ES2219381T3 - Inhibidores de caspasa y usos de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de caspasa y usos de los mismos.

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ES2219381T3
ES2219381T3 ES00957311T ES00957311T ES2219381T3 ES 2219381 T3 ES2219381 T3 ES 2219381T3 ES 00957311 T ES00957311 T ES 00957311T ES 00957311 T ES00957311 T ES 00957311T ES 2219381 T3 ES2219381 T3 ES 2219381T3
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ES
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nmr
dmso
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acid
caspase
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ES00957311T
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Julian Golec
Paul Charifson
Guy Brenchley
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Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en la que X es F o Cl; R1 es COOH, COO(alquilo) o un isóstero del mismo; y R2 es un grupo arilo, siendo "arilo" un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíciclico, de anillo provisto de cinco a diez eslabones, sustituido o sin sustituir.

Description

Inhibidores de caspasa y usos de los mismos.
Ámbito de la invención
Esta invención es del ámbito de la química médica y se refiere a nuevos compuestos y a composiciones farmacéuticas de los mismos, que inhiben caspasas que intervienen en la apóptosis celular y en la inflamación. La invención se refiere además a su utilización en la fabricación de composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas de esta invención, destinadas a tratar enfermedades en las que esté implicada la actividad de las caspasas.
Antecedentes de la invención
La apóptosis o muerte celular programada es el principal mecanismo por el que los organismos eliminan las células no deseadas. La desregulación de la apóptosis, ya sea la apóptosis excesiva, ya sea la incapacidad de someterse a ella, está implicada en un gran número de enfermedades, por ejemplo el cáncer, los trastornos inflamatorios agudos y autoinmunes, las enfermedades isquémicas y ciertos trastornos neurodegenerativos (ver en general Science 281, 1283-1312, 1998; Ellis y col., Ann. Rev. Cell. Biol. 7, 663, 1991).
Las caspasas son un grupo de enzimas proteasas de cisteína que son los agentes claves que median en las vías de señalización de la apóptosis y de la disgregación celular (Thornberry, Chem. Biol. 5, R97-R103, 1998). Estas vías de señalización varían en función del tipo de células y del estímulo, pero todas las vías de apóptosis parecen converger en una vía efectora común que conduce a la proteolisis de las proteínas clave. Las caspasas intervienen tanto en la fase efectora de la vía de señalización y en la posterior remontada hasta su iniciación. Las caspasas de remontada que intervienen en los fenómenos de iniciación se activan y activan a su vez a otras caspasas que intervienen en las fases posteriores de la apóptosis.
La caspasa-1, que fue la primera caspasa identificada, se conoce también como enzima convertidora de interleucina o "ICE". La caspasa-1 convierte el compuesto previo interleucina-1\beta ("pIL-1\beta") en la forma pro-inflamatoria previa por la segmentación (rotura) específica de la pIL-1\beta entre el Asp-116 y el Ala-117. Además de la caspasa-1 existen once caspasas humanas más, también conocidas, todas ellas rompen las cadenas específicamente por los restos aspartilo. Se ha observado además que tienen requisitos estringentes por lo menos para los cuatro restos aminoácido de la porción N-terminal del sitio de segmentación.
Se han clasificado las caspasas en tres grupos en función de la secuencia de aminoácidos preferida o reconocida de modo primario. El grupo de las caspasas, que comprende las caspasas 1, 4 y 5, parece preferir los aminoácidos aromáticos hidrófobos en la posición 4 del extremo N-terminal del sitio de segmentación. Otro grupo, que comprende las caspasas 2, 3 y 7, reconoce los restos aspartilo tanto en la posición 1 como en la posición 4 del extremo N-terminal del sitio de segmentación y con preferencia una secuencia de Asp-Glu-X-Asp. Un tercer grupo que comprende las caspasas 6, 8, 9 y 10, tolera muchos aminoácidos en la secuencia primaria de reconocimiento, pero parece preferir restos con cadenas laterales alifáticas ramificadas, por ejemplo la valina y la leucina, en posición 4.
Se han clasificado también las caspasas en base a la función que realizan. El primer subgrupo está formado por las caspasas-1 (ICE), 4 y 5. Se ha observado que estas caspasas intervienen en los procesos inflamatorios de citocina y por ello desempeñan un papel importante en la inflamación. La caspasa-1, la enzima mejor estudiada de este grupo, activa el producto previo de IL-1\beta por segmentación proteolítica. Esta enzima tiene, por tanto, un papel clave en la respuesta inflamatoria. La caspasa-1 interviene también en procesar el factor inductor de la interferona gamma (IGIF o IL-18) que estimula la producción de interferona gamma, un inmunorregulador clave que modula la presentación de antígeno, la activación de la célula T y la adhesión celular.
Las caspasas restantes conforman el segundo y tercer subgrupos. Estas enzimas tienen una importancia crucial en las vías de señalización intracelular que conducen a la apóptosis. Un subgrupo está formado por enzimas que intervienen en los procesos de iniciación de la vía de apóptosis, incluida la transducción de señales de la membrana plasmática. Los integrantes de este subgrupo son las caspasas-2, 8, 9 y 10. El subgrupo restante, formado por las caspasas efectoras 3, 6 y 7, intervienen en los fenómenos finales de segmentación (rotura) descendente que provocan la rotura sistemática y la muerte de la célula por apóptosis. Las caspasas que intervienen en la transducción de señales de remontada activan las caspasas descendentes, que entonces desactivan los mecanismos de reparación de DNA, fragmentan el DNA, desmantelan el citoesqueleto celular y finalmente fragmentan la célula.
El conocimiento de las cuatro secuencias de aminoácidos reconocidas de forma primaria por las caspasas se ha utilizado para diseñar los inhibidores de caspasas. Se han obtenido inhibidores tetrapéptidos reversibles que tienen la estructura CH_{3}CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH_{2}CO_{2}H, en la que P2 y P4 significa una secuencia óptima de reconocimiento de aminoácidos y R es un aldehído, un nitrilo o una cetona capaces de fijar el sulfhidrilo de cisteína de caspasa, ver Rano y Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson y col., Nature 376, 37-43 (1995). Se han obtenido inhibidores irreversibles, basados en la secuencia de reconocimiento tetrapéptido análoga, en la que R es un aciloximetilcetona -COCH_{2}OCOR'. R' es por ejemplo un fenilo eventualmente sustituido, por ejemplo el 2,6-diclorobenzoiloxi y en el que R es COCH_{2}X, en el que X es un grupo saliente, por ejemplo F o Cl, ver Thornberry y col., Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle y col., J. Med. Chem. 37, 563-564 (1994).
La utilidad de los inhibidores de caspasa para tratar una gran variedad de estados patológicos en mamíferos, asociados con un aumento de la apóptosis celular, se ha puesto de manifiesto empleando inhibidores peptídicos de caspasas. Por ejemplo, en modelos de roedores, se ha observado que los inhibidores de caspasa reducen el tamaño de infarto e inhiben la apóptosis de los cardiomiocitos después del infarto de miocardio, reducen el volumen de la lesión y la deficiencia neurológica derivada de la apoplejía, reducen la apóptosis post-traumática y la deficiencia neurológica en caso de lesión cerebral traumática, son eficaces para el tratamiento de la destrucción hepática fulminante y mejoran la supervivencia después de un choque endotóxico, ver Yaoita y col., Circulation 97, 276 (1998); Endres y col., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism 18, 238 (1998); Cheng y col., J. Clin. Invest. 101, 1992 (1998); Yakovlev y col., J. Neuroscience 17, 7415 (1997); Rodriguez y col., J. Exp. Med. 184, 2067 (1996); Grobmyer y col., Mol. Med. 5, 585 (1999).
En general, los inhibidores peptídicos recién descritos son muy potentes contra algunas de las enzimas caspasas. Sin embargo, su potencia no siempre se ha reflejado en los modelos celulares de apóptosis. Además, los inhibidores peptídicos se caracterizan por ejemplo por propiedades farmacológicas no deseables, tales como una mala absorción oral, poca estabilidad y metabolismo rápido, ver Plattner y Norbeck en Drug Discovery Technologies, coord. Clark y Moos (editorial Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra 1990).
Advirtiendo la necesidad de mejorar las propiedades farmacológicas de los inhibidores peptídicos de caspasa se han preparado inhibidores peptídicos más pequeños.
En el documento WO 99/18781 (Cytovia) se describen inhibidores dipéptidos de muerte celular apoptótica que tienen la estructura siguiente:
1
en la que R_{1} es un grupo protector terminado en N; AA es un resto de cualquier \alpha-aminoácido o \beta-aminoácido naturales; R_{2} es H o CH_{2}R_{4}, en el que R_{4} es un grupo saliente electronegativo y R_{3} es alquilo o H, con la condición de que AA no sea His, Tyr, Pro ni Phe.
Se han descrito también inhibidores no peptídicos de caspasa-1, ver patente US-5 756 466 (Bemis y col.); Dolle y col., J. Med. Chem. 39, 2438 (1996); Dolle y col., J. Med. Chem. 40, 1941 (1997).
En el documento WO 98/16502 (Warner-Lambert) se describen inhibidores de ICE (caspasa-1) que tienen la estructura
2
en la que R_{1} es, entre otros, R_{3}CO-, R_{3} es, entre otros, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, -(CHR)_{n}-arilo y -(CHR)_{n}-heteroarilo y R_{2} se elige entre varios grupos.
En el documento EP-623592 (Sterling) se describen inhibidores de ICE (caspasa-1) que tienen la estructura
3
en la que R1 incluye arilo y heteroarilo; A es un aminoácido; n es un número de 0 a 4; m es el número 0 ó 1; y R2 es arilo.
En el documento WO 97/24339 (Ono) se describen inhibidores de ICE (caspasa-1) que tienen la estructura
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en la que R1 incluye arilo y heteroarilo; AA1 y AA2 son enlaces sencillos o restos aminoácido; Tet significa un anillo tetrazol; Z significa alquileno, alquenileno, O, S, etc.; y E significa H, alquilo, etc.
Se han descrito muchos inhibidores de caspasa, pero no está claro si poseen las propiedades farmacológicas deseadas para que puedan utilizarse con fines terapéuticos. Por lo tanto, continúa habiendo necesidad de inhibidores de caspasa de molécula pequeña que sean potentes, estables y que penetren a través de las membranas para proporcionar una inhibición eficaz de la apóptosis "in vivo". Tales compuestos serían extraordinariamente útiles para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, en las que las enzimas caspasas desempeñan un papel.
Resumen de la invención
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son eficaces como inhibidores de caspasas, en especial de la caspasa-8 y de la caspasa-9, y de la apóptosis celular. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
5
en la que R^{1}, R^{2} y X tienen los significados definidos a continuación. R^{2} es un resto no peptídico y por ello los inhibidores presentes de caspasa son no peptídicos. Son preferidos los compuestos en los que R^{1} es COOH, R^{2} es arilo y X es F.
Los compuestos de esta invención se cree que mejoran la penetración celular y las propiedades farmacocinéticas y, en como consecuencia de su potencia, tienen una mejor eficacia contra enfermedades en las que están implicadas las caspasas.
Descripción detallada de la invención
Esta invención proporciona nuevos compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son eficaces como inhibidores de caspasas, en especial de la caspasa-8 y de la caspasa-9, y de la apóptosis celular. La invención se refiere también al uso de compuestos (I) para la fabricación de composiciones farmacéuticas destinadas a tratar estados patológicos de mamíferos, mediados por caspasas. Los compuestos tienen la fórmula general I:
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en la que X es F o Cl;
R^{1} es COOH, COO(alquilo) o un isóstero del mismo; y
R^{2} es un grupo arilo.
En este contexto, a menos que se indique lo contrario, el término "arilo" significa grupos aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos, monocíclicos o bicíciclicos, de anillos provistos de cinco a diez eslabones, sustituidos o sin sustituir. Dichos grupos comprenden, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, tetrazolilo y cromanilo.
Los sustituyentes opcionales del anillo arilo comprenden pero no se limitan a: halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxi, alcoxiarilo, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, ariloxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilalquilamino, alquilamino, alquilaminocarbonilo, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, alquiltio, çciano y cualquiera de los dos sustituyentes adyacentes, tomados juntos, que pueden formar opcionalmente un anillo fusionado, de cinco a siete eslabones, parcial o totalmente insaturado, que contiene de cero a dos heteroátomos.
En este contexto, se aplican las definiciones siguientes, a menos que se indique lo contrario. Los términos "alquilo" y "alcoxi", empleados a título individual o como parte de otro resto mayor, incluyen tanto las cadenas lineales como las ramificadas, que tengan de uno a seis átomos de carbono. Los términos "haloalquilo" y "haloalcoxi" significan alquilo o alcoxi que, según los casos, pueden estar sustituidos por uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I. El término "heteroátomo" significa N, O o S y puede incluirse cualquier forma oxidada del nitrógeno y del azufre, y la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico.
Los isósteros o bioisósteros de ácidos carboxílicos y ésteres se derivan del intercambio de un átomo o grupo de átomos para crear un nuevo compuesto que tiene propiedades biológicas similares a las del ácido carboxílico o del éster originales. La sustitución bioisoestérica puede tener una base fisicoquímica o topológica. Un ejemplo de sustitución isostérica de un ácido carboxílico es CONHSO_{2}(alquilo), por ejemplo CONHSO_{2}Me.
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Los compuestos de esta invención en los que R^{1} es COOH son gamma-cetoácidos que pueden existir en solución, ya sea en la forma abierta 1, ya sea en la forma de hemicetal cíclico 2, recién representadas. En este contexto, la representación de una de las dos formas isoméricas se supone que incluye también a la otra.
De igual manera será obvio para el experto en la materia que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautómeras o en formas hidratadas, la totalidad de dichas formas de los compuestos están comprendidos dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en esta descripción incluyen a todas las formas estereoquímicas de dichas estructuras; es decir, las configuraciones R y S de cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales y también las mezclas de enantiómeros y de diastereoisómeros de los compuestos presentes están comprendidos dentro del alcance de la invención. A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas incluyen además los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o varios átomos enriquecidos en isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o por la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en C^{13} o en C^{14} están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos preferidos de esta invención son los compuestos de la fórmula I que tienen una o varias, con preferencia todas las características siguientes: (a) R^{1} es COOH; (b) R^{2} es un grupo opcionalmente sustituido, elegido entre fenilo, naftilo o un heteroarilo que tenga cinco, seis, nueve o diez eslabones y que tenga uno o dos heteroátomos; y/o (c) X es F.
Los compuestos de esta invención pueden obtenerse en general por métodos conocidos por los expertos en la materia para la obtención de compuestos similares, como se ilustra en el siguiente esquema general I y en los ejemplos de obtención que se presentan seguidamente.
Esquema I
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a) R^{2}COOH/EDC/HOBT/DMAP; (b) Dess-Martin; (c) TFA
El aminoalcohol de partida 1 puede obtenerse con arreglo al método de Revesz y col., Tetrahedron Lett. 35, 9693, 1994. El tratamiento de 1 según la etapa (a) con un ácido carboxílico oportunamente sustituido, R^{2}COOH, en presencia de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y dimetilaminopiridina proporciona la hidroxiamida 2. La oxidación de Dess-Martin de 2 (etapa b) permite obtener la cetoamida 3, que puede desesterificarse con TFA (etapa c) para llegar al ácido carboxílico deseado 4.
Los compuestos de esta invención están destinados a inhibir, ya sea directa, ya sea indirectamente las caspasas que favorecen la apóptosis. Para ello se ha ensayado la capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la actividad de las caspasas y la apóptosis. Los ensayos de cada una de las actividades son conocidos en la técnica y se describen seguidamente con detalle en la sección experimental.
Según otra forma de ejecución, la invención proporciona una composición que contiene un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya descrita anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Si en estas composiciones se emplean sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, dichas sales son con preferencia las derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos y de bases. Entre dichas sales de ácido se incluyen las siguientes: acetatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, oxalatos,pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenil-propionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos y undecanoatos. Las bases incluyen las sales amónicas, las sales de metales alcalinos, por ejemplo sales sódicas y potásicas, las sales de metales alcalinotérreos, por ejemplos sales cálcicas y magnésicas, las sales de bases orgánicas, por ejemplo las sales de diciclohexilamina, de N-metil-D-glucamina, y las sales con aminoácidos,por ejemplo arginina y lisina.
Los grupos nitrogenados básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior, por ejemplo cloruros, bromuros e yoduros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo; sulfatos de dialquilo, por ejemplo sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamino; haluros de alquilo de cadena larga, por ejemplo cloruros, bromuros e yoduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; haluros de aralquilo, por ejemplo bromuros de bencilo y de fenetilo. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en estas composiciones incluyen, pero no se limitan a: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, por ejemplo albúmina de suero humano, sustancias tampón, por ejemplo fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, por ejemplo sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloques de poli(óxido de etileno)-poli (óxido de propileno), polietilenglicol y lanolina.
Según una forma preferida, las composiciones de esta invención se formulan para la administración farmacéutica a un mamífero, con preferencia a una persona humana.
Dichas composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por inhalación de un nebulizador, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral" empleado en este contexto incluye las técnicas de inyección o de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Las composiciones se administran con preferencia por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en galénica empleando agentes dispersantes o humectantes idóneos y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable parenteralmente, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables pueden emplearse el agua, la solución de Ringer y las soluciones isotónicas de cloruro sódico. Además se emplean de modo convencional como disolvente o medio de suspensión los aceites grasos estériles. A tal efecto puede emplearse cualquier aceite graso blando, incluidos los mono- y di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, por ejemplo el ácido oleico y sus derivados triglicéridos, son útiles para la fabricación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo el aceite de oliva o el aceite de ricino, en especial sus versiones polietoxiladas. Estas soluciones o suspensiones en aceite puede contener además un diluyente o dispersante alcohol de cadena larga, por ejemplo carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares, que se emplean habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluidas las emulsiones y suspensiones. Para fines de formulación pueden emplearse además otros tensioactivos habituales, por ejemplo los Tween, Span y otros emulsionantes o mejoradores de la biodisponibilidad de formas sólida, líquida o de otro tipo, farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención puede administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluidas pero sin limitarse a: cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas de uso oral, los excipientes que se emplean habitualmente son la lactosa y el almidón de maíz. Se emplean también habitualmente agentes lubricantes, por ejemplo el estearato de magnesio. Los diluyentes útiles para la administración oral en forma de cápsulas incluyen la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para el uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden fabricarse mezclando el agente con un excipiente idóneo no irritante, que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el principio activo. Tales materiales incluyen la manteca de cacao, la cera de abejas y el polietilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse también tópicamente, en especial cuando la diana del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluidas las enfermedades de los ojos, de la piel y del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas idóneas se fabrican fácilmente para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal (ver antes) o en una formulación idónea de enema. Pueden emplearse también los parches tópicos transdérmicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento idóneo que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o varios excipientes. Los excipientes para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limita a: aceites minerales, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema idóneas que contengan los principios activos en suspensión o en disolución en uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: aceites minerales, monoestearato de sorbita, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftalmológico pueden formularse las composiciones farmacéuticas en forma de suspensiones micronizadas en una solución salina estéril isotónica, de pH ajustado, o, con preferencia, en forma de soluciones en una solución salina estéril isotónica, de pH ajustado, ya sea con, ya sea sin conservante, por ejemplo cloruro de bencilalconio. Como alternativa, para el uso oftalmológico pueden formularse las composiciones farmacéuticas en un ungüento, por ejemplo vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse también por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se fabrican con arreglo a métodos ya conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas y pueden fabricarse en forma de soluciones en una solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes idóneos, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, hidrocarburos fluorados y/o otros agentes solubilizantes y dispersantes convencionales.
Las composiciones recién descritas son útiles en particular en aplicaciones terapéuticas relativas a enfermedades mediadas por caspasas, por ejemplo las asociadas con una apóptosis anormalmente alta. Estas enfermedades incluyen la apoplejía, la lesión traumática cerebral, la lesión de columna vertebral, la meningitis, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Kennedy, las enfermedades de priones, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal, el infarto de miocardio, el fallo cardíaco congestivo y otras formas de dolencias cardíacas agudas y crónicas, la aterosclerosis, el envejecimiento, las quemaduras, el rechazo de órganos trasplantados, la enfermedad de injerto contra hospedante, la hepatitis B, C y G, diversas formas de enfermedades hepáticas, incluida la hepatitis alcohólica aguda, la fiebre amarilla, la fiebre dengue, la encefalitis japonesa, la glomerulonefritis, las enfermedades renales, la enfermedad de úlcera gastro-duodenal asociada con píloro H., la infección por virus VIH, la tuberculosis, la alopecia, la diabetes, la sepsis, la shigelosis, la uveitis, la peritonitis inflamatoria, la pancreatitis, la enfermedad eritematosa, la esclerodermia, la tiroiditis crónica, la enfermedad de Graves, la gastritis autoinmune, la anemia hemolítica autoinmune, la neutropenia autoinmune, la trombocitopenia, la encefalitis asociada al VIH, la miastenia grave, la isquemia de intestino delgado patológica o post-quirúrgica, la psoriasis, la dermatitis atópica, el síndrome mielodisplásico, la leucemia mieloide aguda y crónica, el melanoma metastásico, el sarcoma de Kaposi y el síndrome de Wiscott-Aldrich. Los compuestos y composiciones son útiles además para tratar complicaciones asociadas con injertos de bypass de la arteria coronaria y como componente de inmunoterapia para el tratamiento de diversas formas de cáncer. Los compuestos y composiciones son útiles además para tratar complicaciones asociadas con los injertos de bypass de la arteria coronaria y como componente de la inmunoterapia para el tratamiento de varias formas de cáncer.
La cantidad de compuesto presente en las composiciones descritas antes debería ser suficiente para causar una disminución detectable de la gravedad de la enfermedad o de la actividad de las caspasas y/o de la apóptosis celular, medidas en los distintos ensayos descritos en los ejemplos.
Los compuestos de la invención son útiles además en métodos de conservación de células, por ejemplo pueden necesitarse para el trasplante de órganos o para la conservación de productos sanguíneos. Se han descrito ya usos similares para inhibidores de caspasas (ver Schierle y col., Nature Medicine 5, 97, 1999). El método consiste en tratar las células o tejido a conservar con una solución que contiene el inhibidor de caspasa. La cantidad de inhibidor de caspasa que se necesita dependerá de la eficacia de dicho inhibidor para un tipo determinado de células y del período de tiempo requerido para preservar las células de la muerte celular apoptótica.
Según otra forma de ejecución, las composiciones de esta invención pueden contener otro agente terapéutico. Tales agentes comprenden pero no se limitan a: agentes trombolíticos, por ejemplo activador de plasminógeno hístico y la estreptocinasa. Si se utiliza un segundo agente, este segundo agente puede administrarse ya sea en una forma de dosificación separada, ya sea como parte de una forma de dosificación única junto con los compuestos o composiciones de esta invención.
Se da por supuesto que un régimen específico de dosificación y tratamiento de cualquier paciente particular dependerá de un gran número de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la rapidez de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del facultativo que atiende al enfermo así como de la gravedad de la enfermedad concreto que se quiere tratar. La cantidad de principios activos dependerá además del compuesto particular y del otro agente terapéutico, si está presente en la composición.
En una forma preferida de ejecución, la invención proporciona el uso de compuestos (I) para la fabricación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de un mamífero que tenga una de las enfermedades recién mencionadas, que consiste en la etapa de la administración a dicho mamífero de una composición farmacéutica aceptable, descrita anteriormente. En esta forma de ejecución, si se administra al paciente además otro agente terapéutico o inhibidor de caspasa, este deberá administrarse junto con el compuesto de esta invención en una forma de dosificación única o en forma de dosificación separada. Si se administra en forma de dosificación separada, el segundo agente o inhibidor de caspasa puede administrarse antes, al mismo tiempo o después de la administración de una composición farmacéuticamente aceptable que contenga el compuesto de esta invención.
Con el fin de hacer más comprensible esta invención se presentan los siguientes ejemplos de obtención y de ensayo.
Ejemplo 1 Ácido 3-benzoilamino-5-fluor-4-oxo-pentanoico 
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Etapa A
3-benzoilamino-5-fluor-4-oxo-pentanoato de tert-butilo 
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10 
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Se añade en una porción la 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona (273 mg, 0,64 mmoles) a una solución agitada de 3-benzoilamino-5-fluor-4-hidroxi-pentanoato de tert-butilo (100 mg, 0,32 mmoles) (obtenido a partir de ácido benzoico y 3-amino-5-fluor-4-hidroxi-pentanoato de tert-butilo empleando procedimientos estándar de adición, p.ej. HOBT, DMAP y EDC) en diclorometano seco (DCM) (2 ml) a 0ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente (t.a.) durante 16 h, se diluye con EtOAc, después se vierte sobre una mezcla 1:1 de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico. Se separa la fase acuosa y se vuelve a extraer la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc al 30% en hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de goma incolora (94 mg, 95%). RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,80 (2H, m), 7,50 (4H, m), 5,2 (3H, m), 2,95 (2H, m), 1,45 (9H, s); RMN-C^{13}(CDCl_{3}) \delta = 203,19, 203,02, 171,02, 167,57, 133,54,133,04, 132,60, 129,16, 127,97, 127,53, 85,52, 83,70, 82,80, 53,13, 53,03, 36,63, 36,61, 28,44, 38,37; RMN-F^{19} (CDCl_{3}) \delta = -232,09 (t, J = 49 Hz).
Etapa B
Ácido 3-benzoilamino-5-fluor-4-oxo-pentanoico
Se añade ácido trifluoracético (TFA) (10 ml) a una solución agitada y enfriada con hielo del 3-benzoilamino-5-fluor-4-oxo-pentanoato de tert-butilo preparado antes (600 mg, 1,94 mmoles) en DCM seco (10 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 0,5 h y después a t.a. durante 0,5 h. Se concentra la mezcla a presión reducida y se redisuelve el residuo en DCM seco. Se repite este proceso varias veces con el fin de eliminar el exceso de TFA. Se tritura la goma resultante con Et_{2}O. Se filtra la suspensión resultante, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de polvo blanco finamente dividido (333 mg, 68%). RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 12,6 (1H, ancha s), 8,8 (1H, ancha m), 7,85 (2H, m), 7,50 (3H, m), 4,90 (2H, m), 4,80 (1H, m), 2,80 (2H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 166,97, 133,72, 132,05, 128,70, 127,83, 52,64, 34,58; RMN-F^{19} (DMSO) \delta = -226,66 (m), -230,34 (m), -232,24 (m); peso molecular teórico = 254,0828, hallado = 254,0793.
Ejemplo 2 Ácido 5-fluor-3-(3-metil-benzoilamino)-4-oxo-pentanoico
11
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una espuma blanca mate. IR (sólido) = 1739, 1668, 1652; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,4 (3H, s), 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-4,9 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,3 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,4-9,0 (1H, m), 12,3-12,8 (1H, ancha s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 21,27, 32,86,34,58, 48,01, 52,55, 83,58, 85,35, 125,00, 125,03, 128,23, 128,33, 128,58, 128,64, 132,47, 132,66, 133,59, 134,03,137,94, 138,03, 166,80, 167,02, 167,10, 172,14, 173,47, 202,98, 203,13; RMN-F^{19} (DMSO) \delta = -226,75 (t), -230,5 (t), -232,25 (t); peso molecular teórico = 268,098511; hallado = 268,098892.
Ejemplo 3 Ácido 5-fluor-3-(4-metil-benzoilamino)-4-oxo-pentanoico
12
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una espuma blanca mate. IR (sólido) = 1771, 1739, 1632; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,4 (3H, s), 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,3 (2H, m), 7,8 (2H, m), 8,4-9,0 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 21,34, 32,85, 34,60, 52,50, 83,57, 85,38, 127,83, 127,87, 129,17, 129,23, 130,78, 141,86, 142,09, 166,75, 166,79, 166,85, 172,14, 173,47, 203,03, 203,17, 203,60; RMN-F^{19} (DMSO) \delta = -226,75 (t), -230,5 (t), -232,25 (t); peso molecular teórico = 268,098511; hallado = 268,098793.
Ejemplo 4 Ácido 3-(2-clorobenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
13
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo blanco. IR (sólido) = 3347, 2930, 1744, 1731, 1630, 1541; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,64-2,95 (2H, m), 4,47-4,61 (0,7H, m), 4,67-4,89 (1H, m), 5,23-5,44 (1,3H, m), 7,39-7,53 (4H, m), 8,67, 9,00, 9,06 (1H, 2 x d, J = 8,0, 8,0, 7,0 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,69, 34,68, 47,79, 52,42, 53,07, 81,47, 83,56 (d, J = 179 Hz), 127,37, 127,47, 129,26, 129,34, 129,98, 130,19, 130,35, 131,41, 131,55, 136,06, 136,45, 136,48, 166,66, 166,93, 167,04, 171,99, 173,24, 173,89, 202,40, 202,54; RMN-F^{19} (DMSO) \delta = -226,57 (t), -230,40 (t), -232,33 (t); peso molecular teórico MH+ = 288,0439; hallado = 268,0436.
Ejemplo 5 Ácido 3-(3-clorobenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
14
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo blanco. IR (sólido) = 3320, 1781, 1742, 1643, 1533; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,63-2,95 (2H, m), 4,43-4,60 (0,7H, m), 4,74-4,93 (1H, m), 5,21-5,39 (1,3H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,66-7,81 (1H, m), 7,81-7,96 (2H, m), 8,69, 8,94, 9,05 (1H, 3 x d, J = 8,0, 8,0, 7,0 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 33,35, 34,98, 35,11, 48,75, 53,09, 53,70, 81,91, 82,38, 84,10 (d, J = 179 Hz), 127,21, 128,13, 131,24, 131,29, 132,26, 132,43, 134,01, 134,06,136,10, 136,53, 136,59, 165,84, 166,03, 166,11, 172,55, 173,85, 174,91, 203,30, 203,45.
Ejemplo 6 Ácido 3-(4-clorobenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
15
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo blanco. IR (sólido) = 3299, 1774, 1735, 1637, 1596, 1534, 1487; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,57-2,95 (2H, m), 4,40-4,59 (0, 7H, m), 4,73-4,92 (1H, m), 5,17-5,38 (1,3H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 7,86-7, 96 (2H, m), 8,63, 8,90, 9,01 (1H, 3 x d, J = 8, 8, 7 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 33,33, 35,01, 48,66, 53,06, 53,65, 81,90 (d, J = 178 Hz), 82,34 (d, J = 178 Hz), 84,11 (d, J = 178 Hz), 129,28, 129,35, 130,29, 130,31, 132, 82, 133,25, 133,36, 137,26, 137,45, 166,24, 166,37, 166,46, 172,59, 173,9, 174,94, 203,40, 203,54.
Ejemplo 7 Ácido 3-(3,4-diclorobenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
16
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 2981, 1708, 1638, 1538, 1033; RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta = 2,66-3,28 (2H, m), 4,41-5,35 (5H, m), 7,57-8,01 (3H, m); RMN-C^{13} (CD_{3}OD) \delta = 33,0, 33,7, 33,8, 34, 2, 48,7, 51,3, 52,9, 52,9, 80,7 (d, J = 176,8), 81,6 (d, J = 177,1 Hz), 82,4 (d, J = 178,5 Hz), 84,5 (d, J = 181,6 Hz), 127,3, 129,8, 130,8, 130,9, 132,6, 132,7, 132,8, 133,8, 134,2, 134,9, 135,0, 135,6, 135,7, 136,0, 136,2, 166,7, 166,8, 166,9, 167,2, 172,9, 174,0, 174,4, 174,5, 203,1 (d, J = 15,7 Hz).
Ejemplo 8 Ácido 3-(3,5-diclorobenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
17
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 3302, 1747, 1706, 1647, 1523; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,65-2,98 (2H, m), 4,42-4,54 (0,6 H, m), 4,74-4,94 (1H, m), 5,17-5,40 (1,4H, m), 7,83-7,96 (3H, m), 8,85, 9,05, 9,17 (1H, 3d), 12,39 (1H, ancha s); EM (FAB +ve, HR) calculado para C_{12}H_{10}Cl_{2}FNO_{4} (MH+) 322,0049, hallado 322,0044.
Ejemplo 9 Ácido 5-fluor-3-(2-fluorbenzoilamino)-4-oxo-pentanoico
18
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una espuma blanca mate. IR (sólido) = 3204, 1785, 1645, 1612, 1530; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,68-3,25 (2H, m), 4,45-4,57 (0,6H, bd), 4,83-4,90 (1H, s), 5,24-5,36 (1,4H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,64-7,67 (1H, m), 7,96, 8,38, 8,83 (1H, 3 x ancha s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 39,76, 53,17, 85,78 (d), 117,17 (d), 123,7, 125,42 (d), 131, 08, 133,82 (d), 158,91 (d), 164,85, 172,60, 203,07; EM (FAB +ve, HR) calculado para C_{12}H_{12}F_{2}NO_{4} (MH+) 272,0734, hallado 272,0730.
Ejemplo 10 Ácido 5-fluor-3-(3-fluorbenzoilamino)-4-oxo-pentanoico
19
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un vidrio incoloro. IR (sólido) = 3315, 1785, 1740, 1645, 1587, 1352; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,58-2,99 (2H, m), 4,45-4,57 (0,7H, m), 4,74-4,93 (1H, s), 5,18-5,75 (1,3H, m), 7,41-7,88 (4H, m), 8,64, 8,93, 9,02 (1H, 3 x d, J = 8, 8, 7 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,84, 34,48, 34,61, 43,75, 52,08, 53,19, 81,39, 83,59, 85,37 (d, J = 175 Hz), 135,83, 135, 88, 135,95, 136,33, 136,40, 136,48, 161,06 (d, J = 240), 165,48, 165,61, 166, 78, 171,03, 172,04, 173,35, 174,40, 202,50, 202,65, 202,96, 202,81; EM (FAB +ve, HR) calculado para C_{12}H_{12}F_{2}NO_{4} (MH+) 272,0734, hallado 272,0730.
Ejemplo 11 Ácido 5-fluor-3-(4-fluorbenzoilamino)-4-oxo-pentanoico
20
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo blanco. IR (sólido) = 3387, 3073, 1773, 1633, 1602, 1539, 1503; RMN-H^{1}(DMSO) \delta = 2,68-2,96 (2H, m), 4,44-4,57 (0, 7H, m), 4,79-4,90 (1H, m), 5,17-5,38 (1,3H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,82-7, 99 (1H, m), 8,56, 8,85, 8,98 (1H, 3 x d, J = 8,0, 8,0, 7,0 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 33,36, 34,17, 35,16, 48,61, 52,99, 53,66, 81,93, 82,35, 84, 10 (d), 116,03 (d), 116,10 (d), 130,58, 130,61, 130,99, 131,05, 131,08, 131,14, 163,69 (d), 163,79 (d), 166,27, 166,45, 172,58, 173,91, 174,94, 203,43, 203,58; EM (FAB +ve, HR) calculado para C_{12}H_{12}F_{2}NO_{4} (MH+) 272,0734, hallado 272,0743.
Ejemplo 12 Ácido 5-fluor-4-oxo-3-(3-trifluormetilbenzoilamino)-pentanoico
21
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 1741, 1712, 1644; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,7 (1H, m), 8,0 (1H, m), 8,1-8,3 (2H, m), 8,8-9,3 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 31,72, 33,30, 33,45, 52,13, 54,09, 80,25, 80,72, 82,00, 82,46, 84,24, 112,08, 121,79, 123,11, 123,15, 124,50, 127,21, 127,33, 127,89, 128,15, 128,21, 128,47, 128,53, 128,79, 133,34, 133,76, 133,83, 157,31, 157,68, 164,19, 164,36, 164,42, 170,90, 172,17, 173,30, 201,61, 201,75.
Ejemplo 13 Ácido 5-fluor-3-(4-trifluormetilbenzoilamino)-4-oxo-pentanoico 
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22 
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Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo. IR (sólido) = 1772,3, 1739,6, 1644,1; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,8 (2H, m), 8,1 (2H, m), 8,8-9,2 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,88, 34,50, 34,62, 48,29, 52,64, 53,26, 81,40, 81,88, 83,15, 83,62, 85,40, 122,91, 125,62, 125,73, 125,77, 125,81, 128,77, 128,81, 131,45, 131,62, 131,77, 131,94, 132,08, 137,42, 137,84, 165,68, 165,83, 165,89, 172,05, 173,35, 174,37, 202,77, 202,92.
Ejemplo 14 Ácido 3-(bifenil-3-carboxamido)-5-fluor-4-oxo-pentanoico 
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23 
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Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 1778,0, 1745,7, 1639,7; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 7,4-8,0 (8H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 8,6-9,2 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,93, 34,60, 52,60, 53,23, 81,49, 81,89, 83,24, 83,60, 83,65, 85,38, 125,94, 125,97, 126,01, 128,21, 129,40, 129,72, 129,77, 130,10, 130,27, 134,27, 134,72, 134,81, 139,80, 139,86, 140,61, 140,67, 166,73, 166,85, 166,91, 172,12, 173,40, 174,47, 202,91, 203,05; EM (FAB +ve, HR) calculado para C_{18}H_{16}FNO_{4} (MH+) 330,114161, hallado 330,113907.
Ejemplo 15 Ácido 3-(bifenil-4-carboxamido)-5-fluor-4-oxo-pentanoico 
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24 
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Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 3292, 1744, 1702, 1643, 1533; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,66-3,05 (2H, m), 4,473-4,59 (0,6H, m), 4, 80-4,97 (1H, m), 5,19-5,40 (1,4H, m), 7,40-8,01 (9H, m), 8,61, 8,92, 9,02 (1H, 3d), 12,49 (1H, ancha s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,9, 34,6, 48,1, 52,6, 82,5, 84,5 (d, J = 178,6 Hz), 126,9, 126,9, 127,3, 128,5, 128,6, 129,4, 132,4, 132,8, 139,4, 139,5, 143,4, 143,5, 166,6, 172,2, 173,5, 203,1 (J = 14,4 Hz).
Ejemplo 16 Ácido 5-fluor-3-(3-metoxibenzoilamino)-4-oxo-pentanoico
25
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una espuma blanca mate. IR (sólido) = 2923, 2848, 1793, 1737, 1650, 1542, 1040; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,60-3,05 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,35-4,58 (0,66H, m), 4,73-4,90 (1H, m), 5,16-5,37 (1,33H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 7,37-7,55 (3H, m), 8,51, 8,81, 8,93 (1H, 3d, J = 8,0, 8,2, 7,1 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,83, 34,54,52,56, 55,68, 83,57, 85,34, 113,03, 117,72, 117,93, 120,06, 129,82, 129,89, 134,96, 135,44, 159,54, 166,71, 172,103, 202,91, 203,05.
Ejemplo 17 Ácido 5-fluor-3-(4-metoxibenzoilamino)-4-oxo-pentanoico
26
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 3271, 1786, 1734, 1640, 1607, 1503, 1261, 1176; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,05 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,35-4,58 (0,66H, m), 4,73-4,92 (1H, m), 5,16-6,37 (1,33H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,82-7,90 (2H, m), 8,34, 8,67, 8,78 (1H, 3d, J = 8,0, 8,4, 7, 0 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 34,69, 52,55, 113,92, 129,74, 162,31, 167,71.
Ejemplo 18 Ácido 2-(3-acetilaminobenzoilamino)-4-fluor-3-oxo-butírico
27
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo blanco mate. IR (sólido) = 3267, 1747, 1718, 1642, 1598, 1537; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,06 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J = 16,8, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 16,8, 6,1 Hz), 4,50 (m, J = 46,9 Hz), 4,83, 4,87 (1H, 2m), 5,27 (m), 7,38-8,01 (5H, m), 8,47, 8,90 (1H, 2d, J = 8,0, 7,1 Hz), 10,10 (1H, s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 24,8, 35,1, 53,1, 84,9 (d, J = 178,8 Hz), 119,3, 122,6 123,0 129,5, 134,8, 140,3, 167,5, 169,4, 172,6, 203,5 (d, J = 14,2 Hz); peso molecular calculado para C_{14}H_{15}FN_{2}O_{5} (MH+) 311,1043, hallado 311,1038.
Ejemplo 19 Ácido 3-(3-cianobenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
28
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una espuma blanca. IR(sólido) = 3360, 3119, 2935, 1747, 1706, 1639, 1537, 1189; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,58-3,02 (2H, m), 4,40-4, 65 (0,66H, m), 4,73-4,95 (1H, m), 5,17-5,42 (1,33H, m), 7,66-8,33 (4H, m), 8,80, 9,03, 9,14 (3d, J = 8,1, 8,6, 7,2 Hz), 12,52 (ancha s,1H); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,92, 34,46, 52,57, 83,63, 85,40, 111,86, 118,64, 130,23, 131,45, 132,71, 132,71, 134,62, 135,36, 135,51, 165,21, 172,02, 173,29, 202,73, 202,89.
Ejemplo 20 Ácido 3-(4-cianobenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
29
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo blanco. IR (sólido) = 3093, 2238 (CN), 1778, 1650, 1537, 1265, 1184, 1055; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,58-2,90 (2H, m), 4,40-4,60 (0,66H, m), 4,80-4,95 (1H, m), 5,17-5,41 (1,33H, m), 7,93-8,05 (4H, m), 8,84, 9,09, 9,19 (3d, J = 8,1, 8,6, 7,2 Hz), 12,45 (1H, ancha s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,86, 34,44, 52,62, 56,36, 83,60, 85,38, 114,39, 118,62, 128,68, 132,81, 137,60, 138,02, 165,67, 171,99, 173,29, 202,69, 202,83.
Ejemplo 21 Ácido 5-fluor-3-(3-yodobenzoilamino)-4-oxo-pentanoico
30
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 1635,3, 1708,9, 1741,9; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,2 (1H, m), 8,6-9,2 (1H, m), 12,4-12,5 (1H, ancha s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,86, 34,49, 34,60, 48,22, 52,58, 53,22, 81,41, 81,89, 83,15, 83,58, 83,65, 85,35, 94,96, 127,39, 130,91, 135,65, 136,02, 136,08, 140,42, 140,59, 165,29, 165,44, 165,52, 172,02, 173,32, 174,39, 202,78, 202,92.
Ejemplo 22 Ácido 5-fluor-3-(naftil-1-carboxamido)-4-oxo-pentanoico
31
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un sólido incoloro. IR (sólido) = 3252, 1752, 1706, 1650, 1511, 1322; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,58-3,05 (2H, m), 4,50-4,79 (0,6H, m), 4,80-5,05 (1H, m), 5,26-5,55 (1,33H, m), 7,48-7,72 (4H, m), 7,90-8,30 (3H, m), 8,78, 9,10 (2d, J = 7,7 y 7,0 Hz), 12,56 (1H, ancha s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 30,97, 32,84, 48,08, 53,08, 83,22, 85,42, 125,25, 125,60, 125,75, 125,89, 125,96, 126,60, 126,65, 127,10, 127,17, 127,22, 128,58, 130,05, 130,48, 130,60, 133,46, 133,82, 134,09, 134,31, 168,81, 169,23, 172,09, 173,35, 174,16, 202,95, 203,10.
Ejemplo 23 Ácido 5-fluor-3-(naftil-2-carboxamido)-4-oxo-pentanoico
32
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un compuesto que tiene RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,60-3,10 (m, 2H), 4,44-4,68 (m, 0,66H), 4,80-5,01 (m, 1H), 5,17-5,42 (m, 1,33H), 7,59-8,18 (m, 6H), 8,45-8,53 (m, 1H), 8,71, 9,02, 9,11 (3d, J = 8,1, 8,4, 7,1 Hz), 12,52 (ancha s, 1H); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 34,68, 52,67, 83,64, 85,42, 124,63, 127,25, 128,04, 128,15, 128,32, 128,36, 129,25, 132,42, 134,72, 167,09, 172,14.
Ejemplo 24 Sal trifluoracetato del ácido 5-fluor-4-oxo-3-(piridil-4-carboxamido)-pentanoico
33
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 1739, 1731, 1715, 1667; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,9 (2H, m), 8,8 (2H, m), 9,0-9,4 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 33,35, 34,89, 35,05, 48,81, 53,06, 53,74, 82,33, 83,59, 84,12, 85,90, 122,80, 142,22, 142,72, 150,02, 150,16, 165,48, 165,59, 165,68, 172,49, 172,76, 203,07, 203,21.
Ejemplo 25 Sal trifluoracetato del ácido 5-fluor-4-oxo-3-(piridil-4-carboxamido)-pentanoico
34
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo incoloro. IR (sólido) = 1780, 1739, 1667; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,6 (1H, m), 8,3 (1H, m), 8,8 (1H, m), 8,9 (1H, m), 9,1 (1H, m), 9,3 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 33,45, 35,05, 35,14, 53,03, 53,70, 81,94, 82,35, 83,68, 84,11, 85,89, 124,75, 130,14, 130,51, 137,12, 137,19, 148,63, 148,72, 152,06,152,13, 152,30, 165,61, 165,73, 172,50, 173,75, 203,19, 203,33; EM (HR) calculado para C_{11}H_{12}N_{2}O_{4}F 255,078110, hallado 225,078003.
Ejemplo 26 Ácido 5-fluor-3-(furil-3-carboxamido)-4-oxo-pentanoico
35
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un sólido blanco mate. IR (sólido) = 1779, 1742, 1639; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 6,9 (1H, m), 7,8 (1H, m), 8,3 (1H, m), 8,5-8,7 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,86, 34,63, 34,71, 47,51, 51,90, 52,58,81,41, 81,65, 83,15, 83,41, 83,56, 85,34, 103,35, 109,30, 122,05, 122,45, 122,48, 144,49, 144,58, 145,98, 146,03, 146,21, 161,99, 162,21, 162,30, 172,09, 173,35, 174,47, 202,91, 203,05.
Ejemplo 27 Ácido 5-fluor-3-(1-metil-1H-pirrolil-2-carboxamido)-4-oxo-pentanoico
36
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un vidrio blanco mate. IR (sólido) = 2941, 1780, 1739, 1631, 1539; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,56-2,77 (1H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,41-4,51 (2H, m), 5,17-5,22 (0,5H, m), 5,25-5,30 (0,5H, m), 6,03 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,94-6,96 (1H, m), 7,93, 8,29,8,39 (1H, 3 x d, J = 8,0, 8,0 y 7,0 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,85, 34,73, 35,01, 36,49, 36,57, 47,23, 51,99, 52,45,79,90 (d, J = 171 Hz), 81,69 (d, J = 177 Hz), 83,50 (d, J = 178 Hz), 107,09, 107,21, 108,39, 113,38, 113,76, 116,36, 124,66, 125,09, 128,62, 128,88, 130,46, 161,67, 172,20, 173,48, 174,51, 203,11, 203,25.
Ejemplo 28 Ácido 5-fluor-4-oxo-3-(tienil-2-carboxamido)-pentanoico
37
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un sólido incoloro. IR (sólido) = 1777, 1742, 1629; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, d), 4,8-4,9 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, d), 7,2 (1H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,5-9,0 (1H, m), 12-13,5 (1H, ancha s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,83, 34,58, 34,68, 52,31, 53,02, 81,36, 81,71, 83,11, 83,47, 83,55, 85,32, 128,28, 128,33, 128,38, 129,20, 129,54, 131,77, 132,03, 138,74, 139,26, 139,37, 161,44, 161,68, 161,73, 172,04, 173,31, 174,41, 202,81, 202,95; EM (HR) calculado para C_{10}H_{11}NO_{4}FS 260,039283, hallado 260,039177.
Ejemplo 29 Ácido 5-fluor-4-oxo-3-(tienil-3-carboxamido)-pentanoico
38
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un sólido incoloro. IR (sólido) = 1774, 1626; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,0 (2H, m),4,4-4,6 (2H, d), 4,7-4,9 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, d), 7,5-7,7(2H, m), 8,2 (1H, m), 8,4-8,8 (1H, m), 11,5-13,5 (1H, ancha s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,84, 34,60, 34,70, 52,20, 52,83, 81,43, 81,73, 83,17, 83,49, 83,56, 85,33, 127,02, 127,22, 127,26, 127,29, 127,34, 129,80, 130,14, 136,76, 137,26, 162,37, 162,55, 162,61, 172,10, 173,39, 174,49, 202,93, 203,07, 203,59, 204,52; EM (HR) calculado para C_{10}H_{11}NO_{4}FS 260,039283, hallado 260,039124.
Ejemplo 30 Ácido 5-fluor-4-oxo-3-(tiazolil-2-carboxamido)-pentanoico
39
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una goma blanca mate. IR (semisólido) = 1792, 1744, 1660; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,2 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,5 (2H, m),7,9-8,1 (2H, m), 8,7-9,5 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 33,05, 34,51, 34,62, 47,85, 52,56, 53,17, 81,62, 83,37, 83,47, 85,28, 126,51, 126,75, 144,31, 144,36, 144,41, 159,57, 159,65, 162,86, 163,08, 172,15, 173,21, 202,23, 202,38.
Ejemplo 31 Ácido 5-fluor-3-(1H-indolil-2-carboxamido)-4-oxo-pentanoico
40
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un sólido incoloro. IR (sólido) = 3363, 1790, 1598, 1580, 1534, 1457, 1432, 1204, 1149, 1066, 1050, 750; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 8,40, 7,85 (1H, 2 x m), 8,15 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,15 (2H, m), 5,25, 4,50 (2H, 2 x m), 5,0, 4,80 (1H, 2 x m), 3,32, 2,90, 2,68 (2H, 3 x m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 202,04, 201,90, 170,85, 163,59, 134,95, 127,62, 124,88, 120,91, 119,73, 119,46, 110,78, 108,13, 83,87, 82,09, 50,45, 33,45.
Ejemplo 32 Ácido 3-(3-carboxibenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico 
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41 
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Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un sólido blanco esponjoso. IR (sólido) = 1642, 1707; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,1 (2H, m), 4,4-4,6 (0,7H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (1,4H, m), 7,6 (1H, m), 8,1-8,2 (2H, m), 8,5-8,6 (1H, m), 8,7-9,2 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,84, 34,52, 34,61(CH_{2}), 52,62, 53,23 (CH), 81,40, 81,92, 83,15, 83,57, 83,67,85,35 (CH_{2}F), 128,43, 128,50, 129,13 (CH arom.), 131,32, 131,38 (C arom.), 132,09, 132,52, 132,68 (CH arom.), 134,00, 134,44, 134,49 (C arom.), 166,00, 166,16, 166,21, 167,13, 167,17, 167,19, 172,06, 173,38, 174,42, 202,85, 202,99 (CO).
Ejemplo 33 Ácido 3-(4-metilamidobenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico 
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42 
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Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo marrón. IR (sólido) = 3267, 1747, 1717, 1641, 1597, 1537, 1395; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,07 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J = 16,8 y 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 16,8 y 6,1 Hz), 4,49 (2H, m, J = 46,1 Hz, isómero menor), 4,79 y 4,89 (1H, 2m), 5,25/5,26 (2H, 2dd, J = 46,6 y 18,0 / 46,8 y 16,7 Hz, isómero principal), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38/8,81 (1H, 2d, J = 8,1/7,1 Hz), 10,18/10,19 (1H, 2s); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 25,0 (CH_{3}), 35,1 (CH_{2}), 53,0 (CH), 85,0 (d, J = 178,7 Hz, CH_{2}F), 118,9 (CH arom. x 2), 122,6 (CH arom.), 128,3 (C arom.), 129,3 (CH arom. x 2), 143,3 (C arom.), 167,0 (CO), 169,6 (CO), 172,7 (CO), 203,6 (d, J = 14,6 Hz, CO).
Ejemplo 34 Ácido 5-fluor-3-(5-fenil-furil-2-carboxamido)-4-oxo-pentanoico 
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43 
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Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una espuma blanca. IR (sólido) = 1786, 1736, 1637, 1593, 1543, 1477; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,60-3,00 (2H, m), 4,80-4,99 (1H, m), 5,09-5,44 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,78-9,02 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 31,39, 33,21 (CH_{2}), 50,60, 51,14 (CH), 82,04, 83,82 (CH_{2}), 104,47, 115,39, 115,51 (CH arom.), 124,99 (CH arom.), 126,97, 127,02 (C arom.), 127,89 (CH arom.), 132,07, 132,11 (C arom.), 145,13, 145,46 (C arom.), 152,57, 152,70 (C arom.), 156,33, 156,47 (CO), 170,65, 171,87(CO), 201,89, 201,33 (CO).
Ejemplo 35 Ácido 3-(3-benciloxibenzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
44
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una espuma blanca. IR (sólido) = 3327, 1786, 1743, 1641, 1581, 1531, 1481, 1292, 1227, 1049; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 7,4 Hz), 2,83-3,01 (1H, m), 4,39-4,59 (0,66H, m), 4,72-4,95 (1H, m), 5,16 (2H, s), 5,18-5,40 (1,33H, m), 7,13-7,59 (9H, m), 8,53, 8,82, 8,94 (1H, 3 x d, J = 8,1, 8,5, 7,1 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,82, 34,53 (CH_{2}), 48,06, 52,56, 53,11 (CH), 69,76 (CH_{2}), 81,82, 83,57, 85,34 (CH_{2}), 104,23, 104,42 (C arom.), 114,11, 118,30, 120,31 (CH arom.), 128,10, 128,27, 128,81, 129,85, 129,93 (CH arom.), 134,95, 135,42, 137,13 (C arom.), 166,42, 166,56, 166,63, 172,11, 173,44 (CO), 202,94, 203,08 (CO).
Ejemplo 36 Ácido 3-(3-(2-feniletoxi)-benzoilamino)-5-fluor-4-oxo-pentanoico
45
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una espuma blanca. IR (sólido) = 1793, 1742, 1634, 1583, 1527, 1291, 1235, 1194, 1055, 927; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,66 (1H, dd, J = 16,8, 7,4 Hz), 2,83-3,01 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,39-4,59 (0,66H, m), 4,72-4,95 (1H, m), 5,18-5,40 (1,33H, m), 7,09-7,52 (9H, m), 8,52, 8,80, 8,93 (1H, 3 x d, J = 8,1, 8,5, 7,0 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 31,32, 33,05, 33,78, (2 x CH_{2}), 46,56, 51,09, 51,66 (CH), 67,22 (CH_{2}), 82,09, 83,87 (CH_{2}), 112,10, 116,57, 116,80, 118,75, 125,20, 127,22, 127,85, 128,38, 128,45 (CH arom.), 133,44, 133,92, 133,99, 137,16 (C arom.), 164,99, 165,13, 165,19, 170,66, 171,96, 173,02 (CO), 201,45, 201,59 (CO).
Ejemplo 37 Ácido 5-fluor-4-oxo-3-(3-fenoxibenzoilamino)-pentanoico
46
Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose un polvo blanco mate. IR (sólido) = 1643, 1744, 1782; RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,6-3,3 (2H, m), 4,4-4,6 (0,8H, m), 4,7-4,9 (1H, m), 5,1-5,4 (1,2H, m), 7,0 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,5-9,0 (1H, m); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 32,82, 34,50, 34,60 (CH_{2}), 52,58, 53,18 (CH), 81,39, 81,87, 83,14, 83,57, 83,62, 85,35 (CH_{2}), 117,82, 117,96, 119,04, 119,09, 119,15, 121,99, 122,18, 122,24, 122,84, 122,89, 124,11, 124,18, 130,46, 130,54 (CH arom.), 135,48, 135,96, 136,05 (C arom.), 156,66, 156,79, 157,00, 157,10, 165,96, 166,11, 166,15, 172,06, 173,37, 174,41, 180,59, 202,86, 203,00 (CO).
Ejemplo 38 Ácido 5-fluor-3-(1-naftilacetamido)-4-oxo-pentanoico 
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47 
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Se sintetiza por procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, obteniéndose una goma amarilla. RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,59-2,90 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,27-4,48(0,5H, m), 4,58-4,69 (1H, m), 5,13 (1,5H, m, J = 46,9 Hz), 7,42-7,56 (4H, m), 7,82-7,84 (1H, m), 7,92-7,94 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, m), 8,48, 8,78 (1H, 2 x d, J = 8,1, 7,3 Hz); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 34,9 (CH_{2}), 39,5 (CH_{2}), 52,2 (CH), 84,2 (d, J = 178,7 Hz, CH_{2}F), 124,4 (CH), 125,8 (CH), 126,0 (CH), 126,4 (CH), 127,6 (CH), 128,2 (CH), 128,7 (CH), 132,3 (C), 132,6 (C), 133,7 (C), 171,1 (CO), 172,1 (CO), 202,8 (D, J = 14,6 Hz, CO).
Ejemplo 39 Ácido 3-benzoilamino-5-cloro-4-oxo-pentanoico 
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48 
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Se sintetiza a partir del 3-benzoilamino-5-cloro-4-oxo-pentanoato de tert-butilo empleando un procedimiento similar al descrito en el método B, obteniéndose cristales incoloros. RMN-H^{1} (DMSO) \delta = 2,68 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,85 (0,1H, m), 4,67 (0,9H, s), 4,90 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,88 (2H, m), 8,99 (1H, d); RMN-C^{13} (DMSO) \delta = 35,00 (CH_{2}), 48,21 (CH_{2}), 104,81, 127,81, 129,31, 132,09 (CH arom.), 166,99 (CO), 172,68 (CO), 200,11 (CO).
Ensayos Ensayo de la caspasa-8
El ensayo de la actividad de la caspasa-8 se basa en la rotura de un sustrato fluorogénico por acción de una caspasa-8 recombinante humana purificada, esencialmente con arreglo al método descrito por García-Calvo y col., J. Biol. Chem. 273, 32608-32613 (1998).
Materiales
Tampón de ensayo: 10 mM Tris-HCl (Sigma T-3038), 1 mM ditiotreitol (DTT) (Calbiochem 233153), 0,1% CHAPS (Sigma C-3023), pH 7,5. Caspasa-8 recombinante humana purificada. Sustrato: (acetil-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-metil-cumarina, AcDEVD-AMC) (Bachem, I-1660). Dilución en serie del compuesto de ensayo en DMSO (Sigma D-2650).
Método
Se introducen en los hoyos de una placa de ensayo de microvaloración de 96 hoyos 70 microlitros (\mul) del tampón de ensayo, 20 \mul de sustrato y 5 \mul de la solución de inhibidor, resultando una concentración de 1,5 nM de caspasa-8 y 10 \muM de sustrato. Se incuba la placa a 50ºC durante 15 minutos en un calentador de placas controlado porun termostato (Wesbart, UK). A continuación se inicia la reacción con la adición directa de la enzima a los hoyos. Sehace un seguimiento continuo de la reacción durante 20 minutos en un fluorímetro (SPECTRAmax Gemini, Molecular Devices) a 37ºC midiendo la liberación del fluoróforo AMC en la longitud de onda de excitación de 390 nm y en la longitud de onda de emisión de 460 nm. Se calcula para cada hoy la velocidad observada de inactivación de la enzima para la concentración particular del inhibidor, k_{obs}, por ajuste directo de los datos a la ecuación derivada de Thornberry y col., (Biochemistry 33, 3934-3939, 1994) empleando un programa computerizado de análisis no lineal de cuadradosmínimos (PRISM 2.0, Graph Pad Software). Para obtener la segunda constante de orden de velocidad k_{inact}, se representan gráficamente los valores k_{obs} frente a sus concentraciones respectivas de inhibidor y a continuación se calculan los valores k_{inact} por regresión lineal computerizada.
En la siguiente tabla 1 se recoge la inhibición de la actividad de la caspasa-8 para los compuestos seleccionados de esta invención por el método recién descrito. La actividad de cada compuesto se evalúa con arreglo su valor k_{inact} (1/M/s). Los compuestos que tienen un valor k_{inact} (1/M/s) mayor que 60.000 se clasifican como "A", los compuestos que tienen un valor k_{inact} entre 40.000 y 60.000 se clasifican como "B" y los compuestos que tienen un valor k_{inact} inferior a 40.000 se clasifican como "C".
TABLA 1 Actividad de la caspasa-8
ejemplo n^{o} k_{inact} (1/M/s)
1 A
4 C
7 B
10 B
13 C
16 B
19 B
22 B
25 B
28 C
31 C
34 A
37 A
Ensayo de la caspasa-9
Se adquiere la caspasa-9 de Europa Bioproducts (nº de producto: UBC2088) y se utiliza en una concentración de 0,00125 unidades/ml (unidades definidas por el fabricante como cantidad de enzima de segmenta (rompe) 1 nmol de LEHD-pNa en 1 h a 37ºC). El ensayo se lleva a cabo por el método ya descrito para la caspasa-8, excepto en que el tampón de la caspasa-9 contiene además un 8% de glicerina (y la concentración del sustrato es de 50 \muM de AcDEVD-AMC en lugar de 10 \muM empleada para la caspasa-8).
En la siguiente tabla 2 se recoge la inhibición de la actividad de la caspasa-9 para los compuestos seleccionados de esta invención, del modo determinado por el método anterior. La actividad de cada compuesto se clasifica con arreglo a su valor k_{inact} (1/M/s). Los compuestos que tienen un valor k_{inact} (1/M/s) mayor que 60.000 se clasifican como "A", los compuestos que tienen un valor k_{inact} menor que 60.000 se clasifican como "B".
TABLA 2 Actividad de caspasa-9
ejemplo n^{o} k_{inact} (1/M/s)
1 A
14 B
29 B
Ensayo de apóptosis inducida por el anti-Fas
La apóptosis celular puede inducirse por la fijación del ligando Fas (FasL) a su receptor, el CD95 (Fas). El CD95 pertenece el agrupo de los receptores afines, conocidos como receptores letales, que pueden disparar la apóptosis en las células mediante la activación de la cascada de enzimas caspasas. El proceso se inicia con la fijación de la molécula adaptadora FADD/MORT-1 al dominio citoplásmico del complejo receptor CD95-ligando. La caspasa-8 fija entonces el FADD y se transforma en activada, iniciando la cascada de acontecimientos que incluye la activación de las caspasas descendentes y la consiguiente apóptosis celular. La apóptosis puede inducirse también en células que expresan el CD95,p.ej. la línea celular de linfoma de células T Jurkat E6.1empleando un anticuerpo, y no el FasL para reticular la superficie celular CD95. La apóptosis inducida por el anti-Fas se dispara, por tanto, mediante la activación de la caspasa-8. Esto proporciona una base para un ensayo de base celular para explorar la inhibición provocada por el compuestos de la vía apoptótica mediada por la caspasa-8.
Procedimiento experimental
Se cultivan las células Jurkat E6.1 en medio completo que consiste en RPMI-1640 (Sigma nº) + 10% de suero fetal bovino (Gibco BRL nº 10099-141) + 2 mM L-glutamina (Sigma nº G-7513). Se recolectan las células en la fase logarítmica de su crecimiento. Se trasladan 100 ml de células a razón de 5-8 x 10^{5} células/ml a tubos estériles de centrífuga Falcon de 50 ml y se centrifugan a temperatura ambiente durante 5 min a una velocidad de 100 rpm. Se separa el líquido sobrenadante, se reúnen los perdigones celulares, se vuelven a suspender en 25 ml de medio completo. Se cuentan las células y se ajusta su densidad a 2 x 10^{6} células/ml con medio completo.
Se disuelve el compuesto a ensayar en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (Sigma nº D-2650) para obtener una solución patrón 100 mM. Se diluye esta hasta 400 \muM en medio completo, después se realizan series de diluciones en una placa de 96 hoyos antes de la adición a la placa de ensayo celular.
Se introducen en cada hoyo de la placa estéril de 96 hoyos de fondo redondo (Costar nº 3790) 100 \mul de la suspensión celular (2 x 10^{6} células). Se añaden a los hoyos 50 \mul de la solución del compuesto en la dilución adecuada y 50 \mul de anticuerpo anti-Fas, clon CH-11 (Kamiya nº MC-060) en una concentración final de 10 ng/ml. En los hoyos de control no se introduce el anticuerpo ni el compuesto a ensayar, sino únicamente una dilución del vehículo de control de la serie de diluciones en DMSO. Se incuban las placas a 37ºC durante 16-18 horas en un 5% de CO_{2} y un 95% de humedad.
Se determina la apóptosis celular cuantificando la fragmentación del DNA mediante un "Cell Death Detection Assay" de la empresa Boehringer-Mannheim, nº 1544 675. Después de una incubación de 16-18 horas se centrifugan las placas de ensayo a temperatura ambiente durante 5 minutos y una velocidad de 100 rpm. Se retiran 150 \mul de líquido sobrenadante y se sustituyen por 150 \mul de medio completo fresco. A continuación se recolectan las células y se añaden a cada hoyo 200 \mul de tampón de lisis suministrado en el kit de ensayo. Se trituran las células para asegurar una lisis completa y se incuban a 4ºC durante 30 minutos. Después se centrifugan las placas a 1900 rpm durante 10 minutos y se diluyen los líquidos sobrenadantes 1:20 en el tampón de incubación suministrado. Seguidamente se ensayan 100 \mul de esta solución siguiendo exactamente las instrucciones del fabricante, suministradas con el kit. 20 minutos después de la adición del sustrato final se mide la OD_{405nm} en un lector de placas SPECTRAmax Plus (Molecular Devices). Se traza gráficamente la curva de los valores de la OD_{405nm} frente a la concentración del compuesto y se calculan los valores IC_{50} de los compuestos empleando el programa de ajuste de curvas SOFTmax Pro (Molecular Devices) empleando la opción de ajuste de cuatro parámetros.
En la siguiente tabla 3 se recoge la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de apóptosis inducida por FAS, determinada por el método anterior. La actividad de cada compuesto se clasifica con arreglo a su valor IC_{50} (nM). Los compuestos que tienen un valor IC_{50} (nM) inferior a 200 se clasifican como "A", los compuestos que tienen un IC_{50} entre 200 y 1.000 se clasifican como "B" y los compuestos que tienen un valor IC_{50} mayor que 1.000 se clasifican como "C".
TABLA 3 Actividad en el ensayo de apóptosis inducida por FAS
ejemplo n^{o} IC_{50} (nM)
1 A
4 A
7 B
10 A
13 C
16 A
19 B
22 A
25 A
28 A
31 C
34 B
37 A
Se apreciará que el alcance de este invento queda definido por las reivindicaciones anexas.

Claims (8)

1. Un compuesto de la fórmula I
49
en la que X es F o Cl;
R^{1} es COOH, COO(alquilo) o un isóstero del mismo; y
R^{2} es un grupo arilo, siendo "arilo" un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíciclico, de anillo provisto de cinco a diez eslabones, sustituido o sin sustituir.
2. El compuesto de la reivindicación 1, provisto de una o varias de las características siguientes: (a) X es F; (b) R^{1} es COOH; y/o (c) R^{2} es un grupo opcionalmente sustituido, elegido entre fenilo, naftilo o un heteroarilo que tenga cinco, seis, nueve o diez eslabones y que tenga uno o dos heteroátomos.
3. El compuesto de la reivindicación 2, provisto de las características siguientes: (a) X es F; (b) R^{1} es COOH; y (c) R^{2} es un grupo opcionalmente sustituido, elegido entre fenilo, naftilo o un heteroarilo que tenga cinco, seis, nueve o diez eslabones y que tenga uno o dos heteroátomos.
4. El compuesto según la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por:
50
500
51
510 
\vskip1.000000\baselineskip
52
520 
\vskip1.000000\baselineskip
53
530 
\vskip1.000000\baselineskip
54
5. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de una composición farmacéutica destinada a tratar una enfermedad mediada por caspasa en un paciente mamífero.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la enfermedad mediada por la caspasa se elige entre el grupo formado por la apoplejía, la lesión traumática cerebral, la lesión de columna vertebral, la meningitis, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Kennedy, las enfermedades de priones, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la atrofia muscular espinal, el infarto de miocardio, el fallo cardíaco congestivo y otras formas de enfermedades cardíacas agudas y crónicas, la aterosclerosis, el envejecimiento, las quemaduras, el rechazo de órganos trasplantados, la enfermedad de injerto contra hospedante, la hepatitis B, C y G, diversas formas de enfermedades hepáticas, incluida la hepatitis alcohólica aguda, la fiebre amarilla, la fiebre dengue, la encefalitis japonesa, la glomerulonefritis, las enfermedades renales, la enfermedad de úlcera gastro-duodenal asociada con píloro H., la infección por virus VIH, la tuberculosis, la alopecia, la diabetes, la sepsis, la shigelosis, la uveitis, la peritonitis inflamatoria, la pancreatitis, la enfermedad eritematosa, la esclerodermia, la tiroiditis crónica, la enfermedad de Graves, la gastritis autoinmune, la anemia hemolítica autoinmune, la neutropenia autoinmune, la trombocitopenia, la encefalitis asociada al VIH, la miastenia grave, la isquemia de intestino delgado patológica o post-quirúrgica, la psoriasis, la dermatitis atópica, el síndrome mielodisplásico, la leucemia mieloide aguda y crónica, el melanoma metastásico, el sarcoma de Kaposi y el síndrome de Wiscott-Aldrich.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de complicaciones asociadas con los injertos de bypass de la arteria coronaria o al tratamiento del cáncer de un paciente mamífero con inmunoterapia.
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