ES2219062T3 - Composicion farmaceutica de residencia gastrica y de liberacion controlada. - Google Patents

Composicion farmaceutica de residencia gastrica y de liberacion controlada.

Info

Publication number
ES2219062T3
ES2219062T3 ES99947537T ES99947537T ES2219062T3 ES 2219062 T3 ES2219062 T3 ES 2219062T3 ES 99947537 T ES99947537 T ES 99947537T ES 99947537 T ES99947537 T ES 99947537T ES 2219062 T3 ES2219062 T3 ES 2219062T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydrophilic
sodium
chosen
composition according
polymers
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99947537T
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Alaux
Frederic Andre
Alain Cuine
Gareth Lewis
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Application granted granted Critical
Publication of ES2219062T3 publication Critical patent/ES2219062T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica de retención gástrica y de liberación controlada, caracterizada por el hecho de que comporta dos o tres capas y que incluye: (a) un principio activo asociado a un excipiente que modifica su liberación, (b) un sistema generador de dióxido de carbono en una matriz hidrófila polimérica hinchante, pudiendo comprenderse (a) y (b) en una misma capa [(a) + (b)] o en capas distintas [(a)] y [(b)], y las capas redundantes [(a)], [(b)] o [(a) + (b)] en un mismo comprimido, pudiendo poseer composiciones y dimensiones diferentes, en el que la matriz polimérica hinchante está constituida por un polímero hidrófilo que puede elegirse entre las familias de polímero hidrófilo siguientes: - los polisacáridos naturales, - los derivados de la celulosa, - las polivinilpirrolidonas, - los polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico y sus sales, - los polímeros de ácidos aminos o de una mezcla de 2 ó 3 de ellos, elegidos dentro de una misma familia de polímeros hidrófilos, yen el que la composición comprende además un excipiente hidrófilo capaz de favorecer la hidratación de las matrices poliméricas hinchantes elegidas entre la lactosa, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina, el lauril sulfato de sodio, el ricinoleato de sodio, el tetradecilsulfato de sodio, el dioctilsulfosulfonato de sodio, el cetomagrocol, el poloxámero o los polisorbatos.

Description

Composición farmacéutica de residencia gástrica y de liberación controlada.
La presente invención tiene por objeto composiciones farmacéuticas de residencia gástrica y de liberación controlada.
La solicitud de patente EP 669129 se refiere a composiciones farmacéuticas de tiempo de retención gástrica prolongado que comportan a título de polímero hinchante una mezcla de polímeros que contienen grupos lactamos y polímeros que contienen grupos carboxi.
La solicitud de patente WO97/47285 se refiere a composiciones farmacéuticas de retención gástrica que contienen una matriz sólida consistente en un polímero hinchante y un agente químico capaz mediante acción farmacológica de retener la sustancia activa en el estómago.
La solicitud de patente WO96/29054 describe composiciones farmacéuticas destinadas a la prevención del reflujo gástrico que comprende una pectina bien definida asociada a un compuesto que contiene iones de calcio y un agente formador del gas.
Lo que se pretende más a menudo es administrar los medicamentos por vía oral. Sin embargo, la administración por vía oral es por otro lado difícil en los casos en que el principio activo tiene una biodisponibilidad débil.
Se entiende aquí por biodisponibilidad la fracción del principio activo que es absorbida desde su forma farmacéutica y que llega al plasma.
Otros principios activos son absorbidos y pueden ser pues administrados por vía oral, pero su absorción es incompleta, y por tanto, irregular. Algunos otros principios activos son bien absorbidos a partir de formas farmacéuticas de liberación rápida, siendo entonces el principio activo liberado en menos de media hora, pero son menos bien absorbidos a partir de formas farmacéuticas de liberación prolongada.
Una biodisponibilidad tan débil e irregular puede ser el resultado de muchos factores. Entre ellos, puede citarse una débil solubilidad o una disolución muy lenta del principio activo, una degradación química o enzimática del principio activo dentro del tracto gastrointestinal o una absorción lenta o incompleta del principio activo.
En efecto, cierto número de principios activos, aunque suficientemente solubles, son poco absorbidos a nivel colónico o menos absorbidos a este nivel que a nivel de las partes altas del intestino delgado, a saber, el duodeno, el yeyuno y el ileon.
Por otra parte, una forma de liberación prolongad es útil para muchos medicamentos, por ejemplo para permitir una administración menos frecuente: 1 vez al día en lugar de 2 veces, o 2 veces al día en lugar de 3.
Mientras que el principio activo es absorbido en las regiones bajas del tracto gastrointestinal de forma lenta o incompleta, la concepción de una forma de liberación prolongada, que típicamente debería liberar el principio activo durante entre 12 y 16 horas se hace difícil. El problema se hace tanto más difícil si existe una ventana de absorción, es decir, que el principio activo puede ser bien absorbido únicamente a nivel duodenal o yeyunal.
En efecto, una forma farmacéutica de liberación prolongada requiere un tiempo de liberación de al menos 8 horas, que no es alcanzado en el caso de un principio activo de absorción esencialmente a nivel de las partes altas del intestino delgado. Este es el problema que la solicitante se propone resolver.
La presente invención intenta pues ralentizar la velocidad del paso gastrointestinal y así aumentar el tiempo disponible para la absorción a nivel de las partes altas del intestino delgado, y más específicamente el duodeno, yeyuno e ileon, controlando al mismo tiempo el perfil de liberación.
La invención consiste así en un compuesto farmacéutico de retención gástrica, caracterizado por el hecho de que comporta dos o tres capas y que comprende:
a) un principio activo asociado a un excipiente que modifica su liberación.
b) un sistema generador de dióxido de carbono dentro de una matriz hidrófila polimérica hinchante.
Los comprimidos de dos o tres capas realizados a partir de distintas combinaciones de (a) y de (b) forman parte de la invención, pudiendo (a) y (b) estar comprendidos en una misma capa [(a) + (b)] o en capas distintas [(a)] y [(b)]. Las capas redundantes [(a)], [(b)] o [(a) + (b)] en un mismo comprimido pueden poseer composiciones y dimensiones diferentes.
Forman igualmente parte de la invención las composiciones de retención gástrica de dos o tres capas que comprenden (a) y (b) caracterizadas por el hecho de que comportan una capa soluble y/o erosionable. El comprimido puede así comportar una capa [(a) + (b)] y una capa soluble y/o erosionable para dar un comprimido bicapa o bien una capa soluble y/o erosionable recubierta por dos capas exteriores [(a) + (b)] para dar un comprimido tricapa.
Este modo de realización permite, como todas las composiciones según la invención, obtener un aumento gradual de la superficie de contacto entre el comprimido y los líquidos contenidos en el estómago para tender hacia un perfil de disolución de orden cero, a saber, un perfil de liberación controlada.
Las composiciones según la invención se caracterizan por el hecho de que al contacto con el jugo gástrico, la(s)
capa(s) [(b)] o [(a) + (b)] aumentan de volumen gracias al hinchamiento de la matriz polimérica hidrófila y la producción inmediata a dióxido de carbono. De esta forma la flotación se obtiene rápidamente y el tiempo de retención gástrica obtenido es importante.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden por ejemplo ser útiles para las benzamidas y los \alpha_{1}-antagonistas, así como los principios activos siguientes: el captopril, la furosemida, el ácido ursodesoxicólico, la amoxicilina, el (+)-\alpha-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobencenometanol (publicado en la solicitud de patente EP 842148 en el ejemplo 3.6) o el 3'-(2-amino-1-hidroxietil)-4'-fluorometanosulfonanilida (NS 49).
Las benzamidas son en particular la metoclopramida, la veraliprida, la alizaprida, la cleboprida y más particularmente la amisulprida, la tiaprida, la sulpirida y sus sales.
Los \alpha_{1}-antagonistas son en particular la terazosina y la alfuzosina en forma de enantiómero diastereoisómero o de mezcla en particular de mezcla racémica o una de sus sales, en particular el clorhidrato de alfuzosina. Están destinados principalmente al tratamiento de la hipertrofia benigna de la próstata.
El captopril se utiliza principalmente para el tratamiento de la hipertensión, la furosemida como diurético, la amoxicilina y sus sales como antibiótico, y el ácido ursodesoxicólico y sus sales se utilizan para el tratamiento de las colelitiasis, trastornos hepáticos y sífilis.
En el sentido de la presente invención, los diferentes enantiómeros o diastereoisómeros de los diferentes principios activos o familias de principios activos (benzamidas, \alpha_{1}-antagonistas) están igualmente cubiertos, comprendidas sus mezclas, en particular sus mezclas racémicas, y también igualmente sus sales.
Entre los principios activos que convienen más particularmente a las composiciones según la invención, se puede citar el (D)-tartrato de amisulprida, el (S)-(-)amisulprida, el (D)-tartrato de (S)-(-)amisulprida, el clorhidrato de tiaprida, el clorhidrato de alfuzosina y el clorhidrato de 3'-(2-amino-l-hidroxietil)-4'-fluorometanosulfonanilida.
La figura 1 representa tres modos de realización de la invención con diferentes disposiciones de (a) y (b).
La figura 2 representa el perfil de disolución del clorhidrato de tiaprida formulado en un comprimido según la invención, de tres capas.
El sistema generador de dióxido de carbono tiene por función principal formar dióxido de carbono en forma de burbujas. Estas burbujas contribuyen a dirigir rápidamente, y después a mantener, la composición farmacéutica de la invención en la superficie de los líquidos contenidos en el estómago.
Un sistema generador de dióxido de carbono conveniente en una composición farmacéutica según la invención comprende generalmente al menos un agente generador de dióxido de carbono. El agente generador de dióxido de carbono es habitualmente un carbonato de un metal alcalino o alcalino-terroso, como el carbonato de calcio o un bicarbonato de un metal alcalino, preferentemente el bicarbonato sódico.
Un sistema generador de dióxido de carbono como este, constituido solamente por un agente generador de dióxido de carbono, no empieza a formar burbujas de dióxido de carbono hasta después de haber sido puesto en contacto con un medio de pH ácido, generalmente el del estómago.
Con la finalidad de acelerar la formación de burbujas de dióxido de carbono, y así mejorar la flotación de la composición farmacéutica de retención gástrica de la invención, se prefiere poner en marcha un sistema generador de dióxido de carbono independiente del pH. Un sistema así puede comprender un agente generador de dióxido de carbono, como los mencionados más arriba, así como al menos un compuesto ácido elegido de entre el grupo constituido por los ácidos monocarboxílicos como el ácido láctico, los ácidos policarboxílicos y las sales parciales de ácidos policarboxílicos. A título de compuestos ácidos, pueden particularmente citarse los ácidos tártrico, maleico, malónico, málico, fumárico, succínico, adípico, cítrico y sus sales parciales, como el citrato monosódico.
En un sistema generador de dióxido de carbono como este, el contenido de compuesto ácido es generalmente escogido de forma que el número de moles en dicho compuesto ácido en relación con el número de moles en el mencionado agente generador de dióxido de carbono sea de 0,7 a 1,4 veces la estequiometría.
Sin embargo, si el principio activo o cualquier otro compuesto que entre en la formulación de la composición según la invención presenta un carácter básico, puede ser necesario aumentar en consecuencia el contenido de compuesto ácido.
Los polímeros hidrófilos convenientes para formar una matriz hidrófila polimérica hinchante pueden elegirse entre:
-
los polisacáridos naturales como los alginatos, la goma de xantano, la goma guar, la goma arábiga o la goma de caruba.
-
los polisacáridos hemisintéticos, en particular los derivados de la celulosa como la metilhidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa y sus sales, como la carboximetilcelulosa sádica o la carboximetilcelulosa cálcica, la hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o
-
los polímeros hidrófilos sintéticos como
-
las polivinilpirrolidonas,
-
los polímeros derivados de los ácidos acrílico y metilacrílico y sus sales, como los poliacrilatos, principalmente los comercializados por la marca Carbopol® o
-
los polímeros de ácidos aminos como las polilisinas.
Entre los polisacáridos naturales, se prefieren los alginatos y la goma de xantano. Entre los polisacáridos hemisintéticos se prefieren la hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa.
La matriz hidrófila polimérica hinchante está constituida por un solo polímero hidrófilo citado más arriba o de una mezcla de varios de ellos, elegidos entre una misma familia de polímeros hidrófilos y preferentemente de hasta tres de ellos.
En el marco de la presente invención, las familias de polímeros hidrófilos se definen según la lista siguiente:
-
los polisacáridos naturales,
-
los derivados de la celulosa,
-
las polivinilpirrolidonas,
-
los polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico y sus sales,
-
los polímeros de ácidos aminos.
Entre las mezclas se puede citar principalmente las mezclas de hidroxipropilcelulosa y de hidroxipropilmetilcelulosa y las mezclas de hidroxipropilmetilcelulosa de diferentes pesos moleculares.
Una mezcla particularmente preferida está constituida por hidroxipropilmetilcelulosa de diferentes pesos moleculares.
Con la finalidad de favorecer un aumento rápido de volumen de la composición farmacéutica, con los polímeros hidrófilos anteriormente citados, se utilizan productos y/o excipientes hidrófilos capaces de favorecer la hidratación de las matrices poliméricas hinchantes. Se utilizan a este efecto los disolventes hidrófilos elegidos entre la lactosa, el manitol, el sorbitol o la celulosa microcristalina, o se introducen sustancias que permiten un remojo más rápido de la o las matrices poliméricas hinchantes, facilitando de esta forma la interacción entre los compuestos de la o las capas y los fluidos biológicos elegidos entre el lauril sulfato de sodio, el ricinoleato de sodio, el tetra decilsulfato de sodio, el dioctilsulfosulfonato de sodio, el cetomagrocol, el poloxámero o los polisorbatos.
Se pueden distinguir dos casos entre la elección de los excipientes que modifican la liberación del principio activo comprendido entre (a):
-
En el caso en que el principio activo y el sistema generador de dióxido de carbono están en la misma capa [(a) + (b)], el o los polímeros hidrófilos que forman la o las matrices hidrófilas hinchantes juegan el papel de modificador de la liberación del principio activo. Así, un excipiente específico que modifica la liberación del principio activo no es añadido a los polímeros hidrófilos hinchantes.
-
En el caso en que el principio activo está en una capa [(a)] que no incluye (b), los excipientes que modifican la liberación del principio activo son o bien polímeros hidrófilos, o bien sustancias lipídicas que pueden formar una matriz, o bien una asociación de ambos.
Los polímeros hidrófilos modificadores de la liberación del principio activo pueden ser elegidos entre los que se listan más arriba como polímeros hidrófilos que forman una matriz hinchante, a los cuales puede añadirse la etilcelulosa, la metilcelulosa, y los copolímeros acrílicos, entre los cuales se encuentran los comercializados por la marca Eudragit®.
Las sustancias lipídicas pueden ser elegidas entre el aceite de ricino hidrogenado, la cera de abeja, la cera de camauba, el trimiristato de glicerol, el trilaurato de glicerol, el tristearato de glicerol, el cetil palmitato, y el behenato de glicerol.
El material soluble y/o erosionable del cual se puede constituir una capa puede elegirse entre: los disolventes solubles como la lactosa, el manitol, el sorbitol, el xilitol, los polialcoholes, mezclados sin embargo con otros disolventes hidrófilos como la celulosa microcristalina. Los polímeros como la hidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, el alginato, la albúmina, el almidón soluble y la gelatina pueden ser incorporados en esta capa soluble y/o erosionable hasta un porcentaje del 25% en peso para controlar la velocidad de erosión y/o solubilidad.
La realización técnica de los comprimidos puede llevar a introducir:
-
agentes lubrificantes como el estearato de magnesio, el estearilfumarato de sodio, el ácido esteárico, el monostearato de glicerol, los polioxietilenoglicoles con un peso molecular entre 400 y 7.000.000, el aceite de ricino hidrogenado, el behenato de glicerol, los glicéridos mono, bi o trisubstituidos,
-
agentes de derrame, como el silicio coloidal o cualquier otro silicio,
-
y ligantes, tampones, absorbentes, así como cualquier otro aditivo farmacéuticamente aceptable.
Según los modos de realización preferidos, las composiciones de la invención pueden adoptar las formas siguientes:
(1)
un comprimido bicapa, en el cual la primera capa comprende el principio activo y un excipiente que modifica su liberación, y una segunda capa que incluye un generador de dióxido de carbono en una matriz polimérica hinchante. Este tipo de comprimido está representado en la figura 1(i).
(2)
un comprimido tricapa, en el cual la primera capa comprende el principio activo y un excipiente que modifica su liberación, y las dos capas exteriores incluyen un generador de dióxido de carbono en una matriz polimérica hinchante. La composición y la dimensión de las dos capas exteriores pueden ser idéntica o diferente. Este tipo de comprimido está representado en la figura 1(ii).
(3)
un comprimido tricapa, en el cual las capas exteriores comprenden el principio activo asociado a un excipiente que modifica su liberación y un generador de dióxido de carbono, todo ello en una matriz polimérica hinchante, y la capa interior está constituida por un material soluble o erosionable y eventualmente de un generador de dióxido de carbono. La composición de las dos capas exteriores puede ser idéntica o diferente. Este tipo de comprimido está representado en la figura 1 (iii).
Los comprimidos de la invención pueden ser producidos de la manera siguiente: se mezclan polvos y/o granulados utilizando las tecnologías de producción actuales pero con un proceso de producción que puede ser transferido inmediatamente al plan industrial.
El comprimido farmacéutico de dos o de tres capas se obtiene según procedimientos de compresión muy utilizados y conocidos por el especialista.
Por ejemplo, se pueden producir los comprimidos utilizando prensas rotatorias capaces de producir comprimidos multicapas.
Normalmente, la fuerza de compresión varía entre 7 y 50 kN (kilonewtons), y se obtienen comprimidos de dos o tres capas de forma cilíndrica, lenticular, esferoidal, ovoidal, que permiten una administración y deglución fáciles.
Según la cantidad de principio activo que se vehicula, cada capa de comprimido puede tener un grosor distinto que va de 0,2 a 8 mm, pero preferentemente de 1 a 4 mm.
En la composición farmacéutico puede además aplicarse un revestimiento de materiales poliméricos con el único objeto de proteger la composición farmacéutica. El revestimiento en este caso deberá ser soluble en solución ácida y neutra.
El revestimiento puede aplicarse mediante métodos clásicos conocidos por el especialista con ayuda de soluciones orgánicas o acuosas.
Los contenidos en los diferentes compuestos constitutivos de una composición farmacéutica según la invención son escogidos generalmente de forma que la densidad relativa en el estómago de esta composición sea inferior
a 1,00.
Habitualmente, una composición farmacéutica según la invención comprende del 0,5 al 70%, preferentemente de 2 a 60% en peso de principio activo, del 10 a 80%, preferentemente del 15 al 60% en peso de excipiente modificador de la liberación del principio activo, del 10 al 75%, preferentemente del 15 al 60% en peso en al menos un polímero hidrófilo y del 2,5 al 50%, preferentemente del 10 al 40% en peso de agente generador de dióxido de carbono, siendo dichos porcentajes expresados en relación con el peso total de la composición mencionada.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.
Ejemplo 1 Comprimido flotante de liberación prolongada de 3 capas de clorhidrato de tiaprida
Se preparan dos granulados. Para el granulado 1, Methocel® K100M, Avicel® PH102, y ácido tártrico se mezclan en seco, después se granulan con agua dentro de un mezclador granulador, después los granulados obtenidos se secan. Los otros componentes, estearato de magnesio, Aerosil® 200 y carbonato monosódico son añadidos en seco y mezclados. Para el granulado 2, se mezclan en seco clorhidrato de tiaprida, Methocel® y Avicel®, después se granulan con agua dentro de un mezclador granulador, después los granulados obtenidos se secan. El estearato de magnesio y el Aerosil® se añaden en seco y se mezclan. Se preparan los comprimidos de 3 capas, que contendrán 250 mg de granulado 1 en la primera capa exterior, 280 mg de granulado 2 en la capa interior, que contiene 100 mg de tiaprida base en forma de clorhidrato, y 200 mg de granulado 1 en la segunda capa exterior.
1
1 hidroxipropilmetilcelulosa comercializada por Dow Chemical Co.
2 celulosa microcristalina comercializada por Edward Mendell Co.
3 silicio coloidal comercializado por la sociedad Degussa
La disolución in vitro se prueba según el método siguiente:
Se utiliza el aparato con paletas descrito por la Farmacopea europea. La agitación se eleva a 200 tpm. La absorbancia UV se lee en continuo, gracias a una muestra a través de bomba peristáltica. El porcentaje de tiaprida disuelto se determina en función del tiempo, por comparación con la absorbancia UV a 288 nm de la muestra con la de un patrón de clorhidrato de tiaprida de 0,222 mg/ml de concentración en el medio de disolución. El medio de disolución está constituido por 1000 ml de ácido clorhídrico 0,01 M. Los resultados se hallan en la figura 2.
Se obtiene una liberación controlada de clorhidrato de tiaprida.
Ejemplo 2 Comprimido flotante de liberación prolongada de 3 capas de NS49 en forma de clorhidrato
Se preparan 2 granulados. El granulado 1 es idéntico al del ejemplo precedente. El granulado 2 es como el descrito más abajo. Se preparan comprimidos de tres capas, que contengan 150 mg de granulado 1 en la primera capa exterior, 100 mg de granulado 2 en la capa interior que contenga 2 mg de NS 49 en forma de clorhidrato, y 100 mg de granulado 1 en la 2ª capa exterior.
2

Claims (11)

1. Composición farmacéutica de retención gástrica y de liberación controlada, caracterizada por el hecho de que comporta dos o tres capas y que incluye:
(a)
un principio activo asociado a un excipiente que modifica su liberación,
(b)
un sistema generador de dióxido de carbono en una matriz hidrófila polimérica hinchante,
pudiendo comprenderse (a) y (b) en una misma capa [(a) + (b)] o en capas distintas [(a)] y [(b)], y las capas redundantes [(a)], [(b)] o [(a) + (b)] en un mismo comprimido, pudiendo poseer composiciones y dimensiones diferentes, en el que la matriz polimérica hinchante está constituida por un polímero hidrófilo que puede elegirse entre las familias de polímero hidrófilo siguientes:
-
los polisacáridos naturales,
-
los derivados de la celulosa,
-
las polivinilpirrolidonas,
-
los polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico y sus sales,
-
los polímeros de ácidos aminos
o de una mezcla de 2 ó 3 de ellos, elegidos dentro de una misma familia de polímeros hidrófilos, y en el que la composición comprende además un excipiente hidrófilo capaz de favorecer la hidratación de las matrices poliméricas hinchantes elegidas entre la lactosa, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina, el lauril sulfato de sodio, el ricinoleato de sodio, el tetradecilsulfato de sodio, el dioctilsulfosulfonato de sodio, el cetomagrocol, el poloxámero o los polisorbatos.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que los polímeros hidrófilos pueden escogerse entre:
-
los alginatos, la goma de xantano, la goma guar, la goma arábiga o la goma de caruba,
-
la metilhidroxietilcelulosa, la carboximetilcelulosa, la carboximetilcelulosa sódica o la carboxilmetilcelulosa cálcica, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa,
-
los polisacáridos o,
-
las polilisinas.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por el hecho de que el excipiente modificador de la liberación del principio activo puede escogerse entre los polímeros hidrófilos según la reivindicación 2, la lactosa, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina, el lauril sulfato de sodio, el ricinoleato de sodio, el tetradecilsulfato de sodio, el dioctilsulfosulfonato de sodio, el cetomagrocol, el poloxámero o los polisorbatos, o entre la etilcelulosa, la metilcelulosa o los copolímeros acrílicos, pero también, en el caso en que (a) y (b) tal como se definen en la reivindicación 1, están en capas distintas, igualmente entre las sustancias lipídicas como el aceite de ricino hidrogenado, la cera de abeja, la cera de carnauba, el trimiristato de glicerol, el trilaurato de glicerol, el tristearato de glicerol, el cetil palmitato y el behenato de glicerol o una asociación de un polímero hidrófilo o de una sustancia lipídica.
4. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que el sistema generador de dióxido de carbono comprende al menos un agente generador de dióxido de carbono que puede elegirse entre un carbonato de un metal alcalino o alcalino-terroso, como el carbonato de calcio o un bicarbonato de un metal alcalino, como el bicarbonato sódico.
5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada por el hecho de que el sistema generador de dióxido de carbono comprende al menos un agente generador de dióxido de carbono y al menos un compuesto ácido elegido entre el grupo constituido por los ácidos monocarboxílicos, los ácidos policarboxílicos y las sales parciales de ácidos policarboxílicos.
6. Composición según una de las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizada por el hecho de que el compuesto ácido es el ácido tártrico, el ácido succínico, el ácido cítrico o una de sus sales parciales, como el citrato monosódico.
7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por el hecho de que el principio activo es una benzamida, como la metoclopramida, veraliprida, alizaprida, cleboprida, amilsuprida, tiaprida o sulpirida, en forma de enantiómero, de diasteroisómeros o de mezcla, en particular de mezcla racémica, de una de sus sales.
8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada por el hecho de que la benzamida es el (D)-tartrato de amisulprida, la (S)-(-)amisulprida, el (D)-tartrato de (S)-(-)-amisulprida o el clorato de tiaprida.
9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por el hecho de que el principio activo es un \alpha_{1}-antagonista como la terazosina o la alfuzosina en forma de enantiómetro, diastereoisómero o de mezcla, en particular de mezcla racémica o una de sus sales, en particular el clorhidrato de alfuzosina.
10. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por el hecho de que el principio activo es el captopril, la furosemida, el ácido ursodesoxicólico o la amoxicilina, el (+)-\alpha-aminometil-2-metoxi-5-sulfonamidobencenometanol o el 3'-(2-amino-1-hidroxietil)-4'-fluorometanosulfonanilida o una de sus sales.
11. Composición según la reivindicación 10 caracterizada por el hecho de que el principio activo es el clorhidrato de 3'-(2-amino-1-hidroxietil)-4'-fluorometanosulfonanilida.
ES99947537T 1998-10-16 1999-10-12 Composicion farmaceutica de residencia gastrica y de liberacion controlada. Expired - Lifetime ES2219062T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9812977 1998-10-16
FR9812977A FR2784583B1 (fr) 1998-10-16 1998-10-16 Composition pharmaceutique a residence gastrique et a liberation controlee

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2219062T3 true ES2219062T3 (es) 2004-11-16

Family

ID=9531635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99947537T Expired - Lifetime ES2219062T3 (es) 1998-10-16 1999-10-12 Composicion farmaceutica de residencia gastrica y de liberacion controlada.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6861072B1 (es)
EP (1) EP1121099B1 (es)
JP (1) JP2002527464A (es)
AT (1) ATE264666T1 (es)
AU (1) AU774723B2 (es)
CA (1) CA2347105C (es)
DE (1) DE69916640T2 (es)
DK (1) DK1121099T3 (es)
ES (1) ES2219062T3 (es)
FR (1) FR2784583B1 (es)
PT (1) PT1121099E (es)
WO (1) WO2000023045A1 (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407386D0 (en) 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US6294199B1 (en) 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
WO2002030392A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
KR100685945B1 (ko) 2000-12-29 2007-02-23 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정표시장치 및 그 제조방법
FR2820318B1 (fr) * 2001-02-08 2005-12-23 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant un principe actif et comprime obtenu
FR2820319B3 (fr) * 2001-02-08 2003-12-05 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant de l'alfuzosine et comprime obtenu
RU2325152C2 (ru) 2001-07-04 2008-05-27 Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид Удерживаемая в желудке система регулируемой доставки лекарственного средства
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
JP2005132803A (ja) * 2003-10-31 2005-05-26 Ono Pharmaceut Co Ltd 胃内滞留固形剤
ES2247897B1 (es) * 2003-12-18 2007-05-01 Gat Formulation Gmbh Tabletas con matriz polimerica emulsionada para emision controlada de gases y procedimiento para su fabricacion.
TW200533391A (en) 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
FR2874325B1 (fr) * 2004-08-19 2006-10-20 Sanofi Synthelabo Composition pharmaceutique sous forme de comprime a residence gastrique contenant de l'alfuzosine
WO2007048223A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Pharmascience Inc. A gastric retention drug delivery system
US20070092565A1 (en) * 2005-10-25 2007-04-26 Pharmascience Inc. Gastric retention drug delivery system
US20110112383A1 (en) * 2005-11-08 2011-05-12 Plensat, Inc Devices, systems and methods for treatment of eating disorders
US7674396B2 (en) * 2005-11-08 2010-03-09 Plensat Llc Method and system for treatment of eating disorders
US7879355B2 (en) * 2005-11-08 2011-02-01 Plensat Llc Method and system for treatment of eating disorders
EP1976488A4 (en) * 2006-01-12 2010-02-10 Wockhardt Ltd ALFUZOSIN PROLONGED RELEASE PREPARATIONS
KR101784001B1 (ko) 2006-04-04 2017-10-23 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물
TW200815045A (en) * 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
WO2008102235A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Aurobindo Pharma Limited Controlled release formulations of alfuzosin
AT505225A1 (de) 2007-04-26 2008-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag 0erfahren zur herstellung von hoch reinem 2,4'-dimethyl-3-piperidino-propiophenon (tolperison), dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, sowie tolperison enthaltende wirkstoffformulierungen
DE102007026037A1 (de) * 2007-06-04 2008-12-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Gastroretentives System mit Alginat-Körper
WO2009084040A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Rubicon Research Private Limited Once a day formulation of angiotensin receptor blockers
JP2012500230A (ja) 2008-08-18 2012-01-05 北京天衡▲薬▼物研究院 胃内滞留薬物放出システム及びその製造方法と使用
US20100249423A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-30 Sanochemia Pharmazeutika Ag Tolperisone controlled release tablet
KR101137466B1 (ko) * 2009-06-12 2012-04-20 안국약품 주식회사 염산 알푸조신 함유 서방성 정제
FR2949061B1 (fr) * 2009-08-12 2013-04-19 Debregeas Et Associes Pharma Microgranules flottants
FR2967352B1 (fr) * 2010-11-12 2012-12-28 Unither Dev Comprime effervescent pour l'administration par voie orale de principes actifs
CN102475690B (zh) * 2010-11-30 2016-06-01 安国药品株式会社 内含盐酸阿夫唑嗪的缓释片剂
BR112020011189A2 (pt) 2017-12-05 2020-11-17 Sunovion Pharmaceuticals Inc. misturas não racêmicas e usos das mesmas
KR20200110317A (ko) 2017-12-05 2020-09-23 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 결정형 및 이의 제조 방법
CA3142355A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modified release formulations and uses thereof
CN116942623B (zh) * 2023-08-29 2025-09-02 津药达仁堂集团股份有限公司新新制药厂 一种盐酸硫必利片及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4406424A1 (de) * 1994-02-28 1995-08-31 Bayer Ag Expandierbare Arzneiformen
EP0814772B1 (en) * 1995-03-17 2001-07-18 The Boots Company PLC Pectin pharmaceutical compositions
AU3290397A (en) * 1996-06-10 1998-01-07 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral controlled drug delivery system with enhanced retention properties
CN100335057C (zh) * 1996-08-29 2007-09-05 圣诺菲－安万特 阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
FR2762213B1 (fr) * 1997-04-18 1999-05-14 Synthelabo Composition pharmaceutique a retention gastrique
JP2001527023A (ja) * 1997-08-11 2001-12-25 アルザ・コーポレーション 胃で保持するのに適合した長期放出性活性剤剤形

Also Published As

Publication number Publication date
ATE264666T1 (de) 2004-05-15
AU774723B2 (en) 2004-07-08
DE69916640T2 (de) 2005-03-31
US6861072B1 (en) 2005-03-01
FR2784583B1 (fr) 2002-01-25
WO2000023045A1 (fr) 2000-04-27
PT1121099E (pt) 2004-08-31
EP1121099B1 (fr) 2004-04-21
CA2347105C (en) 2009-09-29
EP1121099A1 (fr) 2001-08-08
AU6094799A (en) 2000-05-08
FR2784583A1 (fr) 2000-04-21
DE69916640D1 (de) 2004-05-27
DK1121099T3 (da) 2004-08-09
CA2347105A1 (en) 2000-04-27
JP2002527464A (ja) 2002-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2219062T3 (es) Composicion farmaceutica de residencia gastrica y de liberacion controlada.
ES2229483T3 (es) Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de sustancias activas.
ES2208757T3 (es) Composiciones de paroxetina con liberacion controlada.
ES2219709T3 (es) Un comprimido farmaceutico caracterizado porque presenta un gran aumento de volumen cuando entra en contacto con fluidos biologicos.
US4126672A (en) Sustained release pharmaceutical capsules
RU2158138C2 (ru) Фармацевтические лекарственные формы для перорального приема, содержащие ингибитор протонного насоса и средство нестероидной противовоспалительной терапии
ES2316333T3 (es) Forma de dosificacion en tabletas constituida por unidades multiples.
US7674480B2 (en) Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
ES2197369T3 (es) Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fluvastatina inhibidora de hmg-coa reductasa.
KR20030013460A (ko) 치료제의 위 체류 및 방출 조절을 위한 급속 팽창성조성물과 이 조성물을 포함하는 제형
JPS638084B2 (es)
JP2007509155A (ja) クエチアピンを含有する薬剤
JP5336553B2 (ja) 正確な用量分割機能を有する製剤
ES2338536T3 (es) Comprimido farmaceutico de liberacion extendida de metformina.
US20110287096A1 (en) Modified gastroretentive drug delivery system for amine drugs
JPH0624959A (ja) 胃内浮遊型薬物徐放性固形製剤
ES2303314T3 (es) Formulaciones de liberacion prolongada de dipiridamol y procedimiento para su preparacion.
EA013106B1 (ru) Оральная система доставки лекарственного препарата (варианты)
AU737634B2 (en) Pharmaceutical composition for gastric residence
ES2977944T3 (es) Composiciones farmacéuticas orales con retención gástrica a base de baclofeno
JPS62283919A (ja) 錠剤
US20130011482A1 (en) Dual component medicament delivery system
Nawaj Development Optimization and Evaluation of Dual Mechanism Based Gastro Floatable and Bioadhesive Drug Delivery System for Simvastatin
WO2005079753A2 (en) Extended release pharmaceutical compositions of divalproex sodium
EP3764983A1 (en) A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release