ES2218522T3 - Oligonucleotidos estabilizados y su uso. - Google Patents
Oligonucleotidos estabilizados y su uso.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVO OLIGONUCLEOTIDO ESTABILIZADO, EN DONDE SE MODIFICA AL MENOS UN NUCLEOXIDO PIRIMIDINA NO TERMINAL, ASI COMO A SU UTILIZACION COMO AGENTE DE DIAGNOSTICO O MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES DE VIRUS, CANCER O ENFERMEDADES, EN DONDE ACTUAN LA INTEGRINA O CELULA-CELULARECEPTORES DE ADHESION.
Description
Oligonucleótidos estabilizados y su uso.
La invención se refiere a nuevos oligonucleótidos
estabilizados en los que está modificado al menos un
pirimidin-nucleósido no situado en el extremo así
como a su uso como diagnóstico o medicamento para el tratamiento de
infecciones víricas, enfermedad de Krebs o enfermedades en las que
actúan receptores de adhesión integrales o célula - célula.
Los oligonucleótidos antisentido (AO) y los
oligonucleótidos conformados en triple hélice (TFO) se manifiestan
como inhibidores específicos de la expresión génica en una
pluralidad de sistemas, tanto in vitro como también in vivo
[Uhlman & Peyman, Chem. Rev. 1990, 90, 543; Milligan y col.,
J. Med. Chem. 1993, 36, 1923; Stein & Cheng, Science 1993, 261,
1004].
Uno de los problemas principales en el uso de
oligonucleótidos de fosfodiéster (PO) de origen natural es su
rápido catabolismo mediante distintas actividades nucleolíticas
tanto en las células, como también en medio de cultivo celular. Para
la estabilización de los oligonucleótidos se emplean distintas
modificaciones químicas. Se ofrece una revisión del estado de la
técnica por ejemplo en la referencia de Milligan y col., referencia
mencionada anteriormente y Uhlmann & Peyman, mencionada
anteriormente. La estabilización frente al catabolismo nucleolítico
puede tener lugar mediante la modificación o sustitución del puente
de fosfato, del componente de azúcar, de la nucleobase o por
sustitución de la estructura de azúcar - fosfato del
oligonucleótido. Debido a que el puente de fosfato es el centro del
ataque nucleolítico, se describen especialmente múltiples
modificaciones del puente internucleósido. Los puentes
internucleósidos resistentes a la nucleasa más frecuentemente
empleados son los puentes de fosforotioato (PS), metilfosfonato
(MeP) y fosforoditioato (PA).
En esto se ha de tener en cuenta que con la
introducción de modificaciones no se cambia solo la estabilidad
frente a las nucleasas, sino que al mismo tiempo también una
pluralidad de propiedades de los oligonucleótidos antisentido o de
los oligonucleótidos formados en triple hélice, como por ejemplo su
movilidad en célula, activación de RNasa H, la especificidad y la
capacidad para la hibridación con ARN (para los AO) o con ADN (para
los TFO) etc. Además de esto se da a entender que la estabilidad en
suero, a la que frecuentemente se hace referencia como criterio
para la estabilidad frente a la nucleasa, no siempre reproduce la
actividad intracelular [P. D. Cook en "Antisense Research and
Applications", ediciones Croque y Lebleu, CRC Press, Boca Ratón,
1993, capítulo 9 página 149 y siguientes]. Junto con la resistencia
a la nucleasa la actividad biológica de los oligonucleótidos
antisentido o de los oligonucleótidos en triple hélice aporta por
tanto una explicación sobre la bondad de tales modificaciones.
En cuanto a las cuestiones de en qué posiciones
en el oligonucleótido deben tener lugar de forma ideal tales
modificaciones se han desarrollado las siguientes estrategias [P.
D. Cook (mencionado anteriormente); Uhlmann & Peyman (mencionado
anteriormente); Milligan y col., (referencia mencionada
anteriormente)].
Este intercambio da lugar a oligonucleótidos
extraordinariamente estables a la nucleasa. Por ejemplo se retarda
el catabolismo mediante endonucleasas (nucleasa S1) y mediante la
nucleasa P1 endo/exo en un oligonucleótido completamente PS en torno
a un factor 2 - 45 respecto a un oligonucleótido PO [Stein y col.,
Nucl. Acids Res. 1988, 16, 1763]. Los oligonucleótidos totalmente
PS son resistentes también en células intactas. En los oocitos de
Xenopus o embriones se catabolizan los oligonucleótidos PO
microinyectados con una vida media de treinta minutos, mientras que
los oligonucleótidos totalmente PS muestran bajo las mismas
condiciones presentan una vida media de más de tres horas [Wolf y
col., Nucl. Acids. Res. 1990, 18, 1763]. También los
oligonucleótidos completamente MeP son extraordinariamente
resistentes a la nucleasa.
La desventaja de los oligonucleótidos
completamente PS o MeP frente a los oligonucleótidos PO es su
reducida capacidad para contraerse con el híbrido estable de ARN
diana. Otra desventaja más de los oligonucleótidos completamente PS
son los efectos inespecíficos ("no - antisentido"), que se
observan frecuentemente con esta clase de compuestos [Milligan y
col., referencia mencionada anteriormente; Stein & Cheng,
mencionada anteriormente].
También otros derivados modificados de forma
uniforme, por ejemplo los derivados
2'-O-metílico completos o los
derivados de \alpha-2'-desoxirribo
completos se caracterizan por lo general por la pérdida de la
capacidad para la activación de la RNasa H.
Ghosh y col. [Anti-Cancer Drug
Design 1993, 8, 15] describen un oligonucleótido de fosforotioato -
fosforodiéster con distintas proporciones en porcentaje en puentes
PS. Estos se construyen por ejemplo conforme al esquema
[PS-PO-PO-PO]_{n},
[PO-PO-PS]_{n},
[PS-PO]_{n},
[(PO)_{2}-(PS)_{2}]_{n},
[PO-PS, PS]_{n}. Estos autores describen
que es necesario para una inhibición selectiva de la translación un
contenido de al menos un 50% de puentes PS y que por debajo se
presenta una actividad residual. La presente invención muestra que
estos resultados no son correctos y que con el posicionamiento
correcto de las modificaciones es suficiente un contenido mucho
menor de un 50% de las uniones PS para la inhibición selectiva
(s.u.). Adicionalmente Ghosh y col. señalan que con la técnica de
bloqueo de extremo/hueco descrita en III se obtienen buenos
resultados.
El intercambio alternante cada segundo puente
internucleosídico, por ejemplo frente a los puentes MeP (Furdan y
col., Nucl. Acids Res. 1989, 17, 9193), no consigue ventaja alguna
frente a los oligonucleótidos MeP modificados de forma uniforme. Así
los oligonucleótidos modificados con MeP alternantes no provocan
por ejemplo en ningún caso activación de la RNasa H.
Los oligonucleótidos con ésteres
fosfat-O-etílicos o
fosfat-O-isopropílicos alternantes
y los oligonucleótidos MeP alternantes se manifiestan
comparativamente también menos activos que los oligonucleótidos
completamente PS o completamente MeP [Marcus-Secure
y col., Nucl. Acids Res. 1987, 15, 5749].
Para la efectividad del bloque del extremo
existen resultados parcialmente contradictorios. Se describe
especialmente el bloque del extremo 3' mediante puentes de PS, PA o
MeP como protección contra las nucleasas [P. D. Cook, mencionado
anteriormente, Milligan y col., referencia mencionada
anteriormente]. La protección mediante el bloque del extremo 3' se
consigue también mediante otras modificaciones distintas. El bloqueo
del extremo 3'-3' se describe por parte de
distintos autores como protección frente al catabolismo
nucleolítico [Shaw y col., Nucl. Acids Res. 1991, 19, 747; Seliger y
col., Nucleoside & Nucleotides 1991, 10, 469]. Otra variante
del bloqueo del extremo 3' es la introducción de moléculas
conjugadas en el extremo 3', que aumenta igualmente la estabilidad
frente a la nucleasa, como por ejemplo 3'-dodecanol
o la 3'-acridina [P. D. Cook, mencionado
anteriormente] o el
3-amino-2,3-propanodiol
[documento WO 92/20697]. La técnica del hueco, así como el
intercambio de uno, dos o tres puentes internucleosídicos en los
extremos 5' y 3' de los oligonucleótidos se ha probado especialmente
ya que prescindiendo de los oligonucleótidos PS, la mayoría de las
modificaciones uniformes tienen lugar con una pérdida de capacidad
para la activación de la RNasa H y con ello una fuerte pérdida de
actividad. También aquí se emplean los distintos derivados, puentes
fosfodiéster modificados, azúcares modificados, bases modificadas,
como por ejemplo oligonucleótidos derivatizados por MeP, PS, PA,
2'-alquilo y 2'-F para la
estabilización. Se encuentra un resumen de estos resultados en P.
D. Cook mencionado anteriormente. En el "hueco" es entonces
suficiente una secuencia de dos a cuatro enlaces de PO para activar
la RNasa.
Giles y col. [Anti-Cancer Drug
Design 1993, 8 33] describen oligonucleótidos quiméricos de
metilfosfonato-fosfodiéster, en los que el hueco en
puentes PO no modificados se acorta de forma continua de ocho a dos
puentes. En esto se comprueba una tendencia a un mejor acogimiento
de células con huecos acortados, sin embargo no se analiza la
actividad antisentido de los oligonucleótidos.
Hoke y col. [Nucl. Acids Res. 1991, 19, 5743]
aportan una comparación interesante de distintas estrategias. Estos
autores compararon la actividad de distintos oligonucleótidos
antisentido modificados frente a HSV-1 (virus simple
del herpes) en cultivo celular. Sus resultados establecieron que
los oligonucleótidos con bloqueo en los extremos 3' o 3' + 5' (se
modifican respectivamente los tres primeros puentes
internucleosídicos) en suero se protegían de forma comparable a los
oligonucleótidos completamente PS suficientemente contra el
catabolismo de la nucleasa. Por el contrario los oligonucleótidos
modificados internamente (3 puentes PS) y solo los de bloqueo en el
extremo 5' (los tres primeros puentes internucleosídicos se
modifican igualmente) se catabolizan pronto. Por el contrario
contrastaron que para la actividad en las células bien el bloqueo en
los extremos 5' o 3' o ambos era suficiente y excluía de esto que
sea necesaria una modificación uniforme (completamente PS) para
conseguir una estabilidad suficiente frente a las nucleasas en las
células.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los
pirimidin-nucleósidos en de los oligonucleótidos
representan puntos débiles respecto a la resistencia a la nucleasa.
Estos lugares se protegen ahora mediante modificaciones, las cuales
aumentan la resistencia a la nucleasa, de modo que esto lleva de
nuevo a una rigurosa mejora en la estabilidad y actividad.
El objeto de la invención son por tanto
oligonucleótidos de fórmula:
en donde al menos está modificado un
pirimidin-nucleósido no situado en un extremo y
adicionalmente se modifican los extremos 5' y/o 3' del
oligonucleótido.
Se prefieren en esto oligonucleótidos en los que
estén modificados 2 -10, en especial 3 - 6
pirimidin-nucleósidos no situados en extremos, en
donde sobre todo no deben estar modificados más de 8 nucleótidos
sucesivos. En especial se prefieren oligonucleótidos en los que
están modifican adicionalmente los extremos 5' y/o 3', especialmente
aquellos en los que los primeros 1 - 5, especialmente 1 - 3, sobre
todo 2 - 3 nucleótidos en los extremos 5' y/o 3', están unidos
preferiblemente mediante puentes fosforotioato, puentes
fosforoditioato y/o puentes de metilfosfonato. Se prefieren sobre
todo aquellos oligonucleótidos modificados que contienen uno o
varios grupos de al menos 1 - 4, especialmente 3 - 4, nucleótidos
unidos entre ellos y no modificados.
La tabla 1 muestra por ejemplo que es efectivo el
oligonucleótido antisentido 01 bloqueado con PS dos veces en los
extremos 5' y 3' frente a HSV-1, en una
concentración de 27 \muM. La introducción de tres puentes de PS
en los extremos 5' y 3' llevan a un aumento de la actividad a 9
\muM lo que consigue el mismo efecto que con la introducción de
un único puente de PS en 3' en un resto de citosina C
(oligonucleótido antisentido número 03). La introducción de dos
puentes de PS 5' o 3' en T y C (oligonucleótido antisentido número
05) o la introducción de cuatro puentes de PS 5' o 3' en T y C
(oligonucleótido antisentido número 06) lleva a más aumentos de la
actividad de valores MHK (concentración de inhibición mínima) de 3 ó
1 \muM. Con 1 \muM el valor MHK se corresponde también con el
del respectivo derivado de PS completo. Mediante la protección del
pirimidin-nucleósido se consigue también un aumento
de la estabilidad y actividad comparable con las del oligonucleótido
completamente modificado, pero sin tener que asimilar las
desventajas anteriormente descritas de una semejante alteración
drástica.
Las estabilizaciones en las posiciones de la
pirimidina como también en los extremos 5' y/o 3' pueden tener
lugar independientemente unas de otras de las formas siguientes:
a) sustitución del puente de diéster del ácido 3'
y/o 5'-fosfórico, por ejemplo mediante un puente de
fosforotioato, fosforoditioato,
NR^{1}R^{2}-fosforamidato, boranofosfato,
fosfat-O-alquil
(C_{1}-C_{21})-éster,
fosfat-[aril(C_{6}-C_{12})-O-alquil
(C_{1}-C_{21})]-éster,
2,2,2-triclorodimetiletilfosfonato, alquil
(C_{1}-C_{8})-fosfonato, aril
(C_{6}-C_{12})-fosfonato. Se
prefiere la sustitución por un puente de fosforotioato,
fosforoditioato, NR^{1}R^{2}-fosforamidato,
fosfat-O-metiléster,
fosfat-O-etiléster,
fosfat-O-isopropiléster,
metilfosfonato, fenilfosfonato. Se prefiere especialmente la
sustitución por un puente de fosforotioato, fosforoditioato,
metilfosfonato.
Muy especialmente se prefiere la sustitución por
un puente de fosforotioato.
R^{1} y R^{2} representan independientemente
uno de otro hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{18},
arilo C_{6}-C_{20}, aril
(C_{6}-C_{14})-alquilo
(C_{1}-C_{8}),
-(CH_{2})_{c}-[NH(CH_{2})_{c}]_{d}-NR^{3}R^{3},
en donde c es un número entero de 2 a 6 d un número entero de 0 a
6, y R^{3} es independientemente uno de oro hidrógeno, o alquilo
C_{1}-C_{6} o alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{6}; preferiblemente R^{1} y R^{2}
representan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8} o
metoxietilo, se prefiere especialmente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o metoxietilo, se prefiere
especialmente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o
metoxialquilo. R^{1} y R^{2} pueden formar también junto con el
átomo de nitrógeno que los porta un anillo heterocíclico de 5 a 6
miembros, que puede contener adicionalmente otro heteroátomo del
grupo de O, S, N.
b) Sustitución del puente diéster del ácido 3' ó
5'-fosfórico por puentes "defosfo" [véase, por
ejemplo, Uhlmann y Peyman en "Methods in Molecular Biology",
vol. 20: "Protocols for Oligonucleotides and Analogs",
ediciones S. Agrawal, Humana Press, Totowa 1993, capítulo 16,
página 355 y siguientes], por ejemplo por formacetal,
3'-tioformacetal, metilhidroxilamina, oxima,
metilendimetilhidrazo, dimetilensulfona, grupos sililo.
Se prefiere la sustitución por formacetal y
3'-tioformacetal.
c) Sustitución de la estructura de azúcar -
fosfato, por ejemplo por oligómeros "morfolinonucleosídicos"
[E. P. Strichak y col., Nucleic Acids Res. 17 (1989) 6129].
d) Sustitución de la
\beta-D-2'-desoxirribosa,
por ejemplo por
\alpha-D-2'-Desoxirribosa,
L-2'-desoxirribosa,
2'-F-2'-desoxirribosa,
2'-O-alquil
(C_{1}-C_{6})-ribosa,
2'-O-alquenil
(C_{2}-C_{6})-ribosa,
2'-NH_{2}-2'-desoxirribosa,
\beta-D-xilofuranosa,
\alpha-arabinofuranosa,
2,4-didesoxi-\beta-D
eritro-hexo-piranosa y análogos de
azúcares carbocíclicos [por ejemplo Froehler, J. Am. Chem. Soc.
1992, 114, 8320] y de cadena abierta [por ejemplo Vanderdriessche y
col., Tetrahedron 1993, 49, 7223], análogos de
biciclo-azúcares [por ejemplo M. Tarkov y col.,
Helv. Chim. Acta 1993, 76, 481].
Preferiblemente la sustitución es por
2'-F2'-desoxirribosa,
2'-O-alquil
(C_{1}-C_{6})-ribosa,
2'-O-alquenil
(C_{2}-C_{6})-ribosa,
2'-NH_{2}-2'-desoxirribonsa.
Se prefiere especialmente la sustitución por
2'-F-2'-desoxirribosa,
2'-O-alquil
(C_{1}-C_{4})-ribosa,
2'-alquenil
(C_{2}-C_{4})-ribosa,
2'-NH_{2}-2'-desoxirribosa.
Se prefiere muy especialmente la sustitución por
2'-O-metil,
2'-O-alil-,
2'-O-butilrribosa.
e) Sustitución de las bases de nucleósido de
origen natural, por ejemplo por 5-(hidroximetil)uracilo,
5-aminouracilo, pseudouracilo, dihidrouracilo,
5-alquil
(C_{1}-C_{6})-uracilo,
5-alquenil
(C_{2}-C_{6})-uracilo,
5-alquinil
(C_{2}-C_{6})-uracilo,
5-alquil
(C_{1}-C_{6})-citosina,
5-alquenil
(C_{2}-C_{6})-citosina,
5-alquinil
(C_{2}-C_{6})-citosina,
5-fluorouracilo, 5-fluorocitosina,
5-clorouracilo, 5-clorocitosina,
5-bromouracilo, 5-bromocitosina.
Se prefiere la sustitución por
5-alquil
(C_{1}-C_{6})-uracilo,
5-alquenil
(C_{2}-C_{6})-uracilo,
5-alquinil
(C_{2}-C_{6})-uracilo,
5-alquil
(C_{1}-C_{6})-citosina,
5-alquenil
(C_{2}-C_{6})-citosina,
5-alquinil
(C_{2}-C_{6})-citosina,
5-fluorouracilo, 5-fluorocitosina,
5-clorouracilo, 5-clorocitosina,
5-bromouracilo, 5-bromocitosina.
Se prefiere especialmente la sustitución por
5-alquil
(C_{3}-C_{6})-uracilo,
5-alquenil
(C_{2}-C_{6})-uracilo,
5-alquinil
(C_{2}-C_{6})-uracilo,
5-alquil
(C_{1}-C_{6})-citosina,
5-alquenil
(C_{2}-C_{6})-citosina,
5-alquinil
(C_{2}-C_{6})-citosina.
Se prefiere muy especialmente la sustitución por
5-pentinilcitosina,
5-hexiniluracilo,
5-hexinilcitosina.
De las modificaciones anteriormente mencionadas
se prefieren sobre todo las modificaciones de los grupos a), b), c)
y d), sobre todo de los grupos a) y d), en especial del grupo
a).
Adicionalmente los oligonucleótidos de acuerdo
con la invención pueden estar unidos (conjugados) por ejemplo por
los extremos 3' y/o 5' con moléculas, las cuales influyen de forma
propicia en las propiedades de los oligonucleótidos antisentido o de
los oligonucleótidos formados en triple hélice (como por ejemplo la
penetración celular, catabolismo por nucleasa, afinidad por el
ARN/ADN diana, farmacocinética). Son ejemplos conjugados con
poli-lisina, con intercaladores como el pireno,
acridina, fenazina, fenantridina, con compuestos fluorescentes como
la fluoresceína, con agentes reticulantes como psorales,
azidoproflavina, con moléculas lipofílicas como alquilo
(C_{12}-C_{20}), o sus derivados, como por
ejemplo la hexametilentetraamina, con terpeneno, como el farnesol o
el pitol, con lipideno como el
1,2-di-hexadecil-rac-glicerina,
con esteroides como el ácido galénico, colesterina o testosterona,
con vitaminas como la vitamina E, con poli- o oligoetilenglicol,
con alquil
(C_{12}-C_{18})-fosfatodiésteres,
con
-O-CH_{2}-CH(OH)-O-alquilo
(C_{12}-C_{18}). Se prefieren conjugados con
moléculas de lipofileno como alquilo
(C_{12}-C_{20}), con esteroides como la
colesterina o la testosterona, con poli- u oligoetilenglicol, con
vitamina E, con intercaladores como el pireno, con
alquil(C_{14}-C_{18})-fosfatodiésteres,
con
-O-CH_{2}-CH(OH)-O-alquilo(C_{12}-C_{16}).
La representación de tales conjugados de
oligonucleótidos es conocida por el especialista en la técnica
(véase por ejemplo Uhlmann & Peyman, Chem. Rev. 1990, 90, 543;
"M. Manoharan in Antisense Research and Applications",
ediciones Croque and Lebleu, CRC Press, Boca Ratón, 1993, capítulo
17, páginas 303 y siguientes, documento EP 0552766A2).
Además los oligonucleótidos de acuerdo con la
invención pueden portar en los extremos 3' y/o 5' inversiones
3'-3' y 5'-5'[descritas por ejemplo
en M- Koga y col., J. Org. Chem. 56 (1991) 3757].
Son objeto de la invención además procedimientos
para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención
según procedimientos conocidos por el especialista en la técnica,
en especial de la síntesis química, el uso de compuestos de acuerdo
con la invención para la preparación de un medicamento así como un
procedimiento para la preparación de un medicamento, que se
caracteriza porque los oligonucleótidos de acuerdo con la invención
se mezclan con un vehículo fisiológicamente aceptable así como,
dado el caso, con aditivos y/o adyuvantes adecuados.
Muy en general la presente invención se extiende
también al uso de oligonucleótidos terapéuticamente efectivos de
acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento. Como
oligonucleótidos terapéuticamente efectivos se entiende en general
oligonucleótidos antisentido, oligonucleótidos formados en triple
hélice, aptámeros (moléculas de ARN o ADN que se pueden unir a
moléculas finales específicas, por ejemplo proteínas o receptores
(por ejemplo L. C. Bock y col., Nature 1992, 355, 564) o ribozimas
(ARN catalítico, véase por ejemplo Castanetto y col., Critical Rev.
Eukar. Gene, Exp.. 1992, 2, 331), en especial oligonucleótidos
antisentido.
Además de lo anterior un objeto más de la
presente invención es el uso de los oligonucleótidos de acuerdo con
la invención como diagnóstico, por ejemplo para la detección de la
presencia o ausencia o de la cantidad de una molécula de ácido
nucleico de cadena doble o simple en una muestra biológica.
Los oligonucleótidos presentan para el uso de
acuerdo con la invención una longitud de aproximadamente 6 a 100,
preferiblemente de aproximadamente 10 a 40, especialmente de
aproximadamente 12 a 25 nucleótidos. Sino son válidos también en
esto los grupos preferidos, modificaciones o conjugaciones
anteriormente mencionados.
Los medicamentos de la presente invención se
pueden usar por ejemplo para el tratamiento de enfermedades que
surgen a partir de virus, por ejemplo por el virus de HIV (virus de
inmunodeficiencia humano), HSV-1,
HSV-2, gripe, VSV, hepatitis B o virus de
papiloma.
Los oligonucleótidos antisentido que son
efectivos frente a tales dianas son por ejemplo:
a) contra el HIV, por ejemplo
b) contra HSV-1, por
ejemplo
Los medicamentos de la presente invención son
adecuados por ejemplo también para el tratamiento de la enfermedad
de Krebs. Por ejemplo, en esto las secuencias de oligonucleótido
actúan contra las dianas a las que están dirigidas, que son
responsables de la formación de Krebs o del crecimiento de Krebs.
Tales dianas son por ejemplo:
1) Oncoproteínas nucleares como por ejemplo
c-myc, N-myc, c-myc,
c-fos, c-fos/jun, PCNA, p120.
2) Oncoproteínas citoplásmicas / asociadas a
membranas como por ejemplo EJ-ras,
c-Ha-ras, N-ras,
rrg, bcl-2, cdc-2,
c-raf-1, c-mos,
c-src, c-abl.
3) Receptores celulares como por ejemplo el
receptor EGF, c-erbA, receptores retinoides,
subunidades regulatorias de la proteína quinasa,
c-fms.
4) Citoquinas, factores de crecimiento, matriz
extracelular como por ejemplo CSF-1,
IL-6, IL-1a, IL-1b,
IL-2, IL-4, bFGF, mieloblastina,
fibronectina.
Los oligonucleótidos antisentido de acuerdo con
la invención que son efectivos contra tales dianas, son por
ejemplo
a) contra
c-ha-ras, por ejemplo
c) c-myc, por
ejemplo
\newpage
d) c-myb, por ejemplo
e) e-fos, por
ejemplo
f) p120, por ejemplo
\newpage
g) receptor EGF, por ejemplo,
h) supresor de tumor p53, por
ejemplo
j) oligonucleótido antisentido contra la quinasa
cdc-2:
| 5' - G*T*C*T T C*C A T*A G T*T A C*T*C*A -3' | (XXI) |
k) oligonucleótido antisentido contra PCNA
(antígeno nuclear de célula proliferativa):
| 5' - G*A*T*C*C A G G*C G*T G C*C T C*A*A*A -3' | (XXII) | |
| (comparación) |
l) oligonucleótido antisentido contra
IGF-1:
| 5'- T*G*A*A G A*C G A C*A*T G A T*G*T*G -3' | (XXIII) |
m) oligonucleótido antisentido contra el lugar de
comienzo de la translación bFGF:
n) oligonucleótido antisentido contra el codón
bFGF 58 y
siguientes
| 5'- C*T*G*T*A G T*T*T G A C*G*T G T*G*G* G -3' | (XXV) |
o) oligonucleótido antisentido contra el receptor
FGF:
| 5'- G*G*C*C C C*G*C C A G C*C C*C A C A T*C*C*C -3' | (XXVI) |
Además los medicamentos de la presente invención
son adecuados por ejemplo para el tratamiento de enfermedades que
se ven influenciadas por receptores de adhesión integral o célula -
célula, por ejemplo VLA-4, VLA-2,
ICAM o ELAM.
Los oligonucleótidos antisentido de acuerdo con
la invención que son efectivos contra tales dianas, son por
ejemplo
a) VLA-4, por ejemplo
| 5'- G*C*A G*T A A G C* A T*C*C A T*A*T*C -3' \hskip0.5cm o | |
| 5'- G*C*A G*T A A G*C A T*C*C A T*A*T*C -3' \hskip0.6cm o | |
| \hskip12cm (XXVII) |
b) ICAM, por ejemplo
| 5'- C*C*C C C A C*C A C T*T*C*C C C T C*T*C-3' \hskip0.5cm o | |
| 5'- C*C*C*C C A C*C A C T*T*C*C C C T*C*T*C-3' \hskip0.5cm o | |
| 5'- C*C*C*C C A*CC*A C T*T*C*C C C*T*C*T*C-3' | |
| \hskip10cm (XXVIII) (comparación) |
| 5'- C*T*C*C C C C A C*C A C T*T C C C*C*T*C-3' \hskip0.5cm o | |
| 5'- C*T*C*C*C C C A C*C A C T*T C C*C*C*T*C-3' \hskip0.5cm o | |
| \hskip12cm (XXIX) |
| 5'- G*C*T G G G A G C*C A *T A G*C G A *G*G-3' \hskip0.5cm o | |
| 5'- G*C*T G G G A G C*C A T*A G*C*G A *G*G-3' | |
| \hskip12cm (XXX) |
c) ELAM-1, por ejemplo
| 5'- A*C*T G C*T G C*CT*C T*T G T*C T*C A*G*G-3' \hskip0.5cm o | |
| 5'- A*C*T G C T G C*CT*C T*T G T*C T C A*G*G-3' | |
| \hskip12cm (XXXI) |
| 5'- C*A*A T*C A A T*G A C*TT*C A A G A G T*T*C-3' \hskip0.5cm o | |
| 5'- C*A*A T C A A T*G A C*TT*C A A G A G T*T*C-3' | |
| \hskip12cm (XXXII) |
Los medicamentos se pueden emplear, por ejemplo,
en forma de preparados farmacéuticos que se pueden administrar de
forma oral, por ejemplo en forma de comprimidos, grageas, cápsulas
de gelatina dura o blanda, disolventes, emulsiones o suspensiones.
Se pueden administrar también por vía rectal, por ejemplo en forma
de supositorios o por vía parenteral, por ejemplo en forma de
soluciones para inyección. Para la preparación de preparados
farmacéuticos pueden administrarse estos compuestos en vehículos
orgánicos e inorgánicos terapéuticamente inertes. Ejemplos de tales
vehículos para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura son
la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, ácido
sebácico y esteárico o sales de los mismos. Vehículos adecuados
para la preparación de soluciones son agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido y glucosa. Vehículos adecuados para soluciones
para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites
vegetales. Vehículos adecuados para supositorios son aceites
vegetales y endurecidos, cera, grasa y polioles semilíquidos. Los
preparados farmacéuticos también pueden contener agentes
conservantes, disolventes, estabilizantes, reticulantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para
modificación de la presión osmótica, tampones, recubrimientos,
antioxidantes así como, dado el caso, otras sustancias
terapéuticamente activas.
Una forma preferida de administración es la
inyección. Para esto se formulan los oligonucleótidos antisentido en
una solución líquida, preferiblemente en un tampón fisiológicamente
aceptable, como por ejemplo solución de Hank o solución de Ringer.
Sin embargo los oligonucleótidos antisentido también se pueden
formular en forma sólida y disolverse o suspenderse antes de su
toma. Las dosificaciones preferidas para la administración
sistemática llegan a aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente
50 mg/kg por peso corporal y día.
Finalmente los siguientes ejemplos deben aclarar
adicionalmente la invención:
Los oligonucleótidos no modificados se sintetizan
en un sintetizador de ADN automático (Applied Biosystems Model 380B
o 394) con el empleo de la química de la fosforamidita convencional
y oxidación con yodo. Para la incorporación de los puentes de
fosforotioato en los oligonucleótidos de fosforotioatos y
fosfodiéster mixtos se oxida con TETD (disulfuro de
tetraetiltiuram) (Applied Biosystems User Bulletin 65) en lugar de
con yodo. Después de la escisión del vehículo sólido (CPG o
Tentagel) y separación de los grupos protectores con NH_{3}
concentrado a 55ºC durante 18 horas, se purifican los
oligonucleótidos adicionalmente mediante precipitación con butanol
(Sawadogo, Van Dyke, Nucl. Acids Res 19 (1991) 674). A continuación
se obtiene la sal sódica mediante separación por precipitación a
partir de una solución de NaCl 0,5 M con 2,5 veces el volumen de
etanol.
La incorporación del
[4-(1-pirenil)butanil]fosfodiéster en
el extremo 5' tiene lugar como describe J. S. Mann y col. Bioconj.
Chem. 3 (1992) 554.
El análisis de los oligonucleótidos tienen lugar
mediante
a) electroforesis en gel analítica en acrilamida
al 20%, urea 8 M y/o
b) análisis por HPLC: Waters GenPak FAX,
gradiente CH_{3}CN (400 ml), H_{2}O (1,6 l), NaH_{2}PO_{4}
(3,1 g), NaCl (11,7 g), pH 6,8 (NaCl 0,1 M) tras CH_{3}CN (400
ml), H_{2}O (1,6 l), NaH_{2}PO_{4} (3,1 g), NaCl (175,3 g), pH
6,8 (NaCl 1,5 M) y/o
c) electroforesis en gel capilar Beckmann
Kapillare eCAP^{TM}, columna de gel U100P, longitud de 65 cm,
I.D. 100 mm, ventana de 15 cm desde un extremo, tampón Tris 140
\muM, ácido borónico 360 mM, urea 7 M y/o
d) espectroscopia de masas por
electropulverización.
La analítica de los oligonucleótidos dio como
resultado que estos se encontraban en una pureza de más de un
90%.
Las estructuras de los oligonucleótidos
sintetizados se representa en la tabla 1.
Se analiza la actividad antiviral de las
sustancias de ensayo contra distintos virus del herpes
humanopatógenos en sistemas de ensayo de cultivo celular.
Para el experimento se siembran células de riñón
de mono (Vero, 2 x 10^{5}/ml) en un medio MEM de Dulbecco que
contenga suero (suero bovino fetal, FCS, al 5%) en placas de
microtítulos de 96 pocillos y se incuban durante 24 horas a 37ºC y
en CO_{2} al 5%. Se succiona luego el medio que contiene suero y
se aclaran las células dos veces con medio MEM de Dulbecco exento
de suero.
Se diluyen previamente las sustancias de ensayo
en H_{2}O hasta una concentración de 600 \muM y se conservan a
-18ºC. Para el ensayo tienen lugar más etapas de dilución en medio
esencial mínimo de Dulbecco (MEM). Se adiciona a las células
aclaradas 100 \mul de las diluciones de sustancia de ensayo
individuales junto con 100 \mul de medio MEM de Dulbecco exento
de suero (-FCS).
Después de 3 horas de incubación a 37ºC y
CO_{2} al 5% se infectan las células con virus simple del herpes
del tipo 1 (ATCC VR733, HSV-1 cepa F) o con virus
simple del herpes del tipo 2 (ATCC VR734, HSV-2
cepa G) a concentraciones a las que se destruyen las células
generadas completamente en el plazo de 3 días. El grado de infección
alcanza con el HSV-1 500 unidades por placa (PFU)
por pocillo, con 350 PFU/pocillo para el HSV-2. La
objeto del experimento comprende entonces sustancia de ensayo en
concentraciones de 80 \muM a 0,04 \muM en medio MEM, completado
con 100 U/ml de penicilina G y 100 mg/l de estreptomicina. Todos
los experimentos se llevan a cabo como determinación doble con la
excepción de los controles, que se llevan a cabo ocho veces por
placa.
Se incuba el objeto de experimento durante 17
horas a 37ºC y CO_{2} al 5%. La citotoxicidad de las sustancias de
ensayo se determina tras un tiempo de incubación total de 20 horas
mediante observación microscópica de los cultivos celulares. Como
máxima dosis tolerada (DTM) se designa la mayor concentración de
preparado que bajo las condiciones del experimento mencionadas no
provoca daño celular alguno reconocible microscópicamente.
Tiene lugar a continuación la adición de FCS en
una concentración final de un 4% con incubación adicional durante
55 horas a 37ºC y CO_{2} al 5%. Los controles de infección no
tratados muestran entonces un efecto citopático completo (CPE). Tras
observación microscópica de los cultivos celulares estos se
colorean con rojo neutro siguiendo el procedimiento de coloración
vital de Finter (1966). La actividad antiviral de una sustancia de
ensayo se define como la concentración de inhibición mínima (MHK)
que es necesaria para proteger del 30 al 60% de las células del
efecto citopatógeno condicionado por el virus.
Tabla
1
Actividad de distintos oligonucleótidos
antisentido modificados frente al HSV-1 en cultivo
celular. Los enlaces fosfodiéster sustituidos por un puente
fosforotioato (P = S) se marcan en la secuencia con *.
Se comprueba la capacidad de los oligonucleótidos
mencionados a continuación para inhibir la proliferación de las
células del músculo liso. El ensayo se lleva a cabo como describen
S. Biro y col. [Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 90 (1993) 654]. Todos
los oligonucleótidos serían efectivos en el intervalo de 5 a 20
\muM. Los enlaces fosfodiéster sustituidos por un puente
fosforotioato (P=S) se marcan en la secuencia con *.
1) Oligonucleótido antisentido contra la quinasa
cdc2:
\hskip1.5cm5'-G*T*C*T T C*C A T*A G T*T A C*T*C*A-3'
2) Oligonucleótido antisentido contra PCNA
(antígeno nuclear de célula proliferativa):
\hskip1.5cm5'-G*A*T*C A G G*C G*T G C*C T C*A*A*A-3' (comparativo)
3) Oligonucleótido antisentido contra
IGF-1:
\hskip1.5cm5'-T*G*A*A G A*C G A C*A*T G A T*G*T*G-3'
4) Oligonucleótido antisentido contra c myb de
ratón:
\hskip1.5cm5'-G*T*G*T C*G G G G T*C*T C*C G*G*G*C-3'(comparativo)
5) Oligonucleótido antisentido contra el sitio de
comienzo de traslación bFGF
6) Oligonucleótido antisentido contra el codón
bFGF 58 y siguientes
\hskip1.5cm5'-C*T*G*T A G T*T*T G A C*G*T G T*G*G*G-3'
7) Oligonucleótido antisentido contra el receptor
FGF:
\hskip1.5cm5'-G*G*C*C C C*T*C C A G C*C C*C A C A T*C*C*C-3'
8) Oligonucleótido antisentido contra
c-myc:
\hskip1.5cm5'-C*A*C*GT*T*GAGGGG*C*A*T-3'
(1) INFORMACIÓN GENERAL
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Hoechst Aktiengesellschaft
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- POBLACIÓN: Frankfurt am Main
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO FEDERAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: Alemania
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL: 65926
\vskip0.500000\baselineskip
- (G)
- TELÉFONO: 069 - 305 - 6031
\vskip0.500000\baselineskip
- (H)
- TELEFAX: 069 - 35 7175
\vskip0.500000\baselineskip
- (I)
- TELEX: 41234700 hod
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA SOLICITUD: Oligonucleótidos estabilizados y su uso
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 33
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- EQUIPO INFORMÁTICO:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- SOPORTE DE DATOS: disco flexible
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: PC IBM Compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS / MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOPORTE LÓGICO: Patentin Release # 1,0 Versión # 1,25 (EPA)
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: HIV
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipACACCCAATT CTGAAAATGG
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 2:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: HIV
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipAGGTCCCTGT TCGGGCGCCA
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 3:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- LONGITUD: 28 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (G)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (H)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: HIV
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..28
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 3:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGTCGACACCC AATTCTGAA ATGGATAA
\hfill28
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 4:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 25 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: HIV
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..25
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 4:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGCTATGTCGA CACCAATTC TGAAA
\hfill25
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 5:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 31 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: HIV
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..31
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipTCGTCGCTGT CTCCGCTTCT TCTTCCTGCC A
\hfill31
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 6:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 31 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: HIV
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..25
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 6:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCTGTCTCCGC TTCTTCTTCC TGCCATAGGA G
\hfill31
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 7:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: HIV-1
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGCGGGGCTCC ATGGGGGTCG
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 8:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 15 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "c-H-ras"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 8:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCAGCTGCAAC CCAGC
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 9:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- OTROS DATOS: /notación = "c-myc"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGCTGCTGGA GCGGGGCACA C
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 10:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 15 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..15
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "c-myc"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipAACGTTGAGG GGCAT
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 11:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 15 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..15
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "c-myc"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 11:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCACGTTGAGG GGCAT
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 12:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 18 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..18
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "c-myb"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGTGCCGGGGT CTTCGGGC
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 13:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 18 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Ratón
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..18
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "c-myb"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 13:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGTGTCGGGGT CTCCGGGC
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 14:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..21
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "c-fos"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGAGAACATC ATGGTCGAAA G
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 15:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..22
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "c-fos"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 15:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCCCGAGAACA TCATGGTCGA AG
\hfill22
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 16:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "c-fos"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 16:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGGGAAAGCC CGGCAAGGGG
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 17:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "p-120"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 17:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCACCCGCCTT GGCCTCCCAC
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 18:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 18 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "receptor EGF"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 18:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGGACCCGG CGCAGCGC
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 19:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "receptor EGF"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 19:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGCAAACTTT CTTTTCCTCC
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 20:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..19
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "supresor de tumor p53"
\newpage
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 20:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGGAAGGAGG AGGATGAGG
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 21:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..21
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "supresor del tumor p53"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 21:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGCAGTCATC CAGCTTCGGA G
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 22:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 18 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..18
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "quinasa cdc2"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 22:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGTCTTCCATA GTTACTCA
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 23:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 18 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..18
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "PCNA (antígeno nuclear de célula proliferativa"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 23:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGATCAGGCGT GCCTCAAA
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 24:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..21
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "IGF-1"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 24:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipTGAAGACGAC ATGATGATGT G
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 25:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 15 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..15
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "sitio de inicio de la traslación bFGF"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 25:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGCTGCCATG GTCCC
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 26:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..19
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "codón bFGF 58 y siguientes"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 26:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCTGTAGTTTG ACGTGTGGG
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 27:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..22
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "receptor FGF"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 27:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGGCCCCTCCA GCCCCACATC CC
\hfill22
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 28:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 18 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..18
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "VLA-4"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 28:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGCAGTAAGCA TCCATATC
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 29:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "ICAM"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 29:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCCCCCACCAC TTCCCCTCTC
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 30:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 20 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..20
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "ICAM"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 30:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCTCCCCCACC ACTTCCCCTC
\hfill20
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 31:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 19 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..19
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "ICAM"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 31:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipGCTGGGAGCC ATAGCGAGG
\hfill19
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 32:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 21 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..21
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "ELAM-1"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 32:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipACTGCTGCCT CTTGTCTCAG G
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN SOBRE LA SEC Nº ID: 33:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 22 pares de bases
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: ácido nucleico
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- FORMA DE LA CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TIPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE LA MOLÉCULA: DNS (genómica)
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- HIPOTÉTICA: No
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- ANTISENTIDO: Si
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- PROCEDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- ORGANISMO: Humana
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- CARACTERÍSTICAS:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE / CLAVE: exón
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- SITUACIÓN: 1..22
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- OTROS DATOS: /notación = "ELAM-1"
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC Nº ID: 33:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipCAATCAATGA CTTCAAGAGT TC
\hfill22
Claims (10)
1. Oligonucleótidos de fórmula
caracterizados porque al menos está
modificado un pirimidin-nucleósido no situado en el
extremo y adicionalmente están modificados los extremos 5' y/o 3'
del
oligonucleótido.
2. Oligonucleótidos de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque están modificados de
2 a 10 pirimidin-nucleósidos no situados en el
extremo.
3. Oligonucleótidos de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque están
modificados de 3 a 6 pirimidin-nucleósidos no
situados en el extremo.
4. Oligonucleótidos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 - 3, caracterizados porque uno o más
grupos de al menos 1 - 4 nucleótidos unidos unos a otros no están
modificados.
5. Oligonucleótidos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 - 4, caracterizados porque la modificación
está definida como
- a)
- sustitución de al menos un nucleótido contiguo al enlace diéster del ácido 3' y/o 5'-fosfórico y/o
- b)
- nucleótido contiguo al enlace defosfo y/o
- c)
- sustitución de al menos un resto de azúcar y/o
- d)
- sustitución de al menos un nucleósido de origen natural.
6. Oligonucleótidos según la reivindicación 5,
caracterizados porque la modificación está definida como
- a)
- un nucleótido contiguo al enlace fosforotioato, fosforoditioato, NR^{1}R^{2}-fosforamidato, boranofosfato, fosfat-O-alquil (C_{1}-C_{21})-éster, fosfat-[aril(C_{6}-C_{12})-O-alquil (C_{1}-C_{21})]-éster, 2,2,2-triclorodimetiletilfosfonato, alquil (C_{1}-C_{8})-fosfonato, aril(C_{6}-C_{12})-fosfonato, en donde
- R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{18}), arilo (C_{1}-C_{20}), aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{8}), -(CH_{2})_{c}-[NH(CH_{2})_{c}]_{d}-NR^{3}R^{3}, en donde c es un número entero de 2 a 6 y d un número entero de 0 a 6, y R^{3} independientemente uno de otro es hidrógeno al alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{6}, o
- R^{1} y R^{2} pueden formar junto con el átomo de nitrógeno que los porta un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, que puede contener adicionalmente dado el caso otro heteroátomo del grupo de O, S, N.
- b)
- un nucleótido contiguo al enlace formacetal, 3'-tioformacetal, metilhidroxilamina, oxima, metilengimetilhidrazo, dimetilensulfona, sililo,
- c)
- sustitución del esqueleto azúcar - fosfato por oligómeros "morfolinonucleosídicos" o
- d)
- sustitución de la \beta-D-2'-desoxirribosa por \alpha-D-2'-desoxirribosa, L-2'-desoxirribosa, 2'-F-2'-desoxirribosa, 2'-O-alquil (C_{1}-C_{6})-ribosa, 2'-O-alquenil (C_{2}-C_{6})-ribosa, 2'-NH_{2}-2'-desoxirribosa, \beta-D-xilofuranosa, \alpha-arabinofuranosa, 2,4-didesoxi-\beta-D-eritro-hexo-piranosa y análogos de azúcares carbocíclicos o de cadena abierta o análogos de azúcares biciclo.
- e)
- Sustitución de las bases de nucleósido de origen natural por 5-(hidroximetil)uridina, 5-aminouridina, pseudouridina, dihidrouridina, 5-alquil (C_{1}-C_{6})-uridina, 5-alquenil (C_{1}-C_{6})-uridina, 5-alquinil (C_{1}-C_{6})-uridina, 5-alquil (C_{1}-C_{6})-citidina, 5-alquenil (C_{1}-C_{6})-citidina, 5-alquinil (C_{1}-C_{6})-citidina, 5-fluorouridina, 5-fluorocitidina, 5-clorouridina, 5-clorocitidina, 5-bromouridina, 5-bromocitidina.
7. Oligonucleótidos según una de las
reivindicaciones 1 - 6, caracterizados porque el
oligonucleótido porta en los extremos 5' y/o 3' un resto lipófilo,
preferiblemente un resto farnesilo, fitilo, hexadecilo, colesterilo,
hexametilentetramino, vitamina E o ácido galénico.
8. Procedimiento para la preparación de los
oligonucleótidos según una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque se sintetizan químicamente.
9. Procedimiento para la preparación de un
medicamento, caracterizado porque al menos un
oligonucleótido según una de las reivindicaciones 1 a 7 se mezcla
con un vehículo fisiológicamente aceptable así como dado el caso
aditivos y/o adyuvantes adecuados.
10. Uso de los oligonucleótidos según una de las
reivindicaciones 1 - 7 para la preparación de un medicamento o
diagnóstico.
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