ES2219079T3 - Composiciones de liberacion controlada para la administracion de liquidos con baja descarga de farmaco. - Google Patents

Composiciones de liberacion controlada para la administracion de liquidos con baja descarga de farmaco.

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ES2219079T3 ES99956779T ES99956779T ES2219079T3 ES 2219079 T3 ES2219079 T3 ES 2219079T3 ES 99956779 T ES99956779 T ES 99956779T ES 99956779 T ES99956779 T ES 99956779T ES 2219079 T3 ES2219079 T3 ES 2219079T3
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Bhagya L. Chandrashekar
Mingxing Zhou
Eileen M. Jarr
Richard L. Dunn
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Abstract

Una composición polimérica para formar un implante de liberación controlada dentro de un cuerpo, que comprende: una cantidad eficaz de un polímero base termoplástico, biocompatible, biodegradable que es insoluble en fluidos acuosos o fluidos del cuerpo; un disolvente orgánico biocompatible que es soluble en el fluido acuoso o fluido del cuerpo; un aditivo polimérico para la liberación controlada, en donde el aditivo polimérico para la liberación controlada es un copolímero en bloque de poli(lactida-co- glicolida)/polietilenglicol; y un agente biológicamente activo; en donde la composición polimérica es capaz de formar el implante de liberación controlada mediante disipación o dispersión del disolvente orgánico dentro del cuerpo.

Description

Composiciones de liberación controlada para la administración de líquidos con baja descarga inicial de fármaco.
Antecedentes de la invención
Se han desarrollado diversas técnicas para permitir la liberación sostenida y controlada de un agente biológicamente activo en un sujeto. Ejemplos de sistemas de liberación controlada incluyen las composiciones poliméricas descritas en las Patentes US Nos. 4.938.763; 5.278.201 y 5.278.202. Las composiciones descritas en dichas patentes se administran al cuerpo de un sujeto en un estado fluible. Una vez en el cuerpo, la composición se coagula o se cura para formar un implante sólido.
Una de las composiciones poliméricas incluye un polímero o copolímero termoplástico, un disolvente orgánico y un agente biológicamente activo. El polímero termoplástico es biocompatible, biodegradable y sustancialmente insoluble en los fluidos acuosos del cuerpo o de los tejidos. El disolvente orgánico es también biocompatible y miscible a dispersable en los fluidos acuosos del cuerpo o de los tejidos. La composición polimérica es fluible y se puede introducir en el cuerpo empleando una jeringa, por ejemplo. Cuando la composición polimérica llega a entrar en contacto con un medio acuoso, tal como un fluido del cuerpo o de los tejidos, el disolvente se disipa o se difunde en el medio acuoso. Al mismo tiempo, el polímero termoplástico sustancialmente insoluble precipita o se coagula para formar un implante sólido. A medida que el polímero termoplástico precipita o se coagula para formar la matriz sólida, el agente activo queda atrapado o encapsulado por toda la matriz polimérica. El agente biológicamente activo es liberado entonces por disolución o difusión a través de la matriz polimérica y/o el agente biológicamente activo se libera a medida que se biodegrada la matriz.
La EP-A-0 539 751 describe una composición que incluye (1) un polímero termoplástico o un polímero termoendurecible, (2) un disolvente orgánico y (3) un agente biológicamente activo. Véase, por ejemplo, col. 2, línea 10 a col. 5, línea 21. El polímero termoplástico o el polímero termoendurecible puede incluir opcionalmente un agente formador de poros para generar poros adicionales en la matriz polimérica. Véase, por ejemplo, col. 10, líneas 21-27. El agente formador de poros puede ser polivinilpirrolidona (PVP). Véase, por ejemplo, col. 11, líneas 12-17. Concretamente, el Ejemplo 13, (col. 20) describe una composición que incluye un proteína morfogenética ósea como el agente biológicamente activo, poli(DL-lactida-co-glicolida) (DL-PLA) como el polímero termoendurecible, N-metil-2-pirrolidona (NMP), como el disolvente orgánico y polivinilpirrolidona como el agente formador de poros.
EP-A-0 430 474 describe una composición que incluye un copolímero de lactida/glicolida, carbonato de propileno como disolvente/plastificante, y un agente para aliviar enfermedades de la cavidad oral. Véase, por ejemplo, página 3, líneas 3-4. Cuando el polímero es poli(lactil-co-glicolida) el carbonato de propileno se puede emplear opcionalmente en combinación con propilenglicol y/o polietilenglicol como otro disolvente portador. Véase, por ejemplo, página 5, última línea a página 6, dos primeras líneas. Así, el Ejemplo VI describe una composición que incluye base de tetraciclina como agente para aliviar enfermedades de la cavidad oral, poli(lactil-co-glicolida) como polímero, carbonato de propileno como disolvente portador, y polietilenglicol 400 como otro disolvente portador.
Sin embargo, la formación de la matriz sólida a partir del sistema de administración fluible no es instantánea. Habitualmente, el proceso puede durar durante un período de minutos a varias horas. Durante este período, la velocidad de difusión del agente biológicamente activo a partir de la composición polimérica coagulante puede ser mucho más rápida que la velocidad de liberación que se presenta a partir de la matriz sólida posteriormente formada. Esta "descarga" inicial de agente biológicamente activo que se libera durante la formación del implante, puede dar lugar a una pérdida del agente activo o a la liberación de una cantidad grande del agente activo. Si el agente activo es particularmente tóxico, esta liberación o descarga inicial es probable que conduzca a efectos secundarios tóxicos y puede producir daños en los tejidos adyacentes.
Por tanto, un sistema de administración fluible que permita la formación in situ de un implante al tiempo que reduzca o elimine el "efecto de descarga" inicial representaría un importante avance. Dichos sistemas de administración permitirían incorporar en un implante, de forma segura, concentraciones más elevadas de un agente activo. Igualmente, mejoraría la eficacia de tales sistemas, puesto que en el implante permanecería un porcentaje mucho mayor del agente activo para su liberación retardada y no se perdería durante la descarga inicial.
Resumen de la invención
La invención está dirigida a una composición polimérica que incluye un polímero base que es un polímero o copolímero farmacéuticamente aceptable, biocompatible, biodegradable y/o bioerosionable, sustancialmente insoluble en un medio acuoso; un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que es miscible a dispersable en un medio acuoso; un agente biológicamente activo; y un aditivo polimérico para la liberación controlada, en donde el aditivo para la liberación controlada es un copolímero en bloque de poli(lactida-co-glicolida)/polietilenglicol (PLG/PEG). Cuando entra en contacto con un entorno acuoso, tal como fluidos del cuerpo o de los tejidos que normalmente rodean a los tejidos u órganos de un organismo, el disolvente orgánico se disipa o se dispersa en el fluido acuoso o del cuerpo. Al mismo tiempo, el polímero base termoplástico sustancialmente insoluble precipita o se coagula para formar una matriz o implante de naturaleza sólida. El agente biológicamente activo queda atrapado o encapsulado dentro de la matriz polimérica a medida que solidifica el implante. El aditivo polimérico para la liberación controlada reduce la descarga inicial del agente biológicamente activo liberado de la composición polimérica a medida que ésta solidifica para formar el implante sólido. Una vez formado el implante sólido, el agente biológicamente activo se libera de la matriz sólida por difusión o disolución desde el interior de la matriz polimérica y/o por degradación de la matriz polimérica.
La invención está dirigida también a métodos de uso de la composición de liberación controlada.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Tal como se emplea aquí, el término "punto de tejido" incluye cualquier tejido de un organismo. Un punto de tejido está rodeado habitualmente por un fluido acuosa o del cuerpo tal como fluido intersticial, sangre, suero, fluido cerebroespinal o fluido peritoneal.
El término "defecto de tejido" en un subconjunto del "punto de tejido" e incluye tejidos, tales como tejido abrasionado, tejido traumatizado, una incisión quirúrgica o tejido reseccionado quirúrgicamente. Ejemplos de defectos de tejidos incluyen, pero no de forma limitativa, incisiones quirúrgicas en un órgano interno tal como un ovario, corazón, hígado, intestino, estómago, etc.
El término "biodegradable" significa que el polímero y/o matriz polimérica de película se degradarán en el transcurso del tiempo por la acción de enzimas, por acción hidrolítica y/o por otros mecanismos similares en el cuerpo humano. Por el término "bioerosionable" se quiere dar a entender que la matriz de la película se erosionará o se degradará en el transcurso del tiempo debido, al menos en parte, al contacto con sustancias encontradas en los fluidos tisulares circundantes o por acción celular. Por el término "bioabsorbible" se quiere dar a entender que la matriz polimérica se disgregará y quedará absorbida dentro del cuerpo humano, por ejemplo, por una célula o tejido. El término "biocompatible" significa que ni el polímero, ni el disolvente ni el implante resultante causan una importante irritación del tejido o necrosis en el punto del tejido.
El término "fluible" significa que la formulación polimérica es de fácil manipulación y puede ser conformada y moldeada dentro del punto del tejido a medida que se coagula. El término "fluible" incluye desde formulaciones con una consistencia de baja viscosidad o similar a la del agua hasta formulaciones de una alta viscosidad, tal como un material de tipo pasta. Convenientemente, la capacidad de flujo de la formulación polimérica permite que la misma se adapte a irregularidades, cavidades, fisuras y/o agujeros existentes en el punto del tejido.
La expresión "sustancialmente insoluble" en un medio acuoso significa que el polímero termoplástico no disuelve en un medio acuoso.
La expresión "soluble" en un disolvente orgánico significa que el polímero termoplástico se disuelve a una concentración de alrededor de 10 a 70% en peso en un disolvente orgánico.
El término "descarga inicial" o "efecto de descarga" se refiere a la liberación de un agente biológicamente activo a partir de la composición polimérica durante las primeras 24 horas después de entrar en contacto al composición polimérica con un fluido acuoso. Se cree que el "efecto de descarga" se debe a la mayor liberación de agente biológicamente activo a partir de la composición polimérica mientras está coagulando para formar un implante sólido y todavía se encuentra en estado fluible.
La presente invención se refiere a un implante biodegradable de formación in situ que es de utilidad como un sistema de administración de un agente biológicamente activo a tejidos y órganos adyacentes o distantes en un animal. La composición polimérica de la invención incluye un polímero base que es un polímero o copolímero termoplástico farmacéuticamente aceptable, biocompatible, biodegradable y/o bioerosinable, sustancialmente insoluble en un medio acuoso; un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que es miscible a dispersable en un medio acuoso; un aditivo polimérico para la liberación controlada; y un agente biológicamente activo. Preferentemente, el aditivo para la liberación controlada es un copolímero en bloque de poli(lactida-co-glicolida)/polietilenglicol (PLG/PEG).
Cuando se pone en contacto con un entorno acuoso, tal como fluidos del cuerpo o de tejidos que normalmente rodean a los tejidos u órganos de un organismo, el disolvente orgánico se disipa o se dispersa en el fluido acuoso o del cuerpo. Al mismo tiempo, el polímero base termoplástico sustancialmente insoluble precipita o se coagula para formar una matriz o película flexible que atrapa o encapsula al agente biológicamente activo. El aditivo polimérico para la liberación controlada reduce la descarga inicial del agente biológicamente activo liberado de la composición polimérica, a medida que ésta se coagula para formar un implante sólido. Debido a que el aditivo polimérico para la liberación controlable es también un polímero termoplástico, el mismo se coagula igualmente para formar una parte de la matriz. Una vez formado el implante sólido, el agente biológicamente activo se libera del implante por difusión o disolución desde el interior de la matriz polimérica y/o el agente biológicamente activo se libera a medida que la matriz se biodegrada, bioerosiona o bioabsorbe.
Polímeros termoplásticos
Los polímeros termoplásticos útiles como polímeros base en la composición polimérica incluyen polímeros farmacéuticamente aceptables que son biodegradables, bioabsorbibles y/o bioerosionables. Los polímeros termoplásticos son capaces de disolverse sustancialmente en un vehículo, o disolvente, soluble en agua para formar una solución. Ejemplos de polímeros biodegradables adecuados incluyen poliactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquilenoxalatos, polialquilensuccinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos) y copolímeros, terpolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros termoplásticos preferidos son polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhídridos y poliortoésteres.
La viscosidad inherente (abreviada como "I.V."; las unidades son en decilitros/gramo) del polímero termoplástico es una medida de su peso molecular y de su tiempo de degradación (por ejemplo, un polímero termoplástico con una viscosidad inherente alta tiene un peso molecular más elevado y un tiempo de degradación más prolongado). Normalmente, un polímero termoplástico con un alto peso molecular proporciona una matriz más fuerte y la matriz requiere más tiempo para degradarse. Por el contrario, un polímero termoplástico con un bajo peso molecular se degrada más rápidamente y proporciona una matriz más blanda. Preferentemente, el polímero termoplástico tiene un peso molecular, como el mostrado por la viscosidad inherente, de alrededor de 0,10 a 1,2 dl/g (medida en cloroformo), más preferentemente de alrededor de 0,10 a 0,40 dl/g.
El peso molecular del polímero termoplástico se puede variar por medio de muchos métodos conocidos en la técnica. La elección del método viene determinada normalmente por el tipo de polímero. Por ejemplo, el grado de polimerización puede ser controlado variando la cantidad de iniciador y/o el tiempo de reacción.
Los polímeros termoplásticos adecuados son solubles en un disolvente orgánico. La solubilidad de un polímero termoplástico en un disolvente varía en función de la cristalinidad, hidrofobicidad, enlace con hidrógeno y peso molecular del polímero. Los polímeros de peso molecular más bajo se disolverán en general más fácilmente en un disolvente orgánico que los polímeros de alto peso molecular. Una composición polimérica que incluye un polímero de alto peso molecular tiende a coagular o solidificar más rápidamente que una composición polimérica que incluye un polímero de bajo peso molecular. Las formulaciones poliméricas que incluyen polímeros de alto peso molecular tienden también a tener una mayor viscosidad en solución que una composición polimérica que incluye un polímero de bajo peso molecular.
La viscosidad de la composición polimérica fluible puede variar desde una baja viscosidad, similar a la del agua, hasta una alta viscosidad, similar de una pasta, dependiendo del peso molecular y concentración del polímero termoplástico usado en la composición. La viscosidad puede variarse de manera que la composición polimérica pueda aplicarse a un tejido del paciente por cualquier técnica conveniente, por ejemplo, mediante pincel, pulverización, extrusión, goteo, inyección o pintado. Dependiendo de la técnica usada para aplicar la composición, se prefieren diferentes viscosidades de la composición polimérica. Por ejemplo, la pulverización, por vía de aerosolización, requiere una composición polimérica que tiene una baja viscosidad. Por el contrario, una composición polimérica con una mayor viscosidad puede ser conveniente para otras técnicas de aplicación, por ejemplo, una composición polimérica que tiene una consistencia de tipo masilla puede resultar más preferible para aplicaciones de regeneración ósea. Normalmente, la composición polimérica incluye alrededor de 10 a 80% en peso, más preferentemente alrededor de 30 a 60% en peso de un polímero termoplástico.
Disolventes orgánicos
Los disolventes orgánicos adecuados son aquellos que son biocompatibles, farmacéuticamente aceptables y miscibles a dispersables en fluidos acuosos o fluidos del cuerpo. El disolvente orgánico es capaz de difundirse, dispersarse o lixiviarse de la composición in situ y pasar al fluido acuoso del tejido o del cuerpo del punto del implante, tal como sangre, suero, linfa, fluido cerebroespinal (CSF) o saliva.
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen compuestos heterocíclicos sustituidos tales como N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona; ésteres de ácido carbónico y de alcoholes alquílicos, tales como carbonato de propileno, carbonato de etileno y carbonato de dimetilo; ésteres de alquilo de ácidos mono-, di- y tricarboxílicos tales como acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, malonato de dietilo, glutonato de dietilo, citrato de tributilo, succinato de dietilo, tributirín, miristato de isopropilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, triacetato de glicerilo; aquilcetonas tales como acetona y metiletilcetona; alcoholes tales como solcetal, glicerol formal y glicofurol; dialquilamidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida; dimetilsulfóxido (DMSO) y dimetilsulfona; tetrahidrofurano; lactonas tales como N-caprolactona y butirolactona; alquilamidas cíclicas tal como caprolactama; amidas aromáticas tales como N,N-dimetil-m-toluamida y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona; y mezclas y combinaciones de los anteriores. Los disolventes preferidos incluyen N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, acetato de etilo y carbonato de propileno, solcetal, glicerol formal y glicofurol.
Normalmente, la composición polimérica incluye de alrededor de 20 a 90% en peso, más preferentemente de alrededor de 40 a 70% en peso de un disolvente orgánico.
Aditivo polimérico para la liberación controlada
La composición polimérica de la invención incluye también un aditivo polimérico para la liberación controlada. La presencia de un aditivo polimérico para la liberación controlada en la composición polimérica reduce sustancialmente la "descarga inicial" de agente biológicamente activo liberado de la composición polimérica durante las 24 horas iniciales después de la implantación. Tal como aquí se emplea, el término "reduce sustancialmente" significa un descenso de al menos 15% de agente biológicamente activo liberado de la composición polimérica, en comparación con una composición sin dicho aditivo. Preferentemente, el aditivo polimérico para la liberación controlada reduce la descarga inicial de agente biológicamente activo liberado de la composición polimérica en 15-70% aproximadamente, más preferentemente en 30-60% aproximadamente, en comparación con una composición polimérica que no incluye dicho aditivo para la liberación controlada.
De acuerdo con la invención, el aditivo para la liberación controlada es un polímero termoplástico que tiene mitades de poli(lactida-co-glicolida) (PLG) y mitades de polietilenglicol (PEG). Preferentemente, el aditivo para la liberación controlada es un copolímero en bloque de PLG/PEG que incluye de alrededor de 50 a 90 moles % de monómeros de lactida y de alrededor de 50 a 10 moles % de monómeros de glicolida. Más preferentemente, el copolímero en bloque de PLG/PEG incluye de alrededor de 50 a 75 moles % de monómeros de lactida y de alrededor de 50 a 25 moles % de monómeros de glicolida. Preferentemente, la mitad de PEG tiene un peso molecular de alrededor de 1000 a 10000 Daltons, más preferentemente de alrededor de 5000 Daltons. La porción PEG del copolímero en bloque constituye de alrededor de 1 a 20% en peso del peso total del copolímero en bloque. El porcentaje depende del peso molecular del copolímero en bloque preparado y del peso molecular del polietilenglicol usado. De este modo, un copolímero en bloque con un peso molecular medio en peso de 100000 Daltons (I.V. aprox. 0,8 dl/g) preparado con PEG que tiene un peso molecular de 5000 Daltons contendrá alrededor de 5% en peso de PEG. Si se emplea un PEG con un peso molecular de 1000 Daltons, el copolímero en bloque incluirá alrededor de 1% en peso de
PEG.
La viscosidad inherente (abreviado como "I.V."; las unidades son en decilitros/gramo) del aditivo polimérico para la liberación controlada es una medida de su peso molecular. Preferentemente, la viscosidad inherente del aditivo para la liberación controlada es de alrededor de 0,50 a 1,0 dl/g (medida en cloroformo), más preferentemente de alrededor de 0,70 a 0,90 dl/g.
Aditivos poliméricos adecuados para la liberación controlada incluyen cualquier copolímero en bloque de
PLG/PEG con los atributos anteriormente mencionados. Ejemplos de aditivos poliméricos adecuados para la liberación controlada incluyen 50/50 PLG/PEG-5000 (0,81); 70/30 PLG/PEG-5000 (0,73); y 70/30 PLG/PEG-5000
(0,79).
El aditivo polimérico para la liberación controlada está presente en la composición polimérica en una cantidad eficaz para reducir la descarga inicial de agente biológicamente activo liberado de la composición polimérica durante las primeras 24 horas desde la implantación. Preferentemente, la composición polimérica incluye alrededor de 1 a 50% en peso, más preferentemente alrededor de 2 a 20% en peso del aditivo polimérico para la liberación
controlada.
Agente biológicamente activo
La composición polimérica incluye también un agente biológicamente activo. Los agentes biológicamente activos que pueden ser usados solos o en combinación en el sistema polimérico incluyen medicamentos, fármacos u otras sustancias biológica, fisiológica o farmacéuticamente activas, adecuadas, capaces de proporcionar un efecto biológico, fisiológico o terapéutico local o sistémico y capaces de liberarse de la matriz resultante hacia los fluidos tisulares adyacentes o circundantes. Tras la implantación, el agente biológicamente activo llega a incorporarse en la matriz del implante. El agente biológicamente activo es capaz de liberarse de la matriz hacia el fluido tisular adyacente y hacia el tejido u órgano del cuerpo pertinente, adyacente a o distante del punto del implante, preferentemente a una velocidad controlada. La liberación del agente biológicamente activo de la matriz puede variarse, por ejemplo, mediante la solubilidad del agente biológicamente activo en un medio acuoso, la distribución del agente dentro de la matriz, el tamaño, la forma, la porosidad y la solubilidad y biodegradabilidad de la matriz sólida.
El agente biológicamente activo puede ser soluble en la composición polimérica, para formar una mezcla homogénea, o insoluble en la formulación polimérica para formar una suspensión o dispersión. Preferentemente, la formulación polimérica incluye el agente biológicamente activo en una cantidad eficaz para proporcionar el nivel deseado de efecto biológico, fisiológico, farmacológico y/o terapéutico en el animal. La cantidad del agente biológicamente activo incorporado en la bformulación polimérica depende del perfil de liberación deseado, de la concentración de agente biológicamente activo requerida para un efecto biológico y del período de tiempo durante el cual deberá liberarse el fármaco para realizar el tratamiento. En general, no existe un límite superior crítico en cuanto a la cantidad del agente biológicamente activo que se puede incluir en la composición polimérica. Sin embargo, el agente biológicamente activo no deberá estar presente en una concentración tan alta que el agente biológicamente activo altere de manera importante la viscosidad de la composición polimérica e interfiera con su aplicación a un tejido del paciente. El límite inferior de la cantidad de agente biológicamente activo incorporado en la formulación polimérica depende de la actividad del material biológicamente activo y del período de tiempo deseado para el tratamiento. Normalmente, la composición polimérica incluye de alrededor de 2 a 40% en peso, más preferentemente de alrededor de 5 a 10% en peso de un agente biológicamente activo.
Ejemplos de agentes biológicamente activos de utilidad incluyen sustancias capaces de prevenir una infección sistémicamente en un animal o localmente en el punto del defecto, por ejemplo, agentes anti-inflamatorios tales como hidrocortisona o prednisona; agentes antibacterianos tales como penicilina, cefalosporinas, bacitracina, tetraciclina, doxiciclina, gentamicina, quinolinas, neomicina, clindamicina, kanamicina o metranidazol; agentes antiparasíticos tales como quinacrina, cloroquina o vidarabina; agentes antifúngicos tal como nistatina; agentes antivíricos tales como aciclovir, ribarivina o interferones; agentes analgésicos tales como ácido salicílico, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, flurbiprofeno o morfina; anestésicos locales tales como cocaína, lidocaína, bupivacaina y benzocaina; inmunógenos (vacunas) para estimular anticuerpos contra hepatitis, gripe, sarampión, rubéola, tétano, polio y rabia; péptidos tales como acetato de leuprolida (un agonista de LH-RH), nafarelina o ganirelix.
También son agentes biológicamente activos útiles las sustancias capaces de promover el crecimiento y la supervivencia de células y tejidos o de aumentar la función de las células, o precursores metabólicos de las mismas, por ejemplo, una sustancia promotora del crecimiento nervioso tal como un glangliósido o un factor de crecimiento nervioso; un agente promotor del crecimiento de tejidos duros o blandos tal como fibronectina (FN), hormona de crecimiento humana (HGH), un factor estimulador de colonias, proteína morfogénica ósea, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGP), factor de crecimiento derivado de insulina (IGF-I, IGF-II), factor alfa de crecimiento de transformación (TGF-I), factor beta de crecimiento de transformación (TGF-), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) o interleucina-1 (IL-1); un agente osteoinductivo o una sustancia promotora del crecimiento óseo tal como trozos de hueso, o material óseo desmineralizado y liofilizado; agentes antineoplásticos tales como metotrexato, 5-fluoruracilo, floxudirina, adriamicina, vinblastina, cisplatina, anticuerpos específicos a los tumores conjugados a toxinas o factor de necrosis tumoral (TNF).
Otras sustancias útiles incluyen hormonas tales como progesterona, testosterona y hormona estimuladora de folículos (FSH) (control de la natalidad, potenciación de la fertilidad), insulina o somatotrofinas, antihistaminas, tales como difenhidramina o clorfencramina; agentes cardiovasculares tales como digitalis, nitroglicerina, papaverina o estreptoquinasa; agentes anti-úlceras tales como hidrocloruro de cimetidina o yoduro de isopropamida; brocodilatadores tales como sulfato de metaproternal y aminofilina; vasodilatadores tales como teofilina, niacina o minoxidil; agentes para el sistema nervioso central tal como un tranquilizante, agentes bloqueadores \beta-adrenérgicos o dopamina; agentes antisicóticos tales como risperidona, olanzapina; antagonistas de narcóticos tales como naltrexona, naloxona o buprenorfina.
Composiciones poliméricas
La composición polimérica de la invención incluye un polímero base, un disolvente orgánico, un aditivo para la liberación controlada y un agente biológicamente activo. Según la invención, el polímero base es un polímero termoplástico que es soluble en el disolvente orgánico y el disolvente orgánico es miscible a dispersable en un medio acuoso, tal como fluidos del cuerpo o de los tejidos. Tras el contacto con un medio acuoso, el disolvente orgánico se difunde o se disipa de la composición polimérica y pasa al medio acuoso y el polímero base precipita o se coagula lentamente para formar una matriz sólida. El aditivo para la liberación controlada reduce la descarga de agente biológicamente activo liberado de la composición polimérica a medida que ésta se coagula para formar la matriz o implante de naturaleza sólida. El aditivo para la liberación controlada es preferentemente un copolímero en bloque de PLG/PEG.
La concentración de polímero (tanto del polímero base como del aditivo para la liberación controlada) en la composición polimérica puede afectar a la velocidad a la cual se coagula la composición para formar una matriz (por ejemplo, una composición polimérica con una concentración más alta de polímero puede coagularse más rápidamente).
El porcentaje de polímero presente en la composición puede afectar también a la viscosidad de la composición polimérica. Por ejemplo, una composición que tiene un mayor porcentaje en peso de polímero es habitualmente más espesa y más viscosa que una composición que tiene un porcentaje menor en peso de polímero. Una composición más viscosa tiende a fluir más lentamente. Por tanto, en algunos casos puede preferirse una composición que tiene una viscosidad más baja, por ejemplo, cuando la aplicación de la formulación se efectúa por medio de una pulverización de aerosol.
Formación de una matriz polimérica
En general, un implante o matriz sólido se forma dispensando la composición polimérica fluible bien dentro de un tejido o bien sobre la superficie de un tejido que está rodeado por un medio acuoso. La composición se puede aplicar a un tejido del paciente por cualquier técnica conveniente, por ejemplo, empleando un pincel, por pulverización, por extrusión, por goteo, por inyección o mediante pintado.
Opcionalmente, después de aplicar la composición polimérica a un defecto de un tejido, puede aplicar una solución acuosa, tal como una solución de salina, sobre la composición polimérica para potenciar la coagulación del polímero termoplástico y formar así la matriz.
La matriz polimérica
Cuando la composición polimérica se aplica a un tejido, el disolvente orgánico se disipa lentamente en los fluidos acuosos o corporales circundantes y el polímero termoplástico sustancialmente insoluble precipita o se coagula para formar una matriz polimérica. El aditivo polimérico para la liberación controlada reduce la descarga inicial de agente biológicamente activo liberado de la composición polimérica a medida que ésta se coagula para formar un implante sólido. Una vez formado el implante sólido, el agente biológicamente activo se libera del implante por difusión o disolución desde el interior de la matriz polimérica y/o el agente biológicamente activo se libera a medida que la matriz se biodegrada, bioerosiona o bioabsorbe.
De acuerdo con la invención, la matriz resultante es sólida pero también es capaz de adaptarse a la superficie irregular del tejido.
El implante sólido se biodegradará lentamente dentro del cuerpo y liberará el agente biológicamente activo contenido dentro de su matriz a una velocidad controlada hasta agotarse. Con ciertos fármacos, el polímero se degradará una vez que se ha liberado por completo el agente biológicamente activo. Con otros agentes biológicamente activos, tales como péptidos o proteínas, el agente biológicamente activo se liberará por completo únicamente después de que el polímero se ha degradado hasta un punto en donde el agente biológicamente activo que no se difunde ha quedado expuesto a los fluidos del cuerpo o de los tejidos.
La matriz sólida es capaz de biodegradación, bioerosión y/o bioabsorción dentro del punto de implante del animal. En general, la matriz del implante se disgregará en un período de alrededor de una semana a 12 meses, preferentemente de alrededor de 1 a 6 meses.
Ejemplos de trabajo
Los siguientes ejemplos demuestran la capacidad de los copolímeros en bloque de PEG para reducir la descarga inicial de agente biológicamente activo liberado de las formulaciones poliméricas.
Ejemplo 1 Descarga inicial de acetato de leuprolida a partir de una formulación polimérica preparada usando PLG/PEG-5000 como único polímero
Este experimento in vivo se realizó para medir la descarga inicial (liberación a partir de la composición polimérica en el plazo de las primeras veinticuatro (24) horas desde la implantación) de un agente biológicamente activo (acetato de leuprolida) a partir de una composición polimérica que incluía 70/30 PLG/PEG-5000 (0,73) como el único polímero base.
A continuación se ofrece una explicación de la notación usada para designar los polímeros usados en todos los ejemplos de trabajo: El copolímero en bloque de PLG/PEG incluía polietilenglicol que tiene un peso molecular de 5000 Daltons. Este es designado por la siguiente notación: PEG-5000. El copolímero en bloque de PLG/PEG se formó combinando el PEG con 70 moles % de monómeros de lactida y 30 moles % de monómeros de glicolida. Este es designado por la siguiente notación: 70/30 PLG. La viscosidad inherente del copolímero en bloque de PLG/PEG fue de 0,73 dl/g y es designada como (0,73).
Para el experto en la materia resultarán familiares los métodos de preparación de copolímeros en bloque, tal como 70/30 PLG/PEG-5000 (0,73). Además, el copolímero en bloque de 70/30 PLG/PEG-5000 puede ser adquirido en Birmingham Polymers, Inc. Birmingham, Alabama.
Se formó una composición polimérica que incluía 70/30 PLG/PEG-5000 (0,73) como polímero base, dimetilsulfóxido (DMSO) como disolvente orgánico y acetato de leuprolida (LA) como agente biológicamente activo.
El copolímero en bloque de PLG/PEG y el DMSO se pesaron y combinaron en una jarra de cristal para formar un mezcla que tiene aproximadamente 35% en peso de polímero y 65% en peso de disolvente. La mezcla fue incubada en un sacudidor y agitada suavemente a temperatura ambiente hasta que el polímero se disolvió por completo para formar una solución polimérica fluible transparente.
Se combinó entonces el LA con la solución polimérica fluible para formar una composición polimérica fluible que comprende alrededor de 3% en peso de LA y alrededor de 97% en peso de solución polimérica. La composición polimérica fue incubada durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, la composición polimérica se mezcló a fondo empleando una varilla agitadora de cristal y se aspiró en una jeringa de 1 cc que tiene una aguja del calibre 21. Se inyectaron 100 Tl de la composición polimérica subcutáneamente en la región dorsal de cinco ratas (es decir, 100 Tl por rata).
Los implantes fueron recuperados 24 horas después de la administración y analizados respecto a LA residual mediante cromatografía líquida de alta resolución y de fase inversa (RP-HPLC). Los métodos para dicho análisis son conocidos ya para el experto en la materia. La cantidad de LA en el implante se comparó con la cantidad de LA en la composición polimérica y se anotó como el porcentaje de descenso de LA "perdido" por la descarga inicial. Se calculó el porcentaje de liberación para cada implante y los valores fueron promediados para obtener un porcentaje medio de liberación.
Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1. Los datos demuestran que la descarga inicial de LA liberado de la composición polimérica fue de 50%. Este es un porcentaje relativamente alto de agente biológicamente activo que se pierde durante las primeras 24 horas después de la implantación. Por tanto, el PLG/PEG no parece proporcionar una "descarga inicial" deseable de agente biológicamente activo cuando se utiliza como el polímero base.
TABLA 1 Porcentaje de acetato de leuprolida perdido durante las primeras 24 horas después de la implantación para una composición polimérica que tiene PLG/PEG como polímero base
Polímero Base Disolvente Polímero/Disolvente (%) Descarga inicial (%)
70/30 PLG/PEG-5000 (0,73) DMSO 35% en peso PLG/PEG 50
65% en peso DMSO
Ejemplo 2 Efecto de PLG/PEG-5000 como aditivo sobre la descarga inicial de acetato de leuprolida a partir de varias formulaciones poliméricas
Se comprobó la descarga inicial de LA a partir de varias composiciones poliméricas (mostradas en la siguiente Tabla 2) con y sin 70/30 PLG/PEG-5000 (0,73) como aditivo.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, los polímeros base se combinaron con disolvente (DMSO), con y sin 70/30 PLG/PEG-5000 (0,73) como aditivo, en las cantidades mostradas en la Tabla 2, para formar una solución polimérica.
Se cargó un "jeringa macho" (jeringa A) con al solución polimérica. Una segunda "jeringa hembra" (jeringa B) se cargó con el agente biológicamente activo, LA. Poco antes de la inyección, se acoplaron las dos jeringas y sus contenidos se mezclaron empujando los émbolos hacia atrás y hacia delante para formar una composición polimérica que comprendía alrededor de 3% en peso de LA y alrededor de 97% en peso de solución polimérica. Se inyectaron 100 Tl de cada composición polimérica subcutáneamente en la zona dorsal de cinco ratas empleando la jeringa A, la cual tenía una aguja del calibre 21.
Los implantes resultantes fueron recuperados 24 horas después de la administración y analizados respecto a LA residual mediante RP-HPLC, como se ha descrito en Ejemplo 1. Los resultados (valores medios) se muestran en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2 Porcentaje de acetato de leuprolida liberado 24 horas después de la inyección subcutánea en ratas
1
Los resultados de la Tabla 2 demuestran que la mayoría de las composiciones poliméricas sin el aditivo tenían aproximadamente la misma descarga inicial que la composición del Ejemplo 1. (PLG/PEG como polímero base). De manera sorprendente, la presencia de 70/30 PLG/PEG-5000 (0,73) como aditivo disminuye de forma importante la descarga inicial del agente biológicamente activo liberado a partir de una composición polimérica (a valores de 16 a 34%).
Ejemplo 3 Efecto de PLG/PEG-5000 sobre la descarga inicial de floxuridina a partir de varias formulaciones poliméricas-experimentos in vitro
La floxuridina es un agente antineoplástico que ha sido utilizado para quimioterapia de adenocarcinomas avanzados del tracto gastrointestinal. Una formulación polimérica que administra de forma continua floxuridina directamente al punto de acción, durante un largo período de tiempo, puede proporcionar una mejor actividad anti-tumoral al mismo tiempo que reduce la toxicidad sistémica.
Se prepararon varias formulaciones de composiciones poliméricas usando los mismos métodos descritos en Ejemplo 1. Los polímeros base incluían copolímeros de polilactida/glicolida con grupos terminales hidroxi (PLG); copolímero de polilactida/glicolida con grupos terminales ácidos (PLGH); y homopolímero de ácido poliláctico con grupos terminales ácidos (PLAH) (los tres suministrados por Brimingham Polymers, Inc. Birmingham, Alabama). Las composiciones poliméricas incluían el polímero base, un disolvente orgánico (N-metil-2-pirrolidona "NMP") y floxuridina. Se añadió floxuridina a cada solución polimérica para proporcionar una composición final con 10% en peso de floxuridina y 90% en peso de solución polimérica. En la siguiente Tabla 3 se muestran las cantidades de cada constituyente para la composición polimérica de cada formulación.
Se llevó a cabo un ensayo in vitro de la descarga inicial empleando huevos grandes frescos adquiridos en un supermercado local. Se inyectaron aproximadamente 50 Tl de la composición polimérica en cada huevo a través de una aguja del calibre 26. Con cada composición se inyectaron cinco huevos. Los huevos fueron entonces incubados durante 24 horas en un sacudidor orbital a 37ºC que orbita 100 rpm. Después de 24 horas se rompieron todos los huevos y se recogieron los implantes.
El contenido en floxuridina en los implantes fue analizado por RP-HPLC. Se calculó el porcentaje de fármaco liberado en la forma descrita en el Ejemplo 1 anterior.
Como se muestra en la Tabla 3, las composiciones poliméricas que incluían 50/50 PLG/PEG-5000 (0,81) como aditivo muestran una disminución sustancial de floxuridina liberada a partir de la composición polimérica durante la descarga inicial. La adición de 2 a 5% en peso de 50/50 PLG/PEG-5000 (0,81) como aditivo disminuyó de forma importante la descarga inicial de agente biológicamente activo liberado a partir de los implantes poliméricos. Esta reducción de la descarga inicial de agente biológicamente activo liberado se observó para formulaciones poliméricas que incluían 50/50 PLG con diferentes viscosidades inherentes (es decir, pesos moleculares). Además, también se observó la reducción de la descarga inicial cuando la formulación polimérica incluía polímeros finalizados con terminales ácidos, tales como PLGH o PLAH.
TABLA 3 Porcentaje de floxuridina liberada en 24 horas después de la inyección en huevos para formulaciones con y sin 50/50 PLG/PEG-5000 (0,81)
2
Ejemplo 4 Efecto de PLG/PEG-5000 sobre la descarga inicial de floxuridina a partir de varias formulaciones poliméricas-experimentos in vivo
Se llevó a cabo un experimento de liberación de fármaco in vivo para comparar la descarga inicial de floxuridina a partir de varias composiciones poliméricas que incluían (1) un aditivo que tiene una mitad de PEG; o (2) copolímero en bloque de PLG/PEG como aditivo. Los aditivos que tienen una mitad de PEG (sin una mitad de PLG) incluían monoestearato de PEG 400 (un homopolímero suministrado por Stepan Company, Maywood, New Jersey) y Pluronic F127 (un copolímero de óxido de etileno/óxido de propileno, suministrado por BASF Corporation, Parsippany, New Jersey).
Las composiciones poliméricas fueron preparadas en la forma descrita en el Ejemplo 3, anteriormente, con 10% en peso de floxuridina. En la siguiente Tabla 4 se muestran las cantidades de los constituyentes en cada solución polimérica.
Se inyectaron alrededor de 50 Tl de cada composición subcutáneamente en la zona dorsal de cinco ratas empleando una aguja de calibre 23. Después de 24 horas, las ratas fueron sacrificadas con CO_{2} y los implantes fueron recuperados cuidadosamente. Se analizó entonces el contenido en floxuridina en los implantes mediante RP-HPLC como anteriormente se ha descrito. El porcentaje de fármaco liberado se calculó en forma antes descrita.
La Tabla 4 muestra el efecto de 50/50 PLG/PEG-5000 (0,81) como aditivo sobre la descarga inicial de floxuridina a partir de los implantes poliméricos como se pronosticó a partir del estudio in vitro en huevos (Ejemplo 3), se observó una reducción drástica en la cantidad de fármaco liberado para cada composición polimérica ensayada, aunque los datos in vivo demuestran generalmente un mayor porcentaje de agente biológicamente activo liberado en el mismo período de tiempo que los datos in vitro.
Los aditivos que tienen una mitad PEG, en ausencia de una mitad de PLG (tal como monoestearato de PEG-400 y Pluronic F127) no parecieron tener el mismo efecto que PLG/PEG a la hora de reducir la descarga inicial de agente biológicamente activo liberado a partir de los implantes.
TABLA 4 Porcentaje de floxuridina liberada en 24 horas después de la inyección subcutánea en ratas para formulaciones con y sin aditivos
3
Ejemplo 5 Efecto de la mitad de PEG del copolímero en bloque de PLG/PEG sobre la descarga inicial de un agente biológicamente activo a partir de varias formulaciones poliméricas
Se prepararon las composiciones poliméricas mostradas en la Tabla 5 usando los métodos descritos en el Ejemplo 3. Se incluyó floxuridina como 10% en peso en cada una de las composiciones poliméricas. Se inyectaron alrededor de 50 Tl de cada composición polimérica en cinco ratas. Después de 24 horas, las ratas fueron sacrificadas y se retiraron los implantes. La cantidad de floxuridina liberada de la composición polimérica se midió en la forma descrita en el Ejemplo 3 anterior. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 5.
Se analizó entonces el contenido en floxuridina en los implantes mediante RP-HPLC como anteriormente se ha descrito. El porcentaje de fármaco liberado se calculó en forma antes descrita.
Los resultados indican que la mitad PEG del copolímero en bloque de PLG/PEG es importante para que el aditivo tenga la capacidad de reducir la descarga de liberación de agente biológicamente activo. Como se muestra en la Tabla 5, las composiciones poliméricas que contienen la misma cantidad de un polímero de PLG sin la mitad PEG no mostraron reducción alguna de la descarga inicial, incluso cuando el polímero PLG sin la mitad PEG tenía un peso molecular comparable al del aditivo de PLG/PEG.
TABLA 5 Porcentaje de floxuridina liberada en 24 horas después de la inyección subcutánea en ratas para composiciones poliméricas que contienen PLG de alto peso molecular como aditivo
4
Ejemplo 6 Efecto del peso molecular del copolímero en bloque de PLG/PEG a la hora de reducir la descarga inicial de agente biológicamente activo liberado a partir de una composición polimérica
Se prepararon las composiciones poliméricas mostradas en la Tabla 6 usando los métodos descritos en el Ejemplo 3. Se incluyó floxuridina como 10% en peso en cada composición polimérica. Se inyectaron alrededor de 50 Tl de cada composición polimérica en cinco ratas. Después de 24 horas, las ratas fueron sacrificadas y se retiraron los implantes. La cantidad de floxuridina liberada a partir de la composición polimérica se midió en la forma descrita en el Ejemplo 3 anterior. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 6.
La capacidad de PLG/PEG para reducir la descarga parece estar relacionada con el peso molecular del copolímero en bloque de PLG/PEG. Para reducir la descarga inicial de liberación de un agente biológicamente activo, parece ser que el peso molecular del copolímero en bloque de PLG/PEG deberá ser relativamente alto (IV 0,80 dl/g).
Cuando se incorporó 5% de un copolímero en bloque de PLG/PEG que tiene una viscosidad inherente de 0,41 en una solución polimérica que incluía PLG (0,26) como el polímero principal, la liberación inicial de agente biológicamente activo aumentó realmente desde 78% a 83,8%.
Además, parece ser que la capacidad de un aditivo de PLG/PEG para reducir la descarga no se ve afectada por la relación de PLG/PEG.
TABLA 6 Porcentaje de floxuridina liberada en 24 horas después de la inyección subcutánea en ratas para formulaciones que contienen diferentes PLG-PEG's
5
Ejemplo 7 Cantidad de copolímero en bloque de PLG/PEG que es necesaria para reducir la descarga inicial de un agente biológicamente activo liberado a partir de diversas formulaciones poliméricas
Se prepararon las composiciones poliméricas mostradas en la Tabla 7 usando los métodos descritos en el Ejemplo 3. La floxuridina fue incluida en cada composición polimérica en una cantidad de 10% en peso. Se inyectaron alrededor de 50 Tl de cada composición polimérica en cinco ratas. Después de 24 horas, las ratas fueron sacrificadas y se retiraron los implantes. La cantidad de floxuridina liberada de la composición polimérica se midió en la forma descrita en el Ejemplo 3 anterior. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 7.
La capacidad del copolímero en bloque de PLG/PEG añadido a la composición polimérica parece afectar a la reducción de la descarga inicial de liberación de agente biológicamente activo. La cantidad óptima a la cual se consigue la máxima reducción de la descarga es de alrededor de 1 a 5%. Para la composición polimérica de este experimento, la cantidad óptima es de alrededor de 2,5% de la cantidad total de polímero en la composición polimérica (Tabla 7). Es posible que dicha cantidad óptima pueda variar para diferentes polímeros o diferentes agentes biológicamente activos usados en una formulación dada, dependiendo de la hidrofilicidad del polímero base o del agente biológicamente activo, del peso molecular del polímero base y de las características de difusión del agente biológicamente activo dentro de la matriz polimérica.
TABLA 7 Porcentaje de floxuridina liberada en 24 horas después de la inyección subcutánea en ratas para formulaciones que contienen cantidades variables de PLG-PEG-5000 (0,81)
6
Ejemplo 8 Efecto del copolímero en bloque de PLG/PEG sobre la descarga inicial de un anestésico local a partir de diversas formulaciones poliméricas
Se formaron las composiciones poliméricas mostradas en la Tabla 8 usando el método descrito en el Ejemplo 3. En cada composición polimérica se incluyó 10% (p/p) de un anestésico local (Lidocaina Base o Lidocaina HCl).
Se inyectaron alrededor de 100 Tl de cada composición polimérica intramuscularmente (IM) en la pata trasera de cinco ratas. Los implantes fueron recuperados después de 24 horas y analizados respecto al contenido en fármaco mediante RP-HPLC.
Los resultados indicados en la Tabla 8 demuestran que el aditivo de PLG/PEG reduce la descarga inicial de ambos agentes biológicamente activos. Se obtiene una reducción más drástica con la forma de hidrocloruro más hidrófila del fármaco.
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TABLA 8 Porcentaje de anestésico liberado en 24 horas después de inyecciones intramusculares en la formulación con y sin 50/50 PLG/PEG-5000 (0,81)
7

Claims (27)

1. Una composición polimérica para formar un implante de liberación controlada dentro de un cuerpo, que comprende:
una cantidad eficaz de un polímero base termoplástico, biocompatible, biodegradable que es insoluble en fluidos acuosos o fluidos del cuerpo;
un disolvente orgánico biocompatible que es soluble en el fluido acuoso o fluido del cuerpo;
un aditivo polimérico para la liberación controlada, en donde el aditivo polimérico para la liberación controlada es un copolímero en bloque de poli(lactida-co-glicolida)/polietilenglicol; y
un agente biológicamente activo;
en donde la composición polimérica es capaz de formar el implante de liberación controlada mediante disipación o dispersión del disolvente orgánico dentro del cuerpo.
2. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el polímero base se elige del grupo consistente en poliactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquilenoxalatos, polialquilensuccinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos) y copolímeros, terpolímeros y combinaciones de los mismos.
3. Una composición polimérica según la reivindicación 2, en donde el polímero base tiene una viscosidad inherente de 0,10 a 1,20 dl/g.
4. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico se elige del grupo consistente en compuestos heterocíclicos sustituidos, ésteres de ácido carbónico y de alcoholes alquílicos, ésteres de alquilo de ácidos monocarboxílicos, ésteres de alquilo de ácidos dicarboxílicos, ésteres de alquilo de ácidos tricarboxílicos, alquilcetonas, alcoholes, dialquilamidas, demetilsulfóxido (DMSO), dimetilsulfona, tetrahidrofurano, lactonas, aquilamidas cíclicas, amidas aromáticas, mezclas y combinaciones de los anteriores.
5. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico se elige del grupo consistente en N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, carbonato de propileno, carbonato de etileno, carbonato de dimetilo, acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, malonato de dietilo, glutonato de dietilo, citrato de tributilo, succinato de dietilo, tributirín, miristato de isopropilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, triacetato de glicerilo, acetona, metiletilcetona, solcetal, glicerol formal, glicofurol, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilsulfona, tetrahidrofurano, N-caprolactona, butirolactona, caprolactama, N,N-dimetil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, mezclas y combinaciones de los anteriores.
6. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico se elige del grupo consistente N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, carbonato de propileno, solcetal, glicerol formal y glicofurol.
7. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el copolímero en bloque de poli(lactida-co-glicolida)/polietilenglicol incluye de 50 a 90 moles % de monómeros de lactida y 50 a 10 moles % de monómeros de glicolida.
8. Una composición polimérica según la reivindicación 7, en donde el copolímero en bloque de poli(lactida-co-glicolida)/polietilenglicol tiene una viscosidad inherente de 0,50 a 1,00 dl/g.
9. Una composición polimérica según la reivindicación 1, que comprende de 1 a 50% en peso del aditivo para la liberación controlada.
10. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo se elige del grupo consistente en agente anti-inflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antiparasíticos, agentes antifúngicos, agentes analgésicos, anestésicos locales, inmunógenos, hormonas, péptidos, antihistaminas, agentes cardiovasculares, agentes anti-úlceras, brocodilatadores, vasodilatadores, agentes para el sistema nervioso central, agentes bloqueadores \beta-adrenérgicos, agentes antisicóticos y antagonistas de narcóticos.
11. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo es lidocaína base.
12. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo es lidocaína HCl.
13. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo es floxuridina.
14. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo es acetato de leuprolida.
15. Una composición polimérica según la reivindicación 1, en donde el agente biológicamente activo es una sustancia capaz de promover el crecimiento y la supervivencia de células.
16. Uso de la composición polimérica según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para formar un implante de liberación controlada in situ dentro de un cuerpo, comprendiendo la composición:
una cantidad eficaz de un polímero base termoplástico, biocompatible, biodegradable que es insoluble en fluidos acuosos o fluidos del cuerpo;
un disolvente orgánico biocompatible que es soluble en el fluido acuoso o fluido del cuerpo;
un aditivo polimérico para la liberación controlada, en donde el aditivo polimérico para la liberación controlada es un copolímero en bloque de poli(lactida-co-glicolida)/polietilenglicol; y
un agente biológicamente activo;
en donde la composición polimérica es capaz de formar el implante de liberación controlada mediante disipación o dispersión del disolvente orgánico dentro del cuerpo.
17. Uso según la reivindicación 16, en donde el polímero base se elige del grupo consistente en poliactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquilenoxalatos, polialquilensuccinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos) y copolímeros, terpolímeros y combinaciones de los mismos.
18. Uso según la reivindicación 16, en donde el polímero base tiene una viscosidad inherente de 0,10 a 1,20 dl/g.
19. Uso según la reivindicación 16, en donde el disolvente orgánico se elige del grupo consistente en compuestos heterocíclicos sustituidos, ésteres de ácido carbónico y de alcoholes alquílicos, ésteres de alquilo de ácidos monocarboxílicos, ésteres de alquilo de ácidos dicarboxílicos, ésteres de alquilo de ácidos tricarboxílicos, alquilcetonas, alcoholes, dialquilamidas, demetilsulfóxido (DMSO), dimetilsulfona, tetrahidrofurano, lactonas, aquilamidas cíclicas, amidas aromáticas, mezclas y combinaciones de los anteriores.
20. Uso según la reivindicación 16, en donde el disolvente orgánico se elige del grupo consistente en N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, carbonato de propileno, carbonato de etileno, carbonato de dimetilo, acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, malonato de dietilo, glutonato de dietilo, citrato de tributilo, succinato de dietilo, tributirín, miristato de isopropilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, triacetato de glicerilo, acetona, metiletilcetona, solcetal, glicerol formal, glicofurol, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilsulfona, tetrahidrofurano, N-caprolactona, butirolactona, caprolactama, N,N-dimetil-m-toluamida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, mezclas y combinaciones de los anteriores.
21. Uso según la reivindicación 16, en donde el disolvente orgánico se elige del grupo consistente N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, carbonato de propileno, solcetal, glicerol formal y glicofurol.
22. Uso según la reivindicación 16, en donde el copolímero en bloque de poli(lactida-co-glicolida)/polietilenglicol incluye de 50 a 90 moles % de monómeros de lactida y 50 a 10 moles % de monómeros de glicolida.
23. Uso según la reivindicación 22, en donde el copolímero en bloque de poli(lactida-co-glicolida)/polietilenglicol tiene una viscosidad inherente de 0,50 a 1,00 dl/g.
24. Uso según la reivindicación 16, en donde la composición polimérica comprende de 1 a 50% en peso del aditivo para la liberación controlada.
25. Uso según la reivindicación 16, en donde el agente biológicamente activo se elige del grupo consistente en agente anti-inflamatorios, agentes antibacterianos, agentes antiparasíticos, agentes antifúngicos, agentes analgésicos, anestésicos locales, inmunógenos, hormonas, péptidos, antihistaminas, agentes cardiovasculares, agentes anti-úlceras, brocodilatadores, vasodilatadores, agentes para el sistema nervioso central, agentes bloqueadores \beta-adrenérgicos, agentes antisicóticos y antagonistas de narcóticos.
26. Uso según la reivindicación 16, en donde el agente biológicamente activo es una sustancia capaz de promover el crecimiento y la supervivencia de células.
27. Uso según la reivindicación 16, en donde el agente biológicamente activo se elige del grupo consistente en lidocaína base, lidocaína HCl, floxuridina y acetato de leuprolida.
ES99956779T 1998-10-28 1999-10-28 Composiciones de liberacion controlada para la administracion de liquidos con baja descarga de farmaco. Expired - Lifetime ES2219079T3 (es)

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