ES2208757T3 - Composiciones de paroxetina con liberacion controlada. - Google Patents

Composiciones de paroxetina con liberacion controlada.

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ES2208757T3 ES96926388T ES96926388T ES2208757T3 ES 2208757 T3 ES2208757 T3 ES 2208757T3 ES 96926388 T ES96926388 T ES 96926388T ES 96926388 T ES96926388 T ES 96926388T ES 2208757 T3 ES2208757 T3 ES 2208757T3
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Abstract

FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA O DIFERIDA QUE CONTIENE UN INHIBIDOR SELECTIVO DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA (ESRS) COMO PAROXETINA.

Description

Composiciones de paroxetina con liberación controlada.
El presente invento se refiere a una nueva formulación que contiene paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y a su utilización en el tratamiento y la profilaxis de ciertos trastornos.
La patente de los EE.UU. Nº 4.007.196 describe, entre otros, un compuesto que se conoce de ordinario como paroxetina. Este compuesto es un Inhibidor Selectivo de la Reabsorción de Serotonina (ISRS) y se vende actualmente a escala mundial para el tratamiento y/o la profilaxis de la depresión.
La formulación actual, que es la única formulación vendida en el comercio de hidrocloruro de paroxetina, es un comprimido tragable.
Se ha descubierto ahora, con sorpresa, que unas formulaciones de liberación controlada y de liberación retardada que contienen paroxetina dan lugar a una reducción inesperada de los efectos colaterales asociados con las comprimidos tragables.
Correspondientemente, el presente invento crea una formulación de liberación controlada y de liberación retardada que contiene paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Otro aspecto del invento crea una formulación de liberación controlada y de liberación retardada que contiene un ISRS. Ejemplos de otros ISRS distintos de la paroxetina incluyen fluoxetina (patente de los EE.UU. Nº 4.314.081), fluvoxamina (patente de los EE.UU. Nº 4.085.225) y sertralina (patente de los EE.UU. Nº 4.536.518).
Por liberación controlada se entiende cualquier formulación técnica en la que se modifica la liberación de la sustancia activa a partir de la forma de dosificación, para que se produzca a una velocidad más lenta que la obtenida a partir de un producto de liberación inmediata, tal como un comprimido o cápsula tragable convencional.
Por liberación retardada se entiende cualquier técnica de formulación en la cual se modifica la liberación de la sustancia activa a partir de la forma de dosificación, de manera tal que se produzca en un momento posterior que a partir de un producto convencional de liberación inmediata. La liberación subsiguiente de sustancia activa a partir de una formulación de liberación retardada se puede controlar también tal como antes se define.
Ejemplos de formulaciones de liberación controlada, que se adecuan para incorporar paroxetina y otros ISRS's, se describen en:
Sustained Release Medications, Chemical Technology Review Nº 177. Compilador J.C. Johnson. Noyes Data Corporation 1980.
Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2ª Edición. Compiladores J.R. Robinson, V.H.L. Lee, Marcel Dekker Inc. Nueva York 1987.
Ejemplos de formulaciones de liberación retardada, que se adecuan para incorporar paroxetina y otros ISRS's, se describen en:
Remington's Pharmaceutical Sciences 16ª Edición, Mack Publishing Company 1980, Compilador A. Osol.
Tales formulaciones de liberación controlada se formulan preferiblemente de manera tal que la liberación de una sustancia activa, tal como paroxetina, se efectúa predominantemente durante el paso a través del estómago y del intestino delgado, y las formulaciones de liberación retardada se formulan de manera tal que la liberación de la sustancia activa, tal paroxetina, se evite en el estómago y se efectúe predominantemente durante el paso por el intestino delgado.
Tales formulaciones son formuladas preferiblemente de manera tal que la liberación de la sustancia activa se realice predominantemente entre las 1½ hasta 3 horas después de la ingestión.
El intestino delgado es apropiadamente el duodeno, el íleon o el yeyuno.
Los pacientes que se benefician en sumo grado de las formulaciones del presente invento son aquéllos de los que se sabe que padecen de náuseas después de administración oral cuando utilizan comprimidos tragables.
Las formulaciones preferidas son en los últimos tiempos comprimidos o capsulitas revestidas entéricamente, comprimidos o capsulitas revestidas con cera o polímero, o matrices de liberación temporizada, o combinaciones de las mismas.
Las formulaciones particularmente preferidas se describen en la patente de los EE.UU. Nº 5.102.666.
Por lo tanto, un aspecto particular del invento crea una composición polimérica de liberación controlada, la cual comprende un complejo de reacción formado por la interacción de: (1) un componente de policarbofil de calcio que es un polímero con funcionalidad carboxi reticulado y fibroso, hinchable en agua, pero insoluble en agua, conteniendo dicho polímero (a) una pluralidad de unidades repetidas de las que al menos aproximadamente 80% contienen al menos una funcionalidad de carboxilo, y (b) de alrededor de 0,05 a 1,5% de un agente reticulante sustancialmente exento de polialquenil-poliéter, estando basados dichos porcentajes en los pesos de una unidad repetida sin polimerizar y un agente reticulante, respectivamente, con (2) agua, en presencia de un agente activo seleccionado del grupo que consta de ISRS, tales como paroxetina. La cantidad de policarbofil de calcio presente es desde aproximadamente 0,1 a 99% en peso, por ejemplo alrededor de 10%. La cantidad de agente activo presente es desde aproximadamente 0,0001 a 65% en peso, por ejemplo está entre alrededor de 5 y 20%. La cantidad de agua presente es desde aproximadamente 5 a 200% en peso, por ejemplo está entre aproximadamente 5 y 10%. La interacción se realiza a un pH comprendido entre aproximadamente 3 y 10, por ejemplo de aproximadamente 6 a 7. El policarbofil de calcio está presente originalmente en la forma de una sal de calcio que contiende de aproximadamente 5 a 25% de calcio.
Otras formulaciones adicionales, particularmente preferidas, se describen en la patente de los EE.UU. Nº 5.422.123.
Por lo tanto, otro aspecto particular del invento crea un sistema para la liberación controlada de una sustancia activa que es un ISRS tal como paroxetina, el cual comprende (a) un depósito-núcleo que comprende una cantidad eficaz de la sustancia activa y que tiene una forma geométrica definida, y (b) un soporte-plataforma aplicado a dicho depósito-núcleo, en que dicho depósito-núcleo contiene al menos la sustancia activa, y al menos un miembro seleccionado del grupo que consta de (1) un material polimérico que se hincha al contacto con agua o con líquidos acuosos, y un material polimérico gelificable, en que la relación de dicho material polimérico hinchable a dicho material polimérico gelificable está en el margen de 1:9 hasta 9:1, y (2) un único material polimérico que tiene a la vez propiedades de hinchamiento y de gelificación, y en que el soporte-plataforma es un soporte elástico, aplicado a dicho depósito-núcleo de manera tal que cubra parcialmente la superficie del depósito-núcleo y siga los cambios debidos a la hidratación del depósito-núcleo y sea lentamente soluble y/o lentamente gelificable en fluidos acuosos. El soporte-plataforma puede comprender polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa, plastificantes tales como un glicérido, aglutinantes tales como poli(vinilpirrolidona), agentes hidrófilos tales lactosa y sílice, y/o agentes hidrófobos tales como estearato de magnesio y glicéridos. El o los polímero(s) constituye(n) típicamente de 30 a 90% en peso del soporte-plataforma, por ejemplo aproximadamente 35 a 40%. El plastificante puede constituir al menos 2% en peso del soporte-plataforma, por ejemplo aproximadamente 15 a 20%. El o los aglutinante(s), agente(s) hidrófilo(s) y agente(s) hidrófobo(s) constituyen en total de modo típico hasta aproximadamente 50% en peso del soporte-plataforma, por ejemplo alrededor de 40 a 50%.
La paroxetina utilizada en el presente invento está apropiadamente en la forma de la base libre o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferiblemente, la paroxetina está apropiadamente en la forma del hidrocloruro-hemihidrato.
El hidrocloruro-hemihidrato de paroxetina se puede preparar de acuerdo con los procedimientos generalmente bosquejados en la patente de los EE.UU. 4.721.723.
La paroxetina en la forma de una formulación de liberación controlada o de liberación retardada se puede utilizar para tratar y evitar los siguientes trastornos:
Alcoholismo
Ansiedad
Depresión
Trastorno compulsivo obsesivo
Trastorno pánico
Dolor crónico
Obesidad
Demencia senil
Migraña o jaqueca
Bulimia
Anorexia
Fobia social
Síndrome pre-menstrual (SPM)
Depresión de adolescentes
Tricotilomanía
Distimia
Abuso de sustancias
Estos trastornos se denominan a continuación "los trastornos".
El presente invento crea además el uso de una formulación de liberación controlada o de liberación retardada que contiene paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento, destinado a tratar y/o prevenir los trastornos.
El presente invento crea también una composición farmacéutica destinada a utilizarse en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos, que comprende una formulación de liberación controlada o liberación retardada que contiene paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Los siguientes Ejemplos ilustran el presente invento.
Ejemplo 1 Matriz hidrófila
Intragranular % p/p
\hskip0,3cm Hidrocloruro de paroxetina 11,45
\hskip0,3cm Methocel E5 1,25
\hskip0,3cm Lactosa 12,30
Extragranular
\hskip0,3cm Methocel K100LV 30,00
\hskip0,3cm Lactosa 44,00
\hskip0,3cm Estearato de magnesio 1,00
Total 100,00
Ejemplo 2 Matriz hidrófila
Intragranular % p/p
\hskip0,3cm Hidrocloruro de paroxetina 11,45
\hskip0,3cm Methocel E5 1,25
\hskip0,3cm Lactosa 12,30
Extragranular
\hskip0,3cm Methocel K100LV 27,50
\hskip0,3cm Methocel K4M 7,50
\hskip0,3cm Lactosa 39,00
\hskip0,3cm Estearato de magnesio 1,00
Total 100,00
Ejemplo 3 Revestimiento sensible al pH sobre un núcleo de liberación inmediata
Núcleo de comprimido % p/p
\hskip0,3cm Hidrocloruro de paroxetina 11,45
\hskip0,3cm Lactosa 64,05
\hskip0,3cm Celulosa microcristalina 20,00
\hskip0,3cm Almidón-glicolato de sodio 4,00
\hskip0,3cm Estearato de magnesio 0,50
Total 100,00
Revestimiento de comprimido (se aplica aproxima-
damente 6-10% del peso del núcleo de comprimido) % p/p
\hskip0,3cm Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 90,00
\hskip0,3cm Triacetina 10,00
Ejemplo 4 Revestimiento sensible al pH sobre un núcleo de liberación inmediata
Núcleo de comprimido como en el Ejemplo 3
Revestimiento de comprimido (se aplica aproxima-
damente 6-10% del peso del núcleo de comprimido) % p/p
\hskip0,3cm Acetato-ftalato de celulosa 90,00
\hskip0,3cm Ftalato de dietilo 10,00
Ejemplo 5 Revestimiento de liberación controlada sobre núcleo de liberación inmediata
Núcleo de comprimido como en el Ejemplo 3
Revestimiento de comprimido (se aplica aproxima-
damente 5-12% del peso del núcleo de comprimido) % p/p
\hskip0,3cm Eudragit RS 100 86,00
\hskip0,3cm Ftalato de dibutilo 10,00
\hskip0,3cm Talco 4,00
\hskip0,3cm FD \textamp C Yellow Nº 6 0,01
Ejemplo 6 Revestimiento sensible al pH sobre núcleo de liberación controlada
Núcleo de comprimido como en el Ejemplo 3
Revestimiento de comprimido como en el Ejemplo 3
Ejemplo 7 Glóbulos revestidos con liberación controlada y encapsulados
Gránulo % p/p (aprox.)
\hskip0,3cm Semilla Non Pareil 30
\hskip0,3cm Hidrocloruro de paroxetina 40
\hskip0,3cm Gelatina 8
\hskip0,3cm Lactosa 20
\hskip0,3cm Talco 2
Revestimiento % p/p
\hskip0,3cm Monoestearato de glicerilo 36,60
\hskip0,3cm Diestearato de glicerilo 53,40
\hskip0,3cm Cera blanca 10,00
Ejemplo 8 Comprimido bicapa de liberación controlada
Capa activa
Componente mg/comprimido Función
Hidrocloruro de paroxetina 22,89* Activo
Methocel K4M 15,00 Polímero en hidrogel
Lactosa Monohidrato 62,00 Agente hidrófilo
Poli(vinilpirrolidona) 3,00 Aglutinante
Estearato de magnesio 1,00 Agente hidrófobo
Syloid 244 1,00 Agente hidrófilo
Soporte-plataforma
Componente mg/comprimido Función
Compritol 888 15,04 Plastificante
Lactosa monohidrato 29,32 Agente hidrófilo
Poli(vinilpirrolidona) 4,00 Aglutinante
Estearato de magnesio 1,52 Agente hidrófobo
Methocel E5 29,32 Polímero en hidrogel
Óxido de hierro 0,08 Colorante
Peso total de la comprimido 184,89 mg
*Equivalente a 20 mg de paroxetina como base libre.
La mezcla de polvos para cada capa se granuló en húmedo dentro de un mezclador/granulador de alta cizalladura y se secó en un secador de lecho fluido. Las comprimidos bicapas se comprimieron en una prensa de triple capa Manesty.
Ejemplo 9 Formulación de policarbofil de calcio revestida entéricamente
Núcleo
Componente mg/comprimido Función
Hidrocloruro de paroxetina 22,89* Activo
Policarbofil de calcio 20,00 Matriz
Lactosa anhidra 146,11 Agente hidrófilo/diluyente
Poli(vinilpirrolidona) 10,00 Aglutinante
Estearato de magnesio 1,00 Agente
Agua** 0,024 hidrófobo/lubricante
Líquido de granulación
Revestimiento entérico
Componente mg/comprimido Función
Eudragit 22,19 Polímero
Talco 1,53 Lubricante
Citrato de trietilo 1,00 Plastificante
Agua** 24,60 Diluyente
Revestimiento de película
Opadry rosa 10,50 Revestimiento de película
Agua** 94,50 Diluyente
Revestimiento de pulimentación
Opadry transparente 0,750
Agua** 29,30 Diluyente
*Equivalente a 20 mg de paroxetina como libre.
**Se elimina durante el tratamiento.
Los constituyentes del núcleo se granularon en húmedo dentro de un mezclador/granulador de alta cizalladura, y se secaron en un secador de lecho fluido. Luego, se añadió el estearato de magnesio y la mezcla se trató en un mezclador de baja cizalladura. Luego, la mezcla se comprimió en una prensa rotatoria para comprimidos del tipo B. La operación de revestimiento se llevó a cabo utilizando un Accela cota.
Ejemplo 10 Comprimido bicapa de liberación controlada
Capa activa
Componente mg/comprimido Función
Hidrocloruro de paroxetina 22,89* Activo
Methocel K4M 20,00 Polímero en hidrogel
Lactosa Monohidrato 60,00 Agente hidrófilo
Poli(vinilpirrolidona) 5,00 Aglutinante
Estearato de magnesio 1,00 Agente hidrófobo
Syloid 244 1,00 Agente hidrófilo
Soporte-plataforma
Componente mg/comprimido Función
Compritol 888 14,72 Plastificante
Lactosa monohidrato 30,60 Agente hidrófilo
Poli(vinilpirrolidona) 2,80 Aglutinante
Estearato de magnesio 0,80 Agente hidrófobo
Methocel E5 30,60 Polímero en hidrogel
Syloid 244 0,40 Agente hidrófilo
Óxido de hierro 0,08 Colorante
Peso total de la comprimido 189,89 mg
*Equivalente a 20 mg de paroxetina como base libre.
El proceso se realizó tal como se describe en el Ejemplo 8.
Ejemplo 11 Comprimido bicapa de liberación controlada
Capa activa
Componente mg/comprimido Función
Hidrocloruro de paroxetina 22,89* Activo
Methocel K4M 15,00 Polímero en hidrogel
Lactosa Monohidrato 63,31 Agente hidrófilo
Poli(vinilpirrolidona) 2,00 Aglutinante
Estearato de magnesio 1,00 Agente hidrófobo
Syloid 244 0,40 Agente hidrófilo
Soporte-plataforma - como en el Ejemplo 10
Peso total de la comprimido 184,60 mg
*Equivalente a 20 mg de paroxetina como base libre.
El proceso fue tal como se describe en el Ejemplo 8.
Ejemplo 12 Comprimido bicapa de liberación controlada revestida entéricamente
Capa activa mg/comprimido Función
Componente
Hidrocloruro de paroxetina 28,61* Activo
Methocel K4M 18,75 Polímero en hidrogel
Lactosa Monohidrato 79,14 Agente hidrófilo
Poli(vinilpirrolidona) 2,50 Aglutinante
Estearato de magnesio 1,25 Agente hidrófobo
Syloid 244 0,50 Agente hidrófilo
Soporte-plataforma
Componente mg/comprimido Función
Compritol 888 15,04 Plastificante
Lactosa monohidrato 30,50 Agente hidrófilo
Poli(vinilpirrolidona) 4,00 Aglutinante
Estearato de magnesio 0,80 Agente hidrófobo
Methocel E5 29,32 Polímero en hidrogel
Syloid 244 0,32 Agente hidrófilo
Óxido de hierro 0,02 Colorante
Revestimiento entérico
Componente mg/comprimido Función
Eudragit 13,27 Polímero
Talco 3,31 Lubricante
Citrato de trietilo 1,33 Plastificante
Agua** 36,25 Diluyente
Peso total de la comprimido 228,66 mg
*Equivalente a 25 mg de paroxetina en forma de base libre.
**Eliminado durante el tratamiento.
El proceso fue tal como se describe en el Ejemplo 9.
Ejemplo 13 Estudio de tolerancia de GI
El diseño del estudio se bosqueja seguidamente
Sujetos: Voluntarios normalmente sanos
Diseño: Grupo paralelo, controlado por placebo, doble ciego
Tratamiento: (a) placebo, (b) paroxetina de liberación inmediata, (c) formulación del Ejemplo 8, (d)
formulación del Ejemplo 8 con revestimiento entérico
Dosificación: 30 mg una vez por día durante 3 días
Número de sujetos: 452 evaluables (488 tomados aleatoriamente, 485 evaluables)
El estudio se realizó para comparar la incidencia, la gravedad y la duración de náuseas y vómitos, y diarrea (teóricamente si las formulaciones de liberación controlada retardan la absorción de paroxetina entonces, puesto que se sabe que la paroxetina es procinética para el tracto gastrointestinal (GI), puede haber una incidencia aumentada).
Se averiguó la información de experiencias desfavorables (ED) cada mañana en el momento de la dosificación y de nuevo a las 24 horas después de la última dosis. A los investigadores y a los sujetos se les dieron diariamente unas tarjetas que detallaban cómo clasificar la gravedad de las ED's con el fin de normalizar en todo lo posible los 6 centros.
De los 485 sujetos evaluables, 18 (3,7%) se retiraron, 17 a causa de sucesos desfavorables. Los sujetos con náuseas/vómitos en el día de la retirada eran más comunes en (b) que en cualquiera de (c) y (d).
Se muestra en la Tabla siguiente la incidencia de náuseas/vómitos y diarrea:
(b) (c) (d) Placebo
Incidencia de náuseas 59% 49% 39% 13%
Incidencia de diarrea 15% 21% 20% 7%
La incidencia de náuseas fue aumentada tanto para (b) como para el placebo, en comparación con las tasas esperadas de aproximadamente 25% y 5% respectivamente para voluntarios con estas dosificaciones por una duración de 3 días. La incidencia global de las náuseas fue menor en (c) y (d) que en (b). La gravedad de las náuseas fue también disminuida tal como se muestra en la siguiente Tabla.
\newpage
Gravedad de las náuseas (b) (c) (d) Placebo
Ninguna 50 (41%) 63 (52%) 74 (61%) 104
Débil 45 (37%) 40 (33%) 30 (25%) (87%)
Moderada 21 (17%) 17 (14%) 15 (12%) 16 (13%)
Grave 6 (5%) 1 (1%) 3 (2%) 0 (0%)
0 (0%)
La gravedad de la diarrea se informa en la Tabla siguiente:
Gravedad de la diarrea (b) (c) (d) Placebo
Ninguna 104 (85%) 95 (79%) 97 (80%) 112
Débil 16 (13%) 16 (13%) 16 (13%) (93%)
Moderada 1 (1%) 8 (7%) 9 (7%) 8 (7%)
Grave 1 (1%) 2 (2%) 0 (0%) 0 (0%)
0 (0%)
En conclusión, se manifiesta que hay una tendencia a que (c) reduzca la incidencia de las náuseas y la tasa de retiradas debidas a sucesos desfavorables en comparación con (b), pero se complicó el análisis de los resultados mediante una diferencia estadísticamente significativa de tratamientos por centros. (d) muestra que se divide por la mitad la tasa de retiradas y una disminución en la incidencia de las náuseas de 20% (una caída proporcional de 33%). Además, hay una reducción en la gravedad de las náuseas de los individuos que informan de la presentación de náuseas en (c) y (d). Hay un aumento en la incidencia de diarrea tanto en (c) como en (d) en relación con (b), pero ésta está confinada a un aumento en el número de individuos que informan de diarrea moderada y no hay ningún aumento en los que tienen una grave diarrea.

Claims (7)

1. Una formulación de liberación controlada y de liberación retardada que contiene un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (ISRS).
2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el ISRS es paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende comprimidos o capsulitas revestidas entéricamente, comprimidos o capsulitas revestidas con cera o polímero o matrices de liberación temporizada, o combinaciones de las mismas.
4. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una composición polimérica de liberación controlada que comprende un complejo de reacción formado por la interacción de: (1) un componente de policarbofil de calcio, que es un polímero con funcionalidad carboxi reticulado y fibroso, hinchable con agua pero insoluble en agua, conteniendo dicho polímero (a) una pluralidad de unidades repetidas de las que al menos aproximadamente 80% contienen al menos una funcionalidad de carboxilo, y (b) de aproximadamente 0,05 a 1,5% de un agente reticulante sustancialmente exento de polialquenil-poliéter, estando basados dichos porcentajes en los pesos de una unidad repetida sin polimerizar y un agente reticulante, respectivamente, con (2) agua, en presencia de un agente activo seleccionado del grupo que consta de ISRS.
5. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un sistema para la liberación controlada de una sustancia activa que es un ISRS, que comprende (a) un depósito-núcleo que comprende una cantidad eficaz de la sustancia activa y que tiene una forma geométrica definida, y (b) un soporte-plataforma aplicado a dicho depósito-núcleo, en que dicho depósito-núcleo contiene al menos la sustancia activa, y al menos un miembro seleccionado del grupo que consta de (1) un material polimérico que se hincha al contacto con agua o con líquidos acuosos y un material polimérico gelificable, en que la relación de dicho material polimérico hinchable a dicho material polimérico gelificable está en el margen de 1:9 hasta 9:1, y (2) un único material polimérico que tiene a la vez propiedades de hinchamiento y de gelificación, y en que el soporte-plataforma es un soporte elástico, aplicado a dicho depósito-núcleo de manera tal que cubra parcialmente la superficie del depósito-núcleo y siga los cambios debidos a la hidratación del depósito-núcleo y sea lentamente soluble y/o lentamente gelificable en fluidos acuosos.
6. Uso de una formulación de liberación controlada y de liberación retardada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento y/o prevención de: alcoholismo, ansiedad, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, dolor crónico, demencia senil, migrañas, bulimia, anorexia, fobias social, síndrome pre-menstrual (PMS), depresión adolescente, tricotilomanía, distimia o abuso de sustancias.
7. Un procedimiento para la preparación de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende combinar sus constituyentes en las proporciones requeridas.
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