ES2272024T3 - Emulsiones para sistemas de administracion in situ. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SUMINISTRA UNA COMPOSICION PARA LA ADMINISTRACION SOSTENIDA DE UN AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO QUE COMPRENDE LA MEZCLA BIOLOGICAMENTE ACTIVA Y UNA FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA. LA COMPOSICION PROTEGE EL AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO DE SU DESTRUCCION MEDIANTE LA COMPOSICION DE LIBERACION CONTROLADA. LA MEZCLA BIOLOGICAMENTE ACTIVA INCLUYE EL AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO Y UN EXCIPIENTE PROTECTOR FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE. LA FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA INCLUYE UN MATERIAL FORMADOR DE MATRIZ, BIODEGRADABLE, FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE QUE ES BASICAMENTE INSOLUBLE EN FLUIDOS ACUOSOS O CORPORALES Y UN SOLVENTE ORGANICO FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE. LA MEZCLA BIOLOGICAMENTE ACTIVA SE COMBINA CON LA FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA PARA FORMAR UNA EMULSION, LA COMPOSICION DE ADMINISTRACION, QUE PUEDE ADMINISTRARSE ENTONCES A UN PACIENTE. EL EXCIPIENTE PROTECTOR PUEDE SER UNA SUBSTANCIA ACUOSA, UNA SUBSTANCIA NO ACUOSA O UNA COMBINACION DE AMBAS. EL MATERIAL FORMADOR DE MATRIZ PUEDE SER UN MATERIAL POLIMERICO, UN MATERIAL NO POLIMERICO O UNA COMBINACION DE AMBOS. EL SOLVENTE ORGANICO PUEDE TENER UNA SOLUBILIDAD QUE OSCILE ENTRE ALTA SOLUBILIDAD EN AGUA Y BAJA SOLUBILIDAD EN AGUA.
Description
Emulsiones para sistemas de administración in
situ.
Se ha realizado una variedad de intentos para
administrar un agente biológicamente activo a un paciente de una
manera continua o sostenida. Sin embargo, los métodos actualmente
disponibles sufren de una o más desventajas o limitaciones.
En muchos sistemas de liberación controlada
convencionales, los agentes activos se incorporan en matrices
sólidas, monolíticas poliméricas. Las matrices se implantan
quirúrgicamente en los cuerpos de los pacientes y controlan la
liberación de agentes activos hacia los sistemas de los pacientes.
Frecuentemente, sin embargo, los tamaños y formas de las matrices y
la implantación quirúrgica llevan a incomodidades y complicaciones
en el paciente. En años recientes, se han desarrollado
microestructuras, tales como microesferas, liposomas,
microcápsulas, micropartículas y nanopartículas, para superar estos
problemas. Las microestructuras contienen los agentes activos y son
introducidas en los cuerpos de los pacientes en forma de
dispersiones. Sin embargo, cuando se insertan en una cavidad
corporal donde hay un considerable flujo de fluidos, tales como la
boca o los ojos, las microestructuras pueden ser retenidas
pobremente debido a su pequeño tamaño y a su naturaleza
discontinua. Los sistemas de microestructura también carecen de
reversibilidad. Si surgen complicaciones después de la
introducción, es difícil retirar las microestructuras sin una
intervención quirúrgica extensa y compleja.
Otros sistemas de administración de liberación
controlada son composiciones que pueden fluir que pueden ser
administradas utilizando una jeringa. Al contacto con los fluidos
corporales, el sistema de administración es transformado in
situ para formar un implante sólido. Ejemplos de composiciones
fluidas poliméricas se describen en las patentes de los Estados
Unidos sobre los Nº 4,938,763; 5,278,201; y 5,278,202. A medida que
el sistema de administración forma una matriz sólida, el agente
activo queda atrapado o encapsulado dentro de la matriz. La
liberación del agente activo sigue entonces las reglas generales de
la disolución o difusión de un fármaco dentro de una matriz
polimérica.
Independientemente de su carácter como matrices
monolíticas, microestructuras, o composiciones fluidas, estos
sistemas de administración no pueden ser utilizados efectivamente
con todos los agentes biológicamente activos. Algunos agentes
biológicamente activos pueden ser destruidos o disueltos por las
formulaciones poliméricas y los vehículos utilizados en esto
sistemas. Por ejemplo, los péptidos o las proteínas pueden ser
desnaturalizados por los solventes utilizados para disolver los
polímeros. Los compuestos de antígenos, ARN o ADN pueden verse
afectados. Los tratamientos celulares también son difíciles de
administrar utilizando sistemas de liberación sostenida conocidos.
Las formulaciones de liberación sostenida proveen frecuentemente un
ambiente que es demasiado rudo para la supervivencia celular y por
lo tanto causa destrucción o muerte de las células. Por lo tanto,
un método mejorado para la liberación sostenida de un agente activo
biológicamente en el cual el agente activo esté protegido de la
formulación de liberación sostenida sería deseable.
La WO-A-9527481
revela una composición de liberación controlada para formar un
implante, que comprende un polímero, un solvente orgánico y un
componente de liberación controlada que incluye un agente activo. La
WO-A-9715285 describe una
composición similar que es no polimérica.
La WO-A-9827962
(solamente relevante bajo el artículo 54 (3) EPC) describe una
composición de gel de depósito inyectable que comprende un
polímero, un solvente, un agente beneficioso y un agente de
emulsificación.
La invención está dirigida a una composición
para administración sostenida como se reivindica en la
reivindicación 1. La composición protege el agente biológicamente
activo de ser destruido por los componentes del sistema de
liberación sostenida.
De acuerdo con la invención, la mezcla
biológicamente activa que contiene el agente biológicamente activo
y el vehículo protector se combinan con la formulación de liberación
controlada, para formar una emulsión (la composición de
administración), justo antes de la administración a un paciente. En
la composición de administración, el agente esquivó biológicamente
permanece suspendido o disuelto en el vehículo protector y por lo
tanto aislado de los componentes de la formulación de liberación
controlada.
La invención provee una composición y método
para la administración de liberación controlada de un agente
biológicamente activo en donde el primer disparo de agentes
biológicamente activo liberado dentro del paciente es reducido, y
donde en el agente biológicamente digo es protegido de la
formulación polimérica. La composición de administración se
administra como un material "que fluye". "Que fluye"
significa que tiene una viscosidad que permitirá el desplazamiento
del material fluido con o sin aplicación de presión una composición
de administración que fluye es manipulable, es desplazable a través
de un orificio de tamaño pequeño ha moderado y puede ser conformada
y moldeada sin el defecto del tejido. Las composiciones que fluyen
en este contexto incluyen aquellas que tienen una consistencia como
la de una emulsión o suspensión con una baja viscosidad o una
consistencia similar a la del agua, como la de un puré o pasta de
alta viscosidad. Ventajosamente, la fluidez de la composición de
administración permite conformar la a las irregularidades, fisuras,
hendiduras, y/o agujeros en el defecto del tejido.
En general, la composición de administración de
la invención consiste de dos componentes de una mezcla
biológicamente activa y una composición de liberación controlada.
La mezcla biológicamente activa, el componente de liberación
controlada y el implante sólido resultante son "biocompatibles"
en cuanto que no causan una irritación sustancial de los tejidos o
necrosis en el sitio de implantación, "biodegradable" significa
que el implante resultante se degrada con el tiempo por acción de
enzimas, acciones hidrolíticas y/u otros mecanismos similares.
"Bio" significa que el implante se erosiona o degrada con el
tiempo debido, al menos en parte, al contacto con sustancias
encontradas en los fluidos de los tejidos circundantes, o por acción
celular. "Bioabsorbible" significa que el implante resultante
es deshecho y absorbido dentro del cuerpo del paciente, por ejemplo,
por una célula o tejido. "Sitio de implante" significa un
sitio, en o sobre el cuál se forma o se aplica la formulación de
liberación controlada, por ejemplo, un tejido suave tal como un
músculo o grasa, o un tejido duro tal como hueso. Ejemplos de otro
sitio de implante incluyen, pero no se limitan a, un tejido de
defecto tal como un sitio de regeneración del tejido; un espacio
vacío tal como una bolsa periodontal, una incisión quirúrgica u
otra bolsa o cavidad formada; una cavidad natural tal como las
cavidades orales, vaginales, rectales o nasales, y la bolsa del
ojo.
La composición de administración de la invención
provee un sistema para liberación continua sostenida de fármacos,
medicamentos y otros agentes biológicamente activos a tejidos
adyacentes o distantes del sitio de administración. En general, la
composición de administración consiste de una emulsión de los
componentes: una mezcla biológicamente activa y una composición de
liberación controlada. La mezcla biológicamente activa incluye un
agente biológicamente activo y un vehículo protector
farmacéuticamente aceptable. La composición de liberación controlada
incluye un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable y una
matriz biodegradable farmacéuticamente aceptable que forma un
material que no se disuelve en medio acuoso.
La mezcla biológicamente activa es combinada con
la composición de liberación controlada para formar la composición
de administración justo antes de administrar la composición de
administración a un paciente. Es importante que la mezcla
biológicamente activa sea combinada con el componente de liberación
controlada seca del momento de la administración, de tal forma que
la composición de administración permanezca como una emulsión
durante su administración. El intervalo entre la formación de la
composición de administración y su administración dependerá de la
estabilidad física y química de la emulsión o dispersión. En
general, puede utilizarse un intervalo de hasta 7 días,
preferiblemente hasta 1 día, más preferiblemente hasta 10 horas, más
preferiblemente hasta 1 hora. Cuando la formulación de liberación
controlada entre en contacto con un medio acuoso, tal como agua o
los fluidos corporales, el solvente orgánico se dispersa en los
fluidos corporales circundantes y el material que forma la matriz
se coagula o precipita para formar un implante sólido en el cual se
atrapa la mezcla biológicamente activa. El agente biológicamente
activo dentro de la mezcla es liberado gradualmente del implante
sólido por difusión, disolución y o biodegradación de la matriz del
implante.
De acuerdo con la invención, un agente
biológicamente activo es combinado con un vehículo para formar una
mezcla biológicamente activa. Según se usa aquí, un agente
biológicamente activo es un agente que es capaz de proveer un
efecto biológico sistémico, fisiológico o terapéutico en el cuerpo
de un paciente. El agente biológicamente activo se combina con el
vehículo para formar una mezcla, que varía en su forma física desde
una solución hasta una emulsión. La solución involucra una
distribución uniforme de los componentes. La emulsión involucra una
mezcla estable de dos o más líquidos inmiscibles que forman una
suspensión o dispersión que tienen una fase continua y una fase
dispersa.
La composición de administración incluye el
agente biológicamente activo en una cantidad efectiva para proveer
el nivel deseado de efecto biológico, fisiológico, farmacológico y/o
terapéutico en el paciente. Generalmente no hay un límite superior
crítico en la cantidad de agente biológicamente activo que puede ser
incluido en la composición. Para un rendimiento óptimo, la
concentración del agente bioactivo no debe ser tan alta que la
composición de liberación controlada no pueda efectivamente
controlar la rata de liberación del agente bioactivo. El límite
inferior de la cantidad de agente bioactivo incorporado en la
composición de administración depende de la actividad del material
bioactivo y el período de tiempo deseado para el tratamiento. En
general, una persona experimentada en la técnica de las
formulaciones puede determinar la cantidad apropiada de agente
biológicamente activo que debe ser incorporado en la composición de
administración como una función de la condición del paciente, las
características físicas del agente biológicamente activo y el
régimen de tratamiento prescrito para la condición del
paciente.
Ejemplos de agentes biológicamente activos
incluyen sustancias capaces de prevenir sistémicamente una infección
en el animal o localmente en el sitio del desorden, por ejemplo,
agentes antiinflamación tales como hidrocortisona, y prednisona;
agentes antibacterianos tales como penicilina, cefalosporinas,
bacitracina, tetraciclina, doxiciclina, gentamicina, quinolinas,
neomicina, clindamicina, kanamicina, agitromicina y metronidazol;
agentes antiparasitarios tales como quinacrina, cloroquina, y
vidarbina; agentes antifúngicos tales como nistatin; agentes
antivirales tales como aciclovir, ribarivina, e interferones;
agentes analgésicos tales como ácido salicílico, acetaminofen,
ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, flurbiprofeno, y morfina;
anestésicos locales tales como cocaína, lidocaína, bupivacaína y
benzocaína; immunógenos (vacunas) para estimulación de anticuerpos
contra la hepatitis, influenza, viruela, rubeola, tétano, polio, y
rabia; péptidos tales como acetato de leuprolida (un agonista de
LH-RH), nafarelina y
ganirelix.
ganirelix.
Sustancias o precursores metabólicos de las
mismas que son capaces de promover el crecimiento y la supervivencia
de células y tejidos o de aumentar el funcionamiento de las células
pueden ser usados también, por ejemplo, una sustancia promotora del
crecimiento de los nervios, tal como un gangliósido un factor de
crecimiento de nervios; un agente promotor del crecimiento de
tejido duro o suave tal como fibronectina (FN), una hormona de
crecimiento humano (HGH), un factor estimulador de colonia, proteína
morfogénica de huesos, factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF), factor de crecimiento derivado de la insulina
(IGF-I,IGF-II), factor alfa de
crecimiento transformador (TGF-\alpha) factor beta
de crecimiento transformador (TGF-\beta), factor
de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) e interleucina uno (L-1); un
agente osteoinductor o una sustancia promotora del crecimiento de
huesos tal como trozos de hueso o material óseo desmineralizado;
agentes anti neoplásticos tales como metotrexato,
5-fluorouracil, adriamicina, vinblastina,
cisplatina, paclitaxel, floxuridina, anticuerpos específicos para
tumores conjugados con toxinas, y factores de necrosis tumoral.
Otros agentes biológicamente activos adecuados
incluyen hormonas tales como progesterona, testosterona, hormona
simuladora de folículo (FSH) (utilizada para el control natal y
mejoramiento de la fertilidad), insulina y somatropinas.
Antihistaminas tales como difenhidramina y clorfencramina; agentes
cardiovasculares tales como digitalis, nitroglicerina, papaverina y
estreptoquinasa; agentes antiulcerosos tales como cimetidina
clorhidrato, e isopropamida yoduro; broncodilatadores tales como
metaproternal sulfato y aminofilina; vasodilatadores tales como
teofilina, niacina y minoxidil; agentes para el sistema nervioso
central tales como tranquilizante, agentes bloqueantes,
b-adrenérgico, y dopamina; agentes antimicóticos
tales como risperidona y olanzapina; antagonistas narcóticos tales
como naltrexona, naloxona y buprenorfina.
Adicionalmente, la composición de administración
de la invención puede ser utilizada para administrar genes que
codifican proteínas biológicamente útiles, tales como la hormona de
crecimiento, el factor de liberación de la hormona de crecimiento,
factores de pituitaria, factores adrenales, actores pancreáticos,
factores de interferón, factores de liberación de prostaglandina y
similares. La composición de administración de la invención también
puede ser utilizada para administrar células, por ejemplo células
tales como fibroblastos, osteoblastos, condrocitos, epitelios
pigmentados retinales, epitelios, células de isleta \beta, células
mesenquimales de tallo, y otras células dentro del cuerpo. Además,
la composición de administración puede ser utilizada para
administrar micropartículas o nanopartículas que normalmente serían
disueltas o destruidas por los solventes orgánicos en el sistema de
administración. Estas micropartículas o nanopartículas pueden
contener agentes biológicamente activos por sí mismos serían
deseables para su administración dentro del cuerpo.
Para más ejemplos de agentes biológicamente
activos adecuados véase la patente de los Estados Unidos
5,234,529.
De acuerdo con la invención, el agente
biológicamente activo se combina con un vehículo protector para
formar una mezcla biológicamente activa. El agente biológicamente
activo es suspendido o atrapado dentro del vehículo protector, y es
aislado del componente de liberación controlada de la composición de
administración. El vehículo protector aísla y protege el agente
biológicamente activo de ser disuelto o destruido por la composición
de liberación controlada. Adicionalmente, puesto que el vehículo
protector aísla el agente biológicamente activo del solvente
orgánico de la composición de administración, el agente
biológicamente activo probablemente se dispersara menos en el medio
acuoso circundante junto con el solvente orgánico. En vez de ello,
el agente biológicamente activo quedará restringido dentro de la
composición de liberación a medida que se solidifica para formar un
implante sólido. Consecuentemente, el disparo inicial de agente
biológicamente activo liberado dentro del sistema del paciente
puede ser
reducido.
reducido.
De acuerdo con la invención, el vehículo
protector es una sustancia no acuosa y es capaz de formar una mezcla
con el agente biológicamente activo de manera que el agente
biológicamente activo bien sea disuelto del vehículo para formar
una solución o suspendido en el vehículo para formar una emulsión o
dispersión es preferible utilizar un vehículo no acuoso, por
ejemplo, con fármacos altamente solubles en agua tales como la
doxiciclina, 5-fluoroacilo e ibuprofeno.
Los vehículos no acuosos incluyen aceites
farmacéuticamente aceptables, ceras de bajo punto de fusión, grasas,
lípidos y otras sustancias farmacéuticamente aceptables que sean
lipofílicas, sustancialmente insolubles en agua, fluidas, y
biodegradables y/o eliminables por procesos naturales del cuerpo del
paciente. Los aceites de plantas tales como los aceites vegetales y
de semillas son incluidos. Ejemplos incluyen aceites hechos a
partir de maíz, sésamo, canoli, soja, castor, cacahuete, oliva,
araquis, maíz, almendra, linaza, cártamo, girasol, colza, coco,
palma, babassu, y algodón; grasas tales como triglicéridos, y
lípidos tales como ácidos grasos y ésteres.
La mezcla biológicamente activa también puede
incluir otros componentes tales como agentes emulsificantes,
surfactantes, excipientes, colorantes y similares para estabilizar
las emulsiones o proteger los agentes biológicamente activos.
La composición de administración de la invención
también incluye una formulación de liberación controlada que
incluye un material que forma una matriz y un solvente.
De acuerdo con la invención, el sistema de
administración controlada incluye un material formador de matriz.
El material formador de matriz puede ser hecho de un polímero,
copolímero o no polimérico biocompatible, que sea sustancialmente
insoluble en fluidos acuosos, tales como agua o fluidos corporales,
y que sea biodegradable y/o bioerosionable dentro del cuerpo de un
animal. Según se usa aquí, "sustancialmente insoluble"
significa que el material formador de matriz no se disuelve en un
medio acuoso. El material formador de matriz es capaz de ser al
menos parcialmente solubilizado en un solvente orgánico. Según se
usa aquí, "al menos parcialmente solubilizado" significa que
el material formador de matriz se disuelve en una concentración de
aproximadamente 10% a aproximadamente 70% en peso en el solvente
orgánico.
Al ponerse en contacto con un ambiente acuoso,
tal como los fluidos corporales de un paciente, el solvente
orgánico de la composición de administración controlada se disipa o
dispersa en los fluidos acuosos circundantes y material formador de
matriz se coagula o precipita para formar un implante sólido. Cuando
la composición de administración controlada se administra en
combinación con una mezcla biológicamente activa, tal como las
descritas anteriormente, el agente biológicamente activo es atrapado
en el implante sólido. A medida que la matriz del implante se
degrada con el tiempo, el agente biológicamente activo es liberado
en los fluidos de los tejidos adyacentes a una rata controlada. La
rata a la cual el agente biológicamente activo es liberado de la
matriz puede ser variada, por ejemplo, mediante la solubilidad del
agente biológicamente activo en un medio acuoso, la distribución
del agente dentro de la matriz, y el tamaño, forma, porosidad,
solubilidad, y biodegradabilidad de la matriz.
La concentración de material formador de matriz
del solvente orgánico puede variar dependiendo de la viscosidad
deseada de la composición de administración. En aplicaciones donde
la composición de administración es inyectada con jeringas y agujas
estándar, la viscosidad tiene que ser suficientemente baja para
permitir que el material sea fácilmente inyectado. En otras
aplicaciones tales como cataplasmas o pastas, la viscosidad puede
ser mucho más alta. Puesto que los materiales no poliméricos
tienden a tener pesos moleculares relativamente bajos, forman
soluciones con bajas viscosidades que pueden ser inyectadas a través
de jeringas y agujas estándar.
Típicamente, la concentración del material
formador de matriz varía desde aproximadamente 0. 1 gramos por
mililitro de solvente hasta aproximadamente 3 gramos por mililitro
de solvente, preferiblemente desde aproximadamente 0. 5 g hasta
aproximadamente 2 g por mililitro.
Los materiales poliméricos adecuados incluyen
polímeros o copolímeros, tales como polímeros termoplásticos y
polímeros que son biocompatibles, biodegradables, bioerosionables
y/o bioabsorbibles y son sustancialmente insolubles en fluidos
acuosos. Ejemplos de polímeros termoplásticos adecuados son aquellos
que tienen fórmulas que incorporan unidades monoméricas que
incluyen lactidas, glicolidos, caprolactonas, anhídridos, amidas,
uretanos, esteramidas, ortoésteres, dioxanonas, acetales, cetales,
carbonatos, fosfazenos, hidroxibutiratos, hidroxivaleratos,
alquilen oxalatos, alquilen succinatos, y aminoácidos. Las fórmulas
pueden incorporar una unidad monomérica sencilla o puede ser
copolímeros o terpolímeros de dos o más de estas unidades
monoméricas anteriores, siendo el orden numérico aleatorio o de
bloque. Las combinaciones o mezclas físicas de estos polímeros,
copolímeros y terpolímeros también pueden ser empleadas. Se
prefieren los polímeros de lactida, caprolactona, glicolido e
hidroxibutirato y copolímeros de las unidades monoméricas de estas
unidades monoméricas preferidas.
Los materiales no poliméricos adecuados incluyen
esteroles tales como colesterol, estigmasterol,
\beta-sitosterol, y estradiol; colesteril ésteres
tales como colesteril estearato; ácidos grasos
C_{12}-C_{24} tales como ácido láurico, ácido
mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido
behénico y ácido lignocérico; mono-, di-, triacilglicéridos
C_{18}-C_{36} tales como gliceril monooleato,
gliceril monolinoleato, gliceril monolaurato, gliceril
monodocosanoato, gliceril monomiristato, gliceril monodicenoato,
gliceril dipalmitato, gliceril didocosanoato, gliceril dimiristato,
gliceril didecenoato, gliceril tridocosanoato, gliceril
trimiristato, gliceril tridecenoato, glicerol triestearato y
mezclas de los mismos, ésteres de sacarosa de ácidos grasos tales
como sacarosa diestearato y sacarosa palmitato; ésteres de sorbitan
de ácidos graos, tales como sorbitan monoestearato, sorbitan
monopalmitato y sorbitan triestearato; alcoholes grasos
C_{16}-C_{18} tales como cetil alcohol,
miristil alcohol, estearil alcohol, y cetoestearil alcohol; ésteres
de alcoholes grasos y ácidos grasos tales como cetil palmitato y
cetearil palmitato; anhídrido de ácidos graos tales como anhídrido
esteárico; fosfolípidos que incluyen fosfotidilcolina (lecitina),
fosfotidilserina, fosfotidiletanolamina, fosfotidilinositol, y
derivados de los mismos; esfingosina y derivados de los mismos;
esfingomielinas tales como estearil, palmitoil, y tricosanil
esfingomielinas; ceramidas tal como estearil y palmitoil ceramidas;
glicoesfingolípidos; lanolina y lanolin alcoholes; y combinaciones
y mezclas de los mismos. Materiales no poliméricos preferidos
incluyen colesterol, gliceril monoestearato, glicerol triestearato,
ácido esteárico, anhídrido esteárico, gliceril monooleato, gliceril
monolinoleato, y monoglicéridos acetilados.
El material formador de matriz es combinado con
un solvente orgánico adecuado para formar la formulación de
liberación controlada. Por contacto con un medio acuoso, tal como
agua o fluidos corporales, el solvente orgánico se difunde o
dispersa dentro del medio acuoso circundante y el material formador
de matriz, es sustancialmente insoluble en fluidos acuosos, se
precipita o coagula para formar un implante sólido.
Los solventes adecuados para uso en la presente
formulación de polímeros son aquellos que sean biocompatibles,
farmacéuticamente aceptables, y que al menos parcialmente disuelvan
el material polimérico o no polimérico. De acuerdo con la
invención, el solvente tiene una solubilidad en medio acuoso que
varía desde inmiscible hasta dispersable y es capaz de difundirse
en un medio acuoso, por ejemplo, fluidos tisulares, tal como suero
sanguíneo, linfa, fluido cerebro espinal (CSF) y saliva. Además, el
solvente es preferiblemente biocompatible
La solubilidad o miscibilidad del material
formador de matriz en un solvente particular puede variar de acuerdo
con factores tales como la cristalinidad, hidrofilicidad, capacidad
de formar puentes de hidrógeno y peso molecular. Consecuentemente,
el peso molecular y la concentración del material formador de matriz
pueden ser ajustados para modificar la solubilidad del material
formador de matriz en la formulación de liberación controlada.
Preferiblemente, el material formador de matriz tiene un bajo grado
de cristalización, un bajo grado de puentes de hidrógeno, baja
solubilidad en agua y alta solubilidad en solventes orgánicos.
El solvente orgánico puede tener solubilidad en
agua que varíe desde una alta solubilidad en agua, esto es, desde
aquéllos que forman una solución al 20% en peso en agua hasta
aquéllos que son completamente visibles en todas sus propiedades,
hasta una baja solubilidad en agua, es decir aquellos que forman una
solución con menos de 20% en peso de la solución en agua. Un
solvente orgánico con una "alta" solubilidad en agua se
difundirá o disipará rápidamente a partir de la composición de
administración hacia los fluidos acuosos circundantes. Así, el
material formador de matriz se precipita o coagula rápidamente para
formar un implante sólido. Según se usa aquí, "rápidamente"
significa que el implante sólido toma aproximadamente desde 1 hasta
aproximadamente 120 minutos para formarse, más preferiblemente,
desde 1 hasta aproximadamente 30 minutos. Típicamente, un solvente
con "alta" solubilidad en agua tiene una solubilidad en agua
desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90% en peso.
En contraste, un solvente orgánico que tiene una
"baja" solubilidad en un medio acuoso se disipará lentamente
en el medio acuoso. Así el material formador de matriz precipitado
coagula lentamente para formar un implante sólido. Según se usa
aquí, "lentamente" significa que el implante sólido toma
aproximadamente de 5 horas hasta aproximadamente 30 horas para
formarse, más preferiblemente toma aproximadamente desde 5 horas
hasta aproximadamente 10 horas para formarse. Típicamente, un
solvente orgánico con "baja" solubilidad en agua tiene una
solubilidad en agua de aproximadamente 2% hasta aproximadamente 20%
en peso.
Un solvente de alta solubilidad en agua puede
utilizarse en la composición de liberación controlada.
Preferiblemente, se usa un solvente de alta solubilidad en agua
cuando se requiere de un tiempo corto de solidificación para el
sistema de liberación controlada con el fin de formar un implante
sólido que mantenga su forma y permanezca en su lugar.
Solventes orgánicos de alta solubilidad en agua
útiles incluyen, por ejemplo compuestos heterocíclicos sustituidos
tales como
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) y 2-pirrolidona; ácidos C_{2} a C_{10}
alcanóicos tales como ácido acético, ácido láctico y ácido
heptanóico; ésteres de hidroxiácidos tales como metil lactato, etil
lactato, alquil citrato y similares; monoésteres de acs
policarboxílicos tales como ácido monometil succínico, ácido
monometil cítrico y similares, alcohol éteres tales como
2-etoxietanol, etilen glicol dimetil éter,
glicofurol y glicerol formal; alcoholes tales como etanol y
propanol; polihidroxi alcoholes tales como propilen glicol,
polietilen glicol (PEG), glicerin (glicerol),
1,3-butilenoglicol, e isopropilideno glicol
(2,2-dimetil-1,3-dioxolona-4-metanol;
solcetal; dialquilamidas tales como dimetilformamida,
dimetilacetamida; dimetilsulfóxido (DMSO) y dimetilsulfona;
lactonas tales \varepsilon-caprolactona and
butirolactona; alquil amidas cíclicas tales como caprolactama;
amidas aromáticas;
y mezclas y combinaciones de las mismas.
Solventes preferidos incluyen
N-metil-2-pirrolidona,
2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, etil lactato,
glicofurol, glicerol formal, e isopropiliden glicol.
Un solvente de baja solubilidad en agua puede
ser utilizado en la composición de liberación controlada.
Preferiblemente, un solvente de baja solubilidad en agua se utiliza
cuando es deseable tener una baja rata de coagulación para el
implante sólido, por ejemplo, en aplicaciones donde el implante no
necesita mantener su forma y donde es deseable que la composición
de liberación controlada fluya hasta acomodarse más fácilmente en el
sitio adecuado del tejido y prevenir daños tisulares, tal como en
una inyección intramuscular.
Ejemplos de solventes de baja solubilidad en
agua incluyen etil acetato, propileno carbonato, dietil malonato
ésteres de ácido carbónico y alquil alcoholes tales como propileno
carbonato, etilen carbonato y dimetil carbonato alquil ésteres de
ácidos mono-, di-, y tricarboxílico, tales como
2-etioxietil acetato, etil acetato, metil acetato,
etil butirato, dietil malonato, dietil glutonato, tributil citrato,
dietil succinato, tributirin, isopropil miristato, dimetil adipato,
dimetil succinato, dimetil oxalato, dimetil citrato, trietil
citrato, acetil tributil citrato, gliceril triacetato;
N,N-dimetil-mtoluamida;
1-dodecil-azacicloheptan-2-ona;
alquil cetonas tales como metil etil cetona, tetrahidrofurano así
como otros carbonilos, éter, carboxílico éster, amida y compuestos
orgánicos líquidos que contienen hidroxi y que tienen alguna
solubilidad en agua. Propilen carbonato, etil acetato, trietil
citrato, isopropil miristato, y gliceril triacetato. Se prefieren
propilen carbonato, etilacetato, trietil citrato, isopropil
miristato, y gliceril triacetato por su biocompatibilidad y
aceptación farmacéutica.
Adicionalmente, pueden usarse mezclas de los
anteriores solventes de alta y baja solubilidad en agua que proveen
grados variables de solubilidad para el material formador de matriz
con el fin de alterar la rata de coagulación del material formador
de matriz. Ejemplos incluyen una combinación de
N-metil-2-pirrolidona
y propilen carbonato, que provee un solvente más hidrófobo que la
N-metil-2-pirrolidona
sola, y una combinación de
N-metil-2-pirrolidona
y polietilenglicol, que provee un solvente más hidrofílico que la
N-metil-2-pirrolidona
sola.
Los agentes surfactantes y/o de emulsión tales
como dodecilsulfato de sodio o alcohol polivinílico pueden añadirse
par a la composición de administración para mejorar o estabilizar la
emulsión. Una emulsión "estable" es aquélla en los la cual los
componentes no se separan de la emulsión en un tiempo corto tal como
1-24 horas. La literatura sobre la
microencapsulación con polímeros biodegradables proporciona
materiales apropiados y condiciones apropiadas para las
emulsiones.
Otros aditivos incluyen agentes de modificación
de la rata de liberación tales como los discutidos en la patente de
los Estados Unidos Nº 5,702,716 que fue otorgada a partir de la
solicitud serie 0 7/7767,816, presentada el 15 de octubre de
1991.
La composición de administración de la invención
es una emulsión de la mezcla biológicamente activa en la
formulación de liberación controlada. Mientras que el término
"emulsión" se utiliza típicamente en relación con dos líquidos
inmiscibles, en el contexto de esta invención también se usa en
relación con un líquido y una pasta, un cataplasma o un
semisólido.
Para preparar la composición de administración
de la invención puede utilizarse cualquier técnica conocida para
suspender, dispersar, o emulsificar un material con otro. Para la
presente invención tales técnicas involucran la combinación de la
mezcla biológicamente activa y de la formulación de liberación
controlada y bien simultánea o subsecuentemente agitar, oscilar,
revolver, raspar, agitar, frotar, burbujear, o manipular de alguna
otra manera para formar pequeñas partículas, gotitas o micelos del
material biológicamente activo dentro de la formulación de
liberación controlada. Adicionalmente, el material biológicamente
activo puede ser asperjado, proyectado como aerosol, o convertido o
disminuido de tamaño de otra manera, en pequeñas gotitas o
partículas que son entonces combinadas con la formulación de
liberación controlada.
En una preparación típica, una jeringa de tamaño
apropiado que contiene la mezcla biológicamente activa que fluye es
conectada a una jeringa de tamaño apropiado llena hasta la mitad con
la formulación de liberación de control que fluye. El émbolo de la
jeringa que contiene la mezcla es accionado para transportar la mesa
la Asia la jeringa de formulación con los émbolo de las dos
jeringas se hacen actuar recíprocamente un cierto número de veces
para agitar la mezcla y la formulación y convertirla mezcla en
pequeñas gotitas suspendidas dentro de la formulación. La
composición de administración que fluye preparada esta lista ahora
para su infección y formación de implante.
En general, un implante sólido se forma
administrando la composición de administración que fluye en un
tejido objetivo fue la superficie de tal tejido. La administración
puede ser lograda mediante una técnica conveniente. Por ejemplo, la
formulación puede ser aplicada por frotamiento, aspersión,
extrusión, goteo, inyección, o pintura. Alternativamente, una
composición de administración que tiene una alta viscosidad, tal
como la de un en plazo una pasta, puede ser administrada formando
una incisión, colocando la composición de administración en el
sitio de implante y cerrando la incisión, por ejemplo, mediante
sutura.
Opcionalmente, después de que la composición de
administración ha sido administrada en el sitio de implante, puede
aplicarse una solución acuosa, tal como una solución salina, sobre
la composición de administración para causar la formación de la
matriz. Esta opción especialmente puede ser utilizada en situaciones
donde el tejido mismo no contiene suficientes fluidos corporales
para causar la formación de la matriz, por ejemplo, tal como en un
defecto óseo.
La composición de administración puede ser
utilizada para administrar un agente biológicamente activo en un
paciente de manera sostenida. La composición de administración de la
invención permite que el agente biológicamente activo sea liberado
en una forma sostenida a la vez que protege el agente biológicamente
activo de la disolución o degradación por parte de la composición
de liberación controlada.
En una primera modalidad, la composición de
administración de la invención puede ser utilizada para proveer una
liberación sostenida de un agente biológicamente activo para
preparar una composición que tenga un efecto de liberación
sostenida cuando se administra a un paciente, un agente
biológicamente activo es combinado con un vehículo protector para
formar una mezcla biológicamente activa. La mezcla biológicamente
activa es combinada entonces con una composición de liberación y se
agita para formar la composición de administración.
La composición de administración puede ser
inyectada en el cuerpo de un paciente utilizando una jeringa y
aguja estándar, tal como una jeringa de 1 ml y una aguja calibre 22.
Cuando la composición de administración se administra a un
paciente, el solvente orgánico se disipa en los fluidos corporales
circundantes. A medida que el solvente se disipa, el material
formador de matriz se precipita o coagula para formar un implante
sólido. Puesto que el agente biológicamente activo está atrapado en
el vehículo y está aislado del solvente orgánico, no se disipa
dentro de los fluidos acuosos circundantes con el solvente orgánico.
En vez de ello, el agente biológicamente activo suspendido en el
vehículo permanece con el material formador de matriz a medida que
éste coagula. Una vez que se ha formado el implante sólido, gotas
del agente biológicamente activo suspendidas en el vehículo
protector quedado atrapadas dentro de la matriz. Dependiendo de su
solubilidad en agua, el vehículo protector puede disiparse rápida,
lenta o indiscerniblemente de la matriz, pero independientemente de
la presencia o ausencia del vehículo protector, el agente
biológicamente activo será liberado con el tiempo desde la matriz o
desde la matriz y el vehículo.
Si el vehículo protector es inmiscible con la
composición de liberación controlada y es inmiscible hasta
ligeramente soluble en agua, se usa preferiblemente para proveer
protección del agente biológicamente activo el cual es combinado
entonces con una composición de liberación controlada. Puesto que el
agente biológicamente activo es disuelto o suspendido en el
vehículo protector insoluble en agua, es aislado del solvente
orgánico y del material formador de matriz de la composición de
liberación controlada y el vehículo protector permanece con el
implante al menos sustancialmente a lo largo de la vida del
implante. Esta disposición provee una protección óptima del agente
biológicamente activo contra la disolución o degradación por parte
del solvente orgánico o del material formador de matriz aunque
otros dispositivos que utilizan agentes protectores diferentes que
tienen incluso hasta una solubilidad moderada en agua puede ser
también utilizados. Esta modalidad es particularmente útil cuando
el agente biológicamente activo es particularmente susceptible a la
disolución o degradación, tal como una proteína, un gen, una
nanopartícula polimérica o una célula.
La divulgación anterior enseña a los
experimentados en la técnica los aspectos de la invención incluyendo
como hacer y usar la invención. Los siguientes ejemplos pretenden
proveer una elucidación adicional de la invención.
Ejemplo comparativo
1
Poli(DL-lactida-coglicólido)
con una viscosidad inherente de 0.2 dL/g y contiene grupos carboxilo
terminales (PLGH) fue disuelto en carbonato de propileno (PC) para
formar una solución con 40% en peso de polímero. La solución de
polímero fue añadida entonces a una jeringa de polipropileno con un
acople macho no sé qué. Se añadió agua una segunda jeringa de
polipropileno con un acople Luer-Lok hembra, y las
dos jeringas fueron acopladas entre sí y los contenidos mezclados
de la una hacia la otra entre las dos jeringas por aproximadamente
25 ciclos para formar una emulsión. La emulsión fue extraída hacia
la jeringa con el acople macho, se desconectaron las dos jeringas,
y se conectó una cánula de calibre 20 a la jeringa con el acople
Luer-Lok. La emulsión fue entonces dispuesta en 5
ml de solución reguladora de fosfato (PBS) en un vial de vidrio
donde se coaguló para formar un implante suave gelatinoso pero
intacto.
| Solución PLGH/PC (mL) | Agua (mL) | Emulsión | Implante |
| 0.5 | 0.5 | Buena | Suave, intacta |
| 1.0 | 0.5 | Mejor | Suave, intacta |
Si un agente biológicamente activo sensible tal
como un péptido, proteína, o ADN o una célula fuera disuelto o
dispersado en la fase acuosa, estaría protegido del solvente
orgánico y del polímero.
Ejemplo comparativo
2
PLGH con una viscosidad inherente de 0.2 dL/g
fue disuelto en
N-metil-2-pirrolidona
(NMP) para dar una solución con 40% en peso de polímero. Esta
solución de polímero (0. 5 ml) fue colocada en una jeringa de
polipropileno y mezclada con agua (0. 5 ml) en una jeringa separada
tal como se describió en el ejemplo 1. Al mezclar, la solución
polimérica coaguló inmediatamente en las jeringas para formar un
tapón polimérico sólido, el cual pudo ser removido solamente con
gran dificultad de las jeringas.
PLGH con una viscosidad inherente de 0. 2 fue
disuelto en PC para formar una solución con 40% en peso de polímero.
La solución de polímero fue cargada en una jeringa de polipropileno
y mezclada con aceite de sésamo (SO), aceite de cacahuete (PO), o
aceite de castor (CO; poioxi 35; Incrosas 35 NF; Croda Inc.). En
otra jeringa según se describió en el ejemplo 1 la emulsión que se
formó fue inyectada entonces en 5 ml de agua en un vial de vidrio
para formar un implante suave gelatinoso pero intacto.
| Solución PLGH/PC (mL) | SO(mL) | PO (mL) | CO (mL) | Emulsión | Implante |
| 0.5 | 0.5 | Buena | Suave, intacto | ||
| 1.0 | 0.5 | Buena | Suave, intacto | ||
| 0.5 | 0.5 | Buena | Suave, intacto | ||
| 1.0 | 0.5 | Buena | Suave, intacto | ||
| 0.5 | 0.5 | Regular | Suave, intacto | ||
| 1.0 | 0.5 | Buena | Suave, intacto |
PLGH fue disuelta en NMP para formar una
solución con 40% el peso de polímero. La solución de polímero fue
cargada en una jeringa de polipropileno y mezclada con SO, PO o CO
en otra jeringa como se describió en el ejemplo 1. La emulsión que
se formó fue inyectada entonces en 5 ml de agua en un vial de
vidrio.
| Solución PLGH/PC (mL) | SO(mL) | PO (mL) | CO (mL) | Emulsión | Implante |
| 0.5 | 0.5 | Pobre | Gel transparente | ||
| 1.0 | 0.5 | Pobre | Gel transparente | ||
| 0.5 | 0.5 | Regular | Gel transparente | ||
| 1.0 | 0.5 | Regular | Gel transparente | ||
| 0.5 | 0.5 | Buena | Suave, intacto | ||
| 1.0 | 0.5 | Buena | Suave, intacto |
Poli(DL-lactida)(PLA) con
una viscosidad inherente de 0. 37 dL/g fue disuelto en NMP para dar
una solución polimérica con 37% en peso de polímero. La solución de
polímero fue cargada entonces en una jeringa de polipropileno y
mezclada con aceite de sésamo (SO), aceite de cacahuate (CO) o
aceite de castor (CO) en otra jeringa, según se describió en el
ejemplo 1. La emulsión fue inyectada entonces en un vial de vidrio
en 5 ml de agua para formar un implante suave intacto.
\newpage
| Solución PLGH/PC (mL) | SO(mL) | PO (mL) | CO (mL) | Emulsión | Implante |
| 0.5 | 0.5 | Pobre | Suave, gelatinoso | ||
| 1.0 | 0.5 | Buena | Suave, gelatinoso | ||
| 0.5 | 0.5 | Pobre | Suave, gelatinoso | ||
| 1.0 | 0.5 | Buena | Suave, gelatinoso | ||
| 0.5 | 0.5 | Buena | Suave, intacto | ||
| 1.0 | 0.5 | Buena | Suave, intacto |
Se mezcló agua (0. 25 ml) en una jeringa de
polipropileno y se mezcló con 0. 25 ml de bien aceite de sésamo
(so), aceite de cacahuate (CO), aceite de castor (CO) en otra
jeringa para formar una emulsión agua en aceite. Esta emulsión fue
luego transferida a una jeringa, se desacoplaron las dos jeringas, y
la jeringa que contenía la emulsión agua en aceite fue conectada a
otra jeringa de polipropileno que contenía una solución de PLGH
(viscosidad inherente de 0. 20 dL/g) en carbonato de propileno (PC).
La emulsión agua en aceite y la solución polimérica fueron
mezcladas entonces como se describe en el ejemplo 1 para formar una
emulsión agua en aceite en aceite. Esta emulsión fue inyectada
entonces en 5 ml de agua en un vial de vidrio.
| Solución PLGH/PC (mL) | Agua (mL) | SO(mL) | PO (mL) | CO (mL) | Emulsión | Implante |
| 0.5 | 0.25 | 0.25 | Buena | Suave, intacto | ||
| 1.0 | 0.25 | 0.25 | Buena | Suave, intacto | ||
| 0.5 | 0.25 | 0.25 | Buena | Suave, intacto | ||
| 1.0 | 0.25 | 0.25 | Buena | Suave, intacto | ||
| 0.5 | 0.25 | 0.25 | Buena | Gelatinoso | ||
| 1.0 | 0.25 | 0.25 | Buena | Gelatinoso |
Claims (9)
1. Una composición para administrar un agente
biológicamente activo dentro del cuerpo de un animal que comprende:
una emulsión de una mezcla biológicamente activa y una formulación
de liberación controlada, comprendiendo la mezcla biológicamente
activa el agente biológicamente activo, y un vehículo protector no
acuoso farmacéuticamente aceptable; y comprendiendo la formulación
de liberación controlada un material formador de matriz
biodegradable farmacéuticamente aceptable que no se disuelve en un
fluido acuoso o corporal y un solvente orgánico farmacéuticamente
aceptable, donde el vehículo protector farmacéuticamente aceptable
forma una mezcla con el agente biológicamente activo de manera que
el agente biológicamente activo bien es disuelto en el vehículo o
es suspendido en el vehículo; y donde el vehículo protector no
acuoso farmacéuticamente estable es una sustancia farmacéuticamente
aceptable que es lipofílica, no se disuelve en agua, es fluida, y
es biodegradable y/o eliminable mediante procesos naturales del
cuerpo de un paciente.
2. Una precomposición adecuada para reparar una
composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
recipientes separados de la mezcla biológicamente activa y de la
formulación de liberación controlada, contenedores que están
adaptados para causar una combinación de la mezcla biológicamente
activa y la formulación de liberación controlada.
3. Una composición de la reivindicación 1, donde
el vehículo protector es seleccionado del grupo consistente de un
aceite, grasa y lípido.
4. Una composición de la reivindicación 3, donde
el vehículo protector es un aceite vegetal seleccionado del grupo
de aceites consistente en sésamo, soja, castor, cacahuete, oliva,
araquis, maíz, almendra, maíz, algodón, palma, linaza, girasol,
canoli, cártamo, colza, coco, babassu y almendra.
5. Una composición de la reivindicación 3, donde
el vehículo es una grasa seleccionada del grupo consistente de
monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos.
6. Una composición de la reivindicación 1, donde
el material formador de matriz es un polímero termoplástico
biocompatible, biodegradable, bioerosionable, que no se disuelve en
fluidos acuosos o corporales.
7. Una composición de la reivindicación 1, donde
el material formador de matriz es un material no polimérico.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el vehículo protector farmacéuticamente
aceptable es una grasa o aceite farmacéuticamente aceptable y el
material formador de matriz es un polímero termoplástico
biodegradable, bioerosionable donde el solvente orgánico
farmacéuticamente aceptable tiene una solubilidad en agua de 20% a
90% en peso.
9. Una composición de la reivindicación 8, donde
la composición es una emulsión aceite en aceite, la grasa o aceite
farmacéuticamente aceptable es un aceite vegetal; el polímero
termoplástico farmacéuticamente aceptable, biodegradable,
bioerosionable comprende unidades monoméricas de lactida, glicolida,
caprolactona, o hidroxibutirato, o cualquier combinación de los
mismos, y el solvente orgánico farmacéuticamentes estable es
etanol, N-metil-pirrolidona,
2-pirrolidona, etil acetato, dimetilsulfóxido, etil
lactato, glicofurol, glicerol formal, isopropiliden glicol,
propilen carbonato, trietil citrato, isopropil miristato, o gliceril
triacetato.
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