ES2249237T3 - Compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor orl1. - Google Patents
Compuestos de bencimidazol como antagonistas del receptor orl1.Info
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Abstract
Un compuesto con la siguiente **fórmula** o una sal del mismo, en la que R1 es cicloalquilo (C3-C11), estando dichos grupos parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente insaturados y estando opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi, alquilo (C1-C5) y cicloalquilo (C3-C7); A está unido al mismo átomo de carbono de R1 al que también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C7) opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquenilo (C2-C5); alquinilo (C2-C5); fenil- alquilo (C1-C5) opcionalmente sustituido en el resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes; hidroxi-alquilo (C1- C4); alcoxi (C1-C4)-(C=O); sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; y un anillo heterocíclico aromático o no aromático que comprende de cuatro a diez átomos en el anillo.
Description
Compuestos de bencimidazol como antagonistas del
receptor ORL1.
Esta invención se refiere a compuestos de
benzoimidazol y a sales de los mismos, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a procedimientos de tratamiento
que comprenden la administración de estos compuestos. La presente
invención se refiere además a procedimientos para preparar estos
compuestos y a compuestos intermedios útiles en los procedimientos.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad como
agonistas selectivos del receptor ORL1 y, como tales, son útiles en
el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones médicas
seleccionadas entre dolor, enfermedades inflamatorias y
similares.
A pesar de su utilidad como analgésicos, los
opiáceos, tales como la morfina y la heroína, tienen graves efectos
secundarios tales como euforia, depresión respiratoria o
estreñimiento. Además, con los regímenes de tratamiento que
incorporan dosis múltiples de compuestos opiáceos, existe el riesgo
de que el paciente desarrolle adicción a estos fármacos. Así pues,
desde hace mucho tiempo se ha sentido la necesidad de proporcionar
compuestos analgésicos sin estos efectos secundarios.
Se ha realizado un número considerable de
estudios farmacológicos y bioquímicos para identificar los
receptores de los opiáceos y sus ligandos endógenos con el fin de
preparar ligandos opiáceos peptídicos y no peptídicos para los
receptores. En los últimos años, se han identificado y publicado las
secuencias de aminoácidos de los receptores opiáceos de los
subtipos mu (\mu), delta (\delta) y kappa (\kappa). Se ha
identificado otro subtipo de receptores, que se ha denominado
receptor ORL1, y se han publicado el aislamiento y la estructura de
su agonista endógeno (Meunier, J.-C y col., Nature, Vol. 377,
págs. 532-535 (1995)). Se sugiere que los
compuestos agonistas para el receptor ORL1 son eficaces en el
tratamiento de la inflamación neurógena (Tips, Vol. 18,
págs. 293-300 (1997)), y que son potentes
analgésicos con pocos efectos secundarios psicológicos y poco
riesgo de adicción de los pacientes (D. Julius, Nature, Vol.
377, pág. 476 (1995)).
El documento WO 00/08013 describe compuestos de
benzomidazol 2-sustituidos como agonistas de
ORL1.
La presente invención proporciona un compuesto
con la siguiente fórmula:
o una sal del mismo, en la
que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{11}), estando dichos grupos
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados y estando opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{5}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{7});
A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1}
al que también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de
piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
(C_{1}-C_{7}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo; alquenilo (C_{2}-C_{5}); alquinilo
(C_{2}-C_{5}); fenil-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes;
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4});
alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O); sistema de anillo
carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once
átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes; y un anillo heterocíclico aromático o no aromático
que comprende de cuatro a diez átomos en el anillo, seleccionándose
independientemente de uno a cuatro átomos del anillo entre
nitrógeno, oxígeno y azufre y estando dicho anillo heterocíclico
aromático o no aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes, y seleccionándose independientemente los
sustituyentes unidos a dicho resto fenilo en el anillo de
fenil-alquilo (C_{1}-C_{5}),
anillo carbocíclicos aromático o heterocíclico entre el grupo
compuesto por halo; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH;
di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente sencillo, O, S, SO, SO_{2}, CO, NH,
N[alquilo (C_{1}-C_{6})], CONH y
NHCO;
Y se selecciona entre los siguientes:
(a) anillos
bicíclicos-carbocíclicos de 4 a 12 miembros, estando
dichos anillos bicíclicos-carbocíclicos
opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi,
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH;
di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH, estando el alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido unido a
los átomos de carbono o de nitrógeno y estando unidos los otros
sustituyentes a los átomos de carbono del anillo
bicíclico-heterocíclico; con la condición de que
dicho anillo bicíclico-carbocíclico no sea un
anillo benzocondensado;
(b) anillos
bicíclicos-heterocíclicos de 4 a 12 miembros,
estando seleccionados independientemente de 1 a 6 átomos del anillo
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos anillos
bicíclicos-heterocíclicos opcionalmente sustituidos
con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; sistema de
anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a
once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); bencilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); -CHO;
ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH, estando el alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido unido a
los átomos de carbono o de nitrógeno y estando los otros
sustituyentes unidos a los átomos de carbono del anillo
bicíclico-heterocíclico, con la condición de que
dicho anillo bicíclico-heterocíclico no sea un
anillo benzocondensado;
(c) anillos espirocarbocíclicos de 5 a 17
miembros, estando dichos anillos espirocarbocíclicos opcionalmente
sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi;
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH;
(d) anillos espiroheterocíclicos de 5 a 17
miembros en los que de 1 a 6 átomos del anillo se seleccionan
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando
dichos anillos espiroheterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1
a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquilo
(C_{1}-C_{4})-NH-; di[(alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH; y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se
seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; carboxi;
alquil (C_{1}-C_{4})-COO-;
amino; NH_{2}CO-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-;
fenilo y naftilo.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección mediado por el receptor ORL1 y sus ligandos endógenos en un
mamífero, incluyendo un ser humano, o para anestesiar a un
mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad
eficaz del compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, esta invención se refiere a
una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o
afección seleccionado entre el grupo compuesto por dolor
neuropático, enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada
con la inflamación, trastornos de la alimentación (por ejemplo,
obesidad), trastornos de la presión sanguínea arterial (es decir,
hipertensión o hipotensión), tolerancia a analgésicos narcóticos
tales como la morfina, dependencia de analgésicos narcóticos tales
como la morfina, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico,
esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión, enfermedad
de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, útil como
analgésico (para el dolor agudo, crónico o neuropático), anestésico,
agente neuroprotector o potenciador de analgésicos, o útil para
controlar el equilibrio de agua (por ejemplo, en la diabetes
insípida y la poliuria), para la regulación de la audición, para el
control de la excreción de iones de sodio, o para mejorar la función
cerebral, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el
tratamiento de tal trastorno o afección en un mamífero, incluyendo
el ser humano, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento para tratar un trastorno o afección, o para
anestesiar a un mamífero, incluyendo un ser humano, pudiéndose
realizar o facilitar el tratamiento o la anestesia mediante la
activación del receptor ORL1 en un mamífero, incluyendo un ser
humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal
tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más específicamente, esta invención se refiere a
un procedimiento para tratar un trastorno o afección en un
mamífero, incluyendo un ser humano, en el que el trastorno o
afección se selecciona entre el grupo compuesto por dolor
neuropático, enfermedades inflamatorias, hiperalgesia relacionada
con la inflamación, trastornos de la alimentación (por ejemplo,
obesidad), trastornos de la presión sanguínea arterial (es decir,
hipertensión o hipotensión), tolerancia a analgésicos narcóticos
tales como la morfina, dependencia de analgésicos narcóticos tales
como la morfina, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico,
esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión,
enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, para
anestesiar a un mamífero, incluyendo un ser humano, o para aliviar
el dolor (por ejemplo, dolor agudo, crónico y neuropático),
producir un efecto neuroprotector, potenciar a los analgésicos,
controlar el equilibrio de agua (por ejemplo, en la diabetes
insípida y la poliuria), para la regulación de la audición, para el
control de la excreción de iones de sodio, o para mejorar la función
cerebral en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término "alquilo", como se usa en este
documento, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente
saturado de cadena lineal o ramificada que incluye, pero sin
limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa en
este documento, se refiere a un radical carbocíclico saturado que
incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y
similares.
El término "anillo alquenilo
C_{5}-C_{9}", como se usa en este documento,
se refiere a un radical carbocíclico que tiene al menos un doble
enlace, que incluye, pero sin limitación, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo,
ciclodecenilo y similares.
El termino "alquenilo", como se usa en este
documento, se refiere a un radical de hidrocarburo que tiene al
menos un doble enlace, que incluye, pero sin limitación, etenilo,
propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y
similares.
El término "alquinilo", como se usa en este
documento, se refiere a un radical de hidrocarburo que tiene al
menos un triple enlace que incluye,, pero sin limitación, etinilo,
propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y
similares.
El termino "alcoxi", como se usa en este
documento, se refiere a un grupo O-alquilo, siendo
"alquilo" como se ha definido anteriormente.
El termino "halo", como se usa en este
documento, se refiere a F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl.
El termino "arilo", como se usa en este
documento, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico aromático
monocíclico o bicíclico de 6 a 11 átomos de carbono en el anillo que
incluye, pero sin limitación, fenilo, naftilo, indanilo,
(1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo, isoindenilo y
similares.
El término "heterocíclico aromático o no
aromático" o "heterocíclico", como se usa en este
documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos
heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que tienen de cuatro a
diez átomos en el anillo que comprenden de uno a cuatro
heteroátomos, seleccionándose cada uno entre O, S y N. Tales grupos
heterocíclicos incluyen los que tienen un anillo de benceno
condensado sustituido con un resto oxo. Son ejemplos de los
heterocíclicos aromáticos y no aromáticos el azetidinilo, furilo,
tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isooxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
furazanilo, tetrazolilo, piranilo, tiinilo, piridilo, piperidilo (o
piperidinilo), piperidino, oxazinilo, morfolinilo, morfolino,
tiamorfolino, tiazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piperazinilo, piperazino, triazinilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, isoindolilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzoimidazolilo,
cromanilo, isocromanilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.
Los heterocíclicos preferidos son heterocíclicos
de cuatro a seis miembros que comprenden uno o dos heteroátomos.
Los ejemplos de los heterocíclicos de cuatro a seis miembros
incluyen piperidilo, piperidino, piperazinilo y piperazino.
El término "anillo tri- o
tetra-cíclico" se refiere a grupos hidrocarburo
cíclicos de 6 a 16 átomos de carbono en el anillo, que tienen de dos
a cuatro anillos, incluyendo, pero sin limitación, adamantano,
triciclo[5.2.1.0^{2,6}]decano y similares.
El término "anillo
bicíclico-carbocíclico de 4 a 12 miembros", como
se usa en este documento, se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos
de 4 a 12 átomos de carbono de anillo, que tienen dos anillos,
incluyendo, pero sin limitación, decahidronaftaleno,
biciclo[2.2.1]heptano,
biciclo[3.2.1]octano,
biciclo[3.3.1]nonano y similares.
El término "anillo
bicíclico-heterocíclico de 4 a 12 miembros", como
se usa en este documento, se refiere a restos heterocíclicos
bicíclicos de 4 a 12 miembros (preferiblemente de 6 a 10 miembros),
que constan de átomos de carbono y de 1 a 6 (preferiblemente de 1 a
4) heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O y
S. Estos anillos bicíclicos-heterocíclicos no
incluyen anillos benzocondensados. Los ejemplos de tales anillos
bicíclicos-heterocíclicos incluyen, pero sin
limitación,
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano,
hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol,
hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol,
6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazina,
octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina,
octahidro-6H-pirido[1,2-a]pirazin-6-ona,
octahidroimidazo[1,5-a]pirazina,
hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona,
hexahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2H)-ona,
hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona,
hexahidro[1,3]oxazolo[3,4-a]pirazina,
octahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina,
octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina,
tetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,3aH)-diona,
hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1(2H)-ona,
octahidro-2H-benzoimidazol-2-ona,
2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano,
8-azabiciclo[3,2,1]octano,
decahidro[1,6]naftiridina,
octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina
y similares.
El término "anillo espirocarbocíclico de 5 a 17
miembros", como se usa en este documento, se refiere a un resto
cicloalquilo de 5 a 17 miembros (preferiblemente de 5 a 11
miembros) que comprende dos anillos cicloalquilo unidos entre sí a
través de un átomo de carbono del resto cicloalquilo, comprendiendo
cada anillo cicloalquilo al menos tres átomos de carbono en el
anillo. Los ejemplos de tales anillos espirocarbocíclicos incluyen,
pero sin limitación, espiro[5,5]undecano,
espiro[4,5]decano, espiro[3,4]octano y
similares.
Tales grupos espirocíclicos incluyen los que
tienen un anillo aromático condensado, tales como un anillo de
benceno, o un anillo carbocíclico
(C_{4}-C_{6}).
El término "anillo espiroheterocíclico de 5 a
17 miembros", como se usa en este documento, se refiere a un
resto heterocíclico de 5 a 17 miembros (preferiblemente de 10 a 15
miembros) que comprende un anillo carbocíclico y un anillo
heterocíclico, o dos anillos heterocíclicos, en el que el anillo
carbocíclico y el anillo heterocíclico, o los dos anillos
heterocíclicos, están unidos entre sí a través de un átomo de
carbono del resto cicloalquilo. El anillo carbocíclico del anillo
espiroheterocíclico comprende al menos tres átomos de carbono en el
anillo. El anillo heterocíclico del anillo espiroheterocíclico
comprende al menos tres átomos en el anillo, y al menos uno de los
átomos del anillo se selecciona independientemente entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. En el caso de que el anillo espiroheterocíclico
comprenda dos anillos heterocíclicos, los átomos de anillo de cada
anillo se seleccionan independientemente entre carbono, nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales anillos
espiroheterocíclicos incluyen, pero sin limitación,
1,4-diazaespiro[5,5]undecano,
8,8,10,10-tetrametil-1,4-diazaespiro[5,5]undecano,
1,4-diazaespiro[5,5]undecan-2-ona
y similares.
y similares.
Tales grupos espiroheterocíclicos incluyen los
que tienen un anillo aromático condensado tal como ciclohexano,
benceno o piridina.
El término "N[alquilo
(C_{1}-C_{6})]", como se usa en este
documento, se refiere al grupo representado por la siguiente
fórmula.
El grupo "A" está unido al átomo de carbono
de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno del anillo de
piperidina como se indica a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "tratar", como se usa en este
documento, se refiere a invertir, aliviar, prevenir el trastorno o
afección al que se aplica tal término, o inhibir el progreso del
mismo o de uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El
término "tratamiento", como se usa en este documento, se
refiere al acto de tratar, según se acaba de definir
"tratar".
Un grupo preferido de compuestos de la presente
invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{11}), estando dicho cicloalquilo
(C_{3}-C_{11}) parcialmente
saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, y estando
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi,
alquilo (C_{1}-C_{5}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}).
A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1}
al que
también está unido el átomo de nitrógeno del
anillo de piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por
alquilo (C_{1}-C_{7}) opcionalmente sustituido
con 1 a 3 grupos halo; alquenilo (C_{2}-C_{5});
alquinilo (C_{2}-C_{5});
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4});
alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O); sistema de anillo
carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once
átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes; y un anillo heterocíclico aromático o no aromático
que comprende de cuatro a seis átomos en el anillo en el que uno o
dos átomos de anillo se seleccionan independientemente entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, y estando dicho anillo heterocíclico
aromático o no aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes; seleccionándose los sustituyentes unidos a dicho
anillo carbocíclico aromático o heterocíclico independientemente
entre halo; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-
y alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente, O, S, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})], CONH y NHCO;
Y se selecciona entre los siguientes:
(b) anillos
bicíclicos-heterocíclicos de 6 a 10 miembros, que
contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por las
fórmulas Y2, Y3 o Y4:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
W^{1} se selecciona entre CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, O, S y NH;
W^{2} se selecciona entre CH_{2}, O, S, NH y
C=O;
W^{3} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S, NH y C(=O)-NH;
W^{4} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S y NH;
W^{5} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
W^{6} se selecciona entre CH_{2}, O, S, NH y
N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{7} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
W^{8} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S y NH;
W^{9} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S, NH y CH_{2}CH_{2};
W^{10}, W^{11}, W^{13} y W^{14} se
seleccionan independientemente entre un enlace covalente, CH_{2},
O, S y NH;
W^{12} se selecciona entre CH y N;
q es 1 ó 2; y
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) y amino; y estando dichos anillos
bicíclos-heterocíclicos de fórmula Y2, Y3 o Y4
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi;
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO; sistema de
anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a
once átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); bencilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); -CHO;
ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
oxo y =N-OH;
(c) anillos espirocarbocíclicos representados por
la fórmula Y5:
en la que r y s son
independientemente 2, 3, 4 ó 5; y estando dicho anillo
espirocarbocíclico de fórmula Y5 opcionalmente sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino;
alquil(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
oxo y =N-OH; y cualquier anillo monocíclico
carbocíclico presente en Y5 está opcionalmente condensado con un
benceno o con un anillo carbocíclico
(C_{4}-C_{6});
(d) anillos espiroheterocíclicos de 10 a 15
miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo,
representados por la fórmula Y6:
en la
que
W^{15}, W^{16}, W^{17}, W^{18}, W^{19},
W^{20} y W^{23} se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{21} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y N[alquilo
(C_{1}-C_{4})]:
W^{22} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
estando dicho anillo espiroheterocíclico de
fórmula Y6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo;
hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH; y opcionalmente condensado con un anillo de
ciclohexano, benceno o piridina; y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se
seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno y halo.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente
invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo (C_{3}-C_{11});
A está unido al átomo de carbono de R^{1} que
está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se
selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
(C_{1}-C_{7}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{2}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-(C=O), alquenilo
(C_{2}-C_{5}), fenilo y naftilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente, O, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})] y NHCO;
Y se selecciona entre anillos bicíclicos
representados por la fórmula; anillos
bicíclicos-heterocíclicos de 6 a 10 miembros, que
contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por las
fórmulas Y2, Y3 e Y4; y anillos espiroheterocíclicos de 10 a 15
miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo,
representados por la fórmula Y6:
en la
que
W^{1} se selecciona entre CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, O y NH;
W^{2} se selecciona entre CH_{2} y C=O;
W^{3} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2} y C(=O)-NH;
W^{4} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2} y O;
W^{5} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, CH_{2}CH_{2} y C(=O);
W^{6} se selecciona entre CH_{2}, NH y
N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{7} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2} y C(=O);
W^{8} se selecciona entre un enlace covalente y
CH_{2};
W^{9} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2} y CH_{2}CH_{2};
W^{10}, W^{11}, W^{13} y W^{14} se
seleccionan independientemente entre un enlace covalente y
CH_{2};
W^{12} se selecciona entre CH y N;
q es 1 ó 2;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) y amino;
W^{15}, W^{16}, W^{17}, W^{18}, W^{19},
W^{20} y W^{23} se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por un enlace covalente y CH_{2};
W^{21} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente, CH_{2}, NH y N[alquilo
(C_{1}-C_{4})];
W^{22} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente, CH_{2} y C(=O); estando dicho grupo de
fórmula Y2, Y3 o Y4 opcionalmente sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por alquilo (C_{1}-C_{4}); sistema de
anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once
átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); y bencilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); y
estando dicho grupo de fórmula Y6 opcionalmente
condensado con un anillo de ciclohexano, benceno o piridina; y
estando opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y sistema de anillo carbocíclico
aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de
carbono;
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y
halo;
y tanto Z^{3} como Z^{4} son hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente
invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{6}-C_{10});
A está unido al átomo de carbono de R^{1}, que
está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se
selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
(C_{1}-C_{7}) y fenilo 1;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})] y NHCO,
Y se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionándose R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6}, independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno y alquilo
(C_{1}-C_{4});
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son
hidrógeno.
Otro grupo preferido de compuestos de la presente
invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{7}-C_{9});
A está unido al átomo de carbono de R^{1}, que
está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se
selecciona entre el grupo compuesto por metilo y fenilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente, CO, NH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})] y NHCO,
Y se selecciona entre
seleccionándose R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son
hidrógeno.
Son compuestos individuales preferidos de esta
invención:
4-{1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano;
2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol;
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol;
y una sal de los mismos.
Los siguientes Esquemas de reacción ilustran la
preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que
se indique otra cosa, R^{1}, A, M, Y y Z^{1} a Z^{4}, en los
Esquemas de reacción y en la discusión que se muestran a
continuación son como se han definido anteriormente.
Los compuestos agonistas de ORL1 de fórmula (I)
de esta invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes
procedimientos.
En los esquemas de reacción mostrados a
continuación, un sustituyente representado por A de los compuestos
de fórmulas (V), (Ia), (VI), (VII), (IX), (X), (XIII), (XIV) y
(XVI) está unido al átomo de carbono de R^{1}, que está unido al
átomo de nitrógeno del anillo de piperidina. En los compuestos de
fórmulas (IV), (XII) y (XVIII), el grupo ciano también está unido al
átomo de carbono de R^{1}, que está unido al átomo de nitrógeno
del anillo de piperidina. En los compuestos de fórmula (XIV), A
está unido al mismo átomo de carbono de R^{1} al que está unido
el grupo amino.
En una etapa de reacción deseada del
procedimiento descrito más adelante, la protección de amino (o
imino) y la eliminación de los grupos protectores de amino con
reactantes y reactivos puede realizarse de acuerdo con
procedimientos conocidos tales como los descritos en Protective
Groups in Organic Synthesis, editado por T. W. Greene y col., (John
Wiley & Sons, 1991). Los grupos protectores de amino típicos
incluyen bencilo, C_{2}H_{5}CO_{2}- y
t-ButCO_{2}-, representado como
t-Boc o Boc. Por ejemplo, la protección de amino
con Boc puede realizarse mediante la reacción del reactante reactivo
usado y (Boc)_{2}O en presencia de una base tal como
trietilamina, en un disolvente inerte a la reacción tal como
diclorometano. El grupo Boc así introducido puede eliminarse
posteriormente en una etapa de reacción apropiada. La eliminación de
Boc puede realizarse mediante reducción en presencia de un
catalizador metálico, tal como paladio-carbono, en
una atmósfera de hidrógeno, o mediante el tratamiento del compuesto
N-protegido con un ácido protónico, tal como ácido
clorhídrico, en un disolvente inerte a la reacción tal como un
alcanol.
El Esquema 1 ilustra una realización del
procedimiento de preparación para un compuesto de fórmula (I) a
través de una reacción de sustitución nucleófila de un compuesto de
fórmula (Ia) en la que L es un grupo saliente.
Esquema
1
Como se muestra en el Esquema 1, un compuesto de
fórmula (Ia), en la que L representa un grupo saliente tal como
halo, puede obtenerse a partir de un compuesto
2-oxo-benzoimidazol de fórmula (II)
a través de compuestos intermedios de fórmulas (IV) y (V).
De acuerdo con el Esquema 1, en primer lugar, un
compuesto de fórmula (II) puede someterse a la síntesis de Strecker
con la cantidad estequiométrica de un compuesto de cetona cíclica
de fórmula (III) dando el compuesto de fórmula (IV). En segundo
lugar, el compuesto resultante de fórmula (IV) puede hacerse
reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula AMgX (en la que X
es halo) para dar el compuesto de fórmula (V). Después, el compuesto
de fórmula (V) puede hacerse reaccionar con un reactivo nucleófilo
adecuado para producir el compuesto de fórmula (Ia). La síntesis de
Strecker puede realizarse usando un agente cianurante adecuado de
acuerdo con procedimientos conocidos presentados en A. Kalir, y
col., J. Med. Chem. Vol. 12, pág. 473, 1969. Los agentes
cianurantes adecuados incluyen cianuro, tal como cianuro potásico
(KCN). Esta reacción puede realizarse a un pH en el intervalo de
aproximadamente 3 a 11 a una temperatura de aproximadamente 0ºC
(por ejemplo, en agua enfriada con
hielo).
hielo).
La reacción del compuesto de fórmula (IV) con un
reactivo de Grignard puede realizarse en condiciones anhidras de
acuerdo con procedimientos conocidos (por ejemplo, O. A.
Al-Deeb, Arzneim-Forsch./Drug
Res., Vol 44 (11), Nr. 10, 1994). Más específicamente, esta
reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano (THF) o éter, a una temperatura de -78ºC a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, durante un periodo
de tiempo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas.
Preferiblemente, el reactivo de Grignard puede añadirse a la mezcla
de reacción a aproximadamente 0ºC y después la mezcla de reacción
puede dejarse calentar hasta temperatura ambiente para que
reaccione adicionalmente.
El compuesto de fórmula (V) así obtenido puede
calentarse a reflujo con un reactivo nucleófilo adecuado para dar
el compuesto de fórmula (Ia). Los reactivos nucleófilos adecuados
usados en esta reacción incluyen compuestos representados por la
fórmula POL_{3}, tales como tricloruro de fosforilo. Esta reacción
puede realizarse, por ejemplo, en las condiciones descritas en R.
Iemura y col., J. Med. Chem. Vol. 29, páginas
1178-1183, 1986.
El compuesto de fórmula (Ia) así obtenido puede
someterse a una reacción con un compuesto representado por
Y-M-H en condiciones de reacción
conocidas, para producir el compuesto de fórmula (I). Esta reacción
puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 200ºC
(preferiblemente de 100ºC a 150ºC) durante un periodo de tiempo de
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 días (preferiblemente de
aproximadamente 10 horas a aproximadamente 5 días). Los disolventes
inertes a la reacción adecuados incluyen alcanoles, tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol
terc-butílico, N,N-dimetilformamida
(DMF) y similares. Si es apropiado, esta reacción puede realizarse
en una cámara de reacción adecuada, tal como un autoclave o un tubo
hermético. La reacción de un compuesto de fórmula (Ia) en la que L
es Cl con un compuesto de imida representado por
Y-M-H, puede realizarse de acuerdo
con los procedimientos informados por C. H. Senanayake y col.,
Tetrahedron Lett., Vol. 38, páginas
5607-5610, 1997. En el informe, se usa un
catalizador de Pd en presencia de una base en tolueno con
calentamiento. Los compuestos representados por
Y-M-H o los compuestos
correspondientes con los grupos amino protegidos empleados en las
reacciones de los compuestos de fórmula (Ia) ilustradas en el
Esquema 1, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos
conocidos (por ejemplo, Barlocco y col., J. Med. Chem., Vol.
41, página 674, 1998, K. P. B. ges y col., J. Med. Chem., Vol
38, página 4380, 1995, S. Oida y col., documento JP701959, T.
Schenke y col., documento EP393424, K. E. Brighty y col.,
Synlett, Vol. 11, página 1097, 1996 y de Costa B. R. y col.,
J. Med. Chem., Vol. 36, página 2311, 1993). Un compuesto de
fórmula (I) en la que M es oxígeno puede prepararse mediante una
reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula (Ia) con un
compuesto azaheterocíclico sustituido con hidroxi apropiado, en
presencia de una base, en un disolvente inerte a la reacción. Por
ejemplo, puede acoplarse tropina con un compuesto de fórmula (Ia)
en presencia de NaH en DMF. Un compuesto de fórmula (I) en la que M
es nitrógeno puede prepararse mediante condensación de un compuesto
de fórmula (Ia) con un compuesto de amina apropiado, en un
disolvente inerte a la reacción, si se desea, a una
temperatura elevada.
temperatura elevada.
Además, puede prepararse un compuesto de fórmula
(I) en la que M es S de acuerdo con procedimientos de preparación
conocidos descritos, por ejemplo, en el documento WO 00/08013. Los
compuestos de sulfuro pueden oxidarse adicionalmente al
correspondiente compuesto sulfonilo en condiciones de oxidación
convencionales con tioéteres, usando un reactivo de oxidación tal
como permanganato potásico.
Un compuesto de fórmula (I) en la que M es NH e Y
es un grupo sustituido con amino, puede someterse a una ciclación
adicional para dar un compuesto de fórmula (I) en la que M es un
enlace covalente e Y es un anillo bicíclico. La ciclación puede
realizarse mediante una carbonilación conocida por los especialistas
en la técnica. Típicamente, esta carbonilación puede realizarse
usando trifosgeno en un disolvente inerte a la reacción tal
como
benceno.
benceno.
Un compuesto de fórmula (II) empleado en el
Esquema 1 puede prepararse mediante carbonilación de un compuesto
de diamina de fórmula (X).
\vskip1.000000\baselineskip
La carbonilación puede realizarse mediante
reacción de un compuesto de fórmula (X) con un agente de
carbonilación adecuado, tal como carbonildiimidazol, cloroformiato
de triclorometilo, trifosgeno o urea. Esta reacción puede
realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como THF,
benceno, tolueno o cloroformo, a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 120ºC, durante un periodo de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas. La reacción puede
realizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en el
documento WO 98/54168.
Los nucleófilos que reaccionan con un compuesto
de fórmula (Ia) en la reacción del esquema I pueden ser compuestos
conocidos o pueden prepararse a partir de un compuesto conocido
usando procedimientos conocidos para los especialistas en la
técnica. Los ejemplos de los procedimientos de preparación incluyen
someter: (a) una 3,4-piridinodicarboxamida a
hidrogenación y reducción para dar un compuesto de
octahidro-1H-pirro[3,4-c]piridina;
y (b) un compuesto de imina a una reacción con un aminoácido
N-protegido o sus derivados, en presencia o ausencia
de un compuesto aldehído, y una reducción posterior opcional para
dar un nucleófilo azaheterocíclico.
Los procedimientos de reacción se describen en
J. Med. Chem. 1993, 36, 2311 por de Costa B. R. y col.; en
la Publicación de la Patente Europea No. 603.887; y en Bull. Soc.
Chim. Fr. 579-83, 1988 por M. Jouclaa y col.
Mediante la preparación de los nucleófilos, los restos amino o
imino de los reactivos o compuestos intermedios pueden protegerse
con grupos N-protectores apropiados y los grupos
N-protectores pueden retirarse en una etapa de
reacción apropiada. Como alternativa, el grupo
N-protector puede retirarse después de la reacción
nucleófila con un compuesto de fórmula (Ia).
El Esquema 2 ilustra otros procedimientos de
preparación para los compuestos de fórmula (I). Siguiendo los
procedimientos de preparación de este esquema de reacción, también
pueden prepararse compuestos de fórmula (Ib). Los compuestos de
fórmula (Ib) pueden someterse a reacciones adicionales como
compuestos intermedios de reacción para dar los compuestos de
fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos
de fórmula (I) o (Ib) pueden prepararse a través del procedimiento
que comprende las siguientes etapas de reacción:
(a) aminación reductora de un compuesto de
piperidin-4-ona de fórmula (VI) para
dar el compuesto de 4-aminopiperidina de fórmula
(VII);
(b) reacción de acoplamiento del compuesto de
fórmula (VII) con un compuesto de nitrobenceno de fórmula (VIII) en
la que L es un grupo saliente, tal como halo, para dar el compuesto
de nitroanilina de fórmula (IX);
(c) reducción del compuesto de la nitroanilina
resultante de fórmula (IX) para dar el compuesto de diamina de
fórmula (X); y
(d) formación del anillo de benzoimidazol con el
compuesto de fórmula (X) para dar el compuesto de fór-
mula (I) o (Ib).
mula (I) o (Ib).
Cada etapa de reacción se describe más
específicamente como se indica a continuación:
(a) La aminación reductora puede realizarse
mediante una oximación del compuesto de
piperidin-4-ona de fórmula (VI)
seguida de reducción. Las dos reacciones pueden realizarse en
condiciones de oximación de los compuestos carbonilo conocidas por
los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la oximación puede
realizarse mediante una reacción del compuesto de piperidina con
hidroxilamina, en presencia o ausencia de una base, tal como
K_{2}CO_{3}, en un disolvente inerte a la reacción tal como un
alcohol, a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un
periodo de aproximadamente 0,5 a 48 horas. El compuesto de oxima
resultante puede extraerse y someterse a reducción en condiciones
conocidas para dar el compuesto de amina de fórmula (VII). La
reducción puede realizarse en presencia de un agente reductor, tal
como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente inerte a la
reacción, tal como THF, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
la temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo de
aproximadamente 0,5 a 48 horas. Estas reacciones se describen en B.
de Costa et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans., Vol. 1,
páginas 1671-1680, 1992.
(b)-(c) Las etapas (b) y (c) pueden realizarse en
condiciones conocidas por los especialistas en la técnica (por
ejemplo, N. A. Meanwell y col., Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, Vol. 6, No. 14, páginas
1641-1646, 1996). Por ejemplo, la reacción de
acoplamiento (b) puede realizarse en presencia de una base, tal
como K_{2}CO_{3} y trietilamina (NEt_{3}), en un disolvente
inerte a la reacción, tal como acetonitrilo, a reflujo, durante un
periodo de aproximadamente 0,5 a 48 horas. Después, el compuesto
resultante de fórmula (IX) puede extraerse y someterse a reducción
para dar el compuesto de fórmula (X). La reducción puede realizarse
en presencia de un agente reductor adecuado, tal como Sn, Zn o Fe,
y ácido, en un disolvente inerte a la reacción, tal como etanol, a
una temperatura en el intervalo de la temperatura ambiente a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción (preferiblemente a
reflujo), durante un periodo de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 48 horas. La reducción también puede realizarse en
condiciones de hidrogenación conocidas, tal como en presencia de un
catalizador metálico, tal como catalizador de níquel Raney,
catalizador de paladio y catalizador de platino, a una temperatura
en el intervalo de aproximadamente 0ºC a 100ºC (preferiblemente a
aproximadamente la temperatura ambiente), en una atmósfera de
hidrógeno, en un disolvente inerte a la reacción tal como metanol,
etanol o THF, en presencia o ausencia de cloruro de hidrógeno,
durante un periodo de aproximadamente 0,5 horas a 2 días.
(d) Un compuesto de fórmula (X) puede ciclarse
para formar un anillo de benzoimidazol, mediante la reacción con un
reactivo de ciclación apropiado, para dar el compuesto (I) o (Ib)
en un disolvente inerte a la reacción, en presencia o ausencia de
un reactivo de acoplamiento. Los reactivos de ciclación adecuados
incluyen un ácido carboxílico, un ácido aminocarboxílico, un
anhídrido de ácido (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido
isobutírico, anhídrido benzoico, anhídrido isonicotínico y
similares), una formamidina (por ejemplo, un alquilato de
formamidina, tal como acetato de formamidina), un haluro de
alquilcarbonilo (por ejemplo, haluro de cicloalquilcarbonilo,
haluro de biciclo-carbonilo o de
biciclo-heterociclo-carbonilo,
haluro espirocarbociclo-carbonilo o de
espiro-heterociclo-carbonilo), un
haluro de arilcarbonilo o de arilalquilcarbonilo (por ejemplo,
haluro de fenilacetilo), un ácido heteroarilcarboxílico (por
ejemplo, un compuesto de ácido piperidinilcarboxílico), disulfuro
de carbono, haluro de cianógeno (por ejemplo, bromuro de
cianógeno), cianamida, ortoformiato de trialquilo (por ejemplo,
ortoformiato de trietilo) y similares. Los disolventes adecuados son
tetrahidrofurano (THF), xileno, etoxietanol y similares. Los
reactivos de acoplamiento adecuados son los usados típicamente en
la síntesis de péptidos, incluyendo diciclohexilcarbodiimida (DCC),
diisopropilcarbodiimida (DIPC),
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSC), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(BOP), difenilfosforilazida (DPPA) y similares. Esta reacción puede
realizarse a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura
de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente de
aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de
reflujo, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 minuto a
aproximadamente 120 horas, preferiblemente de aproximadamente 10
minutos a aproximadamente 72 horas. En N.A. Meanwell y col.,
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, No.
14, páginas 1641-1646, 1996, también se presenta
una realización de la formación del anillo de
2-aminobenzoimidazol. Estas reacciones también se
presentan en A. F. Pozharskii y col., Russ. Chem. Rev. (Traducción
al Inglés), Vol. 35,
páginas 122-, 1996.
páginas 122-, 1996.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (X)
puede someterse a una reacción de acoplamiento con un compuesto de
isotiocianato y después a una desulfuración en condiciones
conocidas, para dar un compuesto de fórmula (I) en la que M es NH.
Por ejemplo, la primera reacción de acoplamiento puede realizarse en
un disolvente inerte a la reacción, tal como un alcanol (por
ejemplo, etanol), a una temperatura de aproximadamente la
temperatura ambiente a 100ºC, durante un periodo de 30 minutos a 48
horas con agitación. La desulfuración puede realizarse en presencia
de un haluro de alquilo, a reflujo, durante un periodo de
aproximadamente 30 minutos a
48 horas.
48 horas.
El compuesto de fórmula (Ib) así obtenido puede
convertirse en un compuesto de fórmula (I) en la que M es carbonilo
(C=O). Esta reacción puede realizarse de acuerdo con procedimientos
de reacción conocidos por los especialistas en la técnica. Por
ejemplo, un compuesto de fórmula (Ib) puede hacerse reaccionar con
un reactivo de litiación, tal como n-BuLi, en
condiciones conocidas, seguido de la reacción con un compuesto de
amida apropiado tal como una N,N-alquilalcoxiamida
en condiciones conocidas. La primera reacción puede realizarse a
una temperatura de aproximadamente -78ºC en un disolvente inerte a
la reacción, tal como THF, durante un periodo de aproximadamente 30
minutos a 48 horas. La última reacción puede realizarse de acuerdo
con procedimientos conocidos presentados por G. Bitan y col., J.
Chem. Soc., Perkin. Trans Vol. 1, páginas
1501-1510, 1997. Típicamente, esta reacción puede
realizarse a una temperatura de aproximadamente -78ºC a la
temperatura ambiente, en THF, durante un periodo de aproximadamente
30 minutos a 24 horas.
Un compuesto de fórmula (Ib) también puede
convertirse en un compuesto de fórmula (I) a través de la
introducción de un grupo éster y la reducción del grupo éster. El
grupo éster puede introducirse en un compuesto de fórmula (Ib)
mediante metalación, usando butil-litio en presencia
de hexametilfosforamida (HMPA), y una reducción posterior usando un
agente reductor tal como LiAlH_{4}. El compuesto aldehído así
obtenido puede acoplarse con un compuesto de amina o imina deseado
para dar un compuesto de fórmula (I). La reacción de acoplamiento
puede realizarse en presencia de un agente reductor, tal como
triacetoxiborohidruro sódico y ácido acético.
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que Y
es un grupo amino o imino en su posición terminal, o un grupo amino
o imino protegido, pueden someterse a una modificación adicional
descrita como se indica a continuación:
(i) Modificación
1
Los compuestos de fórmula (I) pueden hacerse
reaccionar con un haluro de alquilcarbonilo a aproximadamente la
temperatura ambiente en un disolvente básico para dar un compuesto
de amida. Los compuestos de amina o imina pueden hacerse reaccionar
con un aminoácido o una sulfona o un sulfóxido de aminoácido en
presencia o ausencia de un reactivo de acoplamiento conocido por los
especialistas en la técnica de la síntesis de péptidos. Los
reactivos de acoplamiento adecuados incluyen WSC y similares.
(ii) Modificación
2
Los compuestos de fórmula (I) pueden acoplarse
con un aminoácido, con una sulfona o un sulfóxido de aminoácido, o
con un haluro de ftalimido alquilsulfonilo en condiciones de
formación de amida convencionales, en presencia de un reactivo de
acoplamiento, en un disolvente inerte a la reacción, tal como
acetonitrilo, a aproximadamente la temperatura ambiente. Estos
aminoácidos incluyen isoleucina, alanina, metionina, prolina,
fenilalanina, valina y similares. Los reactivos de acoplamiento
adecuados son los usados típicamente en la síntesis de péptidos,
incluyendo WSC, diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N'-carbonildiimidazol (CDI), POCl_{3},
TiCl_{4}, SO_{2}ClF, dietilfosfato de
benzotriazol-1-ilo,
Ti(Obu)_{4}, tamices moleculares, tetrafluoroborato
de
N,N,N',N'-tetrametil(succinimido)uronio,
CBMIT, reactivo de Lawesson, isocianato de clorosulfonilo,
P_{2}I_{4}, sales de piridino-Bu_{3}N y una
mezcla de Bu_{3}P y PhCNO.
(iii) Modificación
3
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
hacerse reaccionar con un compuesto de guanidina en condiciones
conocidas. Una condición de reacción adecuada comprende la reacción
con un compuesto de guanidina con el grupo amino protegido en un
disolvente inerte a la reacción, tal como THF, a aproximadamente la
temperatura ambiente (véase M. S. Bernatowicz y col., Tetrahedron
Lett., Vol. 34, páginas 3389-3392, 1993).
(iv) Modificación
4
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
someterse a una aminación reductora para dar un compuesto
N-alquilado en posición terminal. La aminación
reductora de los compuestos de fórmula (I) puede realizarse en
condiciones conocidas. Por ejemplo, esta aminación reductora puede
realizarse en presencia de un agente reductor, tal como
cianoborohidruro sódico (NaBH_{3}CN), y un compuesto de
carbonilo, tal como formalina, en presencia o ausencia de ácido
acético en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, a
aproximadamente la temperatura ambiente durante un periodo de
aproximadamente 1 a 2 horas.
(v) Modificación
5
Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse
en el grupo alquilo mediante reducción. La reducción puede
realizarse mediante un agente reductor adecuado, tal como hidruro
de litio y aluminio, en un disolvente inerte a la reacción, tal
como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 1
día.
\vskip1.000000\baselineskip
Modificación
5
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y tiene
un grupo amino pueden convertirse en compuestos de
alquilsulfonamida o de urea en condiciones conocidas por los
especialistas en la técnica. El compuesto de alquilsulfonamida de
fórmula (I) puede prepararse usando cloruro de mesilo en presencia
de trietilamina. Los compuestos de urea de fórmula (I) pueden
prepararse usando 1,1'-carbonildiimidazol en un
disolvente inerte tal como THF, y el compuesto de urea de fórmula
(I) puede aislarse mediante basificación con una base tal como
NH_{4}OH en la solución de
reacción.
reacción.
Los compuestos intermedios (VI) pueden prepararse
mediante los procedimientos ilustrados en el Esquema 3.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
1
Esta ruta de reacciones ilustra los
procedimientos de preparación para dar un compuesto de fórmula (IV)
a partir del 4-piperidinol de fórmula (XI), de
acuerdo con los procedimientos indicados en A. Kalir y col., J.
Med. Chem., Vol 12, páginas 473-477, mayo de
1996. En primer lugar, un compuesto de fórmula (XI) puede
condensarse con un compuesto de fórmula (III) y cianurarse para dar
el compuesto de fórmula (XII). En segundo lugar, el compuesto
obtenido de fórmula (XII) puede hacerse reaccionar con un reactivo
de Grignard AMgX, siendo X halo, para dar el compuesto de fórmula
(XIII). Después, el compuesto resultante de fórmula (XIII) puede
oxidarse para dar el compuesto de fórmula (VI). La condensación y
cianuración pueden realizarse usando la sal HCl de
4-piperidinol en agua a aproximadamente la
temperatura ambiente.
Ruta
2
Esta ruta de reacciones ilustra un procedimiento
de preparación para un compuesto de fórmula (VI) a partir de una
amina de partida (XIV), que comprende la condensación de un
compuesto de fórmula (XIV) con dimetanosulfonato de
3,3-etilenodioxipentano-1,5-diol
(XV) seguida de desprotección. Estas reacciones pueden realizarse en
condiciones conocidas (por ejemplo, B. de Costa y col., J. Chem.
Soc. Perkin. Trans., Vol. 1, página 1671, 1992 y R.L. McQuinn y
col., J. Med. Chem. Vol 24, páginas
1429-1432, 1981).
Ruta
3
Esta ruta de reacciones ilustra un procedimiento
de preparación para un compuesto de fórmula (VI) a partir de un
cetal etilénico de 4-piperidona conocido (XVII).
Esta preparación comprende: (a) la condensación de un compuesto de
fórmula (XVII) con un compuesto de cetona de fórmula (III), (b)
cianuración, (c) la reacción del compuesto de fórmula (XVIII) con
un reactivo de Grignard y (d) la desprotección del compuesto de
fórmula (XVI). Estas reacciones pueden realizarse en condiciones
similares a las descritas en el Esquema 1.
Ruta
4
Esta ruta de reacción ilustra un procedimiento de
preparación para un compuesto de fórmula (VI) a partir de una amina
de partida (XIV), que comprende la condensación de un compuesto de
fórmula (XIV) con la sal yoduro de
N-metil-N-etilpiperidona (XIX). Esta reacción puede realizarse en condiciones conocidas (por ejemplo, D. M. Tschaen y col., J. Org. Chem., Vol. 60, página 4324, 1995).
N-metil-N-etilpiperidona (XIX). Esta reacción puede realizarse en condiciones conocidas (por ejemplo, D. M. Tschaen y col., J. Org. Chem., Vol. 60, página 4324, 1995).
Los compuestos de amina de partida de fórmula
(XIV) usados en el esquema de reacción anterior pueden prepararse
fácilmente por procedimientos conocidos por los especialistas en la
técnica (por ejemplo, J. Weinstock, y col., OS IV 910, E. J. Cone y
col., J. Med. Chem., Vol. 24, páginas
1429-1432, 1981, M. Goodman y col., J. Med.
Chem., Vol. 27, página 1663, 1984, y Ritter Reaction, descrita
en Org. React., Vol. 17, páginas 313-325,
1969). Los compuestos de fórmula (XI) y (XVII) están disponibles en
el mercado o pueden prepararse fácilmente mediante procedimientos
conocidos por los especialistas en la técnica.
Además, los compuestos de fórmula (I) en la que A
es hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) pueden prepararse mediante
reducción de compuestos de fórmula (I) en la que A es alcoxi
(C_{1}-C_{4})-(C=O). La reducción mediante un
agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio,
puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción, tal como
tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente la temperatura ambiente, durante un periodo de
aproximadamente 2 a 3 horas.
Los materiales de partida (III), (XVII), (XIX) y
los otros reactivos usados en las reacciones descritas anteriormente
son compuestos conocidos o disponibles en el mercado o pueden
prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos para una persona
especialista en la técnica.
En cada reacción descrita anteriormente, a menos
que se indique otra cosa, la presión de la reacción no es crítica.
Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de
aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas,
preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente una
atmósfera).
La presente invención también incluye compuestos
marcados con isótopos, que son idénticos a los mencionados en la
fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos se
reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número
másico diferente de la masa atómica o del número másico que se
encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos
que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor
y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N,
^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y
^{36}Cl, respectivamente. Dentro del alcance de la presente
invención se incluyen los compuestos de la presente invención, los
profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables
de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los
isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros
átomos. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente
invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos
radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Se prefieren
particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono
14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de presentación y
detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados
tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ventajas
terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por
ejemplo una mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis
menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas
circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I)
de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente
pueden prepararse realizando el procedimiento descrito en los
Esquemas mostrados anteriormente y/o en los Ejemplos y
Preparaciones mostrados más adelante, usando un reactivo marcado
con isótopos fácilmente adquirible en lugar de un reactivo no
marcado con
isótopos.
isótopos.
Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención
son básicos, por lo tanto, formarán sales de adición de ácidos.
Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención. Sin
embargo, es necesario usar una sal de adición de ácidos que sea
farmacéuticamente aceptable para la administración a un mamífero.
Las sales de adición de ácidos pueden prepararse por procedimientos
convencionales. Por ejemplo, las sales pueden prepararse poniendo
en contacto los compuestos básicos con un ácido en proporciones
sustancialmente equivalentes, en agua o en un disolvente orgánico
tal como metanol o etanol, o en una mezcla de los mismos. Las sales
pueden aislarse mediante cristalización o evaporación del
disolvente. Las sales típicas que pueden formarse son las sales
clorhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato,
lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, oxalato y
pamoato
(1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los compuestos de fórmula (I) de esta invención
pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto,
existir en forma de diastereómeros. La invención incluye tanto las
mezclas diastereoméricas como los diastereómeros individuales
separados.
Además, cuando los compuestos de esta invención
forman hidratos o solvatos, ellos también están dentro del alcance
de la invención.
Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula
(I) poseen afinidad selectiva por los receptores ORL1 y actividad
agonista del receptor ORL-1. Así pues, estos
compuestos son útiles como agentes analgésicos,
anti-inflamatorios, diuréticos, anestésicos,
neuroprotectores, antihipertensivos, ansiolíticos y similares, en
mamíferos, especialmente en humanos, que necesitan dichos agentes.
La afinidad, las actividades agonistas y la actividad analgésica
pueden demostrarse, respectivamente, mediante los siguientes
ensayos.
Los siguientes ensayos de afinidad se realizaron
usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
La afinidad de unión al receptor ORL1 de los
compuestos de esta invención se determinó mediante los siguientes
procedimientos. Se combinaron membranas de células
HEK-293 transfectadas con el receptor ORL1 humano
(adquiridas en Receptor Biology Inc.) y perlas de SPA recubiertas
con aglutinina de germen de trigo (adquiridas de Amersham), con
[^{3}H]nociceptina 0,4 nM y compuestos de ensayo no
marcados en 200 \mul de tampón Hepes
50 mM a pH 7,4 que contenía MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incubó a temperatura ambiente (abreviada como Ta) durante un periodo de 30 minutos a 60 minutos. La unión no específica se determinó mediante la adición de nociceptina 1 \muM. La radiactividad se midió mediante un Contador de Centelleo Líquido Wallac
1450 MicroBeta.
50 mM a pH 7,4 que contenía MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incubó a temperatura ambiente (abreviada como Ta) durante un periodo de 30 minutos a 60 minutos. La unión no específica se determinó mediante la adición de nociceptina 1 \muM. La radiactividad se midió mediante un Contador de Centelleo Líquido Wallac
1450 MicroBeta.
La afinidad de unión por el receptor de opiáceos
mu (\mu) de los compuestos de esta invención se determinó
mediante los siguientes procedimientos. Se combinaron membranas de
células CHO-K1 transfectadas con el receptor de
opiáceos mu humano (adquiridas en Receptor Biology Inc.) y perlas
de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, con
[^{3}H]DAMGO 1,0 nM y compuestos de ensayo no marcados en
200 \mul de tampón Hepes 50 mM a pH 7,4, que contenía MgCl_{2}
10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incubó a Ta durante un periodo de
30 minutos a 60 minutos. La unión no específica se determinó
mediante la adición de DAMGO 1 \muM. La radiactividad se midió
mediante un contador Wallac 1450 MicroBeta.
La afinidad de unión por el receptor de opiáceos
kappa (\kappa) de los compuestos de esta invención se determinó
mediante los siguientes procedimientos. Se combinaron membranas de
células CHO-K1 transfectadas con el receptor de
opiáceos \kappa humano (adquiridas en Receptor Biology Inc.) y
perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, con
[^{3}H]CI-977 0,5 nM y compuestos de
ensayo no marcados en 200 \mul de tampón Hepes 50 mM a pH 7,4,
que contenía MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incubó a
Ta durante un periodo de 30 minutos a 60 minutos. La unión no
específica se determinó mediante la adición de
CI-977 1 \muM. La radiactividad se midió mediante
un contador Wallac 1450 MicroBeta.
La afinidad de unión por el receptor de opiáceos
delta (\delta) de los compuestos de esta invención se determinó
mediante los siguientes procedimientos. Se combinaron membranas de
células CHO-K1 transfectadas con el receptor de
opiáceos \delta humano (adquiridas en Receptor Biology Inc.) y
perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, con
[^{3}H]DPDPE 2,0 nM y compuestos de ensayo no marcados en
200 \mul de tampón HEPES 50 mM a pH 7,4, que contenía MgCl_{2}
10 mM y EDTA 1 mM. El ensayo se incubó a Ta durante un periodo de
30 minutos a 60 minutos. La unión no específica se determinó
mediante la adición de cada uno de los ligandos no marcados a una
concentración 1 \muM. La radiactividad se midió mediante un
contador Wallac 1450 MicroBeta.
Cada porcentaje de unión no específica así
obtenida se representó en un gráfico en función de la concentración
del compuesto. Se usó una curva sigmoidea para determinar las
uniones al 50% (es decir, los valores de CI_{50}). Este cálculo
se realizó usando procedimientos bien conocidos en la técnica.
En este ensayo, todos los compuestos preparados
en los ejemplos de trabajo que se presentan más adelante, mostraron
mayor afinidad por los receptores ORL1 que por los receptores mu,
como se define por la siguiente ecuación.
CI_{50} \
(receptores \ ORL1) \ (nM) \ / \ CI_{50} \ (receptores \ mu) \ (nM)
\ < \
1,0
La actividad funcional de los compuestos de esta
invención en cada receptor opiáceo se determinó en el sistema de
unión ^{35}S-GTP\gammaS de acuerdo con los
procedimientos indicados por L. J. Sim., R. Xiao y S. Childers
Neuroreort Vol. 7, páginas 729-733, 1996. Se
usaron membranas de células CHO-K1 o HEK
transfectadas con los receptores ORL1, mu, kappa y delta, humanos.
Las membranas se suspendieron en tampón HEPES 20 mM enfriado con
hielo a pH 7,4, que contenía NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10 mM y EDTA 1
mM. A este tampón se añadieron 0,17 mg/ml de ditiotreitol (DTT)
antes de su uso. Las membranas se incubaron a 25ºC durante 30
minutos con la concentración apropiada de los compuestos de ensayo
en presencia de GDP 5 \muM, ^{35}S-GTP\gammaS
0,4 nM y perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de
trigo (WGA) (1,5 mg) en un volumen total de 0,2 ml. La unión basal
se evaluó en ausencia de agonista, y la unión no específica se
determinó con GTP\gammaS 10 \muM. La radiactividad se midió con
un contador Wallac 1450 MicroBeta. La mayoría de los compuestos de
esta invención preparados en los siguientes ejemplos de trabajo
presentaron buena actividad como agonistas de los receptores ORL1
en este ensayo.
Se usan ratones ICR machos, de 4 semanas de edad,
y con un peso de 19 a 25 gramos. Se realizan sesiones de
entrenamiento hasta que los ratones pueden dar coletazos en 4,0
segundos usando el dispositivo Analgesia Meter
MK-330A (Muromachi Kikai, Japón). En este
experimento se usan ratones seleccionados. Se registra el tiempo de
latencia 0,5, 1,0 y 2,0 horas después de la administración del
compuesto. La intensidad del haz se fija en 80. El tiempo límite se
fija en 8,0 segundos. 30 minutos antes de realizar el ensayo, se
administra por vía subcutánea un compuesto de esta invención. El
valor de DE_{50} se define como la dosis del compuesto ensayado
que reduce a la mitad la frecuencia de los coletazos observada en
un grupo de control.
Se dejan en ayunas ratones ICR macho, de 4
semanas de edad y con un peso de 21 a 26 gramos, el día antes del
ensayo. Se disuelve un compuesto de la invención en una mezcla de
metilcelulosa (MC)-solución salina al 0,1% y se
administra por vía subcutánea a los ratones 0,5 horas después de
inyectar el compuesto. Se diluye ácido acético con solución salina
a una concentración de 0,7% (v/v) y esta disolución se inyecta por
vía intraperitoneal (0,2 ml/10 g de peso corporal) a los ratones
con una aguja de calibre 26. Después de la inyección de ácido
acético, cada animal se pone en un vaso de precipitados de 1 litro y
se graba con una videocámara. Se cuenta la frecuencia de
retorcimientos de 5 a 15 minutos después de la inyección de ácido
acético. El valor de DE_{50}, definido como la dosis de los
compuestos ensayados que reduce a la mitad el retorcimiento, se
observa en el grupo de control.
A ratas SD macho (80-100 g), se
les inyecta por vía subcutánea un compuesto de ensayo disuelto en
metilcelulosa (MC)-solución salina al 0,1% o
vehículo. Después de 30 minutos, se inyectan 50 \mul de una
solución de formalina al 2% en una pata trasera. Se mide el número
de veces que la rata se lame la pata inyectada por periodo de
observación de 15 a 30 minutos después de la inyección de formalina
y se expresa como el % de inhibición en comparación con el grupo de
vehículo respectivo. Este procedimiento de ensayo se conoce por los
especialistas en la técnica y se describe, por ejemplo, en (1) R.L.
Follenfant, y col., Br. J. Pharmacol. 93, 85-92
(1988); (2) H. Rogers, y col., Br. J. Pharmacol. 106,
783-789 (1992); y (3) H.
Wheeler-Aceto, y col., Psychopharmacology, 104,
35-44 (1991).
El compuesto a ensayar se disuelve en solución
salina que contiene Sulfobutil Éter Ciclodextrina (SBECD) al 10%.
Se adquieren ratas macho entrenadas, de 4 semanas de edad, en Japan
SLC (Shizuoka, Japón) y se habitúan al ensayo durante 2 días. La
respuesta al estímulo nociceptivo mecánico se evalúa usando un
algesiómetro Ugo Basile (Milán, Italia). Se aplica gradualmente
presión mecánica en la pata trasera derecha de las ratas con una
velocidad de carga de 16 g/segundo, hasta que se produce una
respuesta de retirada. El comportamiento de retirada se considera
la respuesta nociceptiva. Se mide la presión que induce la
respuesta de retirada de la pata. Se produce inflamación aguda
mediante la inyección intraplantar (i. pl.) con una
lambda-carragenina al 1% en la piel de la planta de
las patas traseras de las ratas (0,1 ml/pata). La respuesta
nociceptiva se vuelve a determinar 3,5 y 4,5 horas después de la
inyección de carragenina, cuando la inflamación es prominente. Las
puntuaciones de presión de la pata para las ratas tratadas con el
compuesto se expresan como una inhibición en porcentaje de la
hiperalgesia inducida por carragenina. Los compuestos se
administran por vía subcutánea (s.c.) a las ratas 0,5 horas antes de
la medición. El número de animales por grupo es de ocho. En cada
ensayo se usa morfina (3 mg/kg s.c.) como control positivo. El
análisis estadístico de los datos experimentales se calcula usando
un ensayo de análisis de varianza de una vía (ANOVA) o un ensayo t,
y un valor de p < 0,005 se considera estadísticamente
significativo.
1) Boyce S., Wyatt A., Webb
J. K., O'Donnell R., Mason G., Rigby M.,
Sirinathsinghji D., Hill R. G., Rupniak N.M.J.,
1999. Selective NMDA NR2B antagonists induce
antinociception without motor dysfunction: correlation with
restricted localization of NR2B subunit in dorsal horn.
Neuropharmacology 38, 611-623.
2) Boyce S., Chan, C.C.,
Gordon, R., Li, C.-S., Rodger, I.W.,
Webb, J.K. Rupniak. N.M.J., Hill R. G.,
1994.
L-745,337: a selective inhibitor of cycloxygenase-2 elicits antinociception but not gastric ulceration in rats. Neuropharmacology 33, 1609-1611.
L-745,337: a selective inhibitor of cycloxygenase-2 elicits antinociception but not gastric ulceration in rats. Neuropharmacology 33, 1609-1611.
Se usaron ratas SD (9 semanas, Nippon SLC). Se
realizó una cirugía de constricción crónica (lado izquierdo) de
acuerdo con el procedimiento de Bennett (Eliav E., Herzberg U., Ruda
MA & Bennett GJ., Pain, 83 (2): 169-182, 1999).
El efecto alodínico se indujo una semana después de la cirugía y
alcanzó una meseta dos semanas después.
Quince días después de la cirugía, se administró
por vía subcutánea u oral el compuesto a ensayar a ratas con
lesiones de constricción crónicas (abreviadas como CCI). 0,5 y 2
horas después de la administración del fármaco se realizó un ensayo
de analgesia (ensayo de von Frey Hair). El número de animales por
grupo fue de ocho. El análisis estadístico de los datos
experimentales se calculó usando un ensayo de análisis de varianza
de una vía (ANOVA) o un ensayo t, y se consideró estadísticamente
significativo un valor de p <0,05. Un compuesto preferido
de esta invención que tenía una buena selectividad por el receptor
ORL1 presentó un valor de DE_{50} bajo tras la administración
subcutánea.
Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención
pueden administrarse a los mamíferos mediante la práctica
farmacéutica convencional, por vía oral, parenteral o tópica, para
el tratamiento de las enfermedades indicadas. Para la administración
a un paciente humano mediante cualquiera de estas vías, la
dosificación está en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a
aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día,
preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1000
mg/kg de peso corporal por día administrados en una sola dosis o en
dosis divididas. Sin embargo, necesariamente se producirán
variaciones dependiendo del peso y la afección del sujeto a tratar,
del compuesto empleado, del estado de enfermedad a tratar y de la
vía particular de administración elegida.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse solos o en combinación con vehículos
farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías
indicadas previamente, y tal administración puede realizarse en
dosis individuales o múltiples. Generalmente, los compuestos pueden
combinarse con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables en
forma de comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, trociscos,
caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos,
supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas,
suspensiones, soluciones, elixires, jarabes o similares. Tales
vehículos farmacéuticos incluyen disolventes, excipientes, agentes
de revestimiento, bases, aglutinantes, lubricantes, disgregantes,
agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes
emulsionantes, estabilizadores, agentes tamponantes, agentes de
tonicidad, conservantes, agentes para impartir sabor,
aromatizantes, agentes colorantes y similares.
Por ejemplo, los comprimidos pueden contener
diversos excipientes tales como almidón, lactosa, glucosa, celulosa
microcristalina, sulfato cálcico, carbonato cálcico, talco, óxido
de titanio y similares; agentes de recubrimiento tales como
gelatina, hidroxipropilcelulosa y similares; agentes aglutinantes
tales como gelatina, goma arábiga, metilcelulosa y similares, y
agentes disgregantes tales como almidón, agar, gelatina, carbonato
ácido sódico y similares. Además, a menudo son útiles para formar
comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio y
talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo
similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales
preferidos a este respecto también incluyen lactosa, así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el
ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes
edulcorantes o aromatizantes, agentes colorantes o tintes y, si se
desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, así
como con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
En general, los compuestos terapéuticamente
eficaces de esta invención están presentes en tales formas de
dosificación oral a niveles de concentración que varían del 5% al
70% en peso, preferiblemente del 10% al 50% en peso.
Los compuestos de la presente invención en forma
de solución pueden inyectarse por vía parenteral, tal como por vía
intradérmica, subcutánea, intravenosa o intramuscular. Por ejemplo,
las soluciones son soluciones acuosas estériles, suspensiones
acuosas y soluciones aceitosas comestibles. Las soluciones acuosas
pueden tamponarse convenientemente (preferiblemente a pH > 8) y
pueden contener suficientes sales o glucosa como para hacer la
solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas son
adecuadas para la inyección intravenosa. Las suspensiones acuosas
pueden contener un agente de dispersión o de suspensión adecuado
tal como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
gelatina. Las suspensiones acuosas pueden usarse para inyecciones
subcutáneas o intramusculares. Para las soluciones aceitosas
comestibles pueden usarse aceites comestibles tales como aceite de
semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de
cacahuete. Las soluciones aceitosas son adecuadas para la inyección
intra-articular, intramuscular y subcutánea. Las
preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se
realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales
bien conocidas por los especialistas en la técnica.
También es posible administrar los compuestos de
la presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones
inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente
por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de
acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos y preparaciones. Sin embargo, debe entenderse
que la invención no se limita a los detalles específicos de estos
ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se tomaron con un
micro aparato de punto de fusión Büchi y están sin corregir. Los
espectros de absorción de rayos infrarrojos (IR) se midieron con un
espectrómetro de infrarrojos Shimadzu (IR-470). Los
espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de ^{1}H y
^{13}C se midieron en CDCl_{3} mediante un espectrómetro de RMN
JEOL (JNM-GX270, 270 MHz). A menos que se indique
otra cosa, las posiciones de los picos se expresan en partes por
millón (ppm) campo debajo de tetrametilsilano, y se denominan como
se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m,
multiplete; a, ancho. En los ejemplos de trabajo y en las
preparaciones, MeOH significa metanol; Et_{2}O significa éter
dietílico; THF significa tetrahidrofurano; DMF significa
N,N-dimetilformamida; y HMPA significa
hexametilfosforamida.
Preparación
1
Una mezcla de
4-(2-ceto-1-benzoimidazolinil)piperidina
(5,10 g, 23,5 mmoles) y una solución de HCl al 10% en MeOH (20 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se trituró en Et_{2}O
dando la sal HCl de
4-(2-ceto-1-benzoimidazolinil)piperidina
en forma de un polvo blanquecino. A esta sal HCl de
4-(2-ceto-1-benzoimidazolinil)piperidina
se añadió cicloheptanona (3,33 ml, 28,2 mmoles) seguido por la
adición de un solución acuosa de KCN (1,92 g, 29,5 mmoles) en agua
(7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas,
el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y
se secó al vacío, dando
6,81 g (85,7%) del derivado de nitrilo así obtenido en forma de un polvo blanco. A una solución de este derivado de nitrilo (5,12 g, 15,1 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución de bromuro de fenilmagnesio en Et_{2}O (solución 3,0 M, 25 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción y el sólido resultante que apareció se recogió por filtración, se lavó con agua y Et_{2}O y se secó al vacío a 70ºC, dando 4,88 g (82,8%) de 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona en forma de un polvo blanco. Una mezcla de 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona (2,316 g, 5,95 mmoles) y cloruro de fosforilo (15 ml, 165,5 mmoles) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco al 25% enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: 200 g, hexano/acetato de etilo: 4/1), dando 1,42 g (58,7%) de un sólido amorfo incoloro.
6,81 g (85,7%) del derivado de nitrilo así obtenido en forma de un polvo blanco. A una solución de este derivado de nitrilo (5,12 g, 15,1 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución de bromuro de fenilmagnesio en Et_{2}O (solución 3,0 M, 25 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción y el sólido resultante que apareció se recogió por filtración, se lavó con agua y Et_{2}O y se secó al vacío a 70ºC, dando 4,88 g (82,8%) de 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona en forma de un polvo blanco. Una mezcla de 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona (2,316 g, 5,95 mmoles) y cloruro de fosforilo (15 ml, 165,5 mmoles) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco al 25% enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: 200 g, hexano/acetato de etilo: 4/1), dando 1,42 g (58,7%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,70-7,63 (1H, m), 7,61-7,49 (3H,
m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,30-7,20
(3H, m), 4,40-4,29 (1H, m),
3,05-3,00 (2H, m), 2,52-2,22 (4H,
m), 2,13-2,09 (4H, m), 1,81-1,72
(5H, m), 1,60-1,49 (5H, m).
Preparación
2
Una mezcla de
2-cloro-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
(0,12 g, 0,294 mmoles),
8-t-butoxicarbonil-3,8-diazabicilo[3.2.1]octano
(0,12 g, 0,565 mmoles,: D. Barlocco y col, J. Med. Chem.
1998, 41, 674) y metanol (1,5 ml) se agitó en un tubo
hermético a 120ºC durante 4 días. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante
TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, revelada con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1), dando 0,1269 g (74%) de un aceite.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,63-7,56 (1H, m), 7,56-7,45 (3H,
m), 7,39-7,30 (2H, m), 7,27-7,12
(3H, m), 4,40-4,09 (3H, m),
3,48-3,17 (2H, m), 3,17-2,94 (4H,
m), 2,49-1,92 (12H, m), 1,86-1,40
(19H, m).
EM m/z: 583 (M^{+}).
Una mezcla de
3-{1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de t-butilo (57,8 mg, 0,099 mmoles), ácido trifluoroacético
(1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se trató con una solución de HCl al 10% en MeOH (1,5 ml) a
temperatura ambiente y se dejó en reposo durante 0,5 horas. La
mezcla de reacción se concentró, dando 44,6 mg (77,6%) de un sólido
amorfo blanco en forma de una sal HCl.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,90
(1H, s a.), 9,80 (1H, s a.), 9,70 (1H, s a.), 8,69 (1H, d, J = 8,1
Hz), 7,95-7,80 (2H, m), 7,65-7,20
(6H, m), 4,45-4,25 (1H, m),
4,20-4,10 (2H, m), 3,90-1,20 (28H,
m).
EM (ESI, ionización por electronebulización,
positiva) m/z: 484 (M+H)^{+}.
IR (KBr): 3335, 2934, 2864, 2669, 2534, 1634,
1609, 1456, 1269, 1177, 1107, 978, 816, 746, 706 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{31}H_{41}N_{5}-3HCl-4,5H_{2}O:
C, 55,23; H, 7,92; N, 10,39.
Encontrado: C, 55,37; H, 8,03; N, 10,35.
A una suspensión agitada de LiAlH_{4} (17,9 mg,
0,472 mmoles) en THF (1 ml) se añadió una solución de
3-{1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de t-butilo
(69,1 mg, 0,118 mmoles) en THF (1 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó por la adición de Na_{2}SO_{4}-10H_{2}O. Después de agitar durante 1 hora, el sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 1, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1), dando 14,1 mg (24%) de un aceite
incoloro.
(69,1 mg, 0,118 mmoles) en THF (1 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 día. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó por la adición de Na_{2}SO_{4}-10H_{2}O. Después de agitar durante 1 hora, el sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 1, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1), dando 14,1 mg (24%) de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,68-7,57 (1H, m), 7,57-7,42 (3H,
m), 7,41-7,30 (2H, m), 7,30-7,08
(3H, m), 4,25-4,08 (1H, m),
3,48-3,34 (2H, m), 3,30-3,17 (2H,
m), 3,11-2,92 (4H, m), 2,48-1,43
(25H, m).
EM (ESI positiva) m/z: 498
(M+H)^{+}.
Esto se convirtió en la sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 9,7 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr): 3335, 2934, 1626, 1611, 1475, 1458,
1269, 978, 748, 706 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{32}H_{43}N_{5}-3HCl-5,5H_{2}O:
C, 54,43; H, 8,14; N, 9,92.
Encontrado: C, 54,45; H, 8,19; N, 9,81.
Una mezcla de
2-cloro-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
(0,20 g, 0,49 mmoles),
1,4-diazaespiro[5.5]undecano (0,378 g,
2,45 mmoles, K.P.Bøgesø y col, J. Med. Chem. 1995,
38, 4380) y metanol (1,5 ml) se agitó en un tubo hermético a
120ºC durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante TLC
preparativa (placa de 1 mm x 2, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH:
8/1), dando 0,1277 g (50%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,68-7,58 (1H, m), 7,58-7,45 (3H,
m), 7,41-7,29 (2H, m), 7,29-7,09
(3H, m), 4,26-4,08 (1H, m),
3,19-2,90 (8H, m), 2,48-1,99 (8H,
m), 1,92-1,32 (21H, m).
EM (EI, impacto electrónico, directo) m/z: 525
(M^{+}).
Esto se convirtió en la sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 34 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr): 3385, 2936, 2864, 2754, 2475, 1634,
1620, 1583, 1472, 1452, 1265, 1134, 754, 702 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis Calculado para
C_{30}H_{39}N_{5}-3HCl-3
H_{2}O: C, 56,92; H, 7,64; N, 11,06.
Encontrado: C, 56,54; H, 7,85; N, 10,79.
A una solución de
4-{1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano
(63,4 mg, 0,1205 mmoles) y formaldehído al 37% (0,05 ml, 0,6025
mmoles) en CH_{3}CN (1,5 ml) se añadió NaBH_{3}CN (12,1 mg,
0,1928 mmoles) a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético para
controlar el pH de la reacción. Después de 1 hora, la mezcla de
reacción se concentró, se basificó mediante hidróxido sódico 2N y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron
con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa
(placa de 1 mm x 2, revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/1, 2
veces), dando 0,0512 g (79%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,69-7,59 (1H, m), 7,59-7,45 (3H,
m), 7,41-7,30 (2H, m), 7,28-7,11
(3H, m), 4,29-4,09 (1H, m),
3,24-3,10 (4H, m), 3,09-2,94 (2H,
m), 2,94-2,82 (2H, m), 2,50-1,98
(11H, m), 1,96-1,05 (20H, m).
EM (EI directo) m/z: 540 (M^{+}).
Esto se convirtió en la sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 50,7 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr): 3393, 2934, 2864, 2665, 1628, 1614,
1578, 1474, 1134, 762, 706 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{35}H_{49}N_{5}-3HCl-4,5
H_{2}O: C, 57,57; H, 8,42; N, 9,59.
Encontrado: C, 57,69; H, 8,49; N, 9,45.
Una mezcla de
2-cloro-1-1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
(0,300 g, 0,735 mmoles), (1S,
4S)-(-)-2,5-diazabicilo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de t-butilo (0,7286 g, 3,675 mmoles) y metanol (2,0 ml) se
agitó en un tubo hermético a 120ºC durante 2 días. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró
y se purificó mediante TLC preparativa (placa de 1 mm x 2, revelada
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 10/1), dando 0,3471 g (83%) de un aceite
incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,58-7,47 (3H, m), 7,47-7,41 (1H,
m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,29-7,04
(3H, m), 4,66-4,36 (2H, m),
4,12-3,92 (1H, m), 3,87-3,57 (2H,
m), 3,50-3,32 (2H, m), 3,09-2,93
(2H, m), 2,50-1,35 (29H, m).
EM (EI directo) m/z: 570 (M^{+}).
Una mezcla del aceite preparado anteriormente
(100 mg, 0,176 mmoles), ácido trifluoroacético (1,5 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
basificó con una solución de NaHCO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El
residuo se purificó por TLC preparativa (placa de 1 mm x 1,
revelada con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 120/10/1), dando
0,0292 g (35%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,58-7,47 (3H, m), 7,47-7,40 (1H,
m), 7,40-7,29 (2H, m), 7,29-7,03
(3H, m), 4,34 (1H, s a.), 4,14-3,97 (1H, m), 3,76
(1H, s a.), 3,67-3,57 (1H, m), 3,38 (2H, t, J = 9,1
Hz), 3,10-2,92 (3H, m), 2,50-1,88
(11H, m), 1,88-1,41 (10H, m).
EM (EI directo) m/z: 469 (M^{+}).
Este producto, como se ha preparado
anteriormente, se convirtió en su sal HCl mediante tratamiento con
una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por concentración, dando
34 mg de la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3387, 2930, 2862, 2642, 2469, 1610,
1479, 1458, 1099, 746, 706 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{30}H_{39}N_{5}-3HCl-3H_{2}O:
C, 56,92; H, 7,64, N, 11,06.
Encontrado: C, 56,54; H, 7,85; N, 10,79.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, usando el intermedio del
Ejemplo 5. Este procedimiento produjo 45,3 mg de un sólido amorfo
blanco (53%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,56-7,46 (3H, m), 7,46-7,39 (1H,
m), 7,39-7,29 (2H, m), 7,29-7,03
(3H, m), 4,29 (1H, s a.), 4,14-3,97 (1H, m),
3,67-3,58 (1H, m), 3,48-3,38 (2H,
m), 3,08-2,92 (3H, m), 2,89-2,79
(1H, m), 2,53-1,99 (13H, m),
1,99-1,41 (10H, m).
EM (EI directo) m/z: 484 (M^{+}).
El compuesto así preparado se convirtió en su sal
HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH
seguido por concentración, dando 51,8 mg de la sal HCl en forma de
un sólido amorfo.
IR (KBr): 3385, 2932, 2650, 2532, 1611, 1479,
1458, 1101, 829, 746, 704 cm^{-1}.
Análisis Calculado Para
C_{31}H_{41}N_{5}-3HCl-3H_{2}O-CH_{3}OH:
C, 56,59; H, 8,01; N, 10,31.
Encontrado: C, 56,92; H, 8,25; N, 10,60.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, usando
hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato
de t-butilo (como se preparó en S. Oida y col, documento
JP7101959). En la etapa de desprotección, se usó una solución de HCl
al 10% en MeOH en lugar de ácido trifluoroacético. El rendimiento
total de las dos etapas fue de 48,5 mg (63,5%) en forma de un sólido
amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,61-7,43 (4H, m), 7,38-7,31 (2H,
m), 7,26-7,20 (1H, m), 7,18-7,10
(2H, m), 4,17-4,07 (1H, m),
3,53-3,46 (2H, m), 3,19-3,11 (4H,
m), 3,03-2,98 (2H, m), 2,89-2,81
(4H, m), 2,44-2,18 (8H, m),
2,18-2,02 (3H, m), 1,81-1,68 (4H,
m), 1,63-1,46 (4H, m).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 58 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 484
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3365, 1618, 1481 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{31}H_{41}N_{5}-3HCl-1,1
CH_{2}Cl_{2}: C, 56,16; H, 6,78; N, 10,20.
Encontrado: C, 56,06; H, 6,82; N, 10,30.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, usando
2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol.
La reacción produjo 92,2 mg (79,5%) de un sólido amorfo
incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,43 (4H, m), 7,38-7,31 (2H,
m), 7,27-7,20 (1H, m), 7,17-7,09
(2H, m), 4,20-4,06 (1H, m),
3,50-3,43 (2H, m), 3,20-3,14 (2H,
m), 3,04-2,95 (4H, m), 2,88-2,79
(2H, m), 2,46-2,31 (4H, m), 2,37 (3H, s),
2,27-1,98 (8H, m), 1,82-1,47 (8H,
m).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 108 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 498
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3365, 1615, 1460 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{32}H_{43}H_{5}-3HCl-3,5H_{2}O:
C, 57,35; H, 7,97; N, 10,45.
Encontrado: C, 57,08; H, 8,12; N, 10,39.
Preparación
3
Una mezcla de
4-(2-ceto-1-benzoimidazolinil)piperidina
(5,10 g, 23,5 mmoles) y una solución de HCl en MeOH (20 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se trituró en Et_{2}O
dando la sal HCl en forma de un polvo blanquecino. A esta sal HCl se
añadió ciclooctanona (3,33 ml, 28,2 mmoles) seguido por la adición
de una solución acuosa de KCN (1,92 g, 29,5 mmoles) en agua
(7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dando 6,81 g (85,7%) del derivado de nitrilo en forma de un polvo blanco. A una solución de este derivado de nitrilo (5,12 g, 15,1 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en Et_{2}O (solución 3,0 M, 25 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción y el sólido resultante que apareció se recogió por filtración, se lavó con agua y Et_{2}O y se secó al vacío a 70ºC, dando 4,88 g (82,8%) de 1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona en forma de un polvo blanco. Una mezcla de 1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona (2,316 g, 5,95 mmoles) y cloruro de fosforilo (15 ml, 165,5 mmoles) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco al 25% enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: 200 g, hexano/acetato de etilo: 4/1), dando 1,42 g (58,7%) de un sólido amorfo incoloro.
(7 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, dando 6,81 g (85,7%) del derivado de nitrilo en forma de un polvo blanco. A una solución de este derivado de nitrilo (5,12 g, 15,1 mmoles) en THF (40 ml) se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en Et_{2}O (solución 3,0 M, 25 ml) a 0ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución acuosa de NH_{4}Cl a la mezcla de reacción y el sólido resultante que apareció se recogió por filtración, se lavó con agua y Et_{2}O y se secó al vacío a 70ºC, dando 4,88 g (82,8%) de 1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona en forma de un polvo blanco. Una mezcla de 1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-1,3-benzoimidazol-2-ona (2,316 g, 5,95 mmoles) y cloruro de fosforilo (15 ml, 165,5 mmoles) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco al 25% enfriada con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice: 200 g, hexano/acetato de etilo: 4/1), dando 1,42 g (58,7%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,71-7,60 (2H, m), 7,30-72 (2H, m),
4,49-4,36 (1H, m), 3,19-3,15 (2H,
m), 2,54-2,39 (2H, m), 2,30-2,21
(2H, m), 1,94-1,70 (8H, m),
1,59-1,50 (6H, m), 1,45-1,33 (2H,
m), 0,89 (3H, s).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. El rendimiento de la
reacción fue de 127,7 mg (50%) de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,68-7,58 (1H, m), 7,58-7,45 (3H,
m), 7,41-7,29 (2H, m), 7,29-7,09
(3H, m), 4,26-4,08 (1H, m),
3,19-2,90 (8H, m), 2,48-1,99 (8H,
m), 1,92-1,31 (21H, m).
EM (EI directo) m/z: 525 (M)^{+}.
El compuesto del título se convirtió en su sal
HCl mediante tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH
seguido por concentración, dando 156,5 mg de la sal HCl en forma de
un sólido amorfo.
IR (KBr): 3393, 2934, 2860, 2752, 2480, 1628,
1610, 1582, 1458, 1379, 762, 640 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{30}H_{47}N_{5}-3HCl-2H_{2}O-1,5CH_{3}OH:
C, 56,37; H, 9,01; N, 10,43.
Encontrado: C, 56,36; H, 9,41; N, 10,77.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 y se convirtió
directamente en la sal HCl. El rendimiento de este procedimiento
fue de 109,6 mg (61%) en forma de un sólido amorfo.
El correspondiente derivado de metilo intermedio
usado en la reacción:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,59-7,43 (2H, m), 7,19-7,04 (2H,
m), 4,69-4,40 (2H, m), 4,17-3,96
(1H, m), 3,92-3,62 (2H, m),
3,56-3,35 (2H, m), 3,23-3,04 (2H,
m), 2,58-2,35 (2H, m), 2,28-2,08
(2H, m), 2,08-1,21 (27H, m), 0,86 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 521 (M)^{+}.
Sal HCl:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,70
(1H, s a.), 10,00 (1H, s a.), 9,45 (1H, s a.), 8,62 (1H, d, J = 7,9
Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,40-7,25 (2H, m),
4,95-4,85 (1H, m), 4,85-4,65 (1H,
m), 4,62-4,55 (1H, m), 4,40-4,30
(2H, m), 3,80-3,20 (14H, m),
2,28-2,10 (4H, m), 2,00-1,40 (8H,
m), 1,36 (3H, s).
EM (ESI positiva) m/z: 422
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3391, 2932, 2858, 2669, 2469, 1632,
1611, 1481, 1456, 1394, 1286, 1267, 1173, 1099, 942, 897, 826, 758,
694 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{26}H_{39}N_{5}-3HCl-4H_{2}O:
C, 51,78; H, 8,36; N, 11,61.
Encontrado: C, 51,31; H, 7,95; N, 11,43.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. El rendimiento de este
procedimiento fue de 68,4 mg (71,8%) en forma de un sólido amorfo
incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,61-7,56 (1H, m), 7,53-7,48 (1H,
m), 7,18-7,11 (2H, m), 4,23-4,10
(1H, m), 3,56-3,49 (2H, m),
3,19-3,14 (6H, m), 2,95-2,83 (4H,
m), 2,56-2,40 (2H, m), 2,25-2,14
(8H, m), 1,91-1,32 (11H, m), 0,88 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 525 (M)^{+}.
El producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 78 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr): 3396, 2930, 2718, 1639, 1616, 1481,
1458, 766 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{27}H_{45}N_{5}-3HCl-3,5H_{2}O:
C, 52,98; H, 9,06; N, 11,44.
Encontrado: C, 53,23, H, 8,73; N, 11,64.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. La reacción produjo 81,7
mg (85,4%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,49 (2H, m), 7,17-7,09 (2H,
m), 4,24-4,15 (1H, m), 3,52-3,45
(2H, m), 3,23-3,14 (4H, m),
3,00-2,92 (2H, m), 2,86-2,79 (2H,
m), 2,55-2,36 (7H, m), 2,24-2,07
(4H, m), 1,89-1,70 (6H, m),
1,58-1,32 (8H, m), 0,89 (3H, s).
Esto se convirtió en la sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 95 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr): 3387, 2932, 2708, 1612, 1481, 1458, 766
cm^{-1}.
EM (ESI positiva) m/z: 450
(M+H)^{+}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-3,5H_{2}O:
C, 54,06; H, 8,59; N, 11,26.
Encontrado: C, 54,29; H, 8,94; N, 11,29.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 usando
1-benciloctahidropirrolo[3,4-b]pirrol
(como se prepara por T. Schenke y col, documento EP 393424). En la
etapa de desprotección, se usaron condiciones de hidrogenación
(Pd(OH)_{2}, H_{2}, MeOH) en lugar de ácido
trifluoroacético. El rendimiento total de las dos etapas fue de 80,2
mg (55,3%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,62-7,46 (2H, m), 7,18-7,10 (2H,
m), 4,25-4,12 (1H, m), 4,05-3,98
(1H, m), 3,61-3,47 (2H, m),
3,32-3,06 (5H, m), 2,99-2,84 (2H,
m), 2,55-2,39 (1H, m), 2,24-2,16
(4H, m), 2,07-1,91 (1H, m),
1,86-1,69 (8H, m), 1,67-1,44 (7H,
m), 1,39-1,32 (2H, m), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 90 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 436
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3400, 2924, 2729, 1632, 1609, 1481,
1456, 762 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{27}H_{41}N_{5}-3HCl-3H_{2}O:
C, 54,13; H, 8,41; N, 11,69.
Encontrado: C, 54,00; H, 8,23; N, 11,50.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 10 usando
hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-(1H)-carboxilato
de t-butilo (como se prepara por T. Schenke y col, documento
EP393424). En la etapa de desprotección, se usó una solución de HCl
en MeOH en lugar de ácido trifluoroacético. El rendimiento total de
las dos etapas fue de 86,5 mg (71,5%) de un sólido amorfo
incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,49 (2H, m), 7,19-7,10 (2H,
m), 4,63-4,57 (1H, m), 4,26-4,13
(1H, m), 3,65-3,56 (1H, m),
3,30-3,00 (4H, m), 2,95-2,81 (4H,
m), 2,56-2,41 (2H, m), 2,29-2,17
(3H, m), 2,05-1,89 (3H, m),
1,84-1,69 (7H, m), 1,58-1,44 (6H,
m), 1,39-1,25 (2H, m), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 97 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 436
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3400, 2924, 2729, 1632, 1609, 1481,
1456, 762 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{27}H_{41}N_{5}-3HCl-3H_{2}O:
C, 54,13; H, 8,41; N, 11,69.
Encontrado: C, 53,82; H, 8,66; N, 11,67.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, usando
3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato
de t-butilo (como se prepara en K. E. Brighty y col,
Synlett, 1996, 11, 1097). El rendimiento total
de las dos etapas fue de 85,6 mg (78,3%) de un solido amorfo
incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,55-7,45 (2H, m), 7,15-7,06 (2H,
m), 4,09-3,95 (1H, m), 3,71-3,67
(2H, m), 3,59-3,55 (2H, m),
3,19-3,11 (2H, m), 2,53-2,36 (3H,
m), 2,27-2,13 (2H, m), 1,92-1,70
(10H, m), 1,61-1,32 (10H, m), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 87 mg de esta sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 422
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3400, 2920, 2680, 1616, 1481, 1452,
1365, 760 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{26}H_{39}N_{5}-3HCl-2,1H_{2}O:
C, 54,90; H, 8,19; N, 12,31.
Encontrado: C, 55,28; H, 8,60; N, 12,21.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, usando
8-t-butoxicarbonil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
(como se prepara en D.Barlocco y col, J. Med. Chem.
1998, 41, 674). El rendimiento total fue de 179 mg
(58,5%) de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,66-7,57 (1H, m), 7,57-7,47 (1H,
m), 7,20-7,11 (2H, m), 4,35-4,17
(1H, m), 3,67-3,55 (2H, m),
3,32-3,03 (6H, m), 2,57-2,36 (2H,
m), 2,27-2,11 (2H, m), 2,11-1,28
(21H, m), 0,89 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 435 (M^{+}).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 225 mg de la sal HCl de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3387, 2928, 2750, 2530, 1630, 1610,
1589, 1483, 1462, 766 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{27}H_{41}N_{5}-3HCl-2H_{2}O:
C, 55,81; H, 8,33; N, 12,05.
Encontrado: C, 55,89; H, 8,45; N, 11,89.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, usando
(8aS)-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina
(como se prepara por de Costa B.R. y col, J. Med. Chem.
1993, 36, 2311). La reacción produjo 105 mg (79%) de
un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,70-7,60 (1H, m), 7,55-7,45 (1H,
m), 7,20-7,10 (2H, m), 4,17-4,04
(1H, m), 3,49 (1H, d a., J = 11,2 Hz), 3,32 (1H, d a., J = 11,9
Hz), 3,30-3,10 (4H, m), 2,95 (1H, dd, J = 10,4, 11,4
Hz), 2,60-2,40 (3H, m), 2,40-2,10
(4H, m), 2,00-1,65 (9H, m),
1,65-1,30 (12H, m), 0,87 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 449 (M^{+}).
El producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando la sal HCl en forma de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 2928, 2667, 1611, 1456
cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-C_{2}H_{5}OH-2,5H_{2}O:
C, 55,42; H, 8,84; N, 10,77.
Encontrado: C, 55,55; H, 8,99; N, 10,63.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, usando
octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina
(como se prepara por de Costa B.R. y col J. Med. Chem.
1993, 36, 2311). La reacción produjo 141 mg (96%) de
un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,70-7,60 (1H, m), 7,55-7,45 (1H,
m), 7,20-7,10 (2H, m), 4,20-4,05
(1H, m), 3,30-3,10 (5H, m),
3,00-2,80 (3H, m), 2,60-2,30 (3H,
m), 2,25-2,10 (4H, m), 2,00-1,65
(8H, m), 1,65-1,25 (14H, m), 0,88 (3H, s).
EM (EI directo) m/z: 463 (M^{+}).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando la sal HCl de un sólido amorfo.
IR (KBr): 3400, 2932, 2663, 1600, 1458
cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{29}H_{45}N_{5}-3HCl-C_{2}H_{5}OH-2,5H_{2}O:
C, 56,06; H, 8,95; N, 10,54.
Encontrado: C, 56,31; H, 9,15; N, 10,48.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 usando el Ejem-
plo 13. Los procedimientos produjeron 74,8 mg (88,1%).
plo 13. Los procedimientos produjeron 74,8 mg (88,1%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,58-7,49 (2H, m), 7,17-7,11 (2H,
m), 4,29-4,17 (1H, m), 3,47-3,45
(2H, m), 3,39-3,25 (2H, m),
3,20-3,00 (4H, m), 2,97-2,85 (1H,
m), 2,62-2,27 (4H, m), 2,43 (3H, s),
2,28-2,10 (2H, m), 1,93-1,70 (15H,
m), 1,58-1,31 (2H, m), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 89 mg de la sal HCl de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 450
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3390, 2920, 2655, 1625, 1480
cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-2,1H_{2}O:
C, 56,34; H, 8,48; N, 11,73.
Encontrado: C, 56,05; H, 8,64; N, 11,70.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, usando
5-bencil-
octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina (preparado a partir de 3,4-piridinodicarboximida mediante hidrogenación,
N-bencilación, y reducción con LiAlH_{4}). El rendimiento total fue de 66 mg (55,5%).
octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridina (preparado a partir de 3,4-piridinodicarboximida mediante hidrogenación,
N-bencilación, y reducción con LiAlH_{4}). El rendimiento total fue de 66 mg (55,5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,52-7,43 (2H, m), 7,15-7,04 (2H,
m), 4,21-4,09 (1H, m), 3,74-3,46
(4H, m), 3,21-2,78 (10H, m),
2,55-2,17 (6H, m), 1,90-1,31 (15H,
m), 0,90 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 71 mg de la sal HCl de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 450
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3390, 2925, 1620, 1485, 1450
cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-2H_{2}O:
C, 56,51; H, 8,47; N, 11,77.
Encontrado: C, 56,61; H, 8,83; N, 11,60.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, usando
octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato
de terc-butilo (como se prepara en el documento EP603887). El
rendimiento total fue de 86,5 mg (75,5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,52-7,44 (2H, m), 7,14-7,03 (2H,
m), 4,20-4,11 (1H, m), 3,96-3,83
(2H, m), 3,49-3,33 (2H, m),
3,19-3,04 (2H, m), 2,72-2,63 (1H,
m), 2,53-2,30 (3H, m), 2,25-2,16
(2H, m), 2,00-1,31 (23H, m), 0,87 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 96 mg de la sal HCl de un sólido amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 450
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3395, 2920, 2690, 1615, 1450
cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-2H_{2}O:
C, 56,51; H, 8,47; N, 11,77.
Encontrado: C, 56,13; H, 8,49; N, 11,41.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, usando
2-metiltetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1,3(2H,
3aH)-diona (como se prepara por M. Joucla y
col, en Bull. Soc. Chim. Fr. 579-83,
1988). El rendimiento total de las dos etapas fue de 129 mg
(98,5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,63-7,56 (1H, m), 7,54-7,48 (1H,
m), 7,21-7,14 (2H, m), 4,00-3,86
(1H, m), 3,85-3,81 (2H, m),
3,53-3,41 (4H, m), 3,19-3,11 (2H,
m), 3,05 (3H, s), 2,47-2,33 (2H, m),
2,18-2,10 (2H, m), 1,89-1,68 (6H,
m), 1,57-1,48 (8H, m), 1,39-1,31
(2H, m), 0,89 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 150 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 478
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3370, 2930, 2860, 1700, 1610, 1480
cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{39}N_{5}O_{2}-2HCl-1,5H_{2}O:
C, 58,23; H, 7,68; N, 12,12.
Encontrado: C, 58,11; H, 7,85; N, 11,96.
Preparación
4
Una mezcla de
alil(2-oxoetil)carbamato de etilo
(1,27 g, 7,43 mmoles), N-bencilalanina (1,34 g,
7,49 mmoles) y tolueno (25 ml) se agitó a 120ºC durante 6 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
diluyó con una solución de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice:
150 g, hexano/acetato de etilo: 3/2 como eluyente), dando 1,32 g
(61,7%) de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,37-7,19 (5H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,87
(1H, d, J = 13,5 Hz), 3,60-3,39 (5H, m),
3,19-3,04 (2H, m), 2,83-2,70 (1H,
m), 1,80-1,73 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,03 (3H, d, J = 6,2 Hz).
Una mezcla de este aceite (1,32 g, 4,58 mmoles) y
HCl concentrado (15 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La
mezcla de reacción se enfrió, se basificó con una solución de
NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron, dando 687 mg (69,4%) del compuesto del
título que se usó en la siguiente reacción sin purificación.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,36-7,22 (5H, m), 3,79 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,58
(1H, d, J = 13,2 Hz), 3,38-3,33 (1H, m),
3,19-3,09 (1H, m), 3,10-2,98 (2H,
m), 2,87-2,73 (2H, m), 2,52-2,45
(1H, m), 1,79-1,70 (1H, m),
1,62-1,53 (1H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,3 Hz).
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, usando
1-bencil-2-metiloctahidropirrolo[3,3-b]pirrol
(como se preparó en la Preparación 8). El rendimiento total de las
dos etapas fue de 69,1 mg (55,3%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,60-7,48 (2H, m), 7,18-7,12 (2H,
m), 4,18-4,10 (1H, m), 3,65-3,41
(3H, m), 3,20-3,15 (4H, m),
3,02-2,93 (1H, m), 2,53-2,42 (2H,
m), 2,24-2,16 (4H, m), 1,84-1,69
(8H, m), 1,58-1,38 (10H, m), 1,21 (3H, d, J = 6,3
Hz), 0,88 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 73 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo.
EM (ESI positiva) m/z: 450
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3380, 2925, 2860, 2690, 1615, 1455
cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{43}N_{5}-3HCl-1,6H_{2}O:
C, 57,21; H, 8,44; N, 11,91.
Encontrado: C, 56,94; H, 8,46; N, 11,68.
A una suspensión agitada de NaH (se usó una
suspensión en aceite al 60%, 102,8 mg, 2,57 mmoles después del
lavado con n-hexano) en DMF (1,5 ml) se añadió gota
a gota a 0ºC una solución de tropina (190,6 mg, 1,35 mmoles) en DMF
(1,5 ml). Después de 0,5 horas de agitación, se añadió una solución
de
2-cloro-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
(162 mg, 0,45 mmoles) en DMF (3 ml) a la mezcla de reacción a 0ºC.
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23
horas y después a 120ºC durante 19 horas. Después de enfriar a 0ºC,
la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos reunidos se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, dando
391,1 mg de un aceite bruto, que se purificó por TLC preparativa
(placa de espesor de 1 mm x 3, CH_{2}Cl_{2}/MeOH:10/1),
produciendo 42,3 mg (20%) del compuesto del título en forma de un
aceite pardo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,57-7,48 (1H, m), 7,36-7,30 (1H,
m), 7,17-7,08 (2H, m), 5,39-5,33
(1H, m), 4,20-4,06 (1H, m),
3,24-3,10 (4H, m), 2,50-2,00 (18H,
m, incluyendo 3H, s a 2,34 ppm), 1,95-1,25 (13H, m),
0,87 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 42,5 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amarillo (p.f.: 246,6ºC).
EM (ESI positiva) m/z: 465
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 2923, 2361, 1699, 1488 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{29}H_{44}N_{4}O-2HCl-3H_{2}O:
C, 58,87; H, 8,86; N, 9,47.
Encontrado: C, 59,11; H, 8,84; N, 9,32.
Ejemplos 25 y
26
Una mezcla de
2-cloro-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol
(150 mg, 0,417 mmoles) y 1,2-ciclohexanodiamina
(476 mg, 4,167 mmoles) en MeOH (0,5 ml) se calentó a 120ºC en un
tubo hermético durante 2 días. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se
purificó por TLC preparativa (placa de espesor de 1 mm x 2,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 100/10/1), produciendo 113,9 mg de
un sólido amorfo amarillo. A una solución agitada de este sólido
(113,9 mg, 0,26 mmoles) en benceno (5 ml) se añadió trifosgeno (100
mg, 0,338 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de
NaHCO_{3} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC
preparativa (placa de espesor de 1 mm x 2,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH: 120/12/1), produciendo
32,1 mg (27%) del compuesto del título (trans) y 22,5 mg (19%) del compuesto del título (cis) en forma de un sólido amorfo blanco.
32,1 mg (27%) del compuesto del título (trans) y 22,5 mg (19%) del compuesto del título (cis) en forma de un sólido amorfo blanco.
Isómero trans:
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,74-7,60 (2H, m), 7,28-7,15 (2H,
m), 5,63-5,50 (1H, m), 4,39-4,20
(1H, m), 3,98 (1H, dt, J = 11,0, 3,1 Hz), 3,44-3,29
(1H, m), 3,21-3,00 (2H, m),
2,56-1,27 (28H, m), 0,87 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% en MeOH seguido por
concentración, dando 34,9 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo blanco.
EM (ESI positiva) m/z: 464
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 3387, 2937, 1747, 1645, 1576, 1479,
1391, 1306, 1256, 760 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{41}N_{5}O-HCl-2,9H_{2}O:
C, 58,96; H, 8,80; N, 12,28.
Encontrado: C, 58,60; H, 8,30; N, 12,19.
Isómero cis:
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,74-7,63 (2H, m), 7,28-7,18 (2H,
m), 5,56-5,44 (1H, m), 4,70-4,58
(1H, m), 4,37-4,18 (1H, m),
3,76-3,63 (1H, m), 3,24-3,04 (2H,
m), 2,58-1,10 (28H, m), 0,87 (3H, s).
Este producto se convirtió en su sal HCl mediante
tratamiento con una solución de HCl al 10% seguido por
concentración, dando 25,1 mg de la sal HCl en forma de un sólido
amorfo blanco.
EM (ESI positiva) m/z: 464
(M+H)^{+}.
IR (KBr): 2934, 1744, 1626, 1574, 1477, 1387,
1306, 1269, 762 cm^{-1}.
Análisis Calculado para
C_{28}H_{41}N_{5}O-HCl-2,5H_{2}O-0,5CH_{2}Cl_{2}:
C, 58,25; H, 8,23; N, 11,92.
Encontrado: C, 58,03; H, 8,14; N, 12,05.
Los compuestos de esta invención representados
por la Fórmula (I), en la que de Z^{1} a Z^{4} son todos
hidrógeno, preparados en los ejemplos de tratamiento anteriores, se
resumen en la siguiente tabla.
Claims (9)
1. Un compuesto con la siguiente fórmula:
o una sal del mismo, en la
que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{11}), estando dichos grupos
parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente
insaturados y estando opcionalmente sustituidos con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{5}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{7});
A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1}
al que también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de
piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
(C_{1}-C_{7}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
halo; alquenilo (C_{2}-C_{5}); alquinilo
(C_{2}-C_{5}); fenil-alquilo
(C_{1}-C_{5}) opcionalmente sustituido en el
resto fenilo con 1 a 3 sustituyentes;
hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4});
alcoxi (C_{1}-C_{4})-(C=O); sistema de anillo
carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos
de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; y un
anillo heterocíclico aromático o no aromático que comprende de
cuatro a diez átomos en el anillo, seleccionándose
independientemente de uno a cuatro átomos del anillo entre
nitrógeno, oxígeno y azufre y estando dicho anillo heterocíclico
aromático o no aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes, y seleccionándose independientemente los
sustituyentes unidos a dicho resto fenilo en el anillo de
fenil-alquilo (C_{1}-C_{5}),
anillo carbocíclico aromático o anillo heterocíclico entre el grupo
compuesto por halo; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquilo
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH;
di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente sencillo, O, S, SO, SO_{2}, CO, NH,
N[alquilo (C_{1}-C_{6})], CONH y
NHCO;
Y se selecciona entre los siguientes:
(a) anillos
bicíclicos-carbocíclicos de 4 a 12 miembros, estando
dichos anillos bicíclicos-carbocíclicos
opcionalmente sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo, hidroxi,
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con 1 a 3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH;
di[(alquil (C_{1}-C_{4})]-N-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH, con la condición de que dicho anillo
bicíclico-carbocíclico no sea un anillo
benzocondensado;
(b) anillos
bicíclicos-heterocíclicos de 4 a 12 miembros,
estando seleccionados independientemente de 1 a 6 átomos del anillo
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dichos anillos
bicíclicos-heterocíclicos opcionalmente sustituidos
con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
halo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; sistema de
anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a
once átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); bencilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); -CHO; ciano;
alquil (C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH, estando el alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido unido a
los átomos de carbono o de nitrógeno y estando los otros
sustituyentes unidos a los átomos de carbono del anillo
bicíclico-heterocíclico, con la condición de que
dicho anillo bicíclico-heterocíclico no sea un
anillo benzocondensado;
(c) anillos espirocarbocíclicos de 5 a 17
miembros, estando dichos anillos espirocarbocíclicos opcionalmente
sustituidos con 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo compuesto por halo; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH;
(d) anillos espiroheterocíclicos de 5 a 17
miembros en los que de 1 a 6 átomos del anillo se seleccionan
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando
dichos anillos espiroheterocíclicos opcionalmente sustituidos con 1
a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo; hidroxi; alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-; di[(alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH; y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se
seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 grupos halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-sulfonilo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; carboxi;
alquil (C_{1}-C_{4})-COO-;
amino; NH_{2}CO-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-SO_{2}-NH-;
fenilo y naftilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o una sal del mismo, en el que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{11}), estando dicho cicloalquilo
parcialmente saturado, totalmente saturado o
totalmente insaturado, y estando opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, hidroxi, alquilo
(C_{1}-C_{5}) y cicloalquilo
(C_{3}-C_{7});
A está unido al mismo átomo de carbono de R^{1}
al que también está unido el átomo de nitrógeno del anillo de
piperidina, y se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
(C_{1}-C_{7}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo; alquenilo (C_{2}-C_{5}); alquinilo
(C_{2}-C_{5}); hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}); alcoxi
(C_{1}-C_{4})-(C=O); sistema de anillo
carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos
de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes; y un
anillo heterocíclico aromático o no aromático que comprende de
cuatro a seis átomos de anillo en el que uno o dos átomos del
anillo se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, y estando dicho anillo heterocíclico aromático o no
aromático opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes;
seleccionándose los sustituyentes unidos a dicho anillo arilo o
heterocíclico independientemente entre halo; alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil (C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-
y alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente, O, S, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})], CONH y NHCO;
Y se selecciona entre los siguientes:
(b) anillos
bicíclicos-heterocíclicos de 6 a 10 miembros, que
contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por las
fórmulas Y2, Y3 o Y4:
en las
que:
W^{1} se selecciona entre CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, O, S y NH;
W^{2} se selecciona entre CH_{2}, O, S, NH y
C=O;
W^{3} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S, NH y C(=O)-NH;
W^{4} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S y NH;
W^{5} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
W^{6} se selecciona entre CH_{2}, O, S, NH y
N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{7} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
W^{8} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S y NH;
W^{9} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, O, S, NH y CH_{2}CH_{2};
W^{10}, W^{11}, W^{13} y W^{14} se
seleccionan independientemente entre un enlace covalente, CH_{2},
O, S y NH;
W^{12} se selecciona entre CH y N;
q es 1 ó 2; y
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) y
amino; y estando dichos anillos
bicíclos-heterocíclicos de fórmula Y2, Y3 o Y4
opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo; hidroxi;
alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido
con 1 a 3 grupos halo; alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO; sistema de
anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once
átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); bencilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 grupos halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); -CHO;
ciano; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
oxo y =N-OH;
(c) anillos espirocarbocíclicos representados por
la fórmula Y5:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que r y s son
independientemente 2, 3, 4 ó 5; y estando dicho anillo
espirocarbocíclico de fórmula Y5 opcionalmente sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alcoxi
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3
halo; alquil (C_{1}-C_{4})-CO-;
fenilo; bencilo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino;
alquil(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
oxo y =N-OH; y cualquier anillo monocíclico
carbocíclico presente en Y5 está opcionalmente condensado con un
benceno o un anillo carbocíclico
(C_{4}-C_{6});
(d) anillos espiroheterocíclicos de 10 a 15
miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo,
representados por la fórmula Y6:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
W^{15}, W^{16}, W^{17}, W^{18}, W^{19},
W^{20} y W^{23} se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por un enlace covalente, CH_{2}, O, S y NH;
W^{21} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y N[alquilo
(C_{1}-C_{4})];
W^{22} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente, CH_{2}, O, S, NH y C(=O);
estando dicho anillo espiroheterocíclico de
fórmula Y6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halo;
hidroxi; alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente
sustituido con 1 a 3 halo; alcoxi (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-; fenilo;
bencilo; -CHO; ciano; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-;
NH_{2}-CO-; NH_{2}-CH_{2}-;
amino; alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-;
di[alquil
(C_{1}-C_{4})]-N-; alquil
(C_{1}-C_{4})-CO-NH-;
alquil
(C_{1}-C_{4})-NH-CO-;
hidrazino; azido; ureido; amidino; guanidino; oxo y
=N-OH; y opcionalmente condensado con un anillo de
ciclohexano, benceno o piridina; y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} se
seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno y halo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 o una sal del mismo, en el que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo (C_{3}-C_{11});
A está unido al átomo de carbono de R^{1} que
está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se
selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
(C_{1}-C_{7}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{2}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-(C=O), alquenilo
(C_{2}-C_{5}), fenilo y naftilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente, O, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})] y NHCO;
Y se selecciona entre anillos
bicíclicos-heterocíclicos de 6 a 10 miembros, que
contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, representados por las
fórmulas Y2, Y3 e Y4; y anillos espiroheterocíclicos de 10 a 15
miembros, que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo,
representados por la fórmula Y6:
en la
que
W^{1} se selecciona entre CH_{2},
CH_{2}CH_{2}, O y NH;
W^{2} se selecciona entre CH_{2} y C=O;
W^{3} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2} y C(=O)-NH;
W^{4} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2} y O;
W^{5} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2}, CH_{2}CH_{2} y C(=O);
W^{6} se selecciona entre CH_{2}, NH y
N[alquilo (C_{1}-C_{4})];
W^{7} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2} y C(=O);
W^{8} se selecciona entre un enlace covalente y
CH_{2};
W^{9} se selecciona entre un enlace covalente,
CH_{2} y CH_{2}CH_{2};
W^{10}, W^{11}, W^{13} y W^{14} se
seleccionan independientemente entre un enlace covalente y
CH_{2};
W^{12} se selecciona entre CH y N;
q es 1 ó 2;
R^{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) y amino;
W^{15}, W^{16}, W^{17}, W^{18}, W^{19},
W^{20} y W^{23} se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por un enlace covalente y CH_{2};
W^{21} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente, CH_{2}, NH y N[alquilo
(C_{1}-C_{4})];
W^{22} se selecciona entre el grupo compuesto
por un enlace covalente, CH_{2} y C(=O); estando dicho grupo de
fórmula Y2, Y3 o Y4 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo (C_{1}-C_{4}); sistema de anillo
carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de seis a once
átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); y bencilo
opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre halo, alquilo
(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con 1 a
3 halo y alcoxi (C_{1}-C_{4}); y
estando dicho grupo de fórmula Y6 opcionalmente
condensado con un anillo de ciclohexano, benceno o piridina; y
estando opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi
(C_{1}-C_{4}) y sistema de anillo carbocíclico
aromático monocíclico o bicíclico de seis a once átomos de
carbono;
Z^{1} y Z^{2} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno y
halo;
y tanto Z^{3} como Z^{4} son hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 o una sal del mismo, en el que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{6}-C_{10});
A está unido al átomo de carbono de R^{1}, que
está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se
selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
(C_{1}-C_{7}) y fenilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente, SO_{2}, CO, NH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})] y NHCO,
Y se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionándose R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6}, independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son todos
hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 o una sal del mismo, en el que
R^{1} es cicloalquilo
(C_{7}-C_{9});
A está unido al átomo de carbono de R^{1}, que
está unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, y se
selecciona entre el grupo compuesto por metilo y fenilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por un
enlace covalente, CO, NH, N[alquilo
(C_{1}-C_{6})] y NHCO,
Y se selecciona entre
seleccionándose R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} independientemente entre el grupo compuesto por
hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4});
y
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son todos
hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado entre:
4-{1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1,4-diazaespiro[5.5]undecano;
2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il-1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol;
2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1H-benzoimidazol;
y una sal de los mismos.
7. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 - 6, o una sal farmacéuticamente acceptable
del mismo, y un vehículo farmacéuticamente acceptable.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable de mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección, o para
anestesiar a un mamífero, incluyendo un ser humano, el tratamiento y
anestesia del cual se puede efectuar o facilitar activando el
receptor OLR1 en un mamífero incluyendo un ser humano.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en el
que el trastorno o afección se selecciona entre el grupo
cosntituido por dolor neuropático, enfermedades inflamatorias,
hiperalgesia relacionada con la inflamación, trastorno de la
alimentación, trastornos de la presión sanguínea arterial,
tolerancia a analgésicos narcóticos, dependencia de analgésicos
narcóticos, ansiedad, trastornos de estrés, trauma psíquico,
esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea, depresión,
enfermedad de Alzheimer, demencias, epilepsia y convulsiones, o
para anestesiar a un mamífero incluyendo un ser humano, o para
aliviar dolor, producir un efecto neuroprotector, potenciar a los
analgésicos, controlar el equilibrio de agua, para la regulación de
la audición, para el control de la excreción de iones de sodio, o
para mejorar la función cerebral en un mamífero, incluyendo un ser
humano.
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