ES2219319T3 - Derivados de amida. - Google Patents

Derivados de amida.

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ES2219319T3 ES00909498T ES00909498T ES2219319T3 ES 2219319 T3 ES2219319 T3 ES 2219319T3 ES 00909498 T ES00909498 T ES 00909498T ES 00909498 T ES00909498 T ES 00909498T ES 2219319 T3 ES2219319 T3 ES 2219319T3
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Abstract

Un derivado de amida de un éster escindible in vivo de un compuesto farmacéuticamente aceptable que contiene un grupo carboxi, seleccionado de un éster alcanoil(C1- 6)oximetílico, éster cicloalcoxi(C3- 8)carboniloxialquílico(C1-6), éster 1, 3-dioxolan-2- ilmetílico, y éster alcoxi(C1-6)carboniloxi-etílico; y en la que R1 o Q cuando es arilo, un sustituyente en Q cuando es arilo, o el grupo arilo en un sustituyente R1 o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo.

Description

Derivados de amida.
Esta invención se refiere a ciertos derivados de amida que son útiles como inhibidores de enfermedad mediada por citoquinas. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de los derivados de amida de la invención, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de la enfermedad mediada por citoquinas.
Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como Factor de Necrosis Tumoral (en lo sucesivo TNF), por ejemplo TNF\alpha, y diversos miembros de la familia de interleuquinas (en lo sucesivo IL), por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. En consecuencia, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que se produce la producción excesiva de citoquinas, por ejemplo producción excesiva de TNF\alpha o IL-1. Se sabe que las citoquinas son producidas por una amplia variedad de células, tales como monocitos y macrófagos, y que dan lugar a una variedad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en enfermedades o afecciones tales como inflamación e inmunorregulación. Por ejemplo, se ha implicado a TNF\alpha e IL-1 en la cascada de señalización celular, lo que se cree que contribuye a la patología de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citoquinas. También se sabe que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNF\alpha precede y media la producción de otras citoquinas, tales como IL-1.
Los niveles anormales de citoquinas también han sido implicados en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos, tales como las prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmunitario, por ejemplo mediante estimulación de linfocitos T auxiliadores, la activación de la actividad de osteoclastos que conduce a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos a partir, por ejemplo, de cartílago, la estimulación de la proliferación celular, y a angiogénesis.
También se cree que las citoquinas están implicadas en la producción y desarrollo de enfermedades tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y gastritis), dermopatía (especialmente psoriasis, eccema y dermatitis) y neumopatía (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica, síndrome disneico agudo del adulto, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica), y en la producción y desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación plaquetaria, angina de pecho, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, lesión por reperfusión, lesión vascular que incluye restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo tales como osteoporosis (incluyendo osteoporosis senil y postmenopáusica), enfermedad de Paget, metástasis ósea, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteoesclerosis, osteoperosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis reumatoide y osteoartritis. La producción excesiva de citoquinas también ha sido implicada en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas, tales como síndrome de choque endotóxico, de choque séptico y de choque tóxico, y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía o lesión del SNC, tales como neurotrauma y apoplejía isquémica. También se ha implicado a la producción excesiva de citoquinas en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que implican la resorción de cartílago o de músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como tumor maligno y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), invasión tumoral y metástasis tumoral, y esclerosis múltiple.
La evidencia del papel central desempeñado por TNF\alpha en la cascada de señalización celular, que da lugar a artritis reumatoide, se proporciona por la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNF\alpha (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
De este modo, se cree que las citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1 son mediadoras importantes de un intervalo considerable de enfermedades y afecciones. En consecuencia, es de esperar que la inhibición de la producción de estas citoquinas y/o la inhibición de los efectos de estas citoquinas será beneficioso en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y afecciones.
Sin desear presuponer que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto sobre un único proceso biológico, se cree que los compuestos inhiben los efectos de citoquinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 quinasa. La p38 quinasa, conocida además como proteína de unión supresora de citoquinas (en lo sucesivo CSBP) y quinasa reactivante (en lo sucesivo RK), es un miembro de la familia de enzimas de proteína quinasas activadas por mitógenos (en lo sucesivo MAP) que se sabe que se activan por estrés fisiológico, tal como el inducido por radiación ionizante, agentes citotóxicos y toxinas, por ejemplo endotoxinas, tales como lipopolisacárido bacteriano, y por una variedad de agentes, tales como las citoquinas, por ejemplo TNF\alpha e IL-1. Se sabe que la p38 quinasa fosforila ciertas proteínas intracelulares que están implicadas en la cascada de etapas enzimáticas que conducen a la biosíntesis y secreción de citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1. Los inhibidores conocidos de p38 quinasa han sido estudiados por G J Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Se sabe que la p38 quinasa existe en isoformas identificadas como p38\alpha y p38\beta.
Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas, tales como TNF, en particular de TNF\alpha, y diversas interleuquinas, en particular IL-1.
En Chemical Abstracts, volumen 77, resumen 19599, se describieron ciertos derivados de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona. Los compuestos descritos incluyeron: 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ia
1
en la que X es -NHCO- o -CONH-;
m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2-6), alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halogeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), o (R^{1})_{m} es un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo
(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6);
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q es arilo, ariloxi, aril-alcoxi(C1-6), arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, cicloalquilo(C3-7), heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-carbamoilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilcarbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoil(C2-6)amino;
y Q está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino, arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o Q está sustituido con un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q, definidos anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un [lacuna] puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6),
y en la que Q, cuando es un grupo heterociclilo, o contiene un grupo heterociclilo o cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en Q, puede llevar 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in-vivo del mismo;
excluyendo 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula Ib
2
en la que m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2-6), alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o (R^{1})_{m} es un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede tener opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6);
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6);
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q es arilo, ariloxi, aril-alcoxi(C1-6), arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, ciclolaquilo(C3-7), heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-carbamoilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-carbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, y Q está opcionamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino, arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o Q está sustituido con un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q, definidos anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede tener opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente Q, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in-vivo del mismo;
excepto que se excluye 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En esta memoria descriptiva, el término alquilo (C1-6) incluye grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada, tales como propilo, isopropilo y terc-butilo, y los grupos cicloalquilo(C3-6) tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente; las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente; y las referencias a grupos cicloalquílicos individuales, tales como "ciclopentilo", son específicas para ese anillo de 5 miembros solamente. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi(C1-6) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquil(C1-6)amino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[alquil(C1-6)]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino.
Se entiende que, puesto que ciertos compuestos de Fórmula I definida anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que posea la propiedad de inhibir citoquinas, en particular TNF. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándares de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo mediante síntesis de materiales de partida ópticamente activos, o mediante resolución de una mezcla racémica. De forma similar, las propiedades inhibidoras frente a TNF se pueden evaluar usando las técnicas estándares de laboratorio citadas en lo sucesivo.
Los valores adecuados para los radicales genéricos citados anteriormente incluyen los expuestos a continuación.
R^{1} o Q, cuando es arilo, o para un sustituyente en Q cuando es arilo, o para el grupo arilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo.
R^{1} o Q, cuando es heteroarilo, o para el grupo heteroarilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q, o para un sustituyente en Q cuando es heteroarilo, o para el grupo heteroarilo en un sustituyente en Q, es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S,S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-1,4-dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo o fenantridinilo, preferentemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, más preferentemente furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo.
R^{1} o Q, cuando es heterociclilo, o para un sustituyente en Q cuando es heterociclilo, o para el grupo heterociclilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, no aromático, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-l,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo o benzoderivados de los mismos, tales como 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo e isocromanilo, preferentemente azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, 1,1-dioxidoisotiazolidin-2-ilo, morfolino, 1,1-dioxotetrahidro-4H-1,4-tiazin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperidino, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo. Un valor adecuado para tal grupo que tiene 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,5-dioxoimidazolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo.
Un valor adecuado para Q, cuando es cicloalquilo(C3-7), es, por ejemplo, un anillo de carbono de 3 a 7 miembros, mono- o bicíclico, no aromático, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o biciclo[2.2.1]heptilo, preferiblemente ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, más preferiblemente ciclohexilo.
Valores adecuados para diversos grupos R^{1}, R^{2} o R^{3}, o para diversos sustituyentes en Q o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en R^{1}, o en un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente en Q, incluyen:
para halógeno:
fluoro, cloro, bromo y yodo;
para alquilo(C1-6):
metilo, etilo, propilo, isopropilo, \underline{terc}-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
para alquenilo(C2-6):
vinilo y alilo;
para alquinilo(C2-6):
etinilo y 2-propinilo;
para alcoxi(C1-6):
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, butoxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi;
para alquil(C1-6)amino:
metilamino, etilamino, propilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino;
para di-[alquil(C1-6)]amino:
dimetilamino, dietilamino y \underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino;
para alcoxi(C1-6)carbonilo:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underline{terc}-butoxicarbonilo;
para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoilo:
\underline{N}-metilcarbamoilo, \underline{N}-etilcarbamoilo y \underline{N}-propilcarbamoilo;
para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo:
\underline{N,N}-dimetilcarbamoilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoilo y \underline{N,N}-dietilcarbamoilo;
para alcanoilo(C2-6):
acetilo y propionilo;
para halógeno-alquilo(C1-6):
fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo y 2-bromoetilo;
para hidroxi-alquilo(C1-6):
hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
para alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6):
metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo;
para ciano-alquilo(C1-6):
cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3-cianopropilo;
para amino-alquilo(C1-6):
aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-aminopropilo;
para alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo;
para di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6):
dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo.
Valores adecuados para R^{1} o Q, y valores adecuados para un sustituyente en R^{1} o Q, incluyen: para aril-alquilo(C1-6): bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo;
para aril-alcoxi(C1-6):
benciloxi y 2-feniletoxi;
para ariloxi:
fenoxi y 2-naftiloxi;
para arilamino:
anilino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-arilamino:
\underline{N}-metilanilino y \underline{N}-etilanilino;
para aril-alquil(C1-6)amino:
bencilamino, 2-fenetilamino, 2-fenilpropilamino y 3-fenilpropilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-bencil-\underline{N}-metilamino;
para aroilamino:
benzamido y 2-naftoilamino;
para arilsulfonilamino:
bencenosulfonilamido;
para \underline{N}-arilcarbamoilo:
\underline{N}-fenilcarbamoilo;
para \underline{N}-arilsulfamoilo:
\underline{N}-fenilsulfamoilo;
para aril-alcanoil(C2-6)amino:
fenilacetamido y 3-fenilpropionamido;
para heteroail-alquilo(C1-6):
heteroarilmetilo, 2-heteroariletilo, 2-heteroarilpropilo y 3-heteroarilpropilo;
para heteroaril-alcoxi(C1-6):
heteroarilmetoxi y 2-heteroariletoxi;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-heteroarilamino:
\underline{N}-metilheteroaril-amino;
para heteroaril-alquil(C1-6)amino:
heteroarilmetilamino, 2-heteroariletilamino y 3-heteroarilpropilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-metilheteroarilmetilamino y \underline{N}-metil-2-heteroariletil-amino;
para heteroaril-alcanoil(C1-6)amino:
heteroarilacetamido y 3-heteroarilpropionamido;
para heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6):
heteroarilmetoximetilo, 2-heteroariletoximetilo y 3-heteroarilpropoximetilo;
para heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
heteroarilmetilaminometilo, 2-heteroariletilaminometilo y 3-heteroarilpropilamino-metilo;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
\underline{N}-heteroarilmetil-\underline{N}-metilaminometilo, \underline{N}-(2-heteroariletil)-\underline{N}-metilaminometilo y \underline{N}-(3-heteroarilpropil)-\underline{N}-metilaminometilo;
para heterociclil-alquilo(C1-6):
heterociclilmetilo, 2-heterocicliletilo, 2-heterociclilpropilo y 3-heterociclilpropilo;
para heterociclil-alcoxi(C1-6):
heterociclilmetoxi y 2-heterocicliletoxi;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-heterociclilamino:
\underline{N}-metilheterociclilamino;
para heterociclil-alquil(C1-6)amino:
heterociclilmetilamino, 2-heterocicliletilamino y 3-heterociclilpropilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-metilheterociclilmetilamino y \underline{N}-metil-2-heterocicliletilamino;
para heterociclil-alcanoil(C2-6)amino:
heterociclilacetamido y 3-heterociclilpropionamido;
para heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6):
heterociclilmetoximetilo, 2-heterocicliletoximetilo y 3-heterociclilpropoximetilo;
para heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
heterociclilmetilaminoetilo, 2-heterocicliletilaminometilo y 3-heterocicliletilaminometilo;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6):
\underline{N}-heterociclilmetil-\underline{N}-metilaminometilo, \underline{N}-(2-heterocicliletil)-\underline{N}-metilaminometilo y \underline{N}-(3-heterociclilpropil)-\underline{N}-metilaminometilo;
para alquilen(C1-3)dioxi:
metilendioxi, etilendioxi y trimetilendioxi;
para alquil(C1-6)tio:
metiltio, etiltio y propiltio;
para alquil(C1-6)sulfinilo:
metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo;
para alquil(C1-6)sulfonilo:
metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo;
para alcanoil(C2-6)oxi:
acetoxi y propioniloxi;
para alcanoil(C1-6)amino:
formamido, acetamido y propionamido;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino:
\underline{N}-metilacetamido y \underline{N}-metilpropionamido;
para \underline{N}-alquil(C1-6)sulfamoilo:
\underline{N}-metilsulfamoilo y \underline{N}-etilsulfamoilo;
para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo:
\underline{N,N}-dimetilsulfamoilo;
para alcano(C1-6)sulfonilamino:
metanosulfonamido y etanosulfonamido;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino:
\underline{N}-metil-metanosulfonilamino y \underline{N}-metiletanosulfonilamino;
para carboxi-alquilo(C1-6):
carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y 4-carboxibutilo;
para alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6):
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, \underline{terc}-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo;
para carbamoil-alquilo(C1-6):
carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoilpropilo;
para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6):
\underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etilcarbamoilmetilo, \underline{N}-propilcarbamoilmetilo, 1-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 1-(\underline{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N}-etilcarbamoil)etilo y 3-(\underline{N}-metilcarbamoil)propilo;
para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6):
\underline{N,N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoil-metilo, \underline{N,N}-dietilcarbamoilmetilo, 1-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)-etilo, 1-(\underline{N,N}-dietilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)-etilo, 2-(\underline{N,N}-dietilcarbamoil)etilo, 3-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)-propilo y 4-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)butilo;
para halógeno-alcoxi(C2-6):
2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-cloropropoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi;
para hidroxi-alcoxi(C2-6):
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-1-metiletoxi, 2-hidroxi-2-propoxi y 4-hidroxibutoxi;
para alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6):
2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxi-1-metiletoxi y 4-etoxibutoxi;
para ciano-alcoxi(C1-6):
cianometoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi;
para carboxi-alcoxi(C1-6):
carboximetoxi, 1-carboxietoxi, 2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi;
para alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6):
metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, \underline{terc}-butoxicarbonilmetoxi, 2-metoxicarboniletoxi y 3-etoxicarbonilpropoxi;
para carbamoil-alcoxi(C1-6):
carbamoilmetoxi y 2-carbamoiletoxi;
para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6):
\underline{N}-metilcarbamoilmetoxi, 2-(\underline{N}-etilcarbamoil)etoxi y 3-(\underline{N}-metilcarbamoil)propoxi;
para \underline{N,N}-di[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6):
\underline{N,N}-dimetilcarbamoilmetoxi, 2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)etoxi y 3-(\underline{N,N}-dietilcarbamoil)-propoxi;
para amino-alcoxi(C2-6):
2-aminoetoxi, 2-amino-1-metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi y 4-aminobutoxi;
para alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6):
2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-1-metiletoxi y 3-etilaminopropoxi;
para di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6):
2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi, 3-dimetilaminopropoxi y 4-dimetilaminobutoxi;
para halógeno-alquil(C2-6)amino:
2-fluoroetilamino, 2-cloroetilamino, 2-bromo-etilamino, 3-fluoro-propilamino y 3-cloropropilamino;
para hidroxi-alquil(C2-6)amino:
2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2-hidroxi-2-metilpropilamino y 4-hidroxibutilamino;
para alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino:
2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxi-propilamino y 3-etoxi-propilamino;
para ciano-alquil(C1-6)amino:
cianometilamino, 2-ciano-etilamino y 3-cianopropil-amino;
para carboxi-alquil(C1-6)amino:
carboximetilamino, 1-carboxietilamino, 2-carboxietilamino y 3-carboxipropilamino;
para alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino:
metoxicarbonilmetilamino, 2-(etoxicarbonil)etilamino y 3-(\underline{terc}-butoxicarbonil)-propilamino;
para carbamoil-alquil(C1-6)amino:
carbamoilmetilamino y 2-carbamoiletilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-metilcarbamoilmetilamino, \underline{N}-etilcarbamoilmetilamino y 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)-etilamino;
para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino:
\underline{N,N}-dimetilcarbamoilmetilamino, \underline{N,N}-dietilcarbamoilmetil-amino y 2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)etilamino;
para amino-alquil(C2-6)amino:
2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-amino-2-metilpropilamino y 4-aminobutilamino;
para alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino:
2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-propilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-metilamino-2-metilpropilamino y 4-metilaminobutilamino;
para di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino:
2-dimetilaminoetilamino, 2-(\underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino)etilamino, 2-dietilaminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, 2-dimetilamino-2-metilpropilamino y 4-dimetilaminobutilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C2-6)amino:
\underline{N}-(2-cloroetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-bromoetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-bromoetil)-\underline{N}-etilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)-amino:
\underline{N}-(2-hidroxietil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-hidroxipropil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-etil-\underline{N}-(2-hidroxietil)amino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino:
\underline{N}-metil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino, \underline{N}-metil-\underline{N}-(3-metoxipropil)amino y \underline{N}-etil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-(cianometil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-carboximetil-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-carboxietil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-metoxicarbonilmetil-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-etoxicarboniletil)-\underline{N}-etilamino y \underline{N}-(2-\underline{terc}-butoxicarboniletil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-carbamoilmetil-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-carbamoiletil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-\underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-(\underline{N}-metilcarbamoilmetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(\underline{N}-etilcarbamoilmetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-[2-(N-metilcarbamoil)etil]-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-\underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino:
\underline{N}-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoilmetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-[2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)etil]-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino:
\underline{N}-(2-aminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-aminopropil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(4-aminobutil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino:
\underline{N}-(2-metilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-metilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-metilaminopropil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-etilaminopropil)-\underline{N}-etilamino y \underline{N}-(4-metilaminobutil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino:
\underline{N}-(2-dimetilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-dietilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-dimetilaminopropil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(4-dimetilaminobutil)-\underline{N}-metilamino;
para halógeno-alcanoil(C2-6)amino:
2-cloroacetamido y 3-cloropropionamido;
para hidroxi-alcanoil(C2-6)amino:
2-hidroxiacetamido y 3-hidroxipropionamido;
para alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino:
2-metoxiacetamido y 3-metoxipropionamido;
para ciano-alcanoil(C2-6)amino:
2-cianoacetamido y 3-cianopropionamido;
para carboxi-alcanoil(C2-6)amino:
2-carboxiacetamido y 3-carboxipropionamido;
para alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino:
2-metoxicarbonilacetamido, 2-(\underline{terc}-butoxicarbonil)-acetamido y 3-metoxicarbonilpropionamido;
para carbamoil-alcanoil(C2-6)amino:
2-carbamoilacetamido, 3-carbamoilpropionamido y 4-carbamoilbutiramido;
para \underline{N}-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino:
2-(\underline{N}-metilcarbamoil)acetamido y 3-(\underline{N}-etilcarbamoil)-propionamido;
para \underline{N,N}-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino:
2-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)acetamido, 2-(\underline{N,N}-dietilcarbamoilo)acetamido y 3-(\underline{N,N}-dimetilcarbamoil)-propionamido;
para amino-alcanoil(C2-6)amino:
2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido y 3-aminopropionamido;
para alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino:
2-metilaminoacetamido, 2-etilaminoacetamido, 2-metilaminopropionamido y 3-metilaminopropionamido;
para di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino:
2-dimetilaminoacetamido, 2-dietilaminoacetamido, 2-dimetilaminopropionamido y 3-dimetilaminopropionamido.
Cuando, como se define aquí anteriormente, cualquiera de los sustituyentes en R^{1} o Q, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, pueda opcionalmente tener en cada uno de dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclilalcoxi(C1-6) sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi(C2-6) sustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6) sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6) sustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]propoxi y 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi, grupos heterociclil-alquil(C1-6)amino sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquil(C2-6)amino sustituidos, tales como 3-amino-2-hidroxipropilamino, grupos alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino sustituidos, tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropilamino, grupos di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino sustituidos, tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]propilamino y 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropilamino, y grupos alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) sustituidos, tales como 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula Ia o Ib es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la Fórmula Ia o Ib que sea suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula Ia o Ib que sea suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
En la técnica se conocen diversas formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por Widder, et al. (Academic Press, 1985),
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Los ejemplos de tales profármacos se pueden usar para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de la Fórmula Ia o Ib. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la Fórmula Ia o Ib que contiene un grupo carboxi es un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido progenitor. Éstos son los ésteres alcoxi(C1-6)metílicos, por ejemplo metoximetilo; ésteres alcanoil(C1-6)oximetílicos, por ejemplopivaloiloximetilo; ésteres ftalidílicos; ésteres cicloalcoxi(C3-8)carboniloxi-alquílicos(C1-6), por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolan-2-ilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo; y ésteres alcoxi(C1-6)carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Los nuevos compuestos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de la Fórmula Ia o Ib, según sea apropiado, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
(a) R^{3} es hidrógeno o alquilo(C1-6) tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, preferiblemente R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo, más preferiblemente hidrógeno o metilo; y X, R^{1}, R^{2}, Q, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(b) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, que tiene un sustituyente básico seleccionado de los sustituyentes para Q definidos aquí anteriormente; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(c) Q es fenilo, indenilo, indanilo o fluorenilo que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de los sustituyentes para Q definidos aquí anteriormente; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(d) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene un sustituyente básico seleccionado de amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroaril-alcoxi(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6) y heterociclil-alcoxi(C1-6), y en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente básico en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo(C1-6), alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(e) Q es fenilo, o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático, o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoilo(C2-6), halógeno-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo(C1-6), imidazolil-alquilo(C1-6), piridil-alcoxi(C1-6), imidazolil-alcoxi(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil(C1-6)piperazinilo, 4-alcanoil(C2-6)piperazinilo, pirrolidinil-alquilo(C1-6), piperidinil-alquilo(C1-6), morfolinil-alquilo(C1-6), piperazinil-alquilo(C1-6), 4-alquil(C1-6)piperazinil-alquilo(C1-6), 4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alquilo(C1-6), pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquil(C1-6)piperidiniloxi, pirrolidinil-alcoxi(C2-6), piperidinil-alcoxi(C2-6), morfolinil-alcoxi(C2-6), piperazinil-alcoxi(C2-6), 4-alquil(C1-6)piperazinil-alcoxi(C2-6) y 4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alcoxi(C2-6), o Q tiene un sustituyente alquilen(C1-3)dioxi; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(f) Q es fenilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, heteroaromatico, con hasta tres heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, alcanoilo(C2-6), alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, fenilo,furilo, tienilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinil-alquilo(C1-6), piperidinil-alquilo(C1-6), morfolinil-alquilo(C1-6) y piperazinil-alquilo(C1-6), y en el que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6) y alcanoilo(C2-6); y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(g) Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de los definidos en los párrafos (b), (d) o (e) aquí anteriormente; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(h) Q es fenilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3- o 4-pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 3- o 4-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- o 6-indolilo, 2-, 3-, 5- o 6-benzotienilo, 2-, 5- o 6-benzoxazolilo, 2-, 5- o 6-bencimidazolilo, 2-, 5- o 6-benzotiazolilo, 3-, 5- o 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- o 7-quinolilo, 3-, 6- o 7-isoquinolilo, 2-, 6- o 7-quinazolinilo, 2-, 6- o 7-quinoxalinilo, o 1,8-naftiridin-2-ilo o 1,8-naftiridin-3-ilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de los definidos en los párrafos (b), (d) o (e) aquí anteriormente; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(i) Q es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros, heteroaromatico, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros, o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que opcionalmente tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilen(C1-3)dioxi, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y alcoxi(C1-6)carbonilo; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la
invención;
(j) Q es un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros heteroaromático, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que tiene opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alquilen(C1-3)dioxi, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y alcoxi(C1-6)carbonilo; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(k) Q es furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de los definidos en el párrafo (i) aquí anteriormente; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la
invención;
(l) Q es 1-, 2- o 3-carbazolilo, 1-, 2-, 3- o 4-dibenzofuranilo, o 1-, 2-, 3- o 4-dibenzotiofenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de los definidos en el párrafo (i) aquí anteriormente; y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(m) n es 0; y X, R^{1}, R^{3}, Q, m y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(n) n es 1 y R^{2} es halógeno o alquilo(C1-6); y X, R^{1}, R^{3}, Q, m y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(o) q es 0, y X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y n, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(p) m es 1 y R^{1} es amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroaril-alcoxi(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi o heterociclil-alcoxi(C1-6), y en el que cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino y di-[alquil(C1-6)]amino; y X,R^{2}, R^{3}, Q, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a los nuevos compuestos particulares de la invención;
(q) m es 1 y R^{1} es amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, piridilo, imidazolilo, piridil-alquilo(C1-6), imidazolil-alquilo(C1-6), piridil-alcoxi(C1-6), imidazolil-alcoxi(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil(C1-6)piperazinilo, homopiperazinilo, 4-alquil(C1-6)homopiperazinilo, 4-alcanoil(C2-6)piperazinilo, pirrolidinil-alquilo(C1-6), piperidinil-alquilo(C1-6), morfolinil-alquilo(C1-6), piperazinil-alquilo(C1-6), 4-alquil(C1-6)piperazinil-alquilo(C1-6), 4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alquilo(C1-6), pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquil(C1-6)piperidiniloxi, pirrolidinil-alcoxi(C2-6), piperidinil-alcoxi(C2-6), morfolinil-alcoxi(C2-6), piperazinil-alcoxi(C2-6), 4-alquil(C1-6)piperazinil-alcoxi(C2-6) o 4-alcanoil(C2-6)piperazinil-alcoxi(C2-6); y X, R^{2}, R^{3}, Q, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención;
(r) m es 1 y R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6); y X, R^{2}, R^{3}, Q, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención;
(s) m es 2 y el primer sustituyente R^{1} se selecciona de los sustituyentes especificados en el párrafo (q) aquí anteriormente, y el segundo sustituyente R^{1} se selecciona de los sustituyentes especificados en el párrafo (r) aquí anteriormente; y X, R^{2}, R^{3}, Q, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención; y
(t) X es -NHCO-; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q, m, n y q, según sea apropiado, tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente o en esta sección que se refiere a nuevos compuestos particulares de la invención.
Un compuesto preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirolidiniloxi, 1-metilpirolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)-etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi o 3-(4-acetilpiperazinil)propoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo;
q es 0; y
Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo, que opcionalmente tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metil-pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)-etoxi, 3-(morfolinil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi y 3-(4-acetilpiperazinil)propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que X es -NHCO- o -CONH-;
R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etil-aminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetil-amino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etil-piperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinil-metilo, homopiperazinilmetilo, 4-metilhomopiperazinil-metilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metil-piperidiniloxi, homopiperidiniloxi, 1-metil-homopiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi, 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidiniletil)-aminometilo, 3-pirrolidinilpropilaminometilo, 2-morfoliniletilaminometilo, 3-morfolinilpropilaminometilo, 2-piperaziniletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazinil-propil)aminometilo, piridilmetoxi, imidazolilmetoxi, tiazolilmetoxi y 2-metiltiazolilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo;
q es 0; y
Q es fenilo, indenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, N-metilacetamido, metanosulfonamido, N-metilmetanosulfonamido, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, fenilo, furilo, tienilo, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, azetidinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi y 3-(4-acetilpiperazinil)propoxi, y en el que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional preferido de la presente invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} s fluoro, cloro o metilo;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-benzofuranilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo, 2-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzofurazanilo, 2-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 7-quinoxalinilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 0, 1 ó 2,
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino,
etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-etilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dietilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi o 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es fluoro, cloro o metilo;
q es 0; y
Q es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-acetilpiperazin-1-il)propoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, metilo, metoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 1-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidin-4-ilamino, 1-metilpiperidin-4-ilamino, 1-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-1-iletilamino, 3-pirrolidin-1-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-1-ilpropilamino, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilamino, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino, 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilamino, 3-(1-metilpirrolidin-2-il)propilamino, 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo o 2-piridilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es cloro o metilo;
q es 0; y
Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilamino-metilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo y 2-piridilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es metilo;
q es 0; y
Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo,morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto especialmente preferido adicional de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo, 2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es metilo;
q es 0; y
Q es fenilo, que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetanosulfonamido, 2-furilo, azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o Q es 1-fluorenilo o 4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} es 4-metilpiperazin-1-ilo o N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo;
q es 0; y
Q es 2-morfolinopirid-4-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} es 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo o N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo;
q es 0; y
Q es 2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo, 2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 3-acetamidofenilo o 3-(2-furil)fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto adicional especialmente preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula Ib, en la que R^{3} es hidrógeno;
m es 1 y R^{1} es piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo o N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo o 6-fluoro;
q es 0; y
Q es 2-azetidin-1-ilpirid-4-ilo, 2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo, 2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 5-(4-clorofenil)furan-2-ilo, 4-(4-clorofenil)tien-2-ilo, 2-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-(4-fluorofenil)fenilo, 3-(2-furil)fenilo, 3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-fluoro-5-piperidinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto particular preferido de la invención es, por ejemplo:
6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-metil-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, u
8-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro compuesto particular preferido de la invención es, por ejemplo:
3-[2-metil-5-(2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[2-metil-5-(2-piperidinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-(2-metil-5-[2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilcarbonilamino]fenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-{5-[3-(2-furil)benzamido]-2-metilfenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, o
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metilfenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar mediante cualquier procedimiento conocido aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procedimientos, cuando se usan para preparar un nuevo derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, se proporcionan como una característica adicional de la invención, y se ilustran mediante las siguientes variantes representativas del procedimiento, en las que, excepto que se establezca de otro modo, X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, m, n, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en conjunción con las siguientes variantes representativas del procedimiento, y con los Ejemplos que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se obtienen mediante procedimientos análogos a los ilustrados que son conocidos por el experto normal de la química orgánica.
(a) Un compuesto de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar haciendo reaccionar una N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II
3
con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo,
4
en la que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en la que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y:
(i) eliminando cualquiera de los grupos protectores; y
(ii) formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo, formado mediante la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado mediante la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado mediante la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; y azida de acilo, por ejemplo una azida formada mediante la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado mediante la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida. Un derivado reactivo preferido de un ácido carboxílico de la Fórmula III es, por ejemplo, un éster del ortoácido correspondiente del ácido carboxílico de la Fórmula III, por ejemplo un éster trialquílico tal como éster trimetílico o trietílico. Para un ácido carboxílico de la Fórmula III, en la que R^{3} es hidrógeno, un éster de ortoácido adecuado es ortoformiato de trietilo, y para un ácido carboxílico de la Fórmula III, en la que R^{3} es metilo, un éster de ortoácido adecuado es ortoacetato de trietilo.
La reacción se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo diisopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
La reacción también se puede llevar a cabo convenientemente en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacético, cítrico o maleico.
La reacción también se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 hasta 150ºC, convenientemente a 75ºC o próximo a ella.
Los grupos protectores se pueden escoger, en general, de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y se pueden introducir mediante métodos convencionales. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante cualquier método convencional según se describe en la bibliografía o es conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con el mínimo estorbo de grupos en cualquier parte en la molécula.
Los ejemplos específicos de grupos protectores se dan a continuación en aras de conveniencia, en los que "inferior", como por ejemplo en alquilo inferior, significa que un grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Cuando se dan más abajo ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores, igualmente éstos no son exhaustivos. El uso de grupos protectores y de métodos de desprotección no mencionados específicamente está por supuesto dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector carboxi puede ser el resto de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster, o de un silanol formador de éster (conteniendo dicho alcohol o silanol preferiblemente 1-20 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (C1-12) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, isopropilo, terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxi inferior carboniloxi-alquilo inferior (por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)silil-alquilo inferior (por ejemplo, trimetilsililetilo); y grupos alquenilo (C2-6) (por ejemplo, alilo y viniletilo). Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o catalizada enzimáticamente.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo, terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo, alilo); grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo, bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo, metilideno); bencilideno y grupos bencilideno sustituido.
Métodos apropiados para eliminar los grupos protectores de hidroxi y de amino incluyen, por ejemplo, la hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales, o catalizada enzimáticamente, para grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo; la hidrogenación para grupos tales como bencilo; y fotolíticamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo.
Se sugiere al lector que consulte Advanced Organic Chemistry, 4ª Edición, de Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos. Se aconseja al lector repasar Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª Edición, de Green et al., publicado por John Wiley & Sons, para una guía general sobre grupos protectores.
La N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II se puede preparar por reducción del nitrocompuesto correspondiente de la Fórmula IV
5
Las condiciones típicas de reacción incluyen el uso de formiato de amonio o hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio sobre carbón. Como alternativa, se puede llevar a cabo una reducción disolviendo un metal, por ejemplo usando hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente prótico polar), y preferiblemente con calentamiento, por ejemplo hasta alrededor de 60ºC. Cualquiera de los grupos funcionales se protege y se desprotege, según sea necesario.
El nitrobenceno de la Fórmula IV, en la que X es -NHCO-, se puede preparar mediante la reacción de la anilina de la Fórmula V
6
con un ácido carboxílico de la Fórmula VI, o un derivado reactivo del mismo como se define aquí anteriormente,
VIHO_{2}C --- (CH_{2})_{q} --- Q
usando condiciones estándares de formación de enlaces de amida, en las que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario.
Las condiciones típicas incluyen activar el grupo carboxi del compuesto de Fórmula VI, por ejemplo mediante tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo, cloruro de oxalilo), para formar un haluro de acilo en un disolvente orgánico a temperatura ambiente, y después hacer reaccionar el compuesto activado con la anilina de Fórmula V. Cualquiera de los grupos funcionales se protege y se desprotege según sea necesario. Convenientemente se usa un reactivo de acoplamiento de carbodiimida, en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región -10 hasta 40ºC, típicamente a temperatura ambiente de alrededor de 20ºC.
Una anilina de la Fórmula V se puede preparar mediante la reacción de un ácido benzoico de Fórmula VII, o un derivado activado del mismo como se define aquí anteriormente,
7
con una anilina de Fórmula VIII
8
en condiciones adecuadas de formación de enlace de amida como se definen aquí anteriormente.
El nitrobenceno de Fórmula IV, en la que X es -NHCO-, también se puede preparar mediante la reacción de un ácido benzoico de Fórmula VII, o un derivado activado del mismo como se define aquí anteriormente, con una anilina de Fórmula IX
9
en condiciones adecuadas de formación de enlace de amida como se definen aquí anteriormente.
Las reacciones correspondientes según se ilustran en los Ejemplos se usan para preparar el nitrobenceno de la Fórmula IV, en la que X es -CONH-.
(b) Un compuesto de la Fórmula Ia en la que X es -NHCO-, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar haciendo reaccionar una anilina de la Fórmula X
10
con un ácido carboxílico de la Fórmula VI, o un derivado reactivo del mismo como se define aquí anteriormente,
VIHO_{2}C --- (CH_{2})_{q} --- Q
en condiciones estándares de formación de enlace de amida como se definen aquí anteriormente, en las que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y:
(i) eliminando cualquier grupo protector; y
(ii) formando opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -78 hasta 150ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
Típicamente se usa un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región -10 hasta 40ºC, típicamente a temperatura ambiente de alrededor de 20ºC.
Una anilina de la Fórmula X se puede preparar por reducción en condiciones estándares como se definen aquí anteriormente del nitrocompuesto correspondiente de la Fórmula XI
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El nitrocompuesto de la Fórmula XI se puede preparar haciendo reaccionar una N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula XII
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con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo,
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en las que los grupos variables son como se definen aquí anteriormente, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario.
(c) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxi(C1-6) o alcoxi(C1-6) sustituido, alquiltio(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino o alquilamino(C1-6) sustituido, se puede preparar mediante la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es hidroxi, mercapto o amino, según sea apropiado.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, preferiblemente en el intervalo 20 hasta 80ºC.
Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un haluro de alquilo o de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C1-6), o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo (C1-6) sustituido, en presencia de una base adecuada tal como se define aquí anteriormente, en un disolvente o diluyente adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 140ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(d) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que un sustituyente en Q es amino, alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alquilamino(C1-6) sustituido, N-alquil(C1-6)-alquilamino(C2-6) sustituido o un grupo heterociclilo enlazado a N, se puede preparar mediante la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que un sustituyente en Q es un grupo saliente adecuado, con una amina apropiada.
Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo alcano(C1-6)sulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi, tal como 4-toluensulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 20 hasta 200ºC, convenientemente en el intervalo de 75 hasta 150ºC.
(e) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcanoil(C1-6)amino o alcanoil(C2-6)amino sustituido, se puede preparar mediante la acilación de un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino.
Un agente acilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o bromuro de alcanoilo(C1-6), convenientemente en presencia de una base adecuada, como se define aquí anteriormente, un anhídrido de ácido alcanoico o un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido de ácido alcanoico(C1-6) tal como anhídrido acético o el anhídrido mixto formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxi(C1-6)carbonilo, por ejemplo un cloruro de alcoxi(C1-6)carbonilo, en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente. En general, la acilación se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -30 hasta 120ºC, convenientemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(f) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcano(C1-6)sulfonilamino, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino, con un ácido alcano(C1-6)sulfónico, o un derivado activado del mismo.
Un derivado activado adecuado de un ácido alcano(C1-6)sulfónico es, por ejemplo, un haluro de alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro de alcanosulfonilo formado mediante la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, particularmente piridina, y en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define aquí anteriormente, particularmente cloruro de metileno.
(g) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es carboxi, carboxi-alquilo (C1-6), carboxi-alcoxi (C1-6), carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino o carboxi-alcanoil(C2-6)amino, se puede preparar mediante la escisión de un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxicarbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6)carbonil-alquilamino (C1-6), N-alquil(C1-6)-alcoxi (C1-6)carbonil-alquilamino (C1-6) o alcoxi (C1-6)carbonil-alcanoilamino (C2-6), según sea apropiado.
La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente mediante cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para tal transformación. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino, de metal alcalinotérreo o de amonio, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de agua y un disolvente o diluyente adecuado, tal como metanol o etanol. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 10 hasta 150ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente o próximo a ella.
(h) Un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} es amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o un grupo heterociclil-alquilo(C1-6), se puede preparar mediante la reacción, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define aquí anteriormente, de un compuesto de la Fórmula XIII
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en la que X, R^{2}, R^{3}, n, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente, y Z es un grupo saliente adecuado, con una amina o heterociclo apropiado.
Un grupo saliente adecuado Z es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo alcano(C1-6)sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluenosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado, como se define aquí anteriormente, y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 20 hasta 200ºC, convenientemente en el intervalo de 50 hasta 150ºC.
Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención.
Ensayos biológicos
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos inhibidor de p38 quinasa, inhibidor de TNF, y antiartrítico, de los compuestos de la presente invención.
Ensayo de enzima in vitro
Se analizó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 quinasa. Se determinó la actividad de compuestos de ensayo frente a cada una de las isoformas p38\alpha y p38\beta de la enzima.
Se aisló MKK6 recombinante humana (Número de Adquisición GenBank G1209672) a partir del clon 45578 de la colección IMAGE (Genomics, 1996, 33, 151), y se utilizó para producir proteína en forma de una proteína de fusión con GST en un vector pGEX, usando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. Se aisló p38\alpha (Número de Adquisición de GenBank G529039) y p38\beta (Número de Adquisición de GenBank G1469305) mediante amplificación por PCR de ADNc linfoblastoide humano (Número de Adquisición de GenBank GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado a partir de ARNm (Clontech, número de catálogo 6525-1), usando un kit de síntesis de ADNc Gibco Superscript], respectivamente, usando oligonucleótidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes p38\alpha y p38\beta humanos usando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron en vectores PET en E. coli. Las isoformas p38\alpha y p38\beta recombinantes humanas se produjeron como proteínas etiquetadas con 6His, c-myc 5'. Tanto la MKK6 como las proteínas p38 se purificaron usando protocolos estándares: la MKK6 con GST se purificó usando columna de glutationa-Sepharose, y las proteínas p38 se purificaron usando columnas de quelato de níquel.
Las enzimas p38 se activaron antes del uso mediante incubación con MKK6 durante 3 horas a 30ºC. La MKK6 inactivada expresada en E. coli retuvo suficiente actividad para activar completamente ambas isoformas de p38. El incubado de activación comprendió p38\alpha (10 \mul de 10 mg/ml) o p38\beta (10 \mul de 5 mg/ml), junto con MKK6 (10 \mul de 1 mg/ml), "tampón de quinasa" [100 \mul; tampón de pH 7,4 que comprende Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadato de sodio (0,1 mM) y \beta-mercaptoetanol (0,1%)] y MgATP (30 \mul de 50 mM de Mg(OCOCH_{3})_{2} y 0,5 mM de ATP). Esto produjo suficiente enzima p38 activada para 3 placas de microtitulación.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO, y se añadieron 10 \mul de una mezcla diluida 1:10 en "tampón de quinasa" a un pocillo en una placa de microtitulación. Para el ensayo de dosis única, los compuestos se ensayaron a 10 \muM. Entonces se añadió "mezcla de ensayo de quinasa" [30 \mul; que comprende proteína básica mielínica (número de catálogo 1322B-010, de Gibco BRL; 1 ml de una disolución 3,33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50 \mul) y "tampón de quinasa" (2 ml)], seguido de "ATP marcado isotópicamente" [10 \mul; que comprende 50 \muM de ATP, 0,1 \muCi de ^{33}P-ATP (Amersham International, número de catálogo BF1000) y 50 mM de Mg(OCOCH_{3})_{2}]. Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen p38\alpha se incubaron durante 90 minutos, y las placas que contienen p38\beta se incubaron durante 45 minutos. La incubación se detuvo por adición de 50 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 20%. La proteína precipitada se fosforiló mediante p38 quinasa, y los compuestos de ensayo se analizaron para determinar su capacidad para inhibir esta fosforilación. Las placas se filtraron usando una placa Unifilter de Canberra Packard, y se lavaron con 2% de TCA, se secaron toda la noche y se contaron en un contador de centelleo Top Count.
Los compuestos de ensayo se analizaron inicialmente a una dosis única, y los compuestos activos se volvieron a analizar para que se pudiesen determinar los valores de IC_{50}.
Ensayos a base de células in vitro (i) PBMC
Se analizó la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha, usando células mononucleares de sangre periférica humana que sintetizan y segregan TNF\alpha cuando se estimulan con lipopolisacárido.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina), mediante centrifugación por densidad (Lymphoprep™; Nycomed). Las células mononucleares se resuspendieron en medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco), suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina y 1% de suero AB humano inactivado por calor (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50 mM, se diluyeron 1:100 en medio de cultivo, y se realizaron después diluciones en serie en medio de cultivo que contiene 1% de DMSO. Las PBMC (2,4 \times 10^{5} células en 160 \mul de medio de cultivo) se incubaron con 20 \mul de concentraciones variables de compuesto de ensayo (cultivos por triplicado), o 20 \mul de medio de cultivo que contiene 1% de DMSO (pocillos de control), durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora humidificada (5% de CO_{2}/95% de aire) (Falcon 3072; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pocillos). Se añadió a los pocillos apropiados 20 \mul de lipopolisacárido (LPS E. coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final 10 \mug/ml] solubilizado en medio de cultivo. Se añadieron 20 \mul de medio de cultivo a los pocillos de control con "medio solo". En cada placa de 96 pocillos se incluyeron seis controles de "LPS solo" y cuatro controles de "medio solo". En cada ensayo se incluyeron concentraciones variables de un inhibidor de TNF\alpha conocido, es decir, un inhibidor de la enzima PDE tipo IV (por ejemplo, véase Semmler, J., Wachtel, H., y Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413), o un inhibidor de proTNF\alpha convertasa (por ejemplo, véase McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a 37ºC (incubadora humidificada), después de lo cual se retiraron de cada pocillo 100 \mul del sobrenadante, y se almacenaron a -70ºC (placas de fondo redondo de 96 pocillos; Corning 25850). Los niveles de TNF\alpha se determinaron en cada muestra usando un ELISA de TNF\alpha humano (véase el documento WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
% \ inhibición = \frac{(LPS \ solo-medio \ solo) - (concentración \ del \ ensayo-medio \ solo)}{(LPS \ solo-medio \ solo)} \times \ 100
(ii) Sangre Completa Humana
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha también se analizó en un ensayo de sangre completa humana. La sangre completa humana segrega TNF\alpha cuando es estimulada con LPS. Esta propiedad de la sangre forma la base de un ensayo que se usa como un ensayo secundario para compuestos cuyo perfil es activo en el ensayo de PBMC.
Se obtuvo sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) a partir de voluntarios. Se añadieron 160 \mul de sangre completa a placas de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 25850). Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron en serie en medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y 2 mM de glutamina, como se detalla anteriormente. A los pocillos apropiados (cultivos por triplicado) se añadieron 20 \mul de cada concentración de ensayo. A los pocillos de control se añadieron 20 \mul de medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y glutamina. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada), antes de la adición de 20 \mul de LPS (concentración final de 10 \mug/ml). A los pocillos de control se les añadió medio RPMI 1640. En cada placa se incluyeron seis controles de "LPS solo" y cuatro controles de "medio solo". En cada ensayo se incluyó un inhibidor conocido de la síntesis/secreción de TNF\alpha. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37ºC (incubadora humidificada). Las placas se centrifugaron (2000 rpm durante 10 minutos), y se retiraron 100 \mul de plasma y se almacenaron a -70ºC (placas Corning 25850). Los niveles de TNF\alpha se midieron mediante ELISA (véase el documento WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Los anticuerpos emparejados que se usaron en el ensayo ELISA se obtuvieron de R&D Systems (n^{os} de catálogo anticuerpo de revestimiento anti-TNF\alpha humano MAB610, anticuerpo de detección anti-TNF\alpha humano biotinilado BAF210).
Determinación Ex vivo / In vivo
La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores ex vivo de TNF\alpha se determinó en la rata o en ratón. Resumiendo, se dosificó a grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) con compuesto (6 ratas) o con vehículo de fármaco (10 ratas), mediante la vía apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.). Noventa minutos más tarde, las ratas se sacrificaron usando una concentración creciente de CO_{2}, y se desangraron vía la vena cava posterior en 5 unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, y los plasmas cosechados se congelaron a -20ºC para el ensayo subsiguiente de su efecto sobre la producción de TNF\alpha mediante sangre humana estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron, y se añadieron 175 \mul de cada muestra a un patrón de formato dado, en una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning 25850). Entonces se añadió a cada pocillo 50 \mul de sangre humana heparinizada, se mezcló y la placa se incubó durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada). Se añadió LPS (25 \mul; concentración final de 10 \mug/ml) a los pocillos, y la incubación se continuó durante 5,5 horas adicionales. Los pocillos del control se incubaron con 25 \mul de medio solo. Las placas se centrifugaron entonces durante 10 minutos a 2000 rpm, y se transfirieron 200 \mul de los sobrenadantes a una placa de 96 pocillos y se congeló a -20ºC para análisis subsiguiente de la concentración de TNF mediante
ELISA.
El análisis de los datos, mediante un programa de ordenador conveniente, calcula para cada compuesto/dosis:
% \ de \ inhibición \ de \ TNF\alpha = \frac{TNF\alpha \ Medio \ (Controles)-TNF\alpha \ Medio \ (Tratado)}{TNF\alpha \ Medio \ (Controles)} \times \ 100
Como alternativa, en el procedimiento anterior se podían usar ratones en lugar de ratas.
Ensayo como agente antiartrítico
La actividad de un compuesto como agente antiartrítico se determinó según lo siguiente. Trentham et al. [1] demostró que el colágeno tipo II nativo soluble en ácido es artritogénico en ratas: provoca poliartritis cuando se administra en adyuvante incompleto de Freunds. Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CIA), y se pueden inducir condiciones similares en ratones y primates. Estudios recientes han demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-TNF [2] y las proteínas de fusión IgG receptoras de TNF [3] mejoran la CIA establecida, indicando que el TNF desarrolla un papel clave en la patofisiología de CIA. Además, la notable eficacia dada a conocer para anticuerpos monoclonales anti-TNF en ensayos clínicos recientes de artritis reumatoide indica que el TNF desarrolla un papel importante en esta enfermedad inflamatoria crónica. De este modo, la CIA en ratones DBA/1, según se describe en las referencias 2 y 3, es un modelo terciario que se puede usar para demostrar la actividad antiartrítica de un compuesto. Véase también la referencia 4.
1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula Ia varían con el cambio estructural según es de esperar, en general un compuesto de la Fórmula Ia da una inhibición de alrededor de 30% de p38\alpha y/o p38\beta a concentraciones de hasta 10 \muM. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis eficaz para compuestos ensayados de la presente invención.
A título de ejemplo:
(i) la 6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona tiene una IC_{50} de aproximadamente 0,2 \muM frente a p38\alpha, y una IC_{50} de aproximadamente 2 \muM en el ensayo de sangre completa humana;
(ii) la 6-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona tiene una IC_{50} de aproximadamente0,05 \muM frente a p38\alpha, y una IC_{50} de aproximadamente 5 \muM en el ensayo de sangre completa humana; y
(iii) la 8-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona tiene una IC_{50} de aproximadamente 0,1 \muM frente a p38\alpha, y una IC_{50} de aproximadamente 7 \muM en el ensayo de sangre completa humana.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación única necesariamente dependerá del hospedante tratado y de la vía particular de la administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 0,5 g del agente activo en una composición con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98% en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula Ia naturalmente variará según la naturaleza y gravedad de los estados, la edad y sexo del animal o paciente, y la vía de administración, según principios bien conocidos de medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula Ia con fines terapéuticos o profilácticos, generalmente se administrará de forma que se reciba una dosis diaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg hasta 75 mg por kg de peso corporal, dada en dosis divididas si es necesario. En general, cuando se emplea la vía parenteral se administrarán dosis más bajas. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa, generalmente se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg hasta 30 mg por kg de peso corporal. De forma similar, para la administración por inhalación, se usará una dosis en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg hasta 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo se prefiere la administración oral, particularmente en forma de comprimidos. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán alrededor de 1 mg hasta 500 mg de un compuesto de esta invención.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal como terapia.
Según un aspecto adicional de esta invención, se proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por citoquinas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o estados médicos mediados por citoquinas, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo,como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o estados médicos mediados por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o estados médicos mediados por TNF, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por p38 quinasa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o patologías mediadas p38 quinasa, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de p38 quinasa.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de p38 quinasa, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, en lafabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca isquémica o psoriasis.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca isquémica o psoriasis, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, o de un derivado de amida seleccionado de 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
Los compuestos de esta invención se pueden usar en combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de enfermedades que se podrían beneficiar de la inhibición de citoquinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula Ia se podrían usar en combinación con fármacos y terapias usados en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad cardíaca isquémica, psoriasis y otros estados mórbidos mencionados anteriormente en esta memoria descriptiva.
Por ejemplo en virtud de su capacidad para inhibir citoquinas, los compuestos de la Fórmula Ia son valiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como indometacina, quetorolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La coadministración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede dar como resultado una reducción de la cantidad de este último agente necesaria para producir un efecto terapéutico. De ese modo, se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos procedentes del NSAID, tales como los efectos gastrointestinales. De este modo, según una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de la Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en combinación o mezcla con un agente antiinflamatorio no esteroideo inhibidor de ciclooxigenasa, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden usar con agentes antiinflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa.
Los compuestos de la Fórmula Ia también se pueden usar en el tratamiento de estados tales como artritis reumatoide, en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en estados tales como osteoartritis, en combinación con esteroides.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en enfermedades degradativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o reparadores, tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon, y sales de glucosamina tales como Antril.
Los compuestos de la Fórmula Ia se pueden usar en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrienos.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosificación descrito aquí, y el otro agente farmacéuticamente activo con su intervalo de dosificación aprobado. Cuando una formulación de combinación es inapropiada, se contempla el uso secuencial.
Aunque los compuestos de la Fórmula Ia son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requiera la inhibición de los efectos de citoquinas. De este modo son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos, y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 hasta 25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo tras eliminar los sólidos residuales por filtración;
(iii) la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) y la cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) se realizaron en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania o la cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) se realizó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa de 60 \ring{A} Dynamax C-18;
(iv) los rendimientos se dan con fines ilustrativos, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v) en general, los productos finales de la Fórmula Ia tienen microanálisis satisfactorios, y sus estructuras se confirmaron mediante técnicas de resonancia magnética nuclear (RMN) y/o Espectro de masas; los datos de Espectros de masas con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de los desplazamientos químicos de RMN se midieron en la escala de delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz, o en un espectrómetro Bruker AM250 que funciona a una potencia de campo de 250 MHz]; y se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho;
(vi) los intermedios no se caracterizaron generalmente de forma completa, y la pureza se determinó mediante análisis cromatográfico de capa fina, HPLC, infrarrojos (IR) y/O RMN;
(vii) los puntos de fusión estaban sin corregir, y se determinaron usando un aparato automático para puntos de fusión Mettler SP62, o un aparato de baño en aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula Ia se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico conveniente tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla; y
(viii) se usaron las siguientes abreviaturas
DMF \hskip0,5cm N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido.
Ejemplo 1 3-(5-benzamido-2-clorofenil)-7-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Se añadió ortoformiato de trietilo (0,189 ml) a una mezcla agitada de N-(5-benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida (0,15 g), etanol (10 ml) y ácido acético glacial (0,22 ml), y la mezcla resultante se calentó hasta 70ºC durante 16 h. La mezcla se evaporó. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y el residuo se trituró en una mezcla de acetato de etilo y éter dietílico. El material así obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico (columna Isolute SCX de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK), usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución de hidróxido amónico acuosa saturada como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,054 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,92 (s, 3H), 7,12-7,22 (m, 2H), 7,48-7,6 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,88-8,0 (m, 3H), 8,04-8,12 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 10,06 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 406 y 408.
La N-(5-benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de benzoilo (5,2 ml) a una mezcla agitada de 2,4-diaminoclorobenceno (6,42 g), trietilamina (12,5 ml) y cloruro de metileno (100 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua e isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-(3-amino-4-clorofenil)benzamida como un sólido (10,38 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,781 ml) a una mezcla agitada de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (1,6 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (30 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-clorofenil)benzamida (2,0 g), trietilamina (2,49 ml) y cloruro de metileno (30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y con metanol, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-(5-benzamido-2-clorofenil)-4-metoxi-2-nitrobenzamida (2,49 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,9 (s, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,47-7,62 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 426 y 428.
Se añadió polvo de hierro (2,79 g) a una suspensión agitada de una porción (2,13 g) del material así obtenido en una mezcla de etanol (100 ml), agua (20 ml) y ácido acético (4 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla resultante se basificó mediante adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,911 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,72 (s, 3H), 6,09 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 7,45-7,61 (m, 4H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,52 (s, 1H),10,37 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 396 y 398.
Ejemplo 2 3-(5-benzamido-2-clorofenil)-7-metoxi-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar ortoacetato de trietilo con N-(5-benzamido-2-clorofenil)-2-amino-4-metoxibenzamida. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla de 99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento de 27%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,46-7,6 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,87-8,06 (m, 5H), 10,57 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 420 y 422.
Ejemplo 3
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 2, según sea apropiado, se hizo reaccionar la 2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos descritos en la Tabla I.
TABLA I
15
16
Notas
a) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,73-1,83 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,26-2,34 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,44-3,55 (m, 6H) 3,67-3,71 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,69 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 556.
La N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metila-
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió trietilamina (31,8 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (15,8 g), cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (20 g) y cloruro de metileno (1 litro), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con cloruro de metileno, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 2-cloro-N-(4-metil-3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida (10,2 g). El filtrado orgánico se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se trituró en cloruro de metileno, y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo una segunda cosecha (8,13 g) de 2-cloro-N-(4-metil-3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 292 y 294.
Se agitó una mezcla de la piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (250 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (250 ml), y se agitó durante 10 minutos. Se añadió cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó a vacío en un horno a 40ºC durante 18 horas. De este modo se obtuvo N-(4-metil-3-nitrofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (17,34 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H) 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 343.
Se agitó una mezcla de una porción (8,5 g) del material así obtenido, 5% de paladio sobre carbón como catalizador (0,85 g) y metanol (600 ml) en una presión atmosférica de hidrógeno gaseoso durante 18 horas. Se añadió cloruro de metileno (400 ml), y la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó para dar N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6,41 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 313.
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,55 g) a una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (0,726 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (0,933 g), trietilamina (1,12 ml) y cloruro de metileno (25 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado resultante se aisló, se lavó por orden con agua, cloruro de metileno y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida (1,12 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,23 (s, 3H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,87-7,9 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 496 y 498.
Una mezcla de una porción (0,2 g) del material así obtenido y N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina (1,5 ml) se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida (0,223 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,18-2,26 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,50-3,54 (m, 6H), 3,69-3,71 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 576.
Se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno una mezcla del material así obtenido, 10% de paladio sobre carbón (0,02 g) y metanol (15 ml). Después de que la captación de hidrógeno se detiene, el catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,15 g); Espectro de masas: M+H^{+} 546.
a) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,58-1,7 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 2,23 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,39-3,48 (m, 2H),3,48-3,52 (m, 4H), 3,68-3,71 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 570.
b) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,66 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,51 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 542.
La N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-2-amino-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió trietilamina (6,7 ml) a una mezcla agitada de 3-nitroanilina (3 g), cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (4,6 g) y cloruro de metileno (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido así obtenido se aisló, se lavó con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo 2-cloro-N-(3-nitrofenil)piridin-4-carboxamida (6,03 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 7,68 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,95 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 278.
Se agitó una mezcla de la piridin-4-carboxamida así producida y morfolina (100 ml), y se calentó hasta 130ºC durante 3,5 horas y hasta 150ºC durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua (250 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y con isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-(3-nitrofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (6,8 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,73 (t, 1H), 10,72 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 329.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,68 g), formiato de amonio (13 g) y metanol (150 ml), y se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y con isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-(3-aminofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (5,38 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,07 (s ancho, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,96 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 299.
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,66 ml) a una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (1,22 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió a una mezcla agitada de N-(3-aminofenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida (1,5 g), trietilamina (1,75 ml) y cloruro de metileno (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido así obtenido se aisló, se lavó por orden con disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico y con éter dietílico. El material así obtenido se purificó en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente. De este modo se obtuvo N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida (1,96 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 10,37 (s ancho, 1H), 10,73 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 482.
Se agitó una mezcla de una porción (0,384 g) del material así obtenido y N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina (4 ml), y se calentó hasta 120ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en una mezcla de hielo y agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con isohexano y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida (0,376 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,67 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,2 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51 (m, 6H), 3,71 (t, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,34 (s ancho, 1H), 10,42 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 562.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, paladio al 10% sobre carbón (0,036 g), formiato de amonio (0,4 g) y metanol (4 ml), y se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando sílice de fase inversa C18 y mezclas decrecientemente polares de agua y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo el material de partida requerido (0,256 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,59 (m, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,05 (s ancho, 1H), 10,31 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 532.
c) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,64 (m, 2H), 2,11 (s, 9H), 2,21 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,49 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 556.
d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 540.
La N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
En un procedimiento análogo al descrito en el quinto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida con 1-metilpiperazina para dar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), 2,63-2,69 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 8H), 3,69-3,72 (m, 4H), 7,0 (s, 1H) 7,04-7,12 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 560.
En un procedimiento análogo al descrito en el sexto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida para dar el material de partida requerido; Espectro de masas: M+H^{+} 530.
e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 554.
f) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,51 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,52 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 526.
La N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
En un procedimiento análogo al descrito en el quinto párrafo de la parte de la Nota c) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida con 1-metilpiperazina para dar N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida con un rendimiento de 89%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 3,5 (m, 8H), 3,71 (t, 4H), 7,07 (m, 3H), 7,31 (m, 3H), 7,48 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,35 (s ancho, 1H), 10,44 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 546.
En un procedimiento análogo al descrito en el sexto párrafo de la parte de la Nota c) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo N-[3-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución de hidróxido amónico acuosa saturada como eluyente. De este modo se obtuvo el material de partida requerido, con un rendimiento de 50%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,0 (t, 4H), 3,52 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,01 (s ancho, 1H), 10,31 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 516.
g) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,5 (s ancho, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 540.
h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 556.
La N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-2-amino-3-[N-(3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
En un procedimiento análogo al descrito en el cuarto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar cloruro de 3-cloro-2-nitrobenzoilo (obtenido mediante la reacción de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico y cloruro de oxalilo) con N-(3-amino-4-metilfenil)-2-morfolinopiridin-4-carboxamida para dar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-cloro-2-nitrobenzamida; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 4H) 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,84-8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 496 y 498.
En un procedimiento análogo al descrito en el quinto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-cloro-2-nitrobenzamida con N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina para dar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,44-1,58 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,48-3,53 (m, 4H) 3,69-3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,44-7,62 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), Espectro de masas: M+H^{+} 576.
En un procedimiento análogo al descrito en el sexto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo catalíticamente N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida para dar el material de partida requerido; Espectro de masas: M+H^{+} 546.
i) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,47-2,52 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,49-3,53 (m, 6H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,6 (d, 1H) 7,75-7,8 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 542.
La N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-2-amino-5-[N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
En un procedimiento análogo al descrito en el quinto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida con N-(3-metilaminopropil)-N-metilamina para dar N-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-5-[N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino-2-nitrobenzamida; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,61-1,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,38-2,44 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,5-3,55 (m, 6H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 562.
En un procedimiento análogo al descrito en el sexto párrafo de la parte de la Nota a) que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo catalíticamente N-[2-metil-5-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3-[N-(3-metilaminopropil-N-metilamino]-2-nitrobenzamida para dar el material de partida requerido; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,57-1,62 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,5-3,54 (m, 4H), 3,69-3,73 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2-7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 532.
Ejemplo 4
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar la 2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de trietilo o de trimetilo para dar los compuestos descritos en la Tabla II.
TABLA II
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Notas
a) Se usó ortoformiato de trimetilo como el agente reaccionante, y el producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,3 (m, 8H), 3,76 (t, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,72 (m, 6H), 8,1 (s, 1H), 10,52 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 607.
La N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometil-benzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se preparó 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo a partir de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoato de etilo mediante el método descrito por Brown et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. El compuesto así obtenido dio los siguientes datos: Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Se agitó una mezcla de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo (0,67 g), disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico (3,3 ml) y etanol (6 ml), y se calentó a reflujo durante 15 minutos, y después se dejó reposar durante 16 horas. El etanol se evaporó, y el residuo se disolvió en agua (6 ml). Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 3,3 ml), y el sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. De este modo se obtuvo ácido 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoico como un sólido (0,464 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
Se añadió una disolución de cloruro de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoilo (11,43 g; obtenido mediante la reacción del ácido benzoico con cloruro de oxalilo usando un procedimiento convencional) en cloruro de metileno (200 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (5,47 g), trietilamina (10 ml) y cloruro de metileno (200 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con éter dietílico (300 ml) durante 16 horas. El sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó. De este modo se obtuvo N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-morfolino-5-fluorobenzamida comoun sólido (10,4 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
El compuesto así obtenido se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbón como catalizador (1,1 g) en una presión de 3 atmósferas de hidrógeno hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en acetato de etilo para dar N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida (8,1 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
Se añadió diisopropiletilamina (0,918 ml) a una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida (1 g), ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (0,584 g), hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (1,2 g) y DMF (6 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo y agua, y el precipitado resultante se aisló, se lavó por orden con metanol e isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida (0,965 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,24 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (d,1H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 563.
Se agitó una mezcla de una porción (0,45 g) del material así obtenido y N-metilpiperazina (2 ml), y se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 55ºC. El sólido así obtenido se purificó por cromatografía en una columna de intercambio iónico (columna Isolute SCX), usando inicialmente metanol y después una mezcla de metanol y una disolución acuosa al 1% de hidróxido amónico como eluyente. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida (0,29 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,48 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 627.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, formiato de amonio (0,146 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,029 g) y metanol (5 ml), y se calentó hasta 65ºC durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró usando cloruro de metileno, y se filtró. El filtrado se evaporó para dar N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida que se usó sin purificación posterior.
b) Se usó ortoformiato de trimetilo como el agente reaccionante, y el producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,67 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,27 (m, 2H), 3,0 (s, 1H), 3,3 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,76 (br s, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,62 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 10,51 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 623.
La N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometil-benzamido)fenil]-2-amino-5-[N-(3-dimetilaminopropil)N-metila-
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida (0,45 g), N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina (2 ml) y DMSO (1 ml), y se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida (0,51 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6},) 1,69 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,24 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,76 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
Se agitó una mezcla del material así obtenido, formiato de amonio (0,24 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,05 g) y metanol (10 ml), y se calentó hasta 65ºC durante 7 horas. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en cloruro de metileno, y se filtró. El filtrado se evaporó para dar N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-2-amino-5-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]benzamida que se usó sin purificación adicional.
c) Se usó ortoformiato de trimetilo como el agente reaccionante, y el producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,72 (m, 2H), 2,06 (m, 9H), 2,19 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,76 (br s, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 10,49 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 623.
La N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometil-benzamido)fenil]-2-amino-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metila-
mino]benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió diisopropiletilamina (0,46 ml) a una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida (0,5 g), ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (0,292 g), hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio (0,6 g) y DMF (3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre una mezcla de hielo y agua, y el precipitado resultante se aisló, se lavó por orden con metanol e isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-3-cloro-2-nitrobenzamida (0,45 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,37 (s,1H), 7,71 (m, 5H), 7,96 (d, 2H), 10,36 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 563.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina (2 ml) y DMSO (1 ml), y se calentó hasta 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-nitrobenzamida (0,51 g); espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,52 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,3 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 10,14 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H).
Se agitó una mezcla del material así obtenido, formiato de amonio (0,24 g), catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,05 g) y metanol (10 ml), y se calentó hasta 65ºC durante 7 horas. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó para dar N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-2-amino-3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]benzamida que se usó sin purificación adicional.
d) Se usó ortoformiato de trimetilo como el agente reaccionante, y el producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,06 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 489.
La N-[2-metil-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-metoxibenzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió una disolución de cloruro de 3,5-difluorobenzoilo (2,82 g) en cloruro de metileno (20 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (2,28 g), trietilamina (4,35 ml) y cloruro de metileno (80 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con cloruro de metileno y se secó. De este modo se obtuvo N-(4-metil-3-nitrofenil)-3,5-difluorobenzamida; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 293.
Se agitó una mezcla de una parte (1 g) del material así obtenido y morfolina (5 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 48 horas, y después hasta 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo (100 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en sílice, usando una mezcla 1:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvo N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-fluoro-5-morfolino-benzamida como un sólido (0,53 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,46 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 360.
Una porción (0,483 g) del compuesto así obtenido se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se hidrogenó sobre catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,6 g) en una atmósfera de hidrógeno, hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. El catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en éter dietílico (25 ml). El sólido resultante se recogió, se lavó con éter dietílico y se secó. De este modo se obtuvo N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida (0,341 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
Se añadió cloruro de oxalilo (0,523 ml) a una mezcla agitada de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (0,99 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (30 ml), y se añadió por orden N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida (1,65 g) y trietilamina (0,697 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se trituró en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-metoxi-2-nitrobenzamida (2,29 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,24 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 509.
Se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno durante 20 horas una mezcla de una porción (1,28 g) del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,128 g) y metanol (60 ml). Se añadió acetato de etilo (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de acetato de etilo, y se precipitó un sólido por adición de éter dietílico. El sólido se aisló y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-metil-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-metoxibenzamida (0,98 g); Espectro RMN:(DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 7H), 5,93 (br s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 479.
Ejemplo 5 3-[5-(2-Cloropirid-4-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Se añadió cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (0,61 g) a una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1 g), trietilamina (1 g) y cloruro de metileno (15 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto del título (1,28 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,46-2,5 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 489 y 491.
La 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (8,5 ml) a una disolución agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (15,1 g) en una mezcla de cloruro de metileno (200 ml) y DMF (unas pocas gotas) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas adicionales. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (300 ml), y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (10,6 g), trietilamina (27,2 ml) y cloruro de metileno (300 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-(2-metil-5-nitrofenil)-5-cloro-2-nitrobenzamida (24,9 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,34 (s, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,03-8,16 (m, 2H), 8,56 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 335.
Se agitó una mezcla de una porción (15 g) del material así obtenido y N-metilpiperazina (24,8 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-(2-metil-5-nitrofenil)-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida (14,8 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,41-2,45 (m, 4H), 3,48-3,53 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 400.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (1,48 g) y metanol (500 ml), en una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo N-(5-amino-2-metilfenil)-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (10,11 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,02 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 2,97-3,0 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 9,4 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 340.
Se agitó una mezcla de una porción (8,27 g) del material así obtenido, ortoformiato de trietilo (8,27 ml), ácido acético glacial (0,7 ml) y etanol (150 ml), y se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Se añadió una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (24 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se evaporó. El residuo se disolvió en agua, se basificó por adición de bicarbonato sódico, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó para dar 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,29 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,42-2,45 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,96 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}
350.
Ejemplo 6 3-[2-Metil-5-(2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilcarbonilamino)-fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Se agitó una mezcla de 3-[5-(2-cloropirid-4-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,18 g) y pirrolidina (2 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,11 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,94-1,97 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,25-3,28 (m, 4H), 3,4-3,45 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,77-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de masas:
M+H^{+} 524.
Ejemplo 7
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6, se hizo reaccionar la 3-[5-(2-cloropirid-4-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, sustituida en 6, con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla III.
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TABLA III
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Notas
a) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,5-1,64 (m, 6H),2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,26-3,29 (m, 4H), 3,55-3,59 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,78 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 538.
b) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,31 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 6,03 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 10,45 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 522.
c) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,45-1,47 (m, 4H), 1,54-1,56 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,27 (m, 4H), 3,62-3,64 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 552.
d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 510.
e) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,42-1,46 (m, 6H), 1,78 (s, 3H), 1,92-2,04 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,48-2,56 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 6H), 3,6-3,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58-7,68 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 552.
f) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,84-2,04 (m, 9H), 2,32 (s, 3H), 2,48-2,58 (m, 2H), 2,64-2,7 (m, 2H), 3,32-3,44 (m, 4H), 3,5-3,58 (m, 2H), 3,6-3,64 (m, 2H), 6,72-6,79 (m, 2H), 7,14-7,2 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 538.
g) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,98 (s, 3H), 2,02-2,12 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,74-2,8 (m, 2H), 3,5-3,58 (m, 4H), 3,6-3,66 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,2-7,26 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,44 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 554.
Ejemplo 8 3-[5-(3,5-Difluorobenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Se añadió cloruro de 3,5-difluorobenzoilo (0,91 g) a una mezcla agitada de 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,5 g), trietilamina (1,04 g) y cloruro de metileno (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la fase orgánica se evaporó. De este modo se obtuvo el compuesto del título (2,04 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,24-3,3 (m, 4H), 7,41-7,56 (m, 3H), 7,61-7,68 (m, 4H), 7,75-7,79 (m, 2H), 8,06 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 490.
Ejemplo 9
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6, se hicieron reaccionar 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometilbenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona o 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, según sea apropiado, con la amina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla IV.
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TABLA IV
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Notas
a) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,95-2,0 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,0-2,23 (m, 4H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,3 (m, 4H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,6-7,62 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 541.
b) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,22-1,58 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,81 (m, 2H), 8,06 (s,1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 555.
c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 527.
d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 539.
e) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 557.
f) Se calentaron juntos 3-[5-(3-fluoro-4-trifluorometilbenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y morfolina, a 130ºC durante 4 días. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,86-2,96 (m, 4H), 3,22-3,32 (m, 4H), 3,64-3,74 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,86 (m, 4H), 8,06 (d, 2H), 10,53 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 607.
g) Se calentaron juntos 3-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y pirrolidina, a 95ºC durante 16 horas y a 105ºC durante 4 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,98-2,1 (m, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,72-2,8 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,6-7,68 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 555.
h) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,52-1,74 (m, 6H), 2,02-2,1 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,58-2,6 (m, 2H), 2,76-2,8 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 4H), 3,58-3,62 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,2-7,32 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,6-7,68 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 569.
Ejemplo 10 3-[5-Dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-metoxipiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Se añadió una disolución de 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,165 g) en DMF (0,5 ml) a una mezcla agitada de ácido dibenzofuran-4-carboxílico (0,1 g), diisopropiletilamina (0,164 ml), hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,214 g) y DMF (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua, y el sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,228 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 7,55 (m, 7H), 7,83 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 544.
Ejemplo 11
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, se hicieron reaccionar 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, o 3-(5-amino-2-metilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, con el ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla V.
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TABLA V
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Notas
a) El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares de metanol y agua como eluyente. De este modo se obtuvo el producto requerido con un rendimiento de 33%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 3,42 (s, 3H), 7,54 (m, 13H), 7,72 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 10,52 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 560.
El ácido 2-metoxi-3-fenilbenzoico usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió yoduro de metilo (0,409 ml) a una mezcla agitada de 2-hidroxi-3-fenilbenzoato de metilo (0,5 g), carbonato de potasio (0,606 g) y acetona (5 ml), y lamezcla de reacción se agió a 55ºC durante 2,5 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar una mezcla del material de partida y 2-metoxi-3-fenilbenzoato de metilo. Esta mezcla se disolvió en DMF (1 ml), y se añadieron carbonato de potasio (0,606 g) y sulfato de dimetilo (0,207 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 2-metoxi-3-fenilbenzoato de metilo (0,458 g) como un aceite; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,48 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,73 (d, 1H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla del material así obtenido, disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (5 ml), metanol (10 ml) y THF (3 ml). Los disolventes orgánicos se evaporaron, y la mezcla de reacción acuosa se acidificó por adición de disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo ácido 2-metoxi-3-fenilbenzoico (0,395 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,4 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,62 (d, 1H), 12,92 (br s, 1H).
b) El material de partida, ácido 3-(4-fluorofenil)benzoico, se describe en Tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,02 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,57-7,84 (m, 3H), 7,84-7,88 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 548.
c) El material de partida, ácido 3-(2-furil)benzoico, se describe en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178. El producto se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente, y dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,78-7,84 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 520.
d) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,69-1,8 (m, 6H), 1,84-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 4H), 4,86-4,92 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,37-7,48 (m, 5H), 7,63 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 538.
El ácido 3-ciclopentiloxibenzoico usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 1,1'-azodicarbonildipiperidina (6,64 g) a una mezcla agitada de ciclopentanol (1,59 ml), 3-hidroxibenzoato de etilo (4,37 g), tributilfosfina (6,48 ml) y THF (100 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando isohexano como eluyente. De este modo se obtuvo 3-ciclopentiloxibenzoato de etilo (4,3 g); Espectro de masas: M+H^{+} 235.
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de una porción (1 g) del material así obtenido, disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (4,27 ml), metanol (20 ml) y agua (5 ml). La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se acidificó por adición de disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó. De este modo se obtuvo ácido 3-ciclopentiloxibenzoico (0,864 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,51-1,75 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 4,8-4,86 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,34-7,49 (m, 2H), 7,46-7,49 (m, 1H), 12,89 (s, 1H).
e) El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares de metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,57-7,63 (m, 3H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 568.
El ácido 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzoico usado como material de partida está comercialmente disponible de Maybridge International, Tintagel, Cornwall, Reino Unido, o se puede preparar a partir de 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de etilo usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota d) anterior para la preparación de ácido 3-ciclopentiloxibenzoico.
f) El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares de metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45-2,5 (m, 4H), 3,2-3,35 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,75-7,81 (m, 3H), 8,05-8,08 (m, 2H), 10,39 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 511.
g) El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares demetanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,02 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,43-2,5 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,21-3,3 (m, 4H), 7,4-7,48 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 561.
El ácido 3-(N-metilmetanosulfonamido)benzoico usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (12,1 ml) a una mezcla agitada de 3-aminobenzoato de etilo (24,55 g), piridina (14,42 ml) y cloruro de metileno (300 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó por orden con agua, y solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo 3-metanosulfonamidobenzoato de etilo (35,2 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 9,95 (s, 1H), Espectro de masas: (M-H)^{-} 242.
Se añadió yoduro de metilo (4,23 ml) a una mezcla agitada de 3-metanosulfonamidobenzoato de etilo (15 g), carbonato de cesio (22,12 g) y DMF (60 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo 3-(N-metilmetanosulfonamido)benzoato de etilo (14,87 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,32 (t, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 4,32 (m, 2H), 7,55 (t, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), Espectro de masas: (M+H)^{+} 258.
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla del material así obtenido, disolución acuosa 10 N de hidróxido sódico (11,5 ml), etanol (150 ml) y agua (30 ml). La mezcla se evaporó, y se añadió al residuo disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (125 ml) dando como resultado la formación de un precipitado blanco que se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 60ºC. De este modo se obtuvo ácido 3-(N-metilmetanosulfonamido)benzoico (9,72 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,94 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 7,52 (t, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), Espectro de masas: (M-H)^{-} 228.
h) El producto de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice de fase inversa, usando inicialmente agua y después mezclas decrecientemente polares de metanol y agua como eluyente. El producto purificado dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 6H), 3,25-3,29 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,39-7,58 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,67-7,68 (m, 2H), 7,78-7,79 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 573.
El ácido 3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzoico usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (5,1 g) a una mezcla agitada de 3-aminobenzoato de etilo (4,5 g), piridina (2,423 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,03 g) y cloruro de metileno (100 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se lavó con disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo 3-(3-cloropropanosulfonamido)benzoato de etilo (8,19 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H), 2,19 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 10,12 (s, 1H); Espectro de masas: (M-H)^{-} 303 y 305.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, trietilamina (7,3 ml) y etanol (120 ml), y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo 3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzoato de etilo (6,99 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), espectro de masas: (M+H)^{+} 269.
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de una porción (6,87 g) del material así obtenido, disolución acuosa 10 N de hidróxido sódico (5,1 ml), etanol (80 ml) y agua (14 ml). La mezcla se evaporó y se añadió disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (160 ml) al residuo, dando como resultado la formación de un precipitado blanco que se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 60ºC. De este modo se obtuvo ácido 3-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)benzoico (5,45 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,43 (m, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 13,06 (s, 1H), Espectro de masas: (M-H)^{-} 239.
i) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,78-2,88 (m, 4H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,28-3,42 (m, 4H), 3,73-3,77 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,77-7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 539.
El ácido 3-morfolinobenzoico usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de 3-bromobenzoato de etilo (1,92 ml), morfolina (1,25 ml), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,336 g), terc-butóxido de sodio (1,615 g) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,33 g) y tolueno (25 ml), y se agitó a 90ºC durante 18 horas en argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1 N. La fase acuosa se basificó con disolución concentrada de hidróxido sódico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una mezcla 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo N-3-morfolinobenzoil)morfolina (0,45 g).
Se agitó una mezcla del material así obtenido, disolución de hidróxido sódico 5 M (2,5 ml) y butanol (2 ml), y se calentó hasta 115ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se acidificó por adición de disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (12,5 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar ácido 3-morfolinobenzoico (0,15 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
j) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,47-2,53 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,76-7,8 (m, 2H), 7,93-8,07 (m, 4H), 7,93-8,07 (m, 4H), 10,64 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 540.
k) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,97 (s, 3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 4H), 3,2-3,41 (m, 4H), 3,7-3,92 (m, 4H), 5,04-5,14 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,39-7,57 (m, 5H), 7,64 (s, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 8,08 (s,1H), 10,35 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 540.
El ácido 3-tetrahidrofuraniloxibenzoico usado como material de partida se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en la Nota d) anterior, excepto que se usó 3-hidroxitetrahidrofurano en lugar de ciclopentanol.
l) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,06 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 484.
m) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,34 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 4,08 (q, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,39-7,55 (m, 5H), 7,64 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); espectro de masas: M+H^{+} 498.
n) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 8H), 6,85 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 3H),7,98 (m, 1H), 8,1 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 570.
o) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,15-3,19 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,72-3,76 (m, 4H), 7,1-7,18 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 5H), 7,58 (d, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 553.
p) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,19-3,23 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,74-7,82 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 571.
El ácido 3-fluoro-5-morfolinobenzoico usado como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas una mezcla de 3-fluoro-5-morfolinobenzoato de etilo (Tetrahedron, 1999, 55, 13285-13300; 6,7 g), disolución de hidróxido sódico 10 M (13,6 ml), agua (13,6 ml) y etanol (67 ml). La mezcla se concentró por evaporación, y el residuo se acidificó por adición de ácido clorhídrico concentrado. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar ácido 3-fluoro-5-morfolinobenzoico (5,7 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,16 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 7,01 (m, 2H), 7,27 (s, 1H).
q) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,24-3,34 (m, 4H), 3,53(t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 3,73-3,77 (m, 4H), 7,24 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 621.
r) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,52-7,6 (m, 2H), 7,78-7,92 (m, 5H), 7,98 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); espectro de masas: M+H^{+} 534.
s) El residuo de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente. El material así obtenido se disolvió en acetona y precipitó por adición de isohexano. El producto así obtenido dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 7H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 539.
La 3-(5-amino-2-metilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (8,5 ml) a una disolución agitada de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (15,1 g) en una mezcla de cloruro de metileno (200 ml) y DMF (unas pocas gotas) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante otras 16 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (300 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (10,6 g), trietilamina (27,2 ml) y cloruro de metileno (300 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó por orden con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-2-metil-5-nitrofenil)-3-cloro-2-nitrobenzamida (14,2 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,37 (s, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,95-8,05 (m, 3H), 8,35 (m, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 335.
Se agitó una mezcla del material así obtenido y N-metilpiperazina (24,5 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se vertió en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-(2-metil-5-nitrofenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida (11,8 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 7H), 2,9-3,0 (m, 4H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,3 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 400.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (1,2 g) y metanol (600 ml), en una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 4:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo N-(5-amino-2-metilfenil)-2-amino-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (7,36 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,75-2,85 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 6,35-6,4 (m, 1H), 6,57 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 9,35 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 340.
Se agitó una mezcla de una porción (4 g) del material así obtenido, ortoformiato de trietilo (3,92 ml), ácido acético glacial (0,34 ml) y etanol (72 ml), y se calentó hasta 80ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en agua, se basificó por adición de bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 20:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo 3-(5-amino-2-metilfenil)-8-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,1 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,85 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5-2,6 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 6,6-6,65 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,15 (s, 1H); espectro de masas: M+H^{+} 350.
t) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,2-3,25 (m, 4H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,75-7,8 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 557.
u) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H), 7,6-7,85 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 607.
v) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,6-6,65 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 6H), 8,25-8,3 (m, 2H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 520,
w) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 7H), 8,18 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 548.
Ejemplo 12
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 2, según sea apropiado, se hizo reaccionar la 2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos descritos en la Tabla VI.
TABLA VI
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Notas
a) La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 48 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,4-7,55 (m, 4H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 553.
La N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-amino-3-morfolinobenzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de 3-clorometilbenzoilo (24,8 ml) a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (26,6 g), trietilamina (49 ml) y cloruro de metileno (800 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y con éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 3-clorometil-N-2-metil-5-nitrofenil)benzamida (43,5 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95(d, 1H), 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 305.
Se añadió 1-metilpiperazina (8,03 ml) a una mezcla agitada de una porción (20 g) del material así obtenido, carbonato de potasio (18,2 g) y acetona (750 ml), y la mezcla se calentó hasta 54ºC y se agitó durante 16 horas. La disolución resultante se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La disolución orgánica se lavó con agua y se evaporó. De este modo se obtuvo N-(2-metil-5-nitrofenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (26,4 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,31-2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 369.
Se añadió polvo de hierro a una mezcla agitada de una porción (18,0 g) del material así obtenido, etanol (500 ml), agua (50 ml) y ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó hasta reflujo durante 5 horas. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se basificó por adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró en agua, y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (11,1 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s, 2H) 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 339.
Se añadió cloruro de oxalilo (0,83 ml) a una mezcla de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (1,45 g), cloruro de metileno (30 ml) y unas pocas gotas de DMF que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y una porción (5 ml) de la disolución se añadió a una mezcla de N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (1,01 g), trietilamina (1 ml) y cloruro de metileno (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-3-cloro-2-nitrobenzamida (1,69 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,7-7,95 (m, 6H), 9,9 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), Espectro de masas: M+H^{+} 522.
Se agitó una mezcla del material así obtenido y morfolina (2,71 ml), y se calentó hasta 105ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se repartió entre una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-nitro-3-morfolinobenzamida (1,47 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,45 (m, 8H), 2,85-2,95 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 573.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, polvo de hierro (1,435 g), etanol (25,7 ml), agua (2,57 ml) y ácido acético glacial (0,52 ml), y se calentó hasta 95ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se basificó hasta pH 9 por adición de bicarbonato de sodio. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El material así obtenido se disolvió en acetato de etilo y se precipitó por adición de isohexano. El sólido se aisló. De este modo se obtuvo N-{3-[3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamido]-4-metilfenil}-2-amino-3-morfolinobenzamida (0,95 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 8H), 2,75-2,8 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 6,05 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 9,95 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 543.
b) La mezcla de reacción se calentó hasta 70ºC durante 48 horas. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 11H), 3,5 (s, 2H), 3,7-3,85 (m, 4H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,65 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 10,0 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 567.
Ejemplo 13
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 2 según sea apropiado, se hizo reaccionar la 2-aminobenzamida apropiada con ortoformiato de trietilo u ortoacetato de trietilo para dar los compuestos descritos en la Tabla VII. En cada caso, el producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente.
TABLA VII
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Notas
a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 591.
La 3-[2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-benzamido]-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de 3,5-difluoronitrobenceno (31,1 g) y morfolina (85,2 g), y se calentó a 100ºC durante 66 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una mezcla 4:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. De este modo se obtuvo 3-fluoro-5-morfolinonitrobenceno (33,3 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,2-3,3 (m, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,5 (m, 1H).
Se agitó en una presión atmosférica de gas hidrógeno, durante 16 horas, una mezcla del material así obtenido, paladio al 10% sobre carbón (3,3 g) y etanol (1400ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar 3-fluoro-5-morfolinoanilina (27,5 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,9-3,05 (m, 4H), 3,6-3,7 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,75-5,9 (m, 3H).
Se añadió una disolución de cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoilo (41,2 g) en cloruro de metileno (120 ml) a una mezcla de 3-fluoro-5-morfolinoanilina (27 g), trietilamina (52,6 ml) y cloruro de metileno (600 ml) que se había enfriado en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó. Se añadió cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el precipitado resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío. De este modo se obtuvo 4-cloro-3-nitro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (36,1 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,05-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,5-6,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,2-8,3 (m, 1H), 8,6 (s, 1H).
Se agitó una mezcla del material así obtenido, polvo de hierro (50,6 g), ácido acético glacial (19 ml), agua (95 ml) y etanol (600 ml), y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió agua. La mezcla se basificó con cuidado hasta pH 9 por adición de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 3-amino-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (24,3 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,0-3,1 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 5,6 (s, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,3-7,35 (m, 2H), 10,09 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 350.
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1,05 ml) a una mezcla agitada de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (2,08 g), cloruro de metileno (100 ml) y DMF (unas pocas gotas) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (3,0 g) y piridina (40 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y agua (50 ml), y se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamida)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (1,07 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,09-3,14 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 10,61 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 533 y 535.
Una porción (0,8 g) del material así obtenido se disolvió en 1-metilpiperazina (3 ml), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamido]benzamida (0,803 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 2,4-2,45 (m, 4H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,46-3,5 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,36 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 597.
Se añadió polvo de hierro (0,726 g) a una suspensión agitada de 4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamido]benzamida (0,76 g), agua (2 ml), ácido acético (0,5 ml) y etanol (15 ml), y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (80 ml), y la mezcla se basificó por adición de carbonato de sodio. La mezcla resultante se filtró a través de tierra de diatomeas, y los sólidos separados se lavaron por orden con cloruro de metileno y metanol. Los filtrados combinados se evaporaron, y el residuo se trituró en acetato de etilo. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar 3-[2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamido]-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (0,385 g); espectro de masas: M+H^{+} 567.
b) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 577.
c) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,6-1,7 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 4H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,69-3,8 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 607.
La 3-{2-amino-5-[N-3-dimetilaminopropil)N-metil-amino]benzamido}-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de 4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (0,8 g) y N-3-dimetilaminopropil)N-metilamina (3 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 4-cloro-3-{5-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-2-nitrobenzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,1-3,13 (m, 4H), 3,52 (t, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,31 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 613 y 615.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo la 4-cloro-3-{5-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-2-nitrobenzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida para dar 3-{2-amino-5-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,54-1,62 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,18-2,22 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,7-3,74 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,08-7,24 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,27 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 583.
d) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 593.
c) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 593.
La 3-[2-amino-5-(3-dimetilaminopropilamino)benzamido]-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el sexto párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar 4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida con 3-dimetilaminopropilamina para dar 4-cloro-3-[5-(3-dimetilaminopropilamino)-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida con un rendimiento de 76%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,08-3,13 (m, 4H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,67 (m, 2H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 599.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo la 4-cloro-3-[5-(3-dimetilaminopropilamino)-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida para dar el material de partida requerido; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,62-1,78 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,33 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 4H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,56 (d, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), Espectro de masas: M+H^{+} 569.
f) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 579.
g) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 593.
La 3-{2-amino-5-[N-3-metilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-4-cloroN-(3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el sexto párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se hizo reaccionar la 4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida con N-3-metilaminopropil)N-metilamina para dar 4-cloro-3-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-benzamida; espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,62-1,74 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,69-3,74 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,16-7,2 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 599.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte de la Nota a) inmediatamente anterior, que se refiere a la preparación de materiales de partida, se redujo la 4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-3-{5-[N-3-metilaminopropil)N-metilamino]-2-nitrobenzamido}benzamida para dar 3-{2-amino-5-[N-3-metilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-4-cloro- N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida; Espectro de masas: M+H^{+} 569 y 571.
h) El producto dio los siguientes datos: Espectro de masas: M+H^{+} 579.
Ejemplo 14 3-{3-[N-3-fluoro-5-morfolinofenil)carbamoil]fenil}-8-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar 3-{2-amino-3-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida con ortoformiato de trietilo. El producto de la reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título; Espectro de masas: M+H^{+} 559.
La 3-{2-amino-3-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamido}- N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,51 g) a una mezcla agitada de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico (0,694 g), cloruro de metileno (50 ml) y DMF (unas pocas gotas) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml), y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloro-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)-benzamida (1,0 g) y piridina (20 ml). La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml) y agua (50 ml), y se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 4-cloro-3-(3-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (1,07 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,09-3,13 (m, 4H), 3,5-3,74 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,7-7,77 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,8 (s, 1H); espectro de masas: M+H^{+} 533 y 535.
Se agitó una mezcla de 4-cloro-3-(3-cloro-2-nitrobenzamido)-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (0,51 g) y N-3-dimetilaminopropil)N-metilamina (2 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo 4-cloro-3-{3-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-2-nitrobenzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (0,45 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,48-1,58 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,7-3,75 (m, 4H), 6,74 (d, 1H), 7,15-7,2 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,52-7,64 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 613 y 615.
Una mezcla de una porción (0,25 g) del material así obtenido, paladio al 10% sobre carbón (0,025 g) y metanol (25 ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de que la captación de hidrógeno se ha detenido, el catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se evaporó. El producto de reacción se purificó mediante cromatografía en columna, en una columna de intercambio iónico Isolute SCX, usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una disolución acuosa saturada de hidróxido amónico como eluyente. De este modo se obtuvo 3-{2-amino-3-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]benzamido}-N-3-fluoro-5-morfolinofenil)benzamida (0,102 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,58-1,62 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 3,09-3,13 (m, 6H), 3,7-3,73 (m, 4H), 6,39 (s, 1H), 6,48-6,64 (m, 3H), 7,08-7,24 (m, 4H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (d, 1H) 8,26 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,22(s, 1H); espectro de masa: M+H^{+} 549.
Ejemplo 15 3-[5-(2-Cloropirid-4-ilcarbonilamino)-2-metilfenil]-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo para dar el compuesto del título; espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,84-1,96 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,42-2,49 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 8,50-8,62 (m, 1H), 10,68 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 503 y 505.
La 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de N-2-metil-5-nitrofenil)-5-cloro-2-nitrobenzamida (5 g), N-metilhomopiperazina (9,28 ml) y DMSO (4 ml), y se calentó hasta 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó a vacío a 40ºC. De este modo se obtuvo N-2-metil-5-nitrofenil)-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida (5,42 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,82-1,96 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,67-3,71 (m, 2H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 414.
Una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% sobre carbón (0,54 g) y metanol (150 ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo N-5-amino-2-metilfenil)-2-amino-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)benzamida (3,64 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,8-1,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,48 (m, 2H), 2,57-2,60 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 2H), 3,4-3,45 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 6,62-6,74 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 9,46 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 354.
Se agitó una mezcla del material así obtenido, ortoformiato de trietilo (3,41 ml), ácido acético glacial (0,3 ml) y etanol (75 ml), y se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Se añadió una disolución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (20,6 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó. El residuo se disolvió en agua, se basificó por adición de bicarbonato de sodio, y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se evaporó para dar 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,78 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86 (s, 3H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 2H), 2,6-2,63(m, 2H), 3,49-3,53 (m, 2H), 3,58-3,62 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,86 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 364.
Ejemplo 16 3-[5-(3,5-Difluorobenzamido)-2-metilfenil]-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, se hizo reaccionar 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona con cloruro de 3,5-difluorobenzoilo para dar el compuesto del título; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,84-1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,64 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,64-7,67 (m, 2H), 7,75-7,78 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 504.
Ejemplo 17
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, se hizo reaccionar la 3-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona apropiada con el ácido carboxílico apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla VIII.
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TABLA VIII
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Notas
a) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,3-7,48 (m, 4H), 7,5-7,63 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,08-8,11 (m, 2H), 10,49 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 542.
b) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 6,12 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 498.
c) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,5-3,35 (m, 8H), 4,2 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 4H), 7,76-7,85 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 526.
d) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,75 (t, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 496.
e) El ácido 2-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico, usado como material de partida, se obtuvo como se describe en Monatschefte fur Chemie, 1990, 121, 883-891. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,50 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 9,87 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 510.
f) El ácido 2,2-dimetilcromano-6-carboxílico, usado como material de partida, se obtuvo como se describe en Tetrahedron, 1982, 38, 3673-3677. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,30 (m, 6H), 1,79 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,69-7,98 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 538.
g) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,84-1,94 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 3H), 7,78-7,86 (m, 4H), 8,01 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,59 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 558.
h) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86-1,98 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,42-2,5 (m, 2H), 2,62-2,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,58-3,64 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 10,49 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 556.
i) El ácido 5-(3-clorofenil)furan-2-carboxílico, usado como material de partida, se obtuvo como se describe en Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 5H), 7,62 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 10,38 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 554 y 556.
j) El ácido 5-(4-clorofenil)furan-2-carboxílico, usado como material de partida, se obtuvo usando procedimientos análogos a los descritos en Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2420-2430. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,39-7,48 (m, 3H), 7,54 (d, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 554 y 556,
k) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,04 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,73-7,8 (m, 4H), 8,01 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 570 y 572.
l) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,72-7,8 (m, 4H), 8,08 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 570 y 572.
m) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,2-3,3 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6-7,66 (m, 4H), 7,74-7,8 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,41 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 566.
n) El ácido 3-fenilisotiazol-5-carboxílico, usado como material de partida, se obtuvo como se describe en Helv. Chim. Acta, 1966, 49, 2466-2469. El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,03 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,47-2,5 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,44-7,52 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 10,38 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 537.
o) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,2 (s, 4H), 7,3-7,35 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,75-7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 10,6 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 544.
p) El producto dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,05 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5-2,65 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,3-7,65 (m, 7H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,9 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 542.
q) Se usó 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como material de partida. El producto de reacción inicial fue 3-[5-fluoren-1-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, que se trató con una disolución saturada de cloruro de hidrógeno en etanol para romper el grupo protector terc-butoxicarbonílico. El producto resultante dio los siguientes datos: Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,07 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 7,32-7,5 (m, 4H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,69-7,81 (m, 4H), 7,91-8,0 (m, 3H), 8,11 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), Espectro de masas: M+H^{+} 528.
La 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de N-2-metil-5-nitrofenil)-5-cloro-2-nitrobenzamida (5,02 g), piperazina (5,13 g) y DMSO (15 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó por orden con agua y éter dietílico, y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-2-metil-5-nitrofenil)-2-nitro-5-piperazin-1-ilbenzamida (4,88 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 2,8 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,14 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 386.
Se añadió 2-(terc-butoxicarboniloxiimino)fenil-acetonitrilo (2,55 g) a una mezcla de N-2-metil-5-nitrofenil)-2-nitro-5-piperazin-1-ilbenzamida (2,5 g), trietilamina (1,7 ml), agua (30 ml) y 1,4-dioxano (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua, y el sólido resultante se aisló y se lavó por orden con agua y éter dietílico. De este modo se obtuvo N-2-metil-5-nitrofenil)-5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida (2,85 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 6,77 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,68 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 484.
El material así obtenido se hidrogenó en presencia de catalizador de paladio al 10% sobre carbón, usando un procedimiento análogo al descrito en el tercer párrafo de la parte del Ejemplo 5 que se refiere a la preparación de materiales de partida. De este modo se obtuvo N-5-amino-2-metilfenil)-2-amino-5-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)benzamida con un rendimiento de 96%; espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,8 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 426.
Se agitó una mezcla del material así obtenido (2,12 g), ortoformiato de trietilo (1,7 ml), ácido acético glacial (0,07 ml) y etanol (50 ml), y se calentó hasta 70ºC durante 16 horas. Se añadió una disolución de hidróxido sódico (1 M, 5,0 ml), y la mezcla se agitó y se calentó hasta 60ºC durante 16 horas. Se añadió una porción adicional de disolución de hidróxido sódico (1 M, 2,5 ml), y la mezcla se calentó nuevamente hasta 60ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó y se evaporó. El material así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando una mezcla 20:1 de cloruro de metileno y metanol. De este modo se obtuvo 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,51 g); Espectro RMN: (CDCl_{3}) 1,5 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,86 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 436.
r) Se usó 3-(5-amino-2-metilfenil)-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona como material de partida. El producto de reacción inicial fue 3-[5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, que se trató con una disolución saturada de cloruro hidrógeno en etanol para romper el grupo protector terc-butoxicarbonílico. El producto dio los siguientes datos Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,07 (s, 3H), 3,29 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 7,42-7,6 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 8,20-8,27 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 530.
Ejemplo 18 3-[2-Fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Se añadió ortoformiato de trietilo (0,123 ml) a una mezcla agitada de N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (0,31 g), ácido acético glacial (0,016 ml) y etanol (4 ml), y la mezcla resultante se calentó hasta 76ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La disolución orgánica se lavó con agua y con disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. De este modo se obtuvo el compuesto del título (0,119 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,23 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 561.
La N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,55 g) a una mezcla agitada de ácido 3-fluoro-5-morfolinobenzoico (6,36 g), DMF (unas pocas gotas) y cloruro de metileno (200 ml) que se había enfriado hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 4-fluoro-3-nitroanilina (4,05 g), trietilamina (12,0 ml) y cloruro de metileno (100 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. De este modo se obtuvo N-4-fluoro-3-nitrofenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida (7,06 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,24 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 10,56 (s, 1H); Espectro de masas: (M-H)^{-} 362.
Una mezcla de una porción (4,34 g) del material así obtenido, paladio al 30% sobre carbón (0,68 g) y metanol (500 ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de que la captación de hidrógeno se detuvo, el catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo N-3-amino-4-fluorofenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida (3,49 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,22 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 6,81 (m, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,92 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 334.
Se añadió diisopropilamina (3,13 ml) a una mezcla de N-3-amino-4-fluorofenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida (1,99 g), ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico (1,45 g), hexafluorofosfato (V) de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (2,74 g) en DMF (12 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua, y el precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida (1,64 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 10,32 (s, 1H), 10,58 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 517 y 519.
Se agitó una mezcla de una porción (0,55 g) del material así obtenido y N-metilpiperazina (2 ml), y se calentó hasta 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida (0,55 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,41 (m, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 581.
Una mezcla del material así obtenido, paladio al 30% sobre carbón (0,075 g) y etanol (500 ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de que se detuvo la captación de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (0,52 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,93 (br s, 1H), 6,69 (d, 1H) 6,94-7,01 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 10,24 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 551.
Ejemplo 19 3-[2-Fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-6-(4-metilhomopiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18, se hizo reaccionar N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)benzamida con ortoformiato de trietilo para dar el compuesto del título con un rendimiento de 63%; Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,92 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,21 (t, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 575.
La N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-fenil]-2-amino-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)benzamida usada como material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó una mezcla de N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-cloro-2-nitrobenzamida (0,55 g) y N-metilhomopiperazina (2 ml), y se calentó hasta 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó a vacío a 55ºC. De este modo se obtuvo N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)-2-nitrobenzamida (0,58 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,89 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,59 (t, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 6,72 (d, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,34 (m, 1H), 10,3 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 595.
Una mezcla del material así obtenido, paladio al 30% sobre carbón (0,08 g) y etanol (500 ml) se agitó en una atmósfera de gas hidrógeno. Después de que se detuvo la captación de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. De este modo se obtuvo N-[2-fluoro-5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)fenil]-2-amino-5-(4-metilhomopiperazin-1-il)benzamida (0,48 g); Espectro RMN: (DMSOd_{6}) 1,86 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 10,25 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 565.
Ejemplo 20 Composiciones Farmacéuticas
Lo siguiente ilustra las formas farmacéuticas de dosificación representativas de la invención, como se definen aquí (denominándose el ingrediente activo como "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph. E. 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(b) Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph. E. 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(c) Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. E. 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
(d) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. E. 488,5
Magnesio 1,5
(e) Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución de hidróxido sódico 1M 15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1M (para ajustar el pH hasta 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección Hasta 100%
(f) Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Disolución de hidróxido sódico 0.1M 15,0% v/v
Agua para inyección Hasta 100%
(g) Inyección III (1mg/ml, tamponada hasta pH6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Acido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección Hasta 100%
(h) Aerosol I mg/ml
Compuesto X 10,0
Trioleato de sorbitán 13,5
Triclorofluorometano 910,0
Diclorodifluorometano 490,0
(i) Aerosol II mg/ml
Compuesto X 0,2
Trioleato de sorbitán 0,27
Triclorofluorometano 70,0
Diclorodifluorometano 280,0
Diclorotetrafluoroetano 1094,0
(j) Aerosol III mg/ml
Compuesto X 2,5
Trioleato de sorbitán 3,38
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6
(k) Aerosol IV mg/ml
Compuesto X 2,5
Lecitina de soja 2,7
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6
(l) Ungüento ml
Compuesto X 40 mg
Etanol 300 \mul
Agua 300 \mul
1-Dodecilazacicloheptan-2-ona 50 \mul
Propilenglicol Hasta 1 ml
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a) - (c) se pueden revestir de forma entérica por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) se pueden usar conjuntamente con dispensadores estándares de aerosol, de dosis medida; y los agentes de suspensión, trioleato de sorbitán y lecitina de soja, se pueden sustituir por un agente de suspensión alternativo, tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, oleato de poliglicerol, o ácido oleico.

Claims (11)

1. Un derivado de amida de la Fórmula Ia
36
en la que X es -NHCO- o -CONH-;
m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquiltio(C1-6), alquilsulfinilo(C1-6), alquilsulfonilo(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2-6), alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halogeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), o (R^{1})_{m} es un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6),
y en la que cualquier grupo heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6);
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q es arilo, ariloxi, aril-alcoxi(C1-6), arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, cicloalquilo(C3-7), heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-carbamoilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilcarbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoil(C2-6)amino;
y Q está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino, arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o Q está sustituido con un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q, definidos anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede llevar opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un [lacuna] puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6),
y en la que Q, cuando es un grupo heterociclilo, o contiene un grupo heterociclilo o cualquier grupo heterociclilo en un sustituyente en Q, puede llevar 1 ó 2 sustituyentes oxo o tioxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in-vivo del mismo;
en la que un éster escindible in vivo de un compuesto de la Fórmula Ia es un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula Ia que contiene un grupo carboxi, seleccionado de un éster alcanoil(C1-6)oximetílico, éster cicloalcoxi(C3-8)carboniloxialquílico(C1-6), éster 1,3-dioxolan-2-ilmetílico, y éster alcoxi(C1-6)carboniloxi-etílico;
y en la que R^{1} o Q cuando es arilo, un sustituyente en Q cuando es arilo, o el grupo arilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo;
y en la que R^{1} o Q cuando es heteroarilo, el grupo heteroarilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o un sustituyente en Q cuando es heteroarilo, o el grupo heteroarilo en un sustituyente en Q, es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros, cada uno con hasta cinco heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
y en la que R^{1} o Q cuando es heterociclilo, un sustituyente en Q cuando es heterociclilo, o para el grupo heterociclilo en un sustituyente R^{1} o un grupo Q o en un sustituyente en Q, es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, no aromático, con hasta cinco heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre;
excepto que se excluye la 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
2. Un derivado de amida según la reivindicación 1, que tiene la Fórmula Ib
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en la que m es 0, 1, 2 ó 3;
R^{1} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoiloxi(C2-6), alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino,
o R^{1} es arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-sulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) o N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o (R^{1})_{m} es un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes R^{1} definidos aquí anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede tener opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente R^{1}, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6);
n es 0, 1 ó 2;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino o di-[alquil(C1-6)]amino;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-6) o alcoxi(C1-6);
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Q es arilo, ariloxi, aril-alcoxi(C1-6), arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, ciclolaquilo(C3-7), heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroaril-carbamoilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclil-carbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, y Q está opcionamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), alcanoil(C2-6)oxi, alcanoil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)sulfamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]sulfamoilo, alcano(C1-6)sulfonilamino, N-alquil(C1-6)-alcano(C1-6)sulfonilamino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), carboxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), carbamoil-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alquilo(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquilo(C1-6), halógeno-alcoxi(C2-6), hidroxi-alcoxi(C2-6), alcoxi(C1-6)-alcoxi(C2-6), ciano-alcoxi(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), carbamoil-alcoxi(C1-6), N-alquil(C1-6)carbamoil-alcoxi(C1-6), N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcoxi(C1-6), amino-alcoxi(C2-6), alquil(C1-6)amino-alcoxi(C2-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alcoxi(C2-6), halógeno-alquil(C2-6)amino, hidroxi-alquil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, ciano-alquil(C1-6)amino, carboxi-alquil(C1-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, amino-alquil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-halógeno-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-hidroxi-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-ciano-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N-alquil(C1-6)carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-alquil(C1-6)amino-alquil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)-di-[alquil(C1-6)]amino-alquil(C2-6)amino, halógeno-alcanoil(C2-6)amino, hidroxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)-alcanoil(C2-6)amino, ciano-alcanoil(C2-6)amino, carboxi-alcanoil(C2-6)amino, alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N-alquil(C1-6)carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoil-alcanoil(C2-6)amino, amino-alcanoil(C2-6)amino, alquil(C1-6)amino-alcanoil(C2-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino-alcanoil(C2-6)amino, arilo, aril-alquilo(C1-6), aril-alcoxi(C1-6), ariloxi, arilamino, N-alquil(C1-6)-arilamino, aril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-aril-alquil(C1-6)amino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, aril-alcanoil(C2-6)amino, heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), heteroariloxi, heteroaril-alcoxi(C1-6), heteroarilamino, N-alquil(C1-6)-heteroarilamino, heteroaril-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroaril-alcanoil(C2-6)amino, heteroaril-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), N-alquil(C1-6)-heteroaril-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C1-6), heterocicliloxi, heterociclil-alcoxi(C1-6), heterociclilamino, N-alquil(C1-6)-heterociclilamino, heterociclil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclil-alcanoil(C2-6)amino, heterociclil-alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6) y N-alquil(C1-6)-heterociclil-alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6),
o Q está sustituido con un grupo alquilen(C1-3)dioxi,
y en la que cualquiera de los sustituyentes en Q, definidos anteriormente, que comprenda un grupo CH_{2} que esté unido a 2 átomos de carbono, o un grupo CH_{3} que esté unido a un átomo de carbono, puede tener opcionalmente sobre dicho grupo CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, alcoxi(C1-6), alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino y heterociclilo,
y en la que cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, en un sustituyente Q, puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), carboxi, alcoxi(C1-6)carbonilo, N-alquil(C1-6)carbamoilo, N,N-di-[alquil(C1-6)]carbamoilo, alcanoilo(C2-6), amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, halógeno-alquilo(C1-6), hidroxi-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)-alquilo(C1-6), ciano-alquilo(C1-6), amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6), arilo y aril-alquilo(C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in-vivo del mismo
en la que un éster escindible in vivo de un compuesto de la Fórmula Ib es un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula Ib que contiene un grupo carboxi, seleccionado de un éster alcanoil(C1-6)oximetílico, éster cicloalcoxi(C3-8)carboniloxialquílico(C1-6), éster 1,3-dioxolan-2-ilmetílico, y éster alcoxi(C1-6)carboniloxi-etílico;
excepto que se excluye la 3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, 3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona y 3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona.
3. Un derivado de amida de la Fórmula Ia, según la reivindicación 1, en la que X es -NHCO- o -CONH-; R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo;
m es 0, 1 ó 2;
R^{1} es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etil-aminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetil-amino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-2-aminoetil)N-metilamino, N-3-aminopropil)N-metilamino, N-2-metilaminoetil)N-metilamino, N-2-etilaminoetil)N-metilamino, N-3-metilaminopropil)N-metilamino, N-3-etilaminopropil)N-metilamino, N-2-dimetilaminoetil)N-metilamino, N-2-dietilaminoetil)N-metilamino, N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino, N-3-dietilaminopropil)N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etil-piperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinil-metilo, homopiperazinilmetilo, 4-metilhomopiperazinil-metilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metil-piperidiniloxi, homopiperidiniloxi, 1-metil-homopiperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)etoxi, 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidiniletil)-aminometilo, 3-pirrolidinilpropilaminometilo, 2-morfoliniletilaminometilo, 3-morfolinilpropilaminometilo, 2-piperaziniletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazinil-propil)aminometilo, piridilmetoxi, imidazolilmetoxi, tiazolilmetoxi y 2-metiltiazolilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo;
q es 0; y
Q es fenilo, indenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, que tiene opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, acetamido, propionamido, N-metilacetamido, metanosulfonamido, N-metilmetanosulfonamido, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetil-aminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, fenilo, furilo, tienilo, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, azetidinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetil-piperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinil-metilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metil-piperidiniloxi, 2-(pirrolidinil)etoxi, 3-(pirrolidinil)-propoxi, 2-(piperidinil)etoxi, 3-(piperidinil)propoxi, 2-(morfolinil)etoxi, 3-(morfolinil)-propoxi, 2-(piperazinil)-etoxi, 3-(piperazinil)propoxi, 2-(4-metilpiperazinil)etoxi, 3-(4-metilpiperazinil)propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil)-etoxi y 3-(4-acetilpiperazinil)-propoxi, y en el que cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o heterociclilo, en un sustituyente en Q, puede tener opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo y metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un derivado de amida de la Fórmula Ib, según la reivindicación 2, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilaminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilamino-metilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)aminometilo y 2-piridilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es metilo;
q es 0; y
Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un derivado de amida de la Fórmula Ib, según la reivindicación 2, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} se selecciona de dietilaminometilo, N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetil-aminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil-aminometilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-iletil)-aminometilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilamino-metilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3-(4-metilpiperazin-1-ilpropil)amino-metilo, 2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi;
n es 0 ó 1;
R^{2} es metilo;
q es 0; y
Q es fenilo, que tiene 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetanosulfonamido, 2-furilo, azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o Q es 1-fluorenilo o 4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo o 4-piridilo, que tiene un sustituyente seleccionado de azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metil-homopiperazin-1-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un derivado de amida de la Fórmula Ib, según la reivindicación 2, en la que R^{3} es hidrógeno o metilo;
m es 1 y R^{1} es 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo o N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo;
q es 0; y
Q es 2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo, 2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 3-acetamidofenilo o 3-(2-furil)fenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un derivado de amida de la Fórmula Ib, según la reivindicación 2, en la que R^{3} es hidrógeno;
m es 1 y R^{1} es piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo o N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino;
n es 0 ó 1;
R^{2} es 6-metilo o 6-fluoro;
q es 0; y
Q es 2-azetidin-1-ilpirid-4-ilo, 2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilo, 2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 5-(4-clorofenil)furan-2-ilo, 4-(4-clorofenil)tien-2-ilo, 2-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 3-acetamidofenilo, 3-(4-fluorofenil)fenilo, 3-(2-furil)fenilo, 3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-fluoro-5-piperidinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un derivado de amida de la Fórmula Ia, según la reivindicación 1, seleccionado de:
6-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-2-metil-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-3-[5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
8-[N-3-dimetilaminopropil)N-metilamino]-3-[2-metil-5-(2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-3,4-dihidroquinazolin-4-ona;
3-[2-metil-5-(2-pirrolidin-1-ilpirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[2-metil-5-(2-piperidinopirid-4-ilcarbonilamino)fenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-{2-metil-5-[2-(3-pirrolin-1-il)pirid-4-ilcarbonilamino]fenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-dibenzofuran-4-ilcarbonilamino-2-metilfenil]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-{5-[3-(2-furil)benzamido]-2-metilfenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, y
3-[5-(3-acetamidobenzamido]-2-metilfenil}-6-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un procedimiento para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, según la reivindicación 1 o reivindicación 2, que comprende:
(a) hacer reaccionar una N-fenil-2-aminobenzamida de la Fórmula II
38
con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo,
39
en las que los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y:
(i) eliminar cualquiera de los grupos protectores; y
(ii) opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
(b) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula X
40
con un ácido carboxílico de la Fórmula VI, o un derivado reactivo del mismo,
VIHO_{2}C --- (CH_{2})_{q} --- Q
en condiciones estándares de formación de enlace de amida, en las que los grupos variables son como se definen en la reivindicación 1, y en las que cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y:
(i) eliminar cualquier grupo protector; y
(ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo.
(c) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxi(C1-6) o alcoxi(C1-6) sustituido, alquiltio(C1-6), alquilamino(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino o alquilamino(C1-6) sustituido, llevar a cabo la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es hidroxi, mercapto o amino, según sea apropiado;
(d) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que un sustituyente en Q es amino, alquil(C1-6)amino, di-[alquil(C1-6)]amino, alquil(C1-6)amino sustituido, N-alquil(C1-6)-alquil(C2-6)amino sustituido o un grupo heterociclilo enlazado a N, hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que un sustituyente en Q es un grupo saliente adecuado, con una amina apropiada;
(e) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcanoil(C1-6)amino o alcanoil(C2-6)amino sustituido, acilar un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino;
(f) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcano(C1-6)sulfonilamino, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es amino, con un ácido alcano(C1-6)sulfónico, o un derivado activado del mismo;
(g) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es carboxi, carboxi-alquilo(C1-6), carboxi-alcoxi(C1-6), carboxi-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-carboxi-alquil(C1-6)amino o carboxi-alcanoil(C2-6)amino, escindir un compuesto de la Fórmula Ia, en la que R^{1} o un sustituyente en Q es alcoxi(C1-6)carbonilo, alcoxi(C1-6)carbonil-alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alcoxi(C1-6), alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino, N-alquil(C1-6)-alcoxi(C1-6)carbonil-alquil(C1-6)amino o alcoxi(C1-6)carbonil-alcanoil(C2-6)amino, según sea apropiado; o (h) para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula Ia, en la que R^{1} es amino-alquilo(C1-6), alquil(C1-6)amino-alquilo(C1-6), di-[alquil(C1-6)]amino-alquilo(C1-6) o un grupo heterociclil-alquilo(C1-6), hacer reaccionar, convenientemente en presencia de una base adecuada, un compuesto de la Fórmula XIII
41
en la que X, R^{2}, R^{3}, n, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, y Z es un grupo saliente adecuado, con una amina o heterociclo apropiados.
10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o un derivado de amida seleccionado de:
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un derivado de amida de la Fórmula Ia o Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo, como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o un derivado de amida seleccionado de:
3-(5-benzamido-2-metilfenil)-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
3-[5-(4-metilbenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona, y
3-[5-(4-metoxibenzamido)-2-metilfenil]-2-metil-3,4-dihidroquinazolin-4-ona,
en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por citoquinas.
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