento del dolor. La invención proporciona también el uso de un compuesto de la Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
Los nuevos compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis de dolor de diferentes orígenes y causas e incluyen estados de dolor tanto agudos como crónicos. Ejemplos son dolor causado por traumatismo ocasionado por productos químicos, mecánico, radiación, térmico, infeccioso o inflamatorio tisular o por cáncer, dolor post-operatorio, dolor de cabeza y migraña, diversas condiciones artríticas e inflamatorias tales como osteoartritis y artritis reumatoide, dolor miofascial y dolor en la parte inferior de la
espalda.
Asimismo condiciones neuropáticas de origen central o periférico pueden tratarse o prevenirse con los compuestos de la invención. Ejemplos de estas condiciones dolorosas son neuralgia del trigémino, neuralgia post-herpética (PHN), mono/poli-neuropatía diabética, traumatismo de nervios, lesión de la médula espinal, post-accidente cerebrovascular súbito central, esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson. Otros estados dolorosos de origen visceral tales como causados por úlcera, dismenorrea, endometriosis, IBS, dispepsia, etc. pueden tratarse o prevenirse también con los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son útiles como agentes terapéuticos en estados de enfermedad con actividad neuronal inadecuada o en neuroprotección, por ejemplo como anticonvulsivos en la epilepsia, en el tratamiento de sarna, tinnitus, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), Alzheimer, accidente cerebrovascular súbito, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, corea de Huntington, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (OCD), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (con inclusión de trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (v.g. síndrome de Tourette), y rigidez muscular (espasticidad).
Un objetivo primario de la invención es utilizar compuestos de la Fórmula I para tratamiento oral de estados de dolor neuropático o central.
Los compuestos de la invención son útiles también para el tratamiento de los efectos asociados con la retirada de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como un agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, trastornos de pánico y/o agresión.
La dosis típica diaria de la sustancia activa varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como por ejemplo el requerimiento individual de cada paciente, la vía de administración y la enfermedad. En general, las dosis estarán comprendidas en el intervalo de 0,1 a 1000 mg por día de sustancia activa.
Formulaciones farmacéuticas
En otro aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.
Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal, parenteral o de otro tipo. La formulación farmacéutica contiene un compuesto de la invención en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El vehículo puede encontrarse en forma de un diluyente sólido, semi-sólido o líquido, o una cápsula. Estas preparaciones farmacéuticas son un objeto adicional de la invención. Usualmente la cantidad de compuestos activos está comprendida entre 0,1 y 95% en peso de la preparación.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención, el compuesto seleccionado puede mezclarse con ingredientes sólidos, pulverizados, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así como con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearil-fumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla puede procesarse luego en gránulos o comprimirse en tabletas.
Pueden prepararse cápsulas de gelatina blanda con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto o compuestos activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto activo. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener también el compuesto activo en combinación con ingredientes sólidos pulverizados tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina.
Las unidades de dosificación para administración rectal se pueden preparar (i) en forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado apara cápsulas de gelatina rectales; (iii) en forma de un micro-enema listo para ser utilizado; o (iv) en forma de una formación seca de micro-enema para reconstitución en un disolvente adecuado inmediatamente antes de la administración.
Las preparaciones líquidas pueden prepararse en forma de jarabes o suspensiones, v.g. soluciones o suspensiones que contienen el ingrediente activo, estando constituido el resto, por ejemplo, por azúcar o alcoholes-azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, conservantes, sacarina y carboximetil-celulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas pueden prepararse también en forma de un polvo seco que se reconstituye con un disolvente adecuado antes de su utilización.
Las soluciones para administración parenteral pueden prepararse como una solución de un compuesto de la invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones pueden contener también ingredientes estabilizadores, conservantes y/o ingredientes tampón. Las soluciones para administración parenteral pueden prepararse también como una preparación seca que se reconstituye con un disolvente adecuado antes de su empleo.
La dosis típica diaria de la sustancia activa varía dentro de un intervalo amplio y dependerá de diversos factores tales como por ejemplo el requerimiento individual de cada paciente, la vía de administración y la enfermedad. En general, las dosis orales y parenterales estarán comprendidas en el intervalo de 0,1 a 1000 mg por día de sustancia activa.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse también en formulaciones, juntos o en combinación para uso simultáneo, separado o secuencial, con otros ingredientes activos, tales como
a) analgésicos opioides, por ejemplo morfina, cetobemidona o fentanil
b) analgésicos de la clase NSAID, por ejemplo ibuprofeno, selecoxib o ácido acetilsalicílico
c) aminoácidos tales como gabapentina o pregabalina
d) adyuvantes analgésicos tales como amitriptilina o mexiletina
e) antagonistas de NMDA, por ejemplo cetamina o dextrometorfano
f) agentes bloqueantes de los canales de sodio, por ejemplo lidocaína
g) anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina o lamotrigina
h) cannabinoides.
Compuestos intermedios
Un aspecto adicional de la invención está constituido por nuevos compuestos intermedios que son útiles en la síntesis de compuestos de acuerdo con la invención.
Así, la invención incluye
(a) un compuesto de la Fórmula XI
15
en la cual Ar, R^{1}-R^{4} y X son como se define para la Fórmula I, L es bromuro, yoduro, o triflato y R^{1} puede ser también un grupo protector de nitrógeno, tal como un grupo alcoxicarbonilo o un grupo bencilo, de los cuales es especialmente preferido t-butoxicarbonilo, y X, cuando contiene un átomo de nitrógeno, puede estar sustituido opcionalmente con un grupo t-butoxicarbonilo.
Ejemplos 1. Preparación de los compuestos de la invención
Todos los productos químicos y reactivos se utilizaron tal como se reciben de los suministradores. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) ^{13}C y ^{1}H se registraron en un espectrómetro Varian Unity 400 (400 MHz). La cromatografía sobre gel de sílice (SGC) se llevó a cabo en gel de sílice 60 (mallas 230-400). La espectrometría de masas (MS) se llevó a cabo en los modos de termopulverización positiva (TSP+), ionización química (CI), o de impacto de electrones (EI).
Otras abreviaturas
Boc, t-butiloxicarbonilo; DCM, diclorometano; EtOAc, acetato de etilo.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 5-fluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
3-(2-Bromo-4-fluorofenilcarbamoil)-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato de t-butilo
Se disolvió 2-bromo-4-fluoroanilina (2,53 g, 13,3 mmol) en diclorometano (30 ml) en atmósfera de N_{2} y se añadió trimetilaluminio (2,0 M en hexanos, 8 ml). La solución se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se añadió una solución de 1-t-butil-éster, 3-metil-éster del ácido 5,6-dihidro-2H-piridina-1,3-dicarboxílico (3,67 g, 13,3 mmol) en DCM (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} saturado, seguido por DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de tolueno a acetonitrilo para dar el compuesto del título (4,55 g) con 86% de rendimiento como un aceite amarillo. R_{f} 0,54 (tolueno/acetonitrilo 3:1). MS(TSP+) m/z calculado para [M+NH_{4}]^{+}: 416, 418, observado: 416, 418.
Paso B
3-[(2-Bromo-4-fluorofenil)-(t-butoxicarbonil)-carbamoil]-1,2,5,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de t-butilo
El producto del Paso A (3,51 g) se disolvió en acetonitrilo seco en atmósfera de N_{2}. Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (120 mg, 0,98 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (2,08 g, 9,53 mmol). Después de reacción durante una noche, se destiló el acetonitrilo por arrastre y el residuo se disolvió en dietil-éter (200 ml): la fase etérea se extrajo con solución acuosa 0,2 M de ácido cítrico (3 \times 50 ml) y luego con NaHCO_{3} saturado (3 \times 50 ml). El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de tolueno a acetonitrilo para dar el compuesto del título con 91% de rendimiento como un aceite amarillo. MS(TSP+) m/z observado: 516,518 (20%).
\newpage
Paso C
5-Fluoro-2-oxoespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1,1'-dicarboxilato de di-t-butilo
La amida del Paso B (994 mg, 1,99 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 ml) en atmósfera de N_{2}. Se añadieron trifenilfosfina (133 mg, 0,51 mmol), trietilamina (0,42 ml, 3 mmol) y acetato de paladio (50 mg, 0,22mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 días en atmósfera de N_{2}. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de tolueno a acetonitrilo para dar el compuesto del título (604 mg) con 73% de rendimiento como un aceite amarillo. R_{f} 0,58 (tolueno/acetonitrilo 3:1). MS(CI, NH_{3}) m/z 436.
Paso D
5-Fluoro-2-oxoespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin)]-1'-carboxilato de t-butilo
El compuesto procedente del Paso A (1,00 g, 2,50 mmol) se sometió a ciclación para dar el compuesto del título (382 mg) con 48% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Paso C. MS(TSP+) m/z [M+H]^{+}: 319.
Paso E
5-Fluoro-2-oxoespiro[indolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dicarboxilato de di-t-butilo
El producto del Paso C (590 mg, 1,41 mmol) se hidrogenó en etanol absoluto (20 ml) utilizando PtO_{2} y H_{2} (3,5 atm) durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró utilizando papel de filtro 00H y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (563 mg) con 95% de rendimiento. MS(TSP+) m/z calculado para [M-BOC+H]^{+}: 321, observado: 321.
Paso F
5-Fluoro-2-oxoespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2'-carboxilato de t-butilo
El producto del Paso D (344 mg, 1,08 mmol) se transformó para dar el compuesto del título (295 mg) siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el Paso B. MS(TSP+) m/z [M+H]^{+}: 321.
Paso G
Hidrocloruro de 5-fluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El producto del Paso E (563 mg, 1,34 mmol) se disolvió en metanol (10 ml) y se trató con HCl (solución etérea 2,5 M, 5 ml). Se separaron los disolventes por arrastre para dar el producto (341 mg) con 99% de rendimiento como un sólido blanco. Se aplicó también el mismo procedimiento al producto del Paso F. MS(TSP+) m/z calculado para [M-CI]^{+}: 221, observado: 221.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 5-fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
La amina del Ejemplo 1 se sometió a alquilación utilizando el Procedimiento 1, Método A. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de tolueno a acetonitrilo/trietilamina 100:5 para dar la amina con 64% de rendimiento. ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta 182,3, 158,5 (d, J 236 Hz), 136,4, 135,9, 114,4 (d, J 26 Hz), 113,4 (d, J 25 Hz), 109,8, 54,8, 53,9, 49,2, 48,9, 32,0, 21,7, 18,0, 17,6. Se convirtió en el compuesto del título con HCl en éter. MS(TSP+) m/z calculado para [M-CI]^{+}: 263, observado: 263.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de (R)-5-fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Se cromatografió 5-fluoro-1'-isopropil-espiro[indolina-3,3'-piperidin]-2-ona (215 mg) procedente del Ejemplo 2 en una columna Kromasil TBB eluyendo con hexano/1-propanol/1-butanol 99:0,5:0,5. El estereoisómero puro (72 mg) se recogió como el pico que se eluía en primer lugar con 67% de rendimiento y un exceso enantiomérico de 97%. [\alpha]^{22}_{589} -1,18º, [\alpha]^{22}_{365} -10,0º (c 1,01, CHCl_{3}). Se convirtió en el compuesto del título. [\alpha]^{22}_{589} -6,93º (c 1,01,
MeOH).
Ejemplo 4 (S)-5-Fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Se recogieron 62 mg del Ejemplo 3, como el segundo enantiómero con 58% de rendimiento y un exceso enantiomérico de 99%. [\alpha]^{22}_{589} +1,05º, [\alpha]^{22}_{365} +9,32º (c 1,03, CHCl_{3}). Se convirtió en el hidrocloruro. [\alpha]^{22}_{589} +6,22º, (c 1,03, MeOH).
Ejemplo 5 Acetato de 5,7-difluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
1-Bencil-N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4,6-difluoroanilina y éster metílico del ácido 1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1. R_{f} 0,53 (tolueno/acetonitrilo/tri-etil-amina 10:10:1).
Paso B
5,7-Difluoro-1'-bencilespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
El producto del Paso A se sometió a ciclación como se describe en el Ejemplo 1.
Paso C
Acetato de 5,7-difluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El producto del Paso B se hidrogenó en ácido acético glacial (20 ml) utilizando Pd/C al 10% y H_{2} (3,5 atm) durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo con 86% de rendimiento como un sólido cristalino. MS(TSP+) m/z calculado para [M-AcO]^{+}: 239, observado: 239.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 5,7-difluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
La amina del ejemplo previo se sometió a alquilación como se describe en el Ejemplo 2 para dar la amina libre del compuesto del título con 58% de rendimiento como un sólido blanco. ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta 180,3, 157,9 (d, J 240 Hz), 146,0 (d, J 244 Hz), 137,8, 123,2 (d, J 11 Hz), 110,3 (d, J 25 Hz), 102,6 (dd, J 21,21 Hz), 54,9, 53,9, 49,4, 48,7, 32,1, 21,6, 18,1, 17,6. Se convirtió en el hidrocloruro. MS(TSP+) m/z calculado para [M-CI]^{+}: 281, observado: 281.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de (S)-5,7-difluoro-1'-isopropilespiro-[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
Cromatografía
La 5,7-difluoro-1'-isopropil-espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona (231 mg) del ejemplo anterior se sometió a cromatografía en una columna Kromasil TBB eluyendo con hexano/1-propanol-1-butanol 98:1:1. Se recogió (R)-5,7-difluoro-1'-isopropilespiro-[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona (94 mg) como el primer enantiómero con 81% de rendimiento y un exceso enantiomérico de 97,6%. -0,30º (c 1,00, CHCl_{3}). Se recogió (S)-5,7-difluoro-1'-isopropil-espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona como el segundo pico (92 mg) con 80% de rendimiento y un exceso enantiomérico de 98,4%, +0,12º (c 1,00, CHCl_{3}).
Paso B
Hidrocloruro de (S)-5,7-difluoro-1'-isopropil-espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El (S)-enantiómero del Paso A se convirtió en el hidrocloruro para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 6,20º, (c, 1,00, MeOH).
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 1',5-dimetilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4-metil-anilina e hidrobromuro de arecolina como se describe en el Ejemplo 1. MS(TSP+) m/z calculado para [M-CI]^{+}: 231, observado: 231.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 5-metil-1'-isopropil-espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-bromo-4-metil-anilina y N-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-3-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1. MS(TSP+) m/z calculado para [M-CI]^{+}: 259, observado: 259.
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 6-metil-1'-isopropil-espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del título se obtuvo como se describe en el Ejemplo 9 partiendo de 2-yodo-5-metil-anilina. MS(TSP+) m/z calculado para [M-CI]^{+}: 259, observado: 259.
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 6-trifluorometil-1'-isopropil-espiro-[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del título se obtuvo como se describe en el Ejemplo 9 partiendo de 3-amino-4-bromo-benzotri-fluoruro. MS(TSP+) m/z calculado para [M+H]^{+}: 439, 441, observado: 439, 441.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de 4-metilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del título se obtuvo como se describe en el Ejemplo 9 partiendo de 2-bromo-3-metilanilina. [M]^{+}: 217, observado: 217. Se convirtió en el hidrocloruro.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de 4-metil-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto procedente del ejemplo previo se sometió a alquilación para dar el compuesto del título utilizando el Procedimiento 1, Método A. ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 181,4, 141,0, 134,6, 130,4, 127,9, 125,2, 107,5, 61,0, 56,2, 54,1, 53,7, 48,6, 28,3, 21,2, 19,9, 19,5, 11,9.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 4-metil-1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del Ejemplo 12 se sometió a alquilación para dar el compuesto del título. ^{13}C-NMR de la base (CDCl_{3}): \delta 181,5, 141,1, 134,7, 130,8, 127,8, 125,2, 107,5, 54,6, 50,9, 49,7, 28,6, 21,6, 19,8, 19,3, 15,9. MS(TSP+) m/z calculado para [M-CI]^{+}: 259, observado: 259.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de (S)-(+)-4-metilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del título se preparó por separación del compuesto protegido con N-Boc del Ejemplo 12 en una columna Kirasil TBB y eliminación del grupo Boc del producto recogido en HCl 1M en metanol. [M-CI]^{+}: 217, observado: 217.
Ejemplo 16 Hidrocloruro de (S)-(+)-4-metil-1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del ejemplo previo se sometió a alquilación para dar el compuesto del título utilizando el Procedimiento 1, Método B.
Ejemplo 17 Hidrocloruro de 7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-fluoroanilina siguiendo los pasos descritos en el Ejemplo 16, pero desprotegiendo el compuesto intermedio insaturado disustituido con Boc. [M-CI]^{+}: 219, observado: 219.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de (S)-(+)-S-fluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del título se preparó por separación del precursor sustituido con N-Boc en una columna Kirasil TBB y eliminando el grupo Boc del producto recogido en HCl 1M en metanol. [M-CI]^{+}: 219, observado: 219.
Ejemplo 19 Hidrocloruro de espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
5-(2-Bromofenilcarbamoil)-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-1-carboxilato de t-butilo
Se sometió a amidación 2-bromoanilina para dar el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 1. MS(TSP+) m/z calculado para [M+NH_{4}]^{+}: 398, 400, observado: 398, 400.
Paso B
3-[(2-Bromofenil)-(t-butoxicarbonil)-carbamoil]-1,2,5,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso A se protegió con Boc para dar el compuesto del título por disolución en DCM y se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (1,2 equiv.), trietilamina (1,2 equiv.) y dimetilaminopiridina (0,07 equiv.). MS(TSP+) m/z calculado para [M+NH_{4}]^{+}: 498, 500, observado: 498, 500.
Paso C
2-Oxoespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1,1'-dicarboxilato de di-t-butilo
Obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso C.
Paso D
2-Oxoespiro[indolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dicarboxilato de di-t-butilo
Obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso D.
Paso E
Hidrocloruro de espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del paso previo se desprotegió por disolución en HCl 1M en metanol y agitación durante una hora. La evaporación de los disolventes dio el compuesto del título. ^{13}C-NMR (d_{4}-MeOH): 180,6, 140,5, 129,5, 129,2, 122,8, 122,7, 110,5, 47,4, 43,7, 30,0, 23,5, 17,4 ppm.
Ejemplo 20 1'-Etilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A, por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona y acetaldehído (5 equivalentes). Rendimiento: 45 mg (26%). ^{13}C-NMR de la sal HCl (CD_{3}OD): \delta 9,6, 19,8, 31,3, 46,3, 54,2, 54,3, 55,1, 111,5, 123,9, 124,4, 130,4, 131,3, 142,6, 182,3.
Ejemplo 21 Hidrocloruro de 1'-propil-espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A, por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona y propionaldehído (5 equivalentes). Rendimiento 65%.
Ejemplo 22 1'-Isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A, por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona y acetona (5 equivalentes). Rendimiento 75%. ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 17,6, 17,7, 21,7, 32,1, 48,6, 48,8, 54,0, 54,8, 109,6, 121,6, 126,2, 127,2, 134,8, 140,1, 182,4; MS(CI, CH_{4}): m/z (int. rel.) 245 (M+1, 100).
Ejemplo 23 1'-Alilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método B, por reacción de espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona con bromuro de alilo (1,1 equivalentes).^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 21,2, 31,3, 48,4, 53,3, 58,1, 61,6, 109,5, 117,2, 121,6, 125,7, 127,4, 134,3, 135,1, 140,0, 181,6; MS(CI, CH_{4}): m/z (int. rel.) 243 (M+1, 100).
Ejemplo 24 1'-Ciclopropilmetilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A, por reacción de espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona con 3 equiv. de ciclopropano-carboxaldehído. Rendimiento: 90%. ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 3,8, 4,0, 8,3, 21,4, 31,8, 48,6, 53,3, 58,4, 63,6, 109,7, 121,7, 126,1, 127,4, 134,7, 140,0, 182,2; MS(CI, CH_{4}): m/z (int. rel.) 257 (M+1, 100).
Ejemplo 25 1'-Butilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A, por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona y butiraldehído (10 equiv.). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 14,1, 20,6, 21,7, 29,1, 32,0, 49,0, 53,8, 58,5, 58,9, 109,9, 121,9, 126,4, 127,6, 134,9, 140,2, 182,4; MS (TSP): m/z (int. rel.) 260/259 (M^{+}, 25/100).
Ejemplo 26 1'-s-Butilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona y 2-butanona (3 equivalentes). Rendimiento: 46%. ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 11,5, 11,6, 13,3, 13,3, 21,7, 21,9, 26,4, 26,5, 32,1, 32,1, 46,1, 48,6, 49,0, 50,9, 52,4, 56,6, 61,2, 62,5, 109,6, 121,5, 121,6, 126,4, 126,5, 127,2, 134,7, 134,9, 140,1, 140,1, 182,4, 182,5; MS (CI, CH_{4}): m/z (int. rel.) 259 (M+1, 100).
Ejemplo 27 Hidrocloruro de 1'-isobutilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona e isobutiraldehído (3 equivalentes). Purificación sobre SiO_{2} dos veces (eluyente: DCM/MeOH) Rendimiento: 88 mg. ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta 21,2, 21,3, 22,7, 26,7, 32,9, 50,2, 55,4, 60,4, 68,3, 110,6, 122,6, 127,4, 128,6, 136,0, 141,8, 183,0; MS (CI, CH_{4}): m/z (int. rel.) 259 (M+1, 100).
Ejemplo 28 Hidrocloruro de 1'-ciclobutilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona y ciclobutanona (5 equivalentes). ^{13}C NMR de la sal HCl (CD_{3}OD): \delta 14,4, 19,4, 26,1, 26,9, 31,2, 46,1, 50,4, 53,9, 61,6, 111,5, 123,9, 124,6, 130,4, 131,3, 142,6, 182,2; MS (CI, CH_{4}): m/z (int. rel.) 257 (M+1, 100).
Ejemplo 29 Hidrocloruro de 1'-metoxietilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método B por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona y 2-cloroetil-metiléter (1,2 equivalentes) y yoduro de potasio (cantidad catalítica). Se utilizó para la extracción EtOAc. Rendimiento: 74%. ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 21,8, 31,8, 48,8, 54,2, 58,0, 58,8, 59,2, 70,8, 109,8, 122,0, 126,4, 127,6, 134,8, 140,2, 182,0. Se preparó la sal de HCl. MS (TSP): m/z (int. rel.) 262/261 (M^{+}, 16/100).
Ejemplo 30 Hidrocloruro de 1'-metiltioetilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método B por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona, 2-cloroetil-metilsulfuro (1,2 equivalentes) y yoduro de potasio (cantidad catalítica). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 15,9, 21,7, 31,8, 31,9, 48,9, 53,3, 58,0, 58,8, 109,8, 122,1, 126,6, 127,7, 134,6, 140,2, 181,9.
Se preparó la sal de HCl. MS (EI, 70 eV): m/z (int. rel.) 278/277 (M^{+}, 16/100).
Ejemplo 31 Hidrocloruro de 1'-metoxipropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método B por reacción con espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona, 3-cloropropil-metil-éter (1,2 equivalentes) y yoduro de potasio (cantidad catalítica). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 21,8, 27,3, 32,0, 48,8, 53,8, 55,4, 58,8, 58,9, 71,1, 109,6, 122,0, 126,6, 127,7, 134,8, 140,0, 181,4. Se preparó la sal de HCl. MS (TSP): m/z (int. rel.) 276/275 (M^{+}, 15/100).
Ejemplo 32 Hidrocloruro de (S)-1'-(3-fluoropropil)espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto racémico se preparó de acuerdo con el Procedimiento 1, Método B por reacción de espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona con 1-bromo-3-fluoropropano (1,0 equivalentes). Se utilizó para la extracción EtOAc. Rendimiento: 69%. ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 21,8, 28,0, (d, J_{F} = 20 Hz), 31,8, 48,9, 53,9, 54,3 (d, J_{F} = 5 Hz), 58,7, 81,7, 83,3, 110,0 122,0, 126,2, 127,7, 134,7, 140,3, 182,1. El racemato se separó en la columna Kirasil TBB y se preparó la sal de HCl.
Ejemplo 33 (S)-(+)-1'-Propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Se disolvieron 1'-propil-1H-espiro[indol-3,3'-piperidin]-2-ona (2,9 g, 11,9 mmol) y ácido di-p-toluoil-L-tartárico (4,6 g, 11,9 mmol) en etanol (50 ml) a 40-50ºC. Se añadió agua en pequeñas porciones (50 ml en total) a la misma temperatura, dejando una solución clara que se enfrió lentamente a 5ºC. Se recogieron los cristales (3,53 g) al día siguiente. Se realizó una segunda cristalización de manera similar utilizando el mismo volumen de disolventes, obteniéndose di-p-toluoil-L-tartrato de (S)-1'-propilespiro[indol-3,3'-piperidinio]-2-ona puro (3,2 g), que se convirtió en la amina correspondiente por tratamiento con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso. La amina se extrajo en acetato de etilo, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se trató con un exceso molar de 1,5 veces de ácido clorhídrico. La eliminación de las materias volátiles a vacío y coevaporación con acetonitrilo proporcionó el hidrocloruro de (S)-1'-propilespiro[indol-3,3'-piperidinio]-2-ona (1,13 g, 78%), [\alpha]_{D}^{20} +91,9º (c 1,00, H_{2}O). La configuración absoluta se estableció por cristalografía de rayos X del di-p-toluoil-L-tartrato.
Ejemplo 34 (R)-(-)-1'-Propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Las aguas madres de la primera cristalización del ejemplo previo, constituidas predominantemente por la otra sal diastereoisómera, se trataron con NaHCO_{3}/acetato de etilo para dejar la amida levorrotatoria. Se trató ésta con 1 equivalente molar de ácido di-p-toluoil-D-tartárico y la sal se cristalizó en etanol acuoso al 50%. Un tratamiento ulterior similar al del Ejemplo 27 proporcionó hidrocloruro de (R)-1'-propilespiro[indol-3,3'-piperidinio]-2-ona (1,09 g, 75%), [\alpha]_{D}^{20} -91º (c 1,00, H_{2}O).
Ejemplo 35 Espiro[indolin-3,3'-perhidroazepin]-2-ona
Paso A
N-Bencil-4-(3-indolil)butanamina
Se añadió hidruro de litio y aluminio (4,8 g) a una solución de N-bencil-3-indolbutanamida (18,73 g) en THF seco (200 ml) en atmósfera de nitrógeno y a 0ºC. Después de agitación a reflujo durante 15 h y tratamiento con hidróxido de sodio, se obtuvo el compuesto del título como cristales de color amarillo pálido (16,4 g).
Paso B
3-(4-(Bencilamino)-butil)-indolin-2-ona
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (90 ml) a una solución del compuesto del paso previo en DMSO (38 ml) y MeOH (8 ml). Después de agitar durante 30 min a 0ºC y 30 min a la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo seguido por tratamiento extractivo. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite bruto anaranjado (16,2 g).
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Paso C
1'-Bencilespiro[indolin-3,3'-perhidroazepin]-2-ona
Una solución del compuesto del paso previo (15,5 g) se sometió a ciclación por la vía de una reacción de Mannich siguiendo el procedimiento descrito en J Med Chem 1976, 19, 892. Por evaporación, tratamiento extractivo y purificación sobre sílice se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo (2,4 g).
Paso D
Hidrocloruro de espiro[indolin-3,3'-perhidro-azepin]-2-ona
El compuesto del paso previo se hidrogenó en ácido acético sobre Pd/C al 10% a 40 psi (2,81 kg/cm^{2}) de H_{2} durante 48 h. La evaporación y el tratamiento extractivo dieron el compuesto del título como un sólido amarillo (1,51 g). MS (TSP+) m/z: 217 (M+H^{+}, 100) que se convirtió en el compuesto del título.
Ejemplo 36 1'-Propilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
3-[2-Bromo-3-piridil]carbamoil]-1,2,5,6-tetra-hidropiridina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron 2-bromo-3-piridinamina (3,0 g, 17,3 mmol) y 1-terc-butil-éster, 3-metil-éster del ácido 1,2,5,6-tetrahidro-1,3-piridinadicarboxílico (5,05 g, 20,8 mmol) en DCM (80 ml). Se añadió lentamente a la solución trimetilaluminio (26 mmol, solución 2M) a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El tratamiento y la purificación sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60% en heptano como eluyente dieron 5,65 g (85%) del compuesto del título.
Paso B
3-[N-(2-Bromo-3-piridil)-N-(terc-butoxicarbonil)-carbamoil]-1,2,5,6- tetrahidropiridina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del Paso A se disolvió en DCM y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,85 g, 17,6 mmol) seguido por trietilamina (2,51 ml, 18,0 mmol) y dimetilaminopiridina (0,17 g, 1,4 mmol). Después de agitar la mezcla durante 1 h a la temperatura ambiente, se añadió metanol y las materias volátiles se eliminaron a vacío. La purificación del producto en una columna rellena de gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en heptano como eluyente, proporcionó 6,74 g, (95%) del compuesto del título.
Paso C
2-Oxo-1,1'-espiro[4-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1,1'- dicarboxilato de di-t-butilo
El compuesto del Paso B se disolvió en acetonitrilo (80 ml), se añadieron acetato de paladio (0,37 g, 1,67 mmol) y trifenilfosfina (1,0 g, 3,8 mmol), y por último trietilamina (2,9 ml, 20,8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2,5 horas. El tratamiento dio el compuesto del título (4,13 g, 74%).
Paso D
2-Oxo-1,1'-espiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dicarboxilato de di-t-butilo
El compuesto del Paso C se hidrogenó en metanol sobre Pd/C al 10% a 50 psi (3,52 kg/cm^{2}) de H_{2} durante 3 h. La purificación en una columna rellena con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60% en heptano como eluyente dio el compuesto del título (82%).
Paso E
1'-Propilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del Paso D se desprotegió utilizando una mezcla de ácido clorhídrico al 36%, metanol y dioxano (1:1:5 en volumen por ciento) a la temperatura ambiente durante 10 h. Se eliminaron las materias volátiles y la espiro[4-azaindol-3,3'-piperidin]-2-ona bruta se sometió a alquilación de acuerdo con el Procedimiento 1, Método A. El producto se purificó en una columna con gel de sílice utilizando metanol al 10-20% en acetato de etilo como eluyente, para dar el compuesto del título (57%). ^{13}C NMR, \delta ppm: 12,9, 20,6, 22,0, 31,0, 49,0, 55,2, 58,5, 62,0, 117,3, 123,4, 136,6, 143,6, 155,4, 181,7.
Ejemplo 37 1'-Butilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 29 utilizando butanal. ^{13}C NMR, \delta ppm: 15,1, 21,8, 22,0, 29,6, 31,0, 49,0, 55,3, 58,2, 60,0, 117,2, 123,4, 136,6, 143,7, 155,4, 181,7.
Ejemplo 38 1'-s-Butilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto se sintetizó de acuerdo con el Ejemplo 30 utilizando sec-butanal. ^{13}C NMR, \delta ppm: 21,6, 21,9, 22,0, 26,3, 30,9, 49,1, 55,8, 58,4, 67,8, 117,2, 123,4, 136,5, 143,6, 155,4, 181,7.
Ejemplo 39 1'-Propil-5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
3-Bromo-5-cloro-2-piridinamina
A 5-cloro-2-piridinamina (3 g, 23,3 mmol) disuelta en ácido acético (40 ml), se añadió gota a gota una solución de bromo (1,29 ml, 25 mmol) en ácido acético a 10ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente y se concentró luego. El tratamiento y la purificación en una columna rellena con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en heptano como eluyente, proporcionaron el compuesto del título como un polvo incoloro (3,58 g, 74%).
Paso B
3-[N-(3-Bromo-5-cloro-2-piridil)-N-(terc-butoxicarbonil)carbamoil]-1,2,5,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso A se trató de manera similar a la descrita en el Ejemplo 29, Pasos A y B, proporcionando el compuesto del título con rendimiento satisfactorio.
Paso C
5-Cloro-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dicarboxilato de di-t-butilo
La amida previa se sometió a ciclación como se describe en el Ejemplo 29, Paso C y el producto resultante se hidrogenó en metanol a 50 psi (3,52 kg/cm^{2}) de H_{2} sobre Pd/C al 10% durante 20 horas para dar el compuesto del título después de separación cromatográfica en gel de sílice. El compuesto desclorado se obtuvo también con 40% de rendimiento.
Paso D
5-Cloro-espiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El producto ciclado del paso previo se desprotegió como se describe en el Ejemplo 29.
Paso E
1'-Propil-5-cloro-espiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del paso previo se convirtió en el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 29. ^{13}C NMR, \delta ppm: 12,8, 21,0, 22,8, 32,3, 49,9, 54,5, 59,3, 61,4, 118,6, 119,3, 135,2, 146,7, 156,7, 181,1.
Ejemplo 40 1'-Propilespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El producto desclorado del Ejemplo 33, Paso C, se desprotegió y se sometió a alquilación como se describe en el ejemplo previo. ^{13}C NMR, \delta ppm: 12,7, 20,8, 22,7, 32,2, 50,3, 54,1, 59,3, 61,4, 123,3, 127,0, 135,8, 145,4, 154,3, 180,4.
Ejemplo 41 1'-Propil-6-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
Trifluorometanosulfonato de 2-amino-6-metilpirid-3-ilo
A una suspensión agitada de 2-amino-6-metilpiridin-3-ol (2 g) en DCM (50 ml) que contenía tri-etilamina (2,2 g), se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (5,3 g) bajo N_{2} a -78ºC. Después que la mezcla se volvió homogénea, se dejó calentar la misma a -20ºC y se extinguió luego con NaHCO_{3} acuoso. El tratamiento por extracción en cloroformo y purificación sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 40% en heptano como eluyente, proporcionó el compuesto del título (86%).
Paso B
Éster t-butílico del ácido 4-(6-metil-3-trifluorometanosulfoniloxipirid-2-ilcarbamoil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
El compuesto del Paso A se trató de manera similar a la descrita en el Ejemplo 29, Paso A, proporcionando el compuesto del título con 42% de rendimiento.
Paso C
6-Metil-2-oxo-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1'-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso B se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 29, Paso C, proporcionando el compuesto del título con 76% de rendimiento.
Paso D
6-Metil-2-oxo-espiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-1'-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso C se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 29, Paso D, proporcionando el compuesto del título con 85% de rendimiento.
Paso E
Dihidrocloruro de 6-metil-1'-propilespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del Paso D se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 29, Paso E, proporcionando el compuesto del título con 66% de rendimiento. ^{13}C NMR, \delta ppm: 12,8, 21,0, 22,9, 24,2, 32,4, 49,7, 54,7, 59,6, 61,4, 117,5, 127,0, 135,4, 156,4, 156,9, 181,5. Se convirtió en el dihidrocloruro por tratamiento con HCl en etanol y evaporación de los disolventes.
Ejemplo 42 Hidrocloruro de 1'-propilespiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-ona
Paso A
2-Bromo-N-(3-piridil)benzamida
A una solución de cloruro de 2-bromobenzoílo (11,6 g) en piridina seca (50 ml) a la temperatura ambiente, se añadió 3-aminopiridina (5,0 g) disuelta en piridina seca. Después de agitación durante 12 horas y tratamiento extractivo, se obtuvieron 7,77 g del producto del título como cristales blancos. MS (ESP+) m/z: 279 (M+H+, 98), 277 (M+H+, 100).
Paso B
2-Bromo-N-(1-propil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)benzamida
A una solución agitada del compuesto del Paso A (6,0 g) en tolueno seco (100 ml), se añadió bromuro de propilo (13,0 g). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 16 horas. El aceite precipitado se disolvió en MeOH (100 ml) y se añadió lentamente borohidruro de sodio (6,0 g) a la temperatura ambiente. Después de 3 horas de tiempo de reacción, tratamiento y cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/n-heptano como eluyente, se obtuvieron 6,65 g del producto del título como un aceite. MS (TSP+) m/z: 325 (M+H+, 92), 323 (M+H+, 100).
Paso C
2-Yodo-N-(1-bencil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)benzamida
A una solución agitada de 2-yodo-N-piridin-3-ilbenzamida (8,32 g) en tolueno seco (200 ml) se añadió bromuro de bencilo (5,1 g). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 16 horas. El disolvente se decantó de los cristales precipitados que se disolvieron en MeOH (150 ml) y se trataron luego con borohidruro de sodio para dar 7,9 g del compuesto del título como cristales blanco amarillentos. MS (TSP+) m/z: 419 (M+H+, 100).
Paso D
Hidrocloruro de 1'-propilespiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-ona
El compuesto del Paso B (6,60 g) se sometió a ciclación de acuerdo con el procedimiento general de Heck descrito en el Ejemplo 1 para dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/n-heptano como eluyente para dar 830 mg de 1'-propilespiro-[isoindolin-3,3'-1,2,3,6-tetrahidropiridin]-1-ona como un aceite. Este compuesto se hidrogenó como se describe en el Ejemplo 1, obteniéndose la base libre del compuesto del título como cristales blancos. El compuesto del título se preparó también por ciclación del compuesto del Paso C seguido por hidrogenación-desbencilación más propilación. ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 169,44, 150,10, 131,77, 131,58, 128,51, 124,14, 121,56, 62,74, 60,87, 60,26, 53,24, 34,88, 23,34, 19,00, 11,82; MS (TSP+) m/z: 245 (M+H+, 100): MS (CI, NH_{3}): 245 (M+H+, 100), 180 (3). P.f.: 110-112º.
El compuesto del título se preparó por tratamiento con HCl en Et_{2}O. Análisis calculado para C_{15}H_{21}ClN_{2}O: C, 64,13; H, 7,53; N, 10,01. Encontrado: C, 64,25; H, 7,6; N, 10,0.
Ejemplo 43 Hidrocloruro de espiro[3,4-dihidro-1H-quinolina-3,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
3-(2-Nitrobencil)-1,3-piperidinadicarboxilato de 1-t-butil 3-etilo
A una solución de 1-t-butiloxicarbonil-3-piperidinacarboxilato de etilo (1,5 g) en THF (10 ml) a -78ºC se añadió hexametildisilazida de litio (8,74 ml de una solución 1M en THF). Se añadió gota a gota una solución de bromuro de 2-nitrobencilo (1,5 g) en THF (5 ml) a -78ºC y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. El tratamiento y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/bencina de petróleo 5:1 como eluyente dieron 1,3 g del compuesto del título.
Paso B
Espiro[3,4-dihidro-1H-quinolina-3,3'-piperidin]-2-ona-1-carboxilato de 1'-t-butilo
A una solución de 3-(2-nitrobencil)-1,3-piperidinadicarboxilato de 1-t-butil 3-etilo (1,2 g) en metanol (25 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,3 g) y la mezcla se hidrogenó a 30 psi (2,11 kg/cm^{2}) durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar 0,95 g del compuesto del título.
Paso C
Hidrocloruro de espiro[3,4-dihidro-1H-quinolina-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto (0,90 g) del Paso B se desprotegió de Boc en acetato de etilo.HCl/dietil-éter y la amina desprotegida se precipitó como la sal hidrocloruro. ^{13}C NMR (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 20,24, 29,95, 37,14, 38,83, 45,01, 50,28, 116,26, 122,08, 124,74, 129,00, 129,83, 137,42, 175,17.
Ejemplo 44 Hidrocloruro de 1'-propilespiro[3,4-dihidro-1H-quinolina-3,3'-piperidin]-2-ona
Se sometió a propilación espiro[3,4-dihidro-(1H)-quinolina-3,3'-piperidin]-2-ona (0,55 g) de acuerdo con el Procedimiento general 1, Método A. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice con DCM/metanol 9:1 como eluyente para dar 0,44 g del compuesto del título como la base libre. ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 11,74, 19,85, 21,18, 29,12, 33,28, 40,82, 54,47, 57,34, 60,51, 114,67, 122,90, 123,03, 127,17, 128,59, 136,48, 175,64. El producto se convirtió en el hidrocloruro por disolución de la base en dietil-éter y se precipitó con HCl en Et_{2}O.
Ejemplo 45 Hidrocloruro de 1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidina]
A una solución de 1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona (0,2 g) en THF (10 ml), se añadió complejo borano-dimetilsulfuro en THF (solución 2M, 0,90 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1h. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo se calentó a reflujo con 1 equivalente de HCl (g) en etanol durante 30 minutos. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para dar 0,12 g de la base. ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 16,3, 19,6, 23,7, 35,1, 46,2, 50,2, 54,9, 57,2, 57,3, 109,7, 118,2, 123,2, 128,0, 135,9, 151,8. Se convirtió en el hidrocloruro con HCl en éter.
Ejemplo 46 Hidrocloruro de 1'-metilespiro[2,3-dihidrobenzofuran-3,3'-piperidina]
Paso A
2-Yodofenil-(1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)metil-éter
A una solución agitada y enfriada en hielo de trifenilfosfina (1,54 g) y azodicarboxilato de dietilo (0,92 ml) en THF (20 ml) se añadieron 2-yodofenol (1,27 g) y (1-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridil)metanol (0,5 g). La mezcla se agitó durante 72 h a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, primeramente con acetato de etilo y luego con metanol al 10% en DCM como eluyente para dar 0,98 g del compuesto del título.
Paso B
1'-Metilespiro[2,3-dihidrobenzofuran-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridina)]
El compuesto previo (0,42 g) se sometió a ciclación siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando tri-o-tolilfosfina para dar 0,2 g del compuesto del título.
Paso C
Hidrocloruro de 1'-metilespiro[2,3-dihidrobenzofuran-3,3'-piperidina]
A una solución del compuesto previo (0,2 g) en ácido acético (10 ml) se añadió Pd/C al 10% (0,1 g) y la mezcla se hidrogenó en un aparato Parr a 50 psi (3,52 kg/cm^{2}) durante 6 h. El residuo, después de filtración y evaporación de los disolventes, dio 0,2 g del compuesto del título. ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 22,9, 34,1, 46,1, 46,6, 55,5, 65,0, 81,0, 109,6, 120,1, 123,1, 128,5, 133,9, 158,5. Se convirtió en el hidrocloruro.
Ejemplo 47 Hidrocloruro de 1'-propilespiro[2,3-dihidrobenzofuran-3,3'-piperidina]
Paso A
Espiro[2,3-dihidrobenzofuran-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridina)]
A una solución agitada del producto del Ejemplo (0,32 g) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0,46 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 h. Después de concentración, se añadió metanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La concentración dio 0,3 g del producto.
Paso B
1'-Propilespiro[2,3-dihidrobenzofuran-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiperidina)]
El compuesto previo se sometió a propilación de acuerdo con el Procedimiento 1, Método B, dando el compuesto del título con 60% de rendimiento.
Paso C
Hidrocloruro de 1'-propilespiro[2,3-dihidrobenzofuran-3,3'-piperidina]
El compuesto previo se hidrogenó a 50 psi (3,52 kg/cm^{2}) durante 6 h sobre Pd/C. El tratamiento dio el compuesto del título. ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 12,1, 20,2, 22,8, 34,8, 46,2, 54,1, 60,5, 63,0, 81,8, 109,9, 120,3, 123,2, 128,6, 133,9, 159,5. Se convirtió en el hidrocloruro.
Ejemplo 48 Hidrocloruro de espiro[3,4-dihidro-1H-quinolina-4,3'-piperidin]-2-ona
Paso A
N-(2-Yodofenil)-2-(4-piridinil)acetamida
Una solución de ácido 3-piridilacético (2,0 g) y trietilamina (2,0 ml) en THF seco (20 ml) se trató a -10ºC con cloroformiato de isobutilo (2,0 ml). Después de 10 minutos a -10ºC, se añadió una solución de 2-yodo-anilina (3,6 g) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación mientras se calentaba lentamente a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó el disolvente y el aceite residual se purificó por cromatografía súbita para dar 1,0 g del producto del título. MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 339.
Paso B
2-(1-Bencil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-N-(2-yodofenil)acetamida
Se añadió bromuro de bencilo (1,0 g) a una solución de N-(2-yodofenil)-2-(4-piridinil)acetamida (1,0 g) en acetona. La mezcla se agitó a reflujo durante una noche. El aceite viscoso resultante se decantó y se utilizó sin purificación ulterior. A una solución agitada de la sal de piridinio en metanol (20 ml) se añadió poco a poco NaBH_{4} (0,14 g) a 0ºC durante una hora. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió agua cuidadosamente y la mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó el disolvente y el aceite residual se purificó por cromatografía súbita para dar 1,0 g del producto del título. MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 433.
Paso C
1'-Bencilespiro[3,4-dihidro-1H-quinolina-4,3'-1,2,3,6-tetrahidropiridin]- 2-ona
El producto del Paso B (0,7 g) se disolvió en acetonitrilo (20 ml) y trietilamina (0,50 ml) en atmósfera de N_{2}. Después de 0,5 h, se añadieron en una sola porción tri-o-tolilfosfina (90 mg) y acetato de paladio (36 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas en atmósfera de N_{2}. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,3 g) como un aceite amarillo. MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 305.
Paso D
Hidrocloruro de espiro[3,4-dihidro-1H-quinolina-4,3'-piperidin]-2-ona
El producto del Paso C se hidrogenó en ácido acético glacial (20 ml) utilizando Pd/C al 10% y H_{2} (3,5 atm) durante 18 horas. Se separó el catalizador por filtración y la solución se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM y solución saturada de NaHCO_{3}, y la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó el disolvente para dar 0,13 g del compuesto del título como la base libre. ^{13}C NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 22,0, 33,3, 36,2, 38,3, 46,5, 54,3, 116,1, 123,3, 124,9, 127,6, 130,5, 136,6, 171,3. El producto se convirtió en el hidrocloruro por disolución de la base en acetato de etilo y se precipitó con HCl en Et_{2}O.
Ejemplo 49 Dihidrocloruro de (S)-(-)-5-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
Paso A
3-(3-Bromo-5-metil-2-piridilcarbamoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de t-butilo
Se preparó análogamente al Ejemplo 36, Paso A, con un rendimiento de 53%.
Paso B
3-[N-(3-Bromo-5-metil-2-piridil)-N-(terc-butoxicarbonil)carbamoil]-1,2,5,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso A se convirtió en el compuesto semisólido del título con un rendimiento de 50% como se describe en Ejemplo 36, Paso B.
\newpage
Paso C
5-Metil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,5,6-tetrahidropiridin)]-1,1'-dicarboxilato de di-t-butilo
El compuesto del Paso B se trató como se describe en Ejemplo 36, Paso C para dar el compuesto del título con 80% de rendimiento.
Paso D
5-Metil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1,1'-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso C se trató en metanol a reflujo con 10 equivalentes de acetato de amonio durante 2 h. El residuo, después de evaporación del disolvente, se purificó por SGC (EtOAc: isohexanos 1:1 a EtOAc puro) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Debido a la presencia de rotámeros, fue difícil obtener espectros NMR de buena calidad.
Paso E
(S)-(+)-5-Metil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1'-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso D se resolvió cromatográficamente en una columna Kirasil TBB utilizando heptano/2-PrOH 9:1 como eluyente y sometiendo el material eluido dos veces a reciclo.
Paso F
Dihidrocloruro de (S)-(-)-5-metilespiro[7-aza-indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
El compuesto del Paso E, segundo pico, se desprotegió utilizando HCl 0,5 M en metanol-éter a la temperatura ambiente durante 15 h. La evaporación de los disolventes dio el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. Se le asignó provisionalmente la configuración S sobre la base de su patrón de elución en la columna quiral. MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 216.
[\alpha]^{22}_{589} -36º (c 1,0, MeOH).
Ejemplo 50 Dihidrocloruro de (R)-(+)-5-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
El material del Paso E, primer pico, se desprotegió análogamente. ^{13}C-NMR (d_{4}-MeOH)): 177,6 152,5, 143,0, 135,6, 131,7, 129,8, 127,4, 123,7, 47,7, 45,6, 42,2, 17,9 ppm. [\alpha]^{22}_{589} +39º (c 1,04, MeOH).
Ejemplo 51 Hidrocloruro de (S)-5,6-dimetilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
Paso A
3-(3-Bromo-5,6-dimetil-2-piridilcarbamoil)-1,2,5,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de t-butilo
Se preparó análogamente al Ejemplo 36, Paso A a partir de 3-bromo-5,6-dimetil-2-piridinamina (J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1641-5) con un rendimiento de 57% después de SGC (EtOAc:heptano 1:1 ? 4:1), MS (TSP+) m/z [M+1]^{+}: 410 y 412.
Paso B
3-[N-(3-Bromo-5,6-dimetil-2-piridil)-N-(terc-butoxicarbonil)carbamoil]-1,2,5,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso A se convirtió en el compuesto del título bruto con un rendimiento de 100% como se describe en Ejemplo 36, Paso B. MS (TSP+) m/z [M-Boc+1]^{+}: 410 y 412.
Paso C
5,6-Dimetil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1,1'-dicarboxilato de di-t-butilo
El compuesto del Paso B se trató como se describe en Ejemplo 36, Paso C para dar el compuesto del título con 70% de rendimiento.
Paso D
5,6-Dimetil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1'-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso C se trató en metanol a reflujo con 10 equivalentes de acetato de amonio durante 2 h. El residuo, después de la evaporación del disolvente, se purificó por SGC (EtOAc: heptano 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Debido a la presencia de rotámeros, fue difícil obtener espectros NMR de buena calidad. MS (TSP+) m/z [M+1]^{+}: 330.
Paso E
(S)-5,6-Dimetil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1'-carboxilato de t-butilo
El compuesto del Paso D se resolvió cromatográficamente en una columna Kirasil TBB utilizando heptano/2-PrOH 95:5 como eluyente y recirculando dos veces el material eluido.
Paso F
Dihidrocloruro de (S)-5,6-dimetilespiro[7-aza-indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
El compuesto del Paso E, segundo pico (190 mg), se desprotegió utilizando HCl 0,5 M en metanol-éter a la temperatura ambiente durante 15 h. La evaporación de los disolventes dio el compuesto del título con rendimiento cuantitativo. Se le asignó provisionalmente la configuración S sobre la base de su patrón de elución en la columna quiral. MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 230. ^{1}H-NMR (d_{4}-MeOH): 7,80 (s, 1H),6,11 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (dd, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 2H).
Los Ejemplos 52-81 siguientes se prepararon análogamente a los Ejemplos 49 y 51 partiendo de una anilina u otra amina aromática. Los compuestos intermedios monoprotegidos con Boc se separaron utilizando una columna Kirasil TBB (Procedimiento 2) o Chiralpak AD. Se supone que todos los compuestos resueltos obtenidos a partir del último pico que se eluía de la columna Kirasil TBB tienen la configuración S, y viceversa.
Ejemplo 52 Dihidrocloruro de (S)-5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
^{13}C-NMR (D_{2}O), \delta: 42,1, 45,5, 48,0, 123,7, 126,2, 126,7, 127,7, 135,2, 146,4, 154,9, 180,0 ppm.
Ejemplo 53 Dihidrocloruro de (R)-5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 235.
Ejemplo 54 Dihidrocloruro de (R)-6-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
^{13}C-NMR (D_{2}O): \delta 20,3, 42,0, 45,2, 47,3, 120,5, 123,1, 124,7, 127,3, 140,2, 151,7, 153,4, 179,3 ppm.
Ejemplo 55 Dihidrocloruro de (S)-6-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 216.
Ejemplo 56 Hidrocloruro de (S)-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
^{13}C NMR (d_{4}-MeOH): 179,7, 149,9, 147,5, 133,3, 131,0, 130,4, 126,3, 125,9, 125,1, 125,0, 121,16, 121,13, 117,9, 117,7, 109,5, 47,0, 42,6, 30,7 ppm.
Ejemplo 57 Hidrocloruro de (R)-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 219.
Ejemplo 58 Hidrocloruro de (S)-4-metilespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
^{13}C-NMR (d_{4}-MeOH): 180,1, 143,4, 137,0, 131,0, 127,1, 126,4, 126,3, 125,2, 109,5, 45,6, 42,8, 17,8 ppm.
Ejemplo 59 Hidrocloruro de (R)-4-metilespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 215.
Ejemplo 60 Hidrocloruro de (S)-espiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 201. ^{13}C-NMR (d_{4}-MeOH): 180,0, 141,6, 131,1, 127,1, 125,5, 125,4, 124,3, 117,2, 47,2, 43,0 ppm.
Ejemplo 61 Hidrocloruro de (R)-espiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 201.
Ejemplo 62 Hidrocloruro de (R)-5,7-difluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 237.
Ejemplo 63 Hidrocloruro de (S)-5,7-difluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 237.
Ejemplo 64 Hidrocloruro de (R)-5-trifluorometoxiespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
^{13}C-NMR (d_{4}-MeOH): 179,9, 146,1, 142,4, 132,1, 126,0, 125,9, 124,3, 123,2, 120,7, 119,6, 112,6, 111,8, 46,6, 42,6, 30,7 ppm.
Ejemplo 65 Hidrocloruro de (S)-5-trifluorometoxiespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 285.
Ejemplo 66 Hidrocloruro de (R)-5-cloroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 235. ^{1}H-NMR (d_{4}-MeOH): 7,4 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (m, 1H).
Ejemplo 67 Hidrocloruro de (S)-5-cloroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 235.
\newpage
Ejemplo 68 Hidrocloruro de (R)-5-cloro-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 253. ^{1}H-NMR (d_{4}-MeOH): 7,3 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 1H). Pureza enantiomérica 98,0%.
Ejemplo 69 Hidrocloruro de (S)-5-cloro-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 253.
Ejemplo 70 Hidrocloruro de (R)-7-cloroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 235. ^{13}C-NMR (d_{4}-MeOH): 180,0, 141,6, 132,5, 131,4, 126,7, 126,1, 125,6, 124,3, 117,2, 47,2, 43,0 ppm.
Ejemplo 71 Hidrocloruro de (S)-7-cloroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 235.
Ejemplo 72 Hidrocloruro de (S)-6-cloroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 235. ^{13}C-NMR (d_{4}-MeOH): 180,4, 145,1, 137,0, 129,4, 127,0, 126,8, 126,0, 124,4, 112,6, 47,1, 43,0 ppm.
Ejemplo 73 Hidrocloruro de (S)-5-metilespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 180,2, 140,6, 134,1, 131,2, 130,4, 127,0, 125,9, 125,2, 111,5, 48,0, 47,1, 42,7, 21,1. MS (ESP+) m/z calculado para [M-CI]^{+}: 215, observado: 215.
Ejemplo 74 Hidrocloruro de (S)-5-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 219. ^{1}H-NMR (d_{4}-MeOH): 7,1, 7,0 y 6,9 (3m, 3H), 6,18 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,52 (s, 2H).
Ejemplo 75 Hidrocloruro de (S)-4-cloroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 235.
Ejemplo 76 Hidrocloruro de (R)-4-metoxiespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 231. ^{13}C-NMR (CDCl_{3}): \delta 179,7, 157,7, 144,2, 132,6, 126,5, 124,5, 125,8, 107,2, 105,1, 56,3, 48,2, 45,8, 42,7.
Ejemplo 77 Hidrocloruro de (R)-6-metoxiespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 231.
Ejemplo 78 Hidrocloruro de (S)-7-fluoro-5-metilespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 233.
Ejemplo 79 Hidrocloruro de 5-fluoroespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 220.
Ejemplo 80 Hidrocloruro de (S)-6-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 219. ^{1}H-NMR (CD_{3}-OD): \delta 7,1 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 6,0 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,1 (s, 1H), 1,1 (s, 1H).
Ejemplo 81 Hidrocloruro de (S)-5-metoxiespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona
MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 231. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 6,9 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 3,9 (s, 2NH), 3,8 (s, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,1 (s, 3H).
Ejemplo 82 Hidrocloruro de 6H-4,5-dihidro-2-metilespiro[pirrol[2,3-c]pirazol-4,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-5-ona
El compuesto se prepara a partir de 3-amino-4-bromo-1-metilpirazol disponible comercialmente, siguiendo el procedimiento general por ciclación de Heck descrito en el Ejemplo 49.
Ejemplo 83 Hidrocloruro de 6H-4,5-dihidro-2-metilespiro[tieno[2,3-b]pirrol-4,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-5-ona
El compuesto se prepara a partir del compuesto conocido N-Boc-2-amino-4-yodotiofeno siguiendo el procedimiento general por ciclación de Heck descrito en el Ejemplo 49.
Ejemplo 84 Hidrocloruro de 5-cloroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona
El compuesto del Ejemplo 65 se hidrogenó sobre Pd/C a 3 bar en etanol. MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 237.
Ejemplo 85 Hidrocloruro de espiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin)]-2-ona
Paso A
3-Alil-3-[alil(metil)aminometil]-indolin-2-ona
Se sometió oxiindol a acilación con acetato de etilo en presencia de etóxido de sodio como se ha descrito (Chem. Abstr. 1953, 47, p 7488). El producto bruto (9,16 g; 52,3 mmol) se trató con hidruro de sodio (56 mmol) en DMF a la temperatura del baño de hielo durante 30 min. Se añadió bromuro de alilo (51 mmol) y la mezcla de reacción se dejó a la temperatura ambiente durante una noche. El producto bruto después del tratamiento se purificó por SGC (EtOAc/isohexanona 1:2). El grupo acetilo se eliminó por tratamiento con trietilamina/agua 1:1 a 65ºC durante 12 h y el 3-aliloxiindol así obtenido se trató con un exceso de alilmetilamina y 1 equivalente de paraformaldehído en ácido acético a 70 durante 4 h. El material bruto después de evaporación de los disolventes se repartió entre DCM y agua básica. La SGC utilizando EtOAc/isohexanos 1:1 dio un aceite rojizo del compuesto del título (83%).
Paso B
N'-Metilespiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin)]2-ona
El producto del paso previo (258 mg; 1,0 mmol) se trató con bis(triciclopentilfosfina)bencilideno-dicloruro de Ru(IV) (104 mg; 0,14 mmol) en tolueno seco bajo nitrógeno a 60ºC durante tres días. Se añadieron 60 mg adicionales del catalizador de Ru y se continuó el calentamiento durante una noche. La SGC, después de evaporación de los disolventes, proporcionó 55 mg (21%) del compuesto del título.
Paso C
2-Oxoespiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepina)]-1'-carboxilato de t-butilo
El espiro-compuesto del Paso B (180 mg) se desmetiló por tratamiento con cloroformiato de 1-cloroetilo en 1,2-dicloroetano a reflujo durante 2 h, seguido después de evaporación del exceso de formiato por calentamiento en metanol-THF-agua durante 1 h. La amina secundaria se protegió con Boc por tratamiento con (Boc)_{2}O, y el producto se cromatografió en la columna Kirasil TBB utilizando heptano/iPrOH 9:1 como eluyente; se recogieron dos picos.
Paso D
Hidrocloruro de (S)-espiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahidro-2H-azepin)]-2-ona
El material del segundo pico del Paso C (47 mg) se disolvió en metanol (5 ml) y se trató con HCl en éter (1,5 ml) a la temperatura ambiente durante una noche. El compuesto del título se obtuvo después de la eliminación de los disolventes. MS (TSP+) m/z [M+H]^{+}: 215. ^{13}C-NMR (CD_{3}OD): 181,0, 142,1, 132,7, 132,2, 130,4, 125,7, 124,8, 123,8, 111,6, 53,8, 47,6, 43,5, 35,4 ppm.
Procedimiento 1
Métodos generales ilustrativos para la síntesis de aminas terciarias por alquilación de una amina secundaria
Método A
A una solución agitada de espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona y un aldehído o cetona correspondiente (en exceso) en metanol, se añadió cianoborohidruro de sodio (aproximadamente 2 eq.). El pH se ajustó a aproximadamente pH 4-6 con ácido acético y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18-60 h. La concentración y extracción (EtOAc/NH_{3} 1-2 M), secado de las fases orgánicas reunidas y evaporación dieron un producto bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna (SiO_{2}, eluyente: tolueno/acetonitrilo/tri-etilamina o acetona/isohexano) dio el compuesto del título.
Método B
A una solución agitada de una espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona en acetonitrilo o DMF, se añadieron carbonato de potasio (1,0-1,4 equivalentes) y un haluro de alquilo correspondiente (1,1-1,5 equivalentes) a 0ºC o a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y -60ºC durante 2-15 h. La concentración y extracción (DCM/agua), secado de las fases orgánicas reunidas y evaporación dieron un producto bruto. La purificación por cromatografía súbita en columna (SiO_{2}, eluyente: acetona/isohexano o tolueno/acetonitrilo/trietilamina) dio el compuesto del título.
Procedimiento 2
Ejemplos de resolución de racematos por TLC quiral
La resolución de 1'-isopropilmetilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona (861 mg) se realizó por HPLC quiral en una columna Kirasil TBB (50 \times 250 mm). Eluyente: heptano/1-PrOH/1-BuOH 97:2:1. Se cargaron cada vez aproximadamente 170 mg en la columna y la sustancia se recicló dos veces en la columna; se aislaron 370 mg de (R)-enantiómero (> 99% ee) y 380 mg del (S)-enantiómero (93% ee).
Otras aminas terciarias podrían separarse análogamente. En la mayoría de los casos se demostró que era posible comprobar la pureza enantiomérica de las aminas terciarias y secundarias utilizando cromatografía líquida quiral, por ejemplo en una columna Chiracel OD. Se demostró que era posible también separar varios derivados mono-Boc de compuestos intermedios de aminas secundarias en la columna Kirasil TBB. Un ejemplo se describe en el Ejemplo 49, Paso E.
Ensayos biológicos 1. Experimentos in vivo
Los compuestos de la invención, cuando se administran por inyección sistémica a ratones o ratas, reducen específicamente el comportamiento de dolor en el ensayo de la formalina. Este ensayo es un modelo aceptado de dolor clínico en el hombre, que implica elementos de activación de nociceptores, inflamación, sensibilización periférica y sensibilización central (A Tjølsen et al. Pain 1992, 51, 5). Por consiguiente, puede deducirse que los compuestos se pueden utilizar como agentes terapéuticos para aliviar dolor de diversos orígenes. Los compuestos de la tabla "Compuestos más preferidos de la invención" exhiben dosis DE 50 por administración subcutánea a ratones comprendidos en el intervalo de 0,2-6 \mumol/kg. Los compuestos de Fórmula I exhiben también actividad analgésica en el ensayo FCA (adyuvante completo de Freund) intraarticular en la rata, un modelo de dolor inflamatorio (Iadarola et al. Brain Research 1988, 455, 205-212) y en el ensayo de lesión de nervios de Chung en la rata, un modelo para dolor neuropático (Kim y Chung. Pain 1992, 50, 355). Los efectos analgésicos en los modelos animales se obtienen después de dosis que no producen concentraciones tisulares que den lugar a bloqueo de la conducción en las fibras nerviosas. Así pues, los efectos analgésicos no pueden explicarse por las propiedades anestésicas locales de los compuestos mencionados en la publicación de Kornet y Thio. La eficacia analgésica después de administración sistémica no es una propiedad general de los fármacos con efectos anestésicos locales (Scott et al. British Journal of Anaesthesia 1988, 61, 165-8).

Claims (22)

1. Un compuesto de la Fórmula I
16
en forma racémica o en la forma de un enantiómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R^{1} es H,
R^{2} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{4}, o
c) halógeno,
R^{3} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{4}, o
c) halógeno,
R^{4} es
a) H,
b) alquilo C_{1}-C_{4}, o
c) halógeno;
R^{2} y R^{3} pueden, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, formar un anillo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/o sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OH, ciano, amino, alquil C_{1}-C_{6}-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-, CN, NH_{2}SO_{2}, NH_{2}CO-, o alquil C_{1}-C_{6}-CO-;
cualquier resto amino en R^{2}-R^{4} puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} que pueden formar parte de un anillo;
Ar es
a) benceno, o
b) piridina,
X es
a) -NHCO-,
b) -CONH-, o
c) -NH-SO_{2}-,
Y es un enlace simple;
Z es
a) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o
b) -CH=CHCH_{2}-,
excluyendo los compuestos racémicos en los cuales Ar es benceno, R^{2}-R^{4} es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace simple, Z es -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R^{1} es etilo o n-propilo.
2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que es
5-fluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
5-fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
(R)-5-fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
(S)-5-fluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
acetato de 5,7-difluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
5,7-difluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
(S)-5,7-difluoro-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-pi-peridin]-2-ona;
1',5-dimetilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
5-metil-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
6-metil-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
4-metilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
4-metil-1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
4-metil-1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-(+)-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
espiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-etilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-alilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-ciclopropilmetilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-butilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-s-butilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
(S)-(+)-1'-propilespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-propilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-butilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-sec-butilespiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-propil-5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-propilespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
1'-propil-6-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-ona;
hidrocloruro de 1'-propilespiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-ona;
hidrocloruro de 1'-isopropilespiro[indolin-3,3'-piperidina];
2,3-dihidro-1H-1'-propilespiro[tieno[3,2-b]pirrol-3,3'-piperidin]-2-ona;
2,3,1',2',3',6'-hexahidro-1H-espiro[tieno[3,2-b]-pirrol-3,3'-piridin]-2-ona;
2,3,1',2',3',6'-hexahidro-1H-espiro[5,8-diazaindol-3,3'-piridin]-2-ona;
1',2',3',4'-tetrahidroespiro[indolin-3,3'-(7H)azepin]-2-ona;
1',2',3',4'-tetrahidroespiro[7-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-ona;
1'-etil-1',2',3',4'-tetrahidroespiro[4-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-ona.
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, que es
(S)-5-cloro-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-5-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-5,6-dimetilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-6-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-5,7-difluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-7-cloroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-7-fluoro-5-metilespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-5-metoxiespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona;
(S)-5-cloroespiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona.
4. Un compuesto de la fórmula (S)-5-cloro-7-fluoroespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula (S)-5-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula (S)-5,6-dimetil-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la fórmula (S)-6-metilespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de la fórmula (S)-5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la fórmula (S)-5,7-difluoro-espiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la fórmula (S)-7-cloro-espiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de la fórmula (S)-7-fluoro-5-metilespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de la fórmula (S)-S-metoxi-espiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de la fórmula (S)-5-cloroespiro-[indolin-3,3'-piperidin]-2-ona o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende el paso de
A)
someter a ciclación un compuesto de la Fórmula VII
17
en la cual L es un halógeno o un grupo trifluorometilsulfonilo, para dar un compuesto de la fórmula general I utilizando paladio como catalizador, en condiciones estándar;
o
B)
someter a ciclación un compuesto de la Fórmula XII
18
en la cual A es nitrógeno, y PG es un grupo protector adecuado, tal como Boc o bencilo, para dar un compuesto de la fórmula general I utilizando formaldehído en condiciones estándar de Mannich;
o
C)
someter a ciclación un compuesto de la Fórmula VI
19
para dar un compuesto de la fórmula general I utilizando formaldehído en condiciones estándar de Mannich;
o
D)
someter a ciclación un compuesto de la Fórmula V
20
en la cual PG es un grupo protector de amino, utilizando un complejo de rutenio o molibdeno como catalizador en condiciones de reacción estándar para dar compuestos de la fórmula general I, en la cual Z es CH=CHCH_{2}-.
15. Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como ingrediente activo en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático o central.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17 para la fabricación de un medicamento para uso oral.
19. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento o la profilaxis del dolor o el malestar, que comprende un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento o la profilaxis del dolor neuropático o central, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
21. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 19 y 20 para administración oral.
22. 5-Fluoro-2-oxoespiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1'-carboxilato de t-butilo, 5-metil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1'-carboxilato de t-butilo, (S)-(+)-5-metil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1'-carboxilato de t-butilo, o 5,6-dimetil-2-oxo-1,1'-espiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahidropiridin)]-1'-carboxilato de t-butilo.
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