ES2219002T3

ES2219002T3 - Imidazo(1,2-a)piridinas como agentes que se unen a los receptores perifericos de benzodiazepina.

Info

Publication number: ES2219002T3
Application number: ES99913006T
Authority: ES
Inventors: Andrew Katsifis; Filomena Mattner; Karin Mardon; Vahan Papazian; Branko Dikic
Original assignee: Australian Nuclear Science and Technology Organization
Current assignee: Australian Nuclear Science and Technology Organization
Priority date: 1998-04-03
Filing date: 1999-04-06
Publication date: 2004-11-16
Anticipated expiration: 2019-04-06
Also published as: EP1071684A1; DE69915603D1; US6379649B1; AUPP278498A0; WO1999051594A1; EP1071684B1; JP4727814B2; EP1071684A4; DE69915603T2; JP2002510683A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) en la que **(fórmula)** Y se elige entre F, Cl, Br, I, OH, SH, NH2, CN y COOH; Z se elige entre N(R3)C(O)R4 y C(O)N(R3)R4; cada R1 se elige independientemente entre alquilo(C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), heteroarilo, heterocíclico, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C1-C4), SH, NH2, carboxi, oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH; cada R2 se elige independientemente entre alquilo(C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C12), heteroarilo, heterocíclico, alcanoílo (C2-C12) y acilo (C2-C7), cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C1-C4), SH, NH2, carboxi, oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH; R3 y R4 son independientemente cada uno de ellos hidrógeno o un grupo elegido entre alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C12), arilo (C6-C12)-alquilo (C1-C4), heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C4), heterocíclico, alcoxi (C1-C4)-carbonilo y y acilo ((C2-C5), cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C1-C4), SH, NH2, alquil(C1-C4)amino, di(alquil(C1-C4))amino, carboxi, alcoxi (C1-C4)carbonilo, alcanoílo (C1-C4), oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH, o R3 y R4 juntos son alquilideno (C2-C7) que puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C1-C4), SH, NH2, alquil(C1-C4)amino, di(alquil(C1-C4))amino, carboxi, alcoxi(C1-C4)carbonilo, alcanoílo (C1-C4), oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH; m y n son independientemente 0, 1 ó 2; y p es 1; en donde en cada aparición (ii) cicloalquilo tiene el significado de alquilo cíclico o alquilo cíclico sustituido con alquilo; (iii) heteroarilotiene el significado de restos simples, polinucleares, conjugados y fusionados de sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos; (iv) ¿heterocíclico¿ se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o policíclico de 3 a 12 miembros que contiene, para anillos de 3 y 4 miembros, un heteroátomo; para anillos de 5 miembros, uno o dos heteroátomos; para anillos de 6 y 7 miembros, de uno a tres heteroátomos; para anillos de 8 y 9 miembros, de uno a cuatro heteroátomos; para anillos de 10 y 11 miembros, de uno a cinco heteroátomos; para anillos de 12 miembros, de uno a seis heteroátomos; siendo los heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre.

Description

Imidazo[1,2-a]piridinas como agentes que se unen a los receptores periféricos de benzodiazepina.

Campo técnico

La presente invención se refiere a imidazo[1,2-a]piridinas radiomarcadas y a compuestos relacionados que se unen a receptores periféricos de benzodiacepina y son útiles para la formación de imágenes de tales receptores y para proporcionar tratamiento terapéutico, incluyendo radioterapia.

Fundamento de la invención

Los receptores periféricos de benzodiacepina, que también se denominan comúnmente receptores mitocondriales de benzodiacepina o receptores \omega-3, son distintos de los receptores de benzodiacepina centrales en su farmacología, localización subcelular y requerimientos estructurales. Los receptores de benzodiacepina periféricos se encuentran sobre todo en los órganos periféricos tales como riñón, corazón, corteza suprarrenal, testículos, ovarios, plasma (plaquetas), así como en las células gliales (neurogliocitos) y en los bulbos olfativos en el cerebro. También se ha publicado que la densidad del receptor periférico de benzodiacepina es más alta en tumores tales como glioma y cáncer de colon y ovario, que en el correspondiente tejido normal. Recientemente se ha publicado una alta concentración de receptores periféricos de benzodiacepina en tumores de próstata de ratas Dunning en comparación con la próstata ventral o dorsolateral normal.

Los receptores periféricos de benzodiacepina parecen estar asociados (pero no exclusivamente) con la membrana mitocondrial externa en muchos tejidos, en donde son modulados por hormonas y fármacos y reflejan los efectos del estrés emocional e hipertensión. Los receptores de benzodiacepina periféricos en el cerebro han sido investigados para ser usados como marcadores de neurodegeneración, incluyendo la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, ansiedad, estrés, trastornos emocionales, disfunción cognitiva, accidente cerebrovascular e isquemia cerebral. Se ha demostrado que varias clases de ligandos muestran una unión de alta afinidad con el receptor de benzodiacepina periférico, siendo el más ampliamente investigado la benzodiacepina Ro 5-4864 (7-cloro-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidro-1-metil-2H-1,4 -benzodiacepin-2-ona) y la isoquinoleína PK-11195 (1-(2-clorofenil)-N-metil-N -(1-metilpropil)-3-isoquinoleinacarboxamida). Marcados con ^{11}C, ^{18}F y ^{123}I, estos ligandos han sido usados para cartografiar receptores periféricos de benzodiacepina en el corazón y el cerebro humanos. Se ha publicado el aumento de absorción de [^{3}H]PK-11195 en una diversidad de células tumorales, incluyendo de mama, de ovario, de próstata, suprarrenales, de cerebro y de colon. El radiomarcaje con niveles adecuados de yodo radioactivo puede usarse primeramente para diagnosticar estos tumores (usando radiomarcadores como ^{123}I o ^{131}I) y posteriormente para tratarlos con dosis terapéuticas (por ejemplo, usando ^{123}I,^{125}I o ^{131}I). Además, un trabajo reciente ha revelado también la existencia de varios dominios de unión que difieren en afinidad por los ligandos de isoquinoleína y benzodiacepina en órganos y especies
diferentes.

G.B. Barlin et al. describen imidazo[1,2-6]piridazinas en Austr. J. Chem. (1997), 50, p. 61-67.

Se han publicado varias imidazo[1,2-a]piridinas 2-aril-sustituidas que tienen propiedades ansiolíticas, hipnóticas, anticonvulsivas, analgésicas y otras (Almirante L. et al., J. Med. Chem. 12, 122-126 (1969); Langer, S.Z. et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 29 763-766 (1988); Langer S.Z. et al., Pharmacopsychiatry 23 103-107 (1990); Bourguignon, J-J., "Endogenous and Synthetic Ligands of Mitochondrial Benzodiazepine Receptors: Structure Affinity Relationships" en Giesen-Grouse, E. ed. Peripheral Benzodiazepine Receptors, Academic Press, Londres (1993)). Por ejemplo, se ha afirmado que la 6-metil-2-(4'-yodofenil)imidazo[1,2 -a]piridina-3-(N,N-dimetil)acetamida marcada con ^{123}I es un trazador potencial para el estudio del receptor periférico de benzodiacepina usando SPECT (Katsifis A. et al., J. Lab. Comp. Radiopharm, 40 620-622 (1997)).

Sin embargo, los compuestos que han sido descritos anteriormente muestran típicamente una fuerte unión con los receptores de benzodiacepina centrales, incluso aunque también se unan a receptores periféricos de benzodiacepina (véanse por ejemplo Anzini M. et al., J. Med. Chem. 39 4275-4284 (1996) y Trapani G. et al. J. Med. Chem. 40 3109-3118 (1997)). Por tanto, los compuestos de la técnica anterior no son suficientemente selectivos para los receptores periféricos de benzodiacepina como para ser útiles en el diagnóstico o la terapia de condiciones asociadas con una elevada densidad de esos receptores. Así, existe la necesidad de sustancias que se unan fuertemente a receptores de periféricos benzodiacepina pero no se unan fuertemente a receptores centrales de benzodiacepina.

Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que ciertas 2-(yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridinas que tienen un sustituyente electronegativo en el núcleo de piridina, especialmente un halógeno, muestran una fuerte unión a receptores periféricos de benzodiacepina y una unión mucho más débil a receptores de benzodiacepina centrales. Por tanto los compuestos de la presente invención tienen propiedades superiores, en lo que se refiere a la formación de imágenes PET y SPECT de receptores periféricos de benzodiacepina, en comparación con sustancias relacionadas que han sido publicadas antes.

Los compuestos de la presente invención, marcados apropiadamente, son clínicamente útiles en la exploración SPECT y PET, por ejemplo para detectar aquellos cánceres que expresan alta densidad de los receptores periféricos de benzodiacepina y/o para detectar o diagnosticar de manera no invasiva trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de trastornos caracterizados por una densidad anormal de receptores de benzodiacepina periféricos, tales como trastornos neurodegenerativos y tumores.

Sumario de la invención

En una primera realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

1

en la que

Y se elige entre F, Cl, Br, I, OH, SH, NH_{2}, CN y COOH;

Z se elige entre N(R^{3})C(O)R^{4}y C(O)N(R^{3})R^{4};

cada R^{1} se elige independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroarilo, heterocíclico, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), SH, NH_{2}, carboxi, oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH;

cada R^{2} se elige independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{12}), heteroarilo, heterocíclico, alcanoílo (C_{2}-C_{12}) y acilo (C_{2}-C_{7}), cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), SH, NH_{2}, carboxi, oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH;

R^{3} y R^{4} son independientemente cada uno de ellos hidrógeno o un grupo elegido entre alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{12}), arilo (C_{6}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{4}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}), heterocíclico, alcoxi (C_{1}-C_{4}) -carbonilo y acilo (C_{2}-C_{5}), cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), SH, NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{4})amino, di(alquil(C_{1}-C_{4}))amino, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoílo (C_{1}-C_{4}), oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH,

o R^{3} y R^{4} juntos son alquilideno (C_{2}-C_{7}) que puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), SH, NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di(alquil(C_{1}-C_{4}))amino, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoílo (C_{1}-C_{4}), oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH;

m y n son independientemente 0, 1 ó 2; y

p es 1;

en donde en cada aparición

(i): alquenilo tiene el significado de alquilo mono o diinsaturado etilénicamente o cicloalquilo mono o diinsaturado etilénicamente;

(ii): cicloalquilo tiene el significado de alquilo cíclico o alquilo cíclico sustituido con alquilo;

(iii): heteroarilo tiene el significado de restos simples, polinucleares, conjugados y fusionados de sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos;

(iv): "heterocíclico" se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o policíclico de 3 a 12 miembros que contiene, para anillos de 3 y 4 miembros, un heteroátomo; para anillos de 5 miembros, uno o dos heteroátomos; para anillos de 6 y 7 miembros, de uno a tres heteroátomos; para anillos de 8 y 9 miembros, de uno a cuatro heteroátomos; para anillos de 10 y 11 miembros, de uno a cinco heteroátomos; para anillos de 12 miembros, de uno a seis heteroátomos; siendo los heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre.

En una segunda realización, la invención proporciona un compuesto de la primera realización que está radiomarcado.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la primera o segunda realización, junto con al menos un vehículo, diluyente, excipiente o coadyuvante aceptable farmacéuticamente.

En una tercera realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de la segunda realización para la preparación de una composición diagnóstica, para el diagnóstico de un trastorno en un mamífero, trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina.

En una cuarta realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de la primera realización para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero necesitado de dicho tratamiento.

En una quinta realización, la invención proporciona el uso de un compuesto de la segunda realización para la elaboración de un medicamento para la radioterapia de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero necesitado de dicha radioterapia.

En una sexta realización, la invención proporciona un compuesto de la segunda realización para la elaboración de un medicamento para ser usado en un método para el diagnóstico de un trastorno en un mamífero, caracterizado por una densidad anormal de periféricos receptores de benzodiacepina, incluyendo el método las etapas de:

administrar al mamífero una cantidad de compuesto radiomarcado de la segunda realización, suficiente para permitir que se registre una imagen detectable de la localización del radiomarcador en el cuerpo del mamífero;

registrar una imagen de la distribución del radiomarcador en al menos parte del cuerpo del animal; y

diagnosticar la presencia o ausencia del trastorno a partir de la imagen.

En una séptima realización, la invención proporciona un compuesto de la primera realización para ser usado en un método para el tratamiento de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero necesitado de dicho tratamiento, incluyendo el método administrar al mamífero una cantidad efectiva de compuesto de la primera realización, o una composición farmacéutica del mismo.

En una octava realización, la invención proporciona un compuesto de la segunda realización para ser usado en un método para la radioterapia de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero necesitado de dicha radioterapia, incluyendo el método administrar al mamífero una cantidad efectiva de compuesto de la segunda realización, o una composición farmacéutica del mismo.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente texto, el término "alquilo" incluye en su significado grupos alquilo de cadena lineal y ramificada. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, isoamilo, sec-amilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo y 1,1,2-trimetilpropilo.

Como se usa en el presente texto, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos o grupos alquilo cíclicos sustituidos. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, metilciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, ciclohexilo y similares.

Como se usa en el presente texto, el término "alcoxi" se refiere a un grupo de fórmula alquilo-O- en la que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.

Como se usa en el presente texto, el término "alquenilo" incluye en su significado grupos alquilo o cicloalquilo como se definieron antes, mono o diinsaturados etilénicamente. Ejemplos de tales grupos alquenilo son vinilo, alilo, 1-metilvinilo, butenilo, isobutenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, ciclopentenilo, 1-metilciclopentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo, ciclohexenilo, 1,3-butadienilo, 1,4-pentadienilo, 1,3-ciclopentadienilo, 1,3-hexadienilo, 1,4-hexadienilo, 1,3-ciclohexadienilo y 1,4-ciclohexadienilo.

Como se usa en el presente texto, el término "alquinilo" incluye en su significado grupos alquilo como se definieron antes, insaturados acetilénicamente. Ejemplos de tales grupos alquinilo son etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, n-hexinilo y metilpentinilo.

Como se usa en el presente texto, el término "alquilideno" se refiere a radicales alquilo divalentes opcionalmente insaturados. Ejemplos de tales radicales son -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH=CH-, -(-CH_{2})_{4}-,
-CH_{2}CH_{2}CH=CH-, -CH_{2}CH=CHCH_{2}- y -(CH_{2})_{r}- en donde r es 5-7. El término se refiere también a radicales alquilo divalentes opcionalmente insaturados en los que uno o más de los enlaces del radical forman parte de un sistema cíclico.

Como se usa en el presente texto, el término "arilo" se refiere a restos simples, polinucleares, conjugados y fusionados de hidrocarburos aromáticos. Ejemplos de tales grupos son fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo y azulenilo. Cualquier posición del resto aromático disponible puede ser usada para la unión al resto de la molécula de fórmula (I).

Como se usa en el presente texto, el término "ariloxi" se refiere a un grupo de fórmula aril-O-, en la que el grupo arilo es como se definió anteriormente.

Como se usa en el presente texto, el término "heteroarilo" se refiere a restos simples, polinucleares, conjugados y fusionados de sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos. Ejemplos de tales grupos son piridilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, benzofuranilo, benzotienilo, purinilo, quinazolinilo, fenazinilo, acridinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y similares. Cualquier posición disponible del resto heteroatómico puede ser usada para la unión al resto de la molécula de fórmula (I).

Como se usa en el presente texto, el término "heterocíclico" se refiere a cualquier anillo monocíclico, bicíclico o policíclico de 3 a 12 miembros que contiene, para anillos de 3 y 4 miembros, un heteroátomo; para anillos de 5 miembros, uno o dos heteroátomos; para anillos de 6 y 7 miembros, de uno a tres heteroátomos; para anillos de 8 y 9 miembros, de uno a cuatro heteroátomos; para anillos de 10 y 11 miembros, de uno a cinco heteroátomos; para anillos de 12 miembros, de uno a seis heteroátomos; siendo elegidos los heteroátomos independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heterocíclico" incluye cualquier grupo en el que un anillo heterocíclico está fusionado con un anillo de benceno. Ejemplos de heterocíclicos son pirrilo, pirimidinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, indolilo, piperidinilo, piridinilo, furilo, tiofenilo, tetrahidrofurilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirenilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, furfurilo, tienilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisozolilo, benzotiadiazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, bencimidazolilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, azanorbornilo, isoquinuclidinilo y similares. Los heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden estar sustituidos en el nitrógeno con un átomo de oxígeno. Los heterocíclicos que contienen azufre pueden estar sustituidos en el azufre con uno o dos átomos de oxígeno. Las configuraciones de heteroátomos cuyo resultado sean heterocíclicos inestables no están incluidos en el alcance de la definición de "heterocíclico".

Como se usa en el presente texto, el término "alcanoílo" se refiere a grupos de fórmula alquil-C(O)O-, en la que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.

Como se usa en el presente texto, el término "acilo" se refiere a cualquier grupo de fórmula QC(O)- en la que Q es amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterocíclico, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), SH, NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{4})-amino, di
(alquil(C_{1}-C_{4}))amino, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoílo(C_{2}-C_{4}), oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH.

Un compuesto de la segunda realización puede ser radiomarcado mediante cualquier radionucleido conveniente, Típicamente, el radionucleido es un emisor de partículas cuya energía es adecuada para la formación de la imagen de la emisión, o es adecuada en la terapia de radiaciones. Por ejemplo, el radionucleido puede ser ^{11}C, ^{18}F, ^{76}Br o ^{123}I. Normalmente, el radionucleido es un radionucleido de yodo, tal como ^{123}I, ^{124}I, ^{125}I o ^{131}I. Para radioterapia, el radionucleido es típicamente ^{123}I, ^{125}I o ^{131}I.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sintetizados por métodos que son generalmente conocidos en la técnica. Una posible síntesis de imidazo[1,2-a]piridinas de acuerdo con la presente invención se ilustra en el Esquema 1.

Como se muestra en el Esquema 1, la reacción de una \alpha -bromoacetofenona (IIb) con una 2-aminopiridina (IIb) en etanol o en un disolvente similar, proporciona una imidazo[1,2-a]piridina (III). Puede introducirse un resto aminometilo en la posición 3 mediante el tratamiento de la imidazo[1,2-a]piridina con, por ejemplo, dimetilamina y formaldehído en medio acuoso. El sustituyente de aminometilo resultante puede ser desmetilado por métodos conocidos y acilado para dar compuestos de la presente invención, o puede ser elaborado para dar un sustituyente de amidometilo como se muestra en el Esquema 1. La metilación del grupo aminometilo, seguida por el tratamiento con cianuro potásico, da la 3-cianometil-imidazo[1,2-a]piridina (VI), que puede ser convertida en una gama de análogos de amidometilo (VIII) por métodos estándar.

El Esquema 2 ilustra un método para preparar N-alquinilo y N-(yodoalquenilo) ejemplos (IX) y (X) respectivamente, del compuesto (VIII) a partir del derivado carboximetilo (VII).

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Esquema 1

2

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Esquema 2

3

Cuando el radionucleido en un compuesto de la segunda realización de la invención es un nucleido de yodo, puede ser convenientemente introducido como sustituyente de yodo en el sustituyente de 2-fenilo de la imidazo[1,2 -a]piridina, o el sustituyente Y en el compuesto de fórmula (I). Un esquema para introducir ^{123}I (u otro isótopo del yodo, ^{*}I) se ilustra en el Esquema 3.

Como se muestra en el Esquema 3, partiendo de una 2-(bromofenil)- o 2-(yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina (VIII) (se muestra un compuesto 2-(bromofenilo)) se prepara el correspondiente estannato de tributilo tratando el material de partida con bistributilestaño y paladio tetraquistrifenilfosfina en tolueno, dioxano o tolueno/DMF a reflujo, durante 6 a 24 horas. Los estannatos resultantes pueden ser purificados mediante cromatografía en columna y/o mediante recristalización en acetato de etilo/hexano. Los análogos de yodo radiomarcados se preparan por yodoestannilación electrofílica del derivado de tributilestaño con Na*I en presencia de ácido peracético, cloramina T, yodógeno u otro agente oxidante, en un disolvente apropiado tal como etanol/metanol o ácido acético, a temperatura ambiente.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 3

4

Los materiales de partida para la síntesis de compuestos de acuerdo con la invención son disponibles comercialmente o bien son compuestos conocidos, o son compuestos cuya síntesis no presenta ninguna dificultad para un profesional con experiencia normal en la técnica implicada. En algunos casos en los que la presencia de un grupo funcional en un sustituyente de una molécula puede interferir con la etapa de síntesis deseada tal como cualquiera de las indicadas en los esquemas 1 a 3, será necesario proteger apropiadamente el grupo funcional. Los grupos protectores adecuados son conocidos generalmente en la técnica y se describen, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis", 2ª ed., John Wiley and Sons Inc., Nueva York (1991), cuya descripción se incorpora al presente texto como referencia.

Una composición farmacéutica según la invención puede ser administrada por vía oral, tópica, parenteral, p. ej. mediante inyección e infusión intraarterial, por vía rectal o mediante aerosol para inhalación.

Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de comprimidos, pastillas, píldoras, trocistos, cápsulas, elixires, polvos, gránulos, suspensiones, emulsiones, jarabes y tinturas, También pueden prepararse formas de liberación lenta o de liberación retardada, por ejemplo en forma de partículas recubiertas, comprimidos con capas múltiples o microgránulos.

Las formas sólidas para administración oral pueden contener aglutinantes, edulcorantes, agentes de desintegración, diluyentes, agentes saborizantes, agentes de recubrimiento, conservantes, lubricantes y/o agentes retardantes aceptables farmacéuticamente. Los aglutinantes adecuados incluyen goma acacia, gelatina, almidón de maíz, goma tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa o polietilenglicol. Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartamo o sacarina. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma xantano, bentonita, ácido algínico o agar. Los diluyentes adecuados incluyen lactosa, sorbitol, manitol, dextrosa, caolín, celulosa, carbonato cálcico, silicato cálcico o fosfato dicálcico. Los agentes saborizantes adecuados incluyen los sabores de aceite de menta, aceite de gualteria, cereza, naranja o frambuesa. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrílico, y/o sus ésteres, ceras, alcoholes grasos, ceína, goma laca o gluten. Los agentes conservantes adecuados incluyen benzoato sódico, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil-parabén, propil-parabén o bisulfito sódico. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato sódico, cloruro sódico o talco. Los agentes retardantes adecuados incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Las formas líquidas para administración oral pueden contener, además de los agentes anteriores, un vehículo líquido. Los vehículos líquidos adecuados incluyen agua, aceites tales como aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de cacahuete purificado, aceite de coco, parafina líquida, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, etanol, propanol, isopropanol, glicerol, alcoholes grasos, triglicéridos o mezclas de los mismos.

Las suspensiones para administración oral pueden comprender además agentes dispersantes y/o agentes de suspensión. Los agentes de suspensión adecuados incluyen sodio carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato sódico o alcohol cetílico. Los agentes dispersantes adecuados incluyen lecitina, polioxietilen-ésteres de ácidos grasos tales como ácido esteárico, mono- o di-oleato, estearato o laurato de polioxietilen-sorbitán, y similares.

Las emulsiones para administración oral pueden comprender además uno o más agentes emulsionantes. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen agentes dispersantes como se ejemplificaron antes o gomas naturales tales como goma acacia o goma tragacanto.

Para administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de crema, pomada, gel, jalea, tintura, suspensión o emulsión. La composición farmacéutica puede contener aglutinantes, diluyentes, agentes de desintegración, conservantes, lubricantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes emulsionantes aceptables farmacéuticamente, como se ejemplificaron anteriormente.

Para administración parenteral, el compuesto de fórmula (I) o su sal puede ser preparado en solución o suspensión acuosa u oleosa estéril. Los diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos aceptables parenteralmente incluyen agua, solución de Ringer, solución salina isotónica, 1,3-butanodiol, etanol, propilenglicol, o polietilenglicoles, en mezclas con agua. Las soluciones o suspensiones acuosas pueden comprender además uno o más agentes tampón. Los agentes tampón adecuados incluyen acetato sódico, citrato sódico, borato sódico o tartrato sódico, por ejemplo.

Para administración rectal, el compuesto de fórmula (I) se administra adecuadamente en forma de enema o supositorio. Puede prepararse un supositorio adecuado mezclando la sustancia activa con un excipiente no irritante que es sólido a las temperaturas normales pero que se funde en el recto. Tales materiales adecuados son la manteca de cacao y polietilenglicoles. Los enemas adecuados pueden comprender agentes como se ejemplificaron antes al referirse a formas para administración tópica.

Adecuadamente, un aerosol para inhalación que comprende un compuesto de fórmula (I) estará en forma de solución, suspensión o emulsión como se ejemplificó anteriormente. La composición de aerosol para inhalación puede comprender además un propulsor inhalable de baja toxicidad. Los propulsores adecuados incluyen dióxido de carbono u óxido nitroso.

Las composiciones farmacéuticas, composiciones para diagnóstico y medicamentos que incluyen compuestos de la primera o la segunda realización pueden ser elaborados por métodos que son conocidos generalmente en la técnica. Típicamente tales composiciones o medicamentos se preparan moliendo, desmenuzando, mezclando, dispersando, disolviendo, suspendiendo, mezclando, amasando, combinando, emulsionando u homogeneizando un compuesto de la primera o la segunda realización con uno o más vehículos, coadyuvantes, diluyentes o excipientes adecuados. También pueden emplearse combinaciones de dos o más de las etapas anteriores.

La forma de dosificación del compuesto de fórmula (I) incluirá de 0,01% a 99% en peso de la sustancia activa. Normalmente, las formas de dosificación de acuerdo con la invención comprenderán de 0,1% a aproximadamente 10% en peso de la sustancia activa.

En un método de diagnóstico de acuerdo con la tercera realización de la invención, se administra típicamente una dosificación de típicamente aproximadamente 3 a aproximadamente 25 mCi de un compuesto de la segunda realización, a un mamífero, normalmente un ser humano, en el que se desea diagnosticar la presencia o la ausencia de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina. Después de un período de 0,5 a 60 horas después de la administración de un compuesto de la segunda realización, más típicamente de 1 a 40 horas, se obtiene una imagen de la distribución de radioactividad en el cuerpo, o parte del cuerpo, del mamífero. Se apreciará que las dosis más bajas son apropiadas para la administración a un niño, y que las dosis más altas son más apropiadas para la administración para diagnóstico de un tumor cuando la formación de imágenes se ha de llevar a cabo 24 horas o más después de la administración de la sustancia. La presencia de una concentración de radioactividad en un sitio en el que se presenta una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero que padece el trastorno, indica un diagnóstico positivo.

Un método de acuerdo con la cuarta realización incluye la administración a un mamífero, típicamente un ser humano, de un compuesto de la primera realización. La dosis de compuesto de fórmula (I) administrada puede variar y depende de varios factores, tales como el estado del paciente. Las dosificaciones estarán comprendidas entre 0,01 mg y 200 mg por kg. Normalmente, la dosis de sustancia activa será de 0,01 mg a 10 mg por kg de peso corporal.

En un método de acuerdo con la quinta realización de la presente invención, que implica la administración de un compuesto radiomarcado de la segunda realización, o una composición farmacéutica o diagnóstica del mismo, la dosis administrada está típicamente en el intervalo de 1 a 3 mCi por kg de peso corporal del mamífero, o de 10 a 300 mCi, más típicamente de 50 a 300 mCi, por dosis. El mamífero es típicamente un ser humano.

La dosificación terapéutica o radioterapéutica de un compuesto de la primera o de la segunda realización será determinada por el médico responsable en cualquier circunstancia dada, dependiendo de factores tales como el estado que es objeto de tratamiento en el paciente, y su gravedad.

Las condiciones para cuyo tratamiento son útiles los compuestos de acuerdo con la presente invención, son condiciones asociadas con la densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina tales como trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, ansiedad, estrés, trastornos emocionales, disfunción cognitiva, accidente cerebrovascular e isquemia cerebral; ciertos tumores tales como glioma, y cáncer de ovario, colon, mama, próstata, cerebro y suprarrenales; lesión neurotóxica, incluyendo la asociada con anoxia o isquemia que puede ser resultado del accidente cerebrovascular o del paro cardíaco; trastornos cognitivos, y en la mejora cognitiva.

Un compuesto de acuerdo con la invención puede ser administrado en una dosis única, o en dos dosis, o en dosis múltiples, dependiendo del trastorno, el estadio del trastorno, su respuesta al tratamiento y cualquier efecto indeseable que pueda evidenciarse.

Método mejor y otros métodos para llevar a cabo la invención

En una forma de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que:

Y se elige entre F, Cl, Br, I, CN y OH;

Z se elige entre N(R^{3})C(O)R^{4} y C(O)N(R^{3})R^{4};

R^{1} y R^{2} se eligen independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), cicloalquilo
(C_{5}-C_{6}), fenilo, naftilo, fenoxi, naftiloxi, bencilo, piridilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, alcanoílo (C_{2}-C_{4}) y acilo (C_{2}-C_{4}), cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo formado por halógeno, OH, alcoxi (C_{2}-C_{4}), NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{3})amino,
di(alquil(C_{1}-C_{3}))amino, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoílo(C_{2}-C_{4}), oxo y amido;

R^{3} y R^{4} son independientemente cada uno de ellos hidrógeno o un grupo elegido entre alquilo (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), fenilo, naftilo, bencilo y acilo (C_{2}-C_{4}), cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{3})amino, di(alquil(C_{1}-C_{3}))amino, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoílo (C_{2}-C_{4}), oxo y amido;

m y n son independientemente 0 ó 1; y

p es 1;

En otra forma de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que n es 0.

En otra forma más de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que p es 1, y n y m son cada uno de ellos 0.

En otra forma más de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que p es 1, y n y m son cada uno de ellos 0 e Y se elige entre F, Cl, Br y I.

En otra forma más de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que p es 1, y n y m son cada uno de ellos 0, e Y se elige entre Cl y Br.

En otra forma más de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto en el que p es 1, y n y m son cada uno de ellos 0, Y se elige entre Cl y Br, y Z es C(O) NR^{13}R^{14}, en donde R^{13} y R^{14} se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquenilo (C_{2}-C_{4}), cada uno de los cuales puede ser sustituido con yodo.

En otra forma más de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un derivado 2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida de fórmula (IA)

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en la que Y es halógeno y R^{3} y R^{4} se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquenilo (C_{2}-C_{4}), o R^{3} y R^{4} tomados juntos son alquilideno (C_{2}-C_{3}).

En otra forma más de la invención, el compuesto de fórmula (I) es un derivado 2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida de fórmula (IA), en la que Y está en la posición 6 y R^{3} y R^{4} se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}).

En un método de diagnóstico preferido de la tercera realización que utiliza SPECT, el compuesto de acuerdo con la invención está radiomarcado con ^{123}I.

En un método de diagnóstico preferido de la tercera realización que utiliza PET, el compuesto de acuerdo con la invención está radiomarcado con ^{124}I.

En un método de tratamiento preferido de acuerdo con la quinta realización, el compuesto de acuerdo con la invención está radiomarcado con ^{125}I o ^{131}I.

Ejemplos

Ejemplos de compuestos específicos de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y ejemplos comparativos representativos, son compuestos de fórmula (XI) como sigue:

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Procedimiento general de síntesis para la preparación de imidazo[1,2-a] piridinas de acuerdo con la invención

En las etapas A a F descritas más adelante se proporcionan procedimientos generales de síntesis para la obtención de compuestos de acuerdo con la invención. Los numerales de identificación, tal como (III), se refieren a los numerales de identificación usados en los Esquemas 1 y 2 anteriores.

A. 2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridinas (III)

Una mezcla de cantidades equimolares de una \alpha-bromo-acetofenona y una 2-amino-piridina, se calienta a reflujo en etanol durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se trata con NaHCO_{3} al 5% y se calienta a reflujo durante otras 5 h. Después se enfría la mezcla a temperatura ambiente y la suspensión de imidazo[1,2-a]piridina resultante se retira por filtración. Puede obtenerse una segunda tanda de producto de reacción después de la concentración o extracción del residuo con acetato de etilo. El extracto en acetato de etilo se lava con un poco de etanol frío y agua y se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se elimina mediante evaporación rotativa.

B. 2-Fenil-3-dimetilaminometilimidazo[1,2-a]piridinas (IV)

A una mezcla del producto de la etapa A en ácido acético se añaden 6 equivalentes de solución acuosa de formaldehído al 37% y 1,2 equivalentes de solución acuosa de dimetilamina al 40%. La mezcla se agita a 55ºC durante 24 h y después se evapora a sequedad. El aceite residual se enfría a la temperatura ambiente y se recoge en cloroformo. La capa de cloroformo se lava con HCl 2M y las capas acuosas reunidas se alcalinizan a pH 12. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca para dar un sólido blanco.

C. Metyoduros de 3-dimetilaminoetil-2-fenil-imidazo[1,2-a]piridinilo (V)

Una mezcla del producto de la etapa B y aproximadamente 2,75 equivalentes de yoduro de metilo en benceno, se agita durante 72 horas en la oscuridad, a temperatura ambiente. La suspensión blanca resultante se filtra, se lava con éter y se seca para dar la sal metyoduro. Esta puede usarse directamente en la siguiente etapa sin más purificación.

D. 2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetonitrilos (VI)

La sal metyoduro obtenida de la etapa C y 4 equivalentes de cianuro potásico se calientan a reflujo en una mezcla 1:1 de etanol y agua durante 24 horas. Se pasa una suave corriente de nitrógeno sobre la mezcla de reacción para eliminar parte del disolvente y todo el posible HCN. La suspensión resultante se retira mediante filtración para dar un sólido blanquecino.

E. Acidos 2-fenil-imidazo[1,2-a]piridina-3-acéticos

Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y ácido acético (1:1) se añade al nitrilo obtenido en la etapa D y la mezcla se calienta a reflujo durante 15-18 horas. Después de que la mezcla se ha enfriado a temperatura ambiente, los disolventes se evaporan y el residuo se alcaliniza con solución acuosa de NaOH, y la solución resultante se filtra. El filtrado se acidifica con ácido acético glacial y el producto se recoge mediante filtración, se lava con agua y se seca para dar un sólido blanco.

F. 2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamidas (VIII)

Se añaden 1,2 equivalentes de 1,1'-carbonil-diimidazol a una suspensión del producto ácido de la etapa E en tetrahidrofurano (THF) seco, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 1 hora a 50ºC. Una vez enfriada la mezcla a temperatura ambiente, se trata con la amina deseada en THF. La mezcla se agita durante una hora y se evapora el disolvente. El residuo se recoge en diclorometano y se lava con solución acuosa de bicarbonato sódico al 10%. La capa acuosa se extrae después tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas se reúnen, se secan y se evaporan para dar el producto crudo. Los productos se purifican mediante recristalización en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetato de etilo, éter, etanol o mezclas de los mismos.

G. 2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N-(tributilestannil)propenil) acetamidas

Una mezcla del producto de reacción de la etapa F que tiene un sustituyente N-propinilo en el resto acetamido, aproximadamente 1,2 equivalentes de hexabutil-diestaño y AIBN en tolueno seco bajo nitrógeno, se calienta a reflujo durante 4-5 horas. La mezcla de reacción resultante se pone después en agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto en disolvente se seca y se concentra bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía rápida (acetato de etilo:espíritu de petróleo 40:60) proporciona el tri-n -butilestannato en forma de un sólido.

H. 2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N-yodopropenil)acetamidas (X)

El estannato obtenido de la etapa G se disuelve en metanol, se añade una cantidad equimolar de yodo, y se agita la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacción resultante se evapora y se disuelve en diclorometano. La solución se lava con solución de bisulfito sódico, se seca y se evapora.

Por el procedimiento general de las etapas A a F descritas anteriormente, se prepararon los compuestos que siguen:

Ejemplo 1 6-cloro-2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N-metil)acetamida

Recristalizada en diclorometano/etanol (60-70% de rendimiento), p. f. 308-310ºC. ^{1}H-NMR (DMSO) \delta 2,64 (d, J = 4,58Hz, 3H, NCH_{3}); 4,00 (s, 2H, CH_{2}); 7,33 (dd, J = 7,8 1,94 Hz, J = 7,5, 1,94 Hz, H7); 7,59 (d, J = 8,41 Hz, 2H, Ar); 7,64 (d, J = 8,7, 9,51 Hz, H8); 7,83 (d, J = 8,40 Hz, 2H, Ar); 8,21-8,23 (m, J = 4,41 Hz, NH); 8,64 (d, J = 1,31 Hz, H5). MS (ES) m/z: 428 (M^{+2}), 427 (M^{1}), 426.

Ejemplo 2 6-cloro-2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dimetil)acetamida

Recristalizada en diclorometano (60-70% de rendimiento), p. f. 216-218ºC. ^{1}H-NMR (DMSO) \delta 2,90 (s, 3H, NCH_{3}); 3,14 (s, 3H, NCH_{3}); 4,24 (s, 2H, CH_{2}); 7,31 (dd, J = 7,8 3,99 Hz, J = 7,5 3,99 Hz, H7); 7,43 -7,45 (m, J = 8,42 Hz, 2H, Ar); 7,64 (d, J = 8,7, 9,61 Hz, H8); 7,83-7,85 (m, J = 8,42 Hz, 2H, Ar); 8,57-8,58 (m, J = 1,92, H5). MS (ES) m/z: 442,5 (M^{+3}), 441,5 (M^{+2}), 440,5 (M^{+l}), 439,5.

Ejemplo 3 6-cloro-2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dietil)acetamida

Recristalizada en diclorometano/etanol (80-90% de rendimiento), p. f. 178-180ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,07 (t, J = 14,27 Hz, 3H, CH_{3}); 1,14 (t, J = 14,25 Hz, 3H, CH_{3}); 2,26-2,30 (m, J = 7,16 Hz, 2H, NCH_{2}); 3,38-3,40 (m, J = 7,07 Hz, 2H, NCH_{2}); 4,05 (s, 2H, CH_{2}); 7,17 (dd, J = 7,8, l,99 Hz, J = 7,5 1,93 Hz, H7); 7,39-7,41 (m, J = 8,42 Hz, 2H, Ar); 7,57 (dd, J = 8,7 0,71 Hz, J = 8,5, 0,63 Hz, H8); 7,79-7,81 (m, J = 8,43 Hz, 2H, Ar); 8,24-8,25 (m, J = 2,54 Hz, H5); MS (ES) m/z: 470,5 (M^{+3}), 469,5 (M^{+2}), 468,5 (M^{+1}), 467,5.

Ejemplo 4 6-cloro-2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N-metil, N-propil) acetamida

Recristalizada en diclorometano (50-60% de rendimiento), p. f. 170-172ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 0,77-0,91 (m, J = 51,31 Hz, 3H, CH_{3}); 1,49-1,59 (m, J = 42,54 Hz, 2H, CH_{2}); 2,95 (d, J = 5,28 Hz, 3H, CH_{3}); 3,14-3,49 (m, J = 100,60 Hz, 3H, CH_{3}); 4,05 (d, J = 12,30 Hz, 2H, CH_{2}); 7,16-7,19 (m, J = 12,60 Hz, H7); 7,38-7,41 (m, J = 11,01 Hz, 2H, Ar); 7,57 (d, J = 8,7 9,52 Hz, H8); 7,79-7,81 (m, J = 9,31 Hz, 2H, Ar); 8,23 (dd, J = 28,60 Hz, H5). MS (ES) m/z: 470,5 (M^{+3}), 469,5 (M^{+2}), 468,5 (M^{+1}), 467,5.

Ejemplo 5 6-cloro-2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dipropil)acetamida

Recristalizada en diclorometano (80-90% de rendimiento), p. f. 152-153ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 0,78 (t, J = 14,77 Hz, 3H, CH_{3}); 0,87 (t, J = 14,82 Hz, 3H, CH_{3}); 1,50-1,58 (m, J = 33,30 Hz, 4H, 2CH_{2}); 3,12-3,16 (m, J = 15,67 Hz, 2H, CH_{2}); 3,29-3,33 (m, J= 15,23 Hz, 2H, CH_{2}); 4,06 (s, 2H, CH_{2}); 7,17 (dd, J = 7,5 1,96 Hz, J = 7,8 1,98 Hz, H7); 7,39-7,41 (m, J = 8,41 Hz, 2H, Ar); 7,56 (dd, J = 8,5 0,68 Hz, J = 8,7 0,59 Hz, H8); 7,79-7,81 (m, J = 8,41 Hz, 2H, Ar); 8,26-8,27 (m, J = 2,51 Hz, H5). MS (ES) m/z: 498,5 (M^{+3}), 497,5 (M^{+2}), 496,5 (M^{+1}), 495,5, 288.

Ejemplo 6 6-cloro-2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N-metil, N-butil)acetamida

Recristalizada en diclorometano (50-60% de rendimiento), p. f. 246-248ºC. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 0,74 (t, J = 14,58 Hz, 3H, CH_{3}); 1,03-1,09 (m, J = 22,53 Hz, 2H, CH_{2}); 1,20-1,27 (m, J = 25,32 Hz, 2H, CH_{2}); 2,11 (s, 2H, CH_{2}); 2,26-2,31 (m, J = 15,65 Hz, 2H, CH_{2}); 3,86 (s, 2H, CH_{2}); 7,13 (dd, J = 7,5 1,93 Hz, J = 7,8 1,95 Hz, H7); 7,54 (d, J = 8,7 9,52 Hz, H8); 7,66-7,68 (m, J = 8,44 Hz, 2H, Ar); 7,75-7,77 (m, J = 8,41 Hz, 2H, Ar); 8,25 (d, J = 1,59 Hz, H5). MS (ES) m/z: 498,5 (M^{+3}), 497,5 (M^{+2}), 496,5 (M^{+1}), 495,5, 288.

Ejemplo 7 6-cloro-2-(4'-yodofenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-(N,N-dibutil)acetamida

Recristalizada en diclorometano/éter (60-70% de rendimiento), p. f. 250-252ºC. ^{1}H-NMR (DMSO) \delta 0,84 (t, J = 14,68 Hz, 6H, 2CH_{3}); 1,24-1,30 (m, J = 22,39 Hz, 4H, 2CH_{2}); 1,43-1,4 (m, J = 23,22Hz, 4H, 2CH_{2}); 2,70-2,7, (m, J = 15,28 Hz, 4H, 2CH_{2}); 3,77 (s, 2H, CH_{2}); 7,27 (dd, J = 7,5 2,04 Hz, J = 7,8 2,04 Hz, H7); 7,60 (dd, J = 5,8 0,78 Hz, J = 8,7 0,71 Hz, H8); 7,73-7,75 (m, J = 8,50 Hz, 2H, Ar); 7,80-7,82 (m, J = 8,63 Hz, 2H, Ar); 8,65-8,66 (m, J = 1,99 Hz, H5). MS (ES) m/z: 523,5 (M), 468,5, 467,5, 467,5, 413,5, 412,5, 130.

Derivados radiomarcados

Los derivados radiomarcados que tienen un radionucleido de yodo en posición 4' pueden sintetizarse como se ilustra de un modo general en el Esquema 3,

Conversión del precursor de tributilestaño en 4'-yodofenil-imidazo[1,2-a] -piridina-3-acetamida radiomarcada

El precursor de butilestaño (0,1-0,5 mg) en ácido acético (200-500 \muL) es tratado con solución de Na^{123}I (o ^{124/125/131}I), seguida por ácido peracético (100 \muL), El ácido peracético puede ser preparado mediante la adición de peróxido de hidrógeno (100 \muL) a ácido acético (500 \muL), o puede usarse ácido peracético comercial (0,3-33%) en ácido acético. Al cabo de 1 a 10 minutos, la mezcla de reacción se apaga con Na_{2}S_{2}O_{5} (200 \muL, 50 mg/ml) y se neutraliza con NaHCO_{3} (200 \muL, 50 mg/ml), La mezcla de reacción se inyecta en una columna de HPLC en fase inversa C-18 semipreparativa (Econolsil, Alltech Associates) para purificar y aislar el producto puro. El eluyente de la fase móvil es típicamente etanol/agua o acetonitrilo/acetato amónico 0,1M, a velocidades de flujo típicas que están en el intervalo entre 2,5 y 4 mL/minuto, El rendimiento radioquímico de los productos radioyodados fue 65-85%, sobrepasando la pureza química y radioquímica el 97%, La actividad específica en todos los casos fue superior a 2000 Ci/mmol. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el residuo producto se reconstituye en un medio aceptable adecuado para inyección intravenosa. Este medio puede ser solución salina estéril al 0,9%. El producto se somete a filtración estéril a través de un filtro estéril de 0,22 \mu.

Estudios de unión in vitro

La unión in vitro en membranas de células suprarrenales y mitocondriales de riñón indicó que los compuestos de la presente invención se unen a una sola población de sitios de unión. En comparación, la unión in vitro al receptor central de benzodiacepina usando homogeneizados de cerebro de rata fue mayor que 100 nM.

Metodología Ensayos de unión in vitro para receptores periféricos de benzodiacepina Preparación de la membrana

Se sacrificaron ratas Sprague Dawley machos por administración de CO_{2} seguida de dislocación cervical. Los riñones fueron extirpados y puestos en 20 volúmenes de tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 nM, pH 7,4) y troceados finamente con tijeras. Después de homogeneizar el preparado con un politrón (PCU Kinematica, Bioblock, Suiza) con una impulsión de 10 segundos a un ajuste de 10, la suspensión se centrifuga a 49.000 g durante 15 minutos a 4ºC. Los sedimentos se resuspenden en el tampón anterior con un homogeneizador Dounce (homogeneizador manual) para dar una concentración de proteína apropiada. Las medidas de proteína se hacen por el método de Lowry usando albúmina de suero bovino como patrón.

Ensayo de unión in vitro

La constante de inhibición del compuesto de ensayo (IC_{50}) se determina incubando partes alícuotas (0,1 mL), por triplicado, de preparado de membrana de riñón diluido, a 4ºC durante 1 hora, con 7 concentraciones de compuesto de ensayo (10^{-6} a 10^{-10}M), junto con una cantidad traza (2 nM) de [^{3}H]- PK11195 en un volumen final de 0,5 mL. La unión no específica se determina mediante bloqueo con PK11195 frío (10 \muM). La incubación se termina mediante filtración rápida a través de fibra de vidrio Whatman GF/B. Cada tubo de muestra y filtro es inmediatamente lavado con 3 partes alícuotas de 5 mL de Tris/HCl 50 nM a pH 7,4 enfriado en hielo. Los filtros se someten a conteo con un contador de centelleo \beta (Packard) para medir la cantidad de radioactividad unida. Los valores de Ki y de IC_{50} se calculan mediante programas iterativos de ajuste no linear de curvas por mínimos cuadrados EBDA/Ligand (G.A. McPherson, J. Pharmacol. Methods 14, 213-228 (1985)).

Ensayos de unión in vitro para receptores centrales de benzodiacepina Preparación de la membrana

Se sacrificaron ratas Sprague Dawley machos por administración de CO_{2} seguida de dislocación cervical. Las cortezas fueron extirpadas y puestas en 20 volúmenes de tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 nM, pH 7,4) y troceadas finamente con tijeras. Después de homogeneizar el preparado con un politrón (PCU Kinematica, Bioblock, Suiza) con una impulsión de 10 segundos a un ajuste de 10, la suspensión se centrifuga a 20.000 g durante 20 minutos a 4ºC. Los sedimentos se resuspenden en el tampón anterior con un homogeneizador Dounce (homogeneizador manual). Después de la segunda centrifugación, el sedimento se suspende en un tampón final (Tris-HCl 50 nM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4) para dar una concentración de proteína apropiada. Las medidas de proteína se hacen por el método de Lowry usando albúmina de suero bovino como patrón.

Ensayo de unión in vitro

La constante de inhibición del compuesto de ensayo (IC_{50}) se determina incubando partes alícuotas (0,1 mL), por triplicado, de preparado de membrana de corteza diluido, a 25ºC durante 45 minutos con 7 concentraciones de compuesto de ensayo (10^{-6} a 10^{-10}M), junto con una cantidad traza (2 nM) de [^{3}H]-Ro 15-1788 en un volumen final de 0,5 mL. La unión no específica se determina mediante bloqueo con Flumazenil frío (20 \muM). La incubación se termina mediante filtración rápida a través de fibra de vidrio Whatman GF/B. Cada tubo de muestra y filtro es inmediatamente lavado con 3 partes alícuotas de 5 mL de Tris/CHl 50 nM a pH 7,4 enfriado en hielo. Los filtros se someten a conteo con un contador de centelleo \beta (Packard) para medir la cantidad de radioactividad unida. Los valores de Ki y de IC_{50} se calculan mediante programas iterativos de ajuste no linear de curvas por mínimos cuadrados EBDA/Ligand (G. A. McPherson, J. Pharmacol. Methods 14, 213- 228 (1985)).

La Tabla 1 proporciona valores comparativos de IC_{50} de unión in vitro para compuestos de la presente invención y para compuestos comparativos representativos, incluyendo compuestos de la técnica anterior.

TABLA 1

	IC_{50} (nM)
Ejemplo	PBR*	CBR**
1	0,99	>1000
2	2,30	168
3	<0,01	>1000
4	0,98	117
5	3,91	>1000
6	266	>1000
7	177	>1000

Ejemplo Comparativo

A	3340	170
B	>1000	5,9
C	33	15
D	90	56,5
E	176	155
*receptor periférico de benzodiacepina
**receptor central de benzodiacepina

Estudios de biodistribución in vivo

La biodistribución in vivo de los compuestos radiomarcados de la invención indicó una elevada absorción en los tejidos que tienen sitios PBR conocidos. Las Tablas 2 a 4 muestran la biodistribución de los compuestos de los Ejemplos 1 a 3, en los que el átomo de yodo está radiomarcado, cuando se administran a ratas.

El pretratamiento de las ratas con patrones conocidos tales como PK 11195, así como el compuesto de los Ejemplos 1 a 7 sin radiomarcador (1 mg/kg), redujo significativamente la absorción de actividad en los tejidos de interés. El pretratamiento con Diazepam y Flumazenil y otras benzodiacepinas de acción central, redujo la absorción de actividad de los compuestos radiomarcados de la invención tan solo marginalmente, indicando que la unión in vivo de los compuestos de la invención es específica y selectiva para los receptores periféricos de benzodiacepina.

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(Tabla pasa a página siguiente)

8

9

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I)

10

en la que

Y se elige entre F, Cl, Br, I, OH, SH, NH_{2}, CN y COOH;

Z se elige entre N(R^{3})C(O)R^{4} y C(O)N(R^{3})R^{4};

cada R^{1} se elige independientemente entre alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), heteroarilo, heterocíclico, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), SH, NH_{2}, carboxi, oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH;

R^{3} y R^{4} son independientemente cada uno de ellos hidrógeno o un grupo elegido entre alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{12}), arilo (C_{6}-C_{12})-alquilo (C_{1}-C_{4}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}), heterocíclico, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo y acilo (C_{2}-C_{5}), cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), SH, NH_{2},
alquil(C_{1}-C_{4})amino, di(alquil(C_{1}-C_{4}))amino, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoílo (C_{1}-C_{4}), oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH,

o R^{3} y R^{4} juntos son alquilideno (C_{2}-C_{7}) que puede ser opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{4}), SH, NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di(alquil(C_{1}-C_{4}))amino, carboxi, alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo, alcanoílo (C_{1}-C_{4}), oxo, amido, CN, CNS, SCN, CNO, OCN y NHOH;

m y n son independientemente 0, 1 ó 2; y

p es 1;

en donde en cada aparición

2. Un compuesto según la reivindicación 1ª en el que n es 0.

3. Un compuesto según la reivindicación 1ª en el que:

Y se elige entre F, Cl, Br, I, CN y OH;

Z se elige entre N(R^{3})C(O)R^{4} y C(O)N(R^{3})R^{4};

cada R^{1} se elige independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), piridilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo formado por halógeno, OH, alcoxi (C_{2}-C_{4}), NH_{2}, carboxi, oxo y amido;

cada R^{2} se elige independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), alquenilo (C_{2}-C_{3}), fenilo, naftilo, piridilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxanilo, alcanoílo (C_{2}-C_{4}) y acilo (C_{2}-C_{4}), cada uno de los cuales puede ser no sustituido o sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo formado por halógeno, OH, alcoxi (C_{2}-C_{4}), NH_{2}, carboxi, oxo y amido;

o R^{3} y R^{4} juntos son alquilideno (C_{2}-C_{3}) que puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo consistente en halógeno, OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}), NH_{2}, alquil(C_{1}-C_{3})amino, (alquil(C_{1}-C_{3}))amino, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{3})carbonilo, alcanoílo (C_{2}-C_{4}), oxo y amido; y

m y n son independientemente 0 ó 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 1ª en el que n y m son cada uno de ellos 0.

5. Un compuesto según la reivindicación 1ª en el que n y m son cada uno de ellos 0, e Y se elige entre F, Cl, Br y I.

6. Un compuesto según la reivindicación 5ª en el que Y se elige entre Cl y Br.

7. Un compuesto según la reivindicación 5ª en el que Y se elige entre Cl y Br y Z es C(O)N R^{13}R^{14}, en donde R^{13} y R^{14} se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquenilo(C_{2}-C_{4}), cada uno de los cuales puede estar sustituido con yodo.

8. Un compuesto de fórmula (I) que es un derivado 2-(4'-yodofenil) -imidazo[1,2-a]piridina-3-acetamida de fórmula (IA)

11

en la que Y es halógeno y R^{3}y R^{4} se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y alquenilo(C_{2}-C_{4}), o R^{3} y R^{4} tomados juntos son alquilidino (C_{2}-C_{3}).

9. Un compuesto según la reivindicación 8ª en el que Y está en posición 6 y R^{3} y R^{4} se eligen independientemente entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}).

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, que está radiomarcado.

11. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª, junto con al menos un vehículo, diluyente, excipiente o coadyuvante aceptable farmacéuticamente.

12. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto según la reivindicación 10ª, junto con al menos un vehículo, diluyente, excipiente o coadyuvante aceptable farmacéuticamente.

13. El uso de un compuesto según la reivindicación 10ª para la elaboración de una composición diagnóstica para el diagnóstico de un trastorno en un mamífero, trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina.

14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

15. El uso de un compuesto según la reivindicación 10ª para la elaboración de un medicamento para la radioterapia de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero en necesidad de dicha radioterapia.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 9ª para ser usado en un método para el tratamiento de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

17. Un compuesto según la reivindicación 10ª para ser usado en un método para la radioterapia de un trastorno caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina en un mamífero en necesidad de dicha radioterapia.

18. Un compuesto según la reivindicación 10ª para ser usado en un método para el diagnóstico de un trastorno en un mamífero, caracterizado por una densidad anormal de receptores periféricos de benzodiacepina, incluyendo el método las etapas de:

administrar al mamífero una cantidad de compuesto suficiente para permitir que se registre una imagen detectable de la situación del radiomarcador en el cuerpo del mamífero;

registrar una imagen de la distribución del compuesto en al menos una parte del cuerpo del mamífero; y

diagnosticar la presencia o la ausencia del trastorno a partir de la imagen.