ES2283456T3 - Inhibidores de caspasa de imidazol y bencimidazol y sus usos. - Google Patents

Inhibidores de caspasa de imidazol y bencimidazol y sus usos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propio- nilamino}-4-oxo-pentanoico; Éster terc- butílico del acido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]propionilamino}-4-oxo-pentanoico; Ácido [3S/R, (2S)]-3-{2-[(1H- bencimidazol-2-carbonil)-amino]-propionil- amino}-5-fluoro-4-oxo-pentanoico; Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]butiril- amino}-4-oxo-pentanoico; Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-metil- butirilamino}-4-oxo-pentanoico; Ácido [3S/R, (2S)]-3-{2-[(1H-bencimidazol-2-carbonil)-amino]-3-metilbuti- rilamino-5-fluoro-4-oxo-pentanoico; o una de sus sales de adición.

Description

Inhibidores de caspasa de imidazol y bencimidazol y sus usos.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud de patente reivindica prioridad para la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. 60/252.252, presentada el 21 de Noviembre de 2000.
Campo de la invención
Esta invención está en el campo de la química medicinal y se refiere a nuevos compuestos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, que inhiben caspasas que median en la apoptosis celular y en la inflamación.
Fundamento de la invención
La apoptosis o muerte celular programada, es un mecanismo principal mediante el cual los organismos eliminan las células indeseadas. El desarreglo de la apoptosis, tanto la apoptosis excesiva como el fallo para experimentarla, ha sido implicado en numerosas enfermedades tales como el cáncer, los trastornos inflamatorios agudos y autoinmunitarios, las enfermedades isquémicas y ciertas afecciones neurodegenerativas (véase, en general, Science 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663).
Las caspasas constituyen una familia de enzimas de cisteína proteasas que son mediadores clave en los caminos de señalización de la apoptosis y del desacoplamiento celular (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103. Estos caminos de señalización varían dependiendo del tipo de célula y de los estímulos, pero todos los caminos de la apoptosis parecen convergir en un camino efector común que conduce a la proteólisis de proteínas clave. Las caspasas están implicadas tanto en la fase efectora del camino de señalización como también aguas arriba en su iniciación. Las caspasas de aguas arriba implicadas en episodios de iniciación llegan a activarse y, a su vez, activan otras caspasas que están implicadas en las fases posteriores de la apoptosis.
La caspasa-1, la primera caspasa identificada, es conocida también como la enzima de conversión de interleuquinas o "ICE". La capasa-1 convierte la interleuquina-1\beta precursora ("pIL-1\beta") en la forma activa pro-inflamatoria por escisión específica de la pIL1\beta entre los restos de Asp-116 y Ala-117. Además de la caspasa-1 existen también otras once caspasas humanas conocidas, todas las cuales escinden específicamente en restos de aspartilo. Se ha observado también que poseen requisitos restrictivos para cuatro restos de aminoácidos, por lo menos, en el lado del extremo N-terminal del sitio de escisión.
Las caspasas han sido clasificadas en tres grupos, dependiendo de la secuencia de aminoácidos que es preferida o que ha sido reconocida primeramente. Se ha indicado que el grupo de caspasas que incluye las caspasas 1, 4 y 5, presentan aminoácidos aromáticos hidrófobos en la posición 4 del extremo N-terminal del sitio de escisión. Otro grupo, que incluye las caspasas 2, 3 y 7, reconocen restos de aspartilo en ambas posiciones, 1 y 4, del extremo N-terminal del sitio de escisión, y preferiblemente una secuencia de Asp-Glu-X-Asp. Un tercer grupo, que incluye las caspasas 6, 8, 9 y 10, toleran muchos aminoácidos de la secuencia primaria de reconocimiento, pero parecen preferir restos con cadenas laterales alifáticas ramificadas tales como valina y leucina en la posición 4.
Las caspasas han sido agrupadas también según su función putativa. La primera de las subfamilias consiste en las caspasas-1 (ICE), 4 y 5. Se ha puesto de manifiesto que estas caspasas están involucradas en el procesamiento de citoquinas pro-inflamatorias y por consiguiente desempeñan un papel importante en la inflamación. La caspasa-1, la enzima más estudiada de esta clase, activa el precursor de IL-1\beta mediante escisión proteolítica. Esta enzima, por tanto, desempeña un papel fundamental en la respuesta inflamatoria. La caspasa-1 está involucrada también en el procesamiento del factor de inducción del interferón gamma (IGIF ó IL-18) que estimula la producción de interferón gamma, un inmunorregulador clave que modula la presentación de antígenos, la activación de células-T y la adhesión celular.
Las caspasas restantes constituyen la segunda y la tercera de las subfamilias. Estas enzimas son de importancia primordial en el camino de señalización intracelular que conduce a la apoptosis. Una de las subfamilias consiste en las enzimas implicadas en episodios de iniciación del camino apoptótico, incluyendo la transducción de señales procedentes de la membrana plasmática. Los miembros de esta subfamilia incluyen las caspasas 2, 8, 9 y 10. La otra subfamilia, que consiste en las caspasas efectoras 3, 6 y 7, están involucradas en los episodios finales de escisión aguas abajo que dan por resultado el derrumbamiento sistemático y la muerte de la células por apoptosis. Las caspasas implicadas en la transducción de señales aguas arriba, activan a las caspasas situadas aguas abajo, que después inutilizan los mecanismos reparadores del DNA, fragmentan el DNA, desmantelan el citoesqueleto celular y, finalmente, fragmentan la célula.
El conocimiento de la secuencia de cuatro aminoácidos reconocida principalmente por las caspasas, ha sido utilizado para diseñar inhibidores de las caspasas. Han sido preparados inhibidores reversible de tetrapéptidos que poseen la estructura CH_{3}CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH_{2}CO_{2}H, en cuya estructura P2 a P4 representan una secuencia óptima de reconocimiento de aminoácidos y R es un aldehído, un nitrilo o una cetona capaz de unirse al sulfhidrilo de la cisteína de la caspasa. Rano y Thornberry, Chem. Biol., 4, 149-155 (1997); Mjalli, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 2689-2692 (1993); Nicholson et al., Nature 376, 37-43 (1995). Han sido preparados inhibidores irreversibles, basados en la secuencia de reconocimiento de tetrapéptidos análogos, en los que R es una aciloximetilcetona -COCH_{2}OCOR'. R' está ejemplificado por un grupo fenilo opcionalmente sustituido tal como el 2,6-diclorobenzoiloxi y en el que R es COCH_{2}X, siendo X un grupo lábil tal como F o Cl. Thornberry et al., Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle et al., J. Med. Chem. 37, 563-564 (1994).
La utilidad de los inhibidores de caspasas para tratar diversos estados de enfermedades de mamíferos asociados con un aumento de la apoptosis celular, ha sido demostrado utilizando inhibidores peptídicos de caspasas. Por ejemplo, en modelos de roedores, se ha puesto de manifiesto que los inhibidores de caspasas reducen el tamaño de los infartos e inhiben la apoptosis de cardiomiocitos después del infarto de miocardio, haciendo disminuir el volumen de las lesiones y el déficit neurológico que resulta de la apoplejía, disminuyendo la apoptosis post-traumática y el déficit neurológico en el daño traumático cerebral, siendo eficaces para tratar la destrucción hepática fulminante y mejorando la supervivencia después del choque endotóxico. Yaoita et al., Circulation, 97, 276 (1998); Endres et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238 (1998); Cheng et al., J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev et al., J. Neuroscience, 17, 7415 (1997); Rodríguez et al., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, 585 (1999).
En general, los inhibidores peptídicos antes descritos son muy potentes frente a algunas de las enzimas caspasas. Sin embargo, esta potencia no siempre ha sido reflejada en modelos celulares de apoptosis. Además, los inhibidores peptídicos se caracterizan típicamente por propiedades farmacológicas indeseables tales como mala absorción por vía oral, poca estabilidad y metabolismo rápido. Plattner y Norbeck, en Drug Discovery Technologies, Clark y Moos, Compiladores. (Ellis Horwood, Chichester, Inglaterra, 1990).
Teniendo en cuenta la necesidad de mejorar las propiedades farmacológicas de los inhibidores peptídicos de caspasas, han sido indicados inhibidores peptidomiméticos e inhibidores peptídicos de aminoácidos no naturales.
El documento WO 95/35308 describe inhibidores de la enzima de conversión de la interleuquina-1\beta que incluyen, entre otros, compuestos de las fórmulas:
1
2
en las que X se selecciona independientemente entre =N- ó =CH-; R_{5} incluye hidrógeno; R_{7} es hidrógeno y R_{6} incluye la cadena lateral de un \alpha-aminoácido; y R_{13} incluye hidrógeno, un anillo anillo aromático o heteroaromático, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, sustituido opcionalmente, individual o múltiplemente, por F. El documento WO 95/35308 describe que esos compuestos son activos frente a ICE y no indican actividad contra otras caspasas.
El documento WO 98/10778 describe inhibición de la apoptosis utilizando inhibidores de la enzima de conversión de la interleuquina-1\beta (ICE)/familia CED-3, de fórmula
3
en la que R es 1 ó 2; R^{1}, R^{2} y R^{3} son grupos diversos; A es un aminoácido natural o no natural; B incluye, entre otros, un grupo halometilo; y X e Y son sustituyentes diversos.
El documento WO 00/061542 describe inhibidores dipeptídicos de la apoptosis que tienen la fórmula:
4
en la que R_{1} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido o hidrógeno; R_{2} es hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido; Y es un resto de un aminoácido natural o no natural, y R_{3} es un grupo alquilo, carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico, parcialmente saturado, o heteroarilo, en los que dicho grupo está opcionalmente sustituido; X es O, S, NR_{4}, o (CR_{4}R_{5})_{n,} en cuya fórmula R_{4} y R_{5}, en cada caso, están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, y n es 0, 1, 2 ó 3; o X es NR_{4}, y R_{3} y R_{4} tomados juntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico saturado, un grupo heterocíclico parcialmente saturado o un grupo heteroarilo, en los que dicho grupo está opcionalmente sustituido o X es CR_{4}R_{5}, y R_{3} y R_{4} tomados juntamente con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o un grupo heteroarilo que contiene oxígeno, en los que dicho grupo está opcionalmente
sustituido; y con tal que cuando X es O, R_{3} no es bencilo sin sustituir o t-butilo; y cuando X es CH_{2}, R_{3} no es H.
Si bien han sido descritos diversos inhibidores de caspasas, no está claro si estos inhibidores poseen las propiedades farmacológicas apropiadas para ser útiles desde el punto de vista terapéutico. Por consiguiente, existe una necesidad continuada de inhibidores de caspasas, de molécula pequeña, que sean potentes, estables y que penetren las membranas proporcionando una inhibición eficaz de la apoptosis in vivo. Tales compuestos serían sumamente útiles para tratar las enfermedades anteriormente citadas en las que las enzimas caspasas desempeñan un papel importante.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que compuestos de esta invención y composiciones farmacéuticas de los mismos, son especialmente eficaces como inhibidores de caspasas y de la apoptosis celular. Estos compuestos poseen las estructuras siguientes:
Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)amino]-propionilamino}-4-oxo-pentanoico;
Éster terc-butílico del ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido [3S/R, (2S)]-3-{2-[(1H-bencimidazol-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-5-fluoro-4-oxo-pentanoico;
Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-metilbutirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido [3S/R, (2S)]-3-{2-[(1H-bencimidazol-2-carbonil)-amino]-3-metilbutirilamino}-5-fluoro-4-oxo-pentanoico;
o una de sus sales de adición.
Los compuestos de esta invención poseen propiedades potentes de inhibición frente a una variedad de dianas de caspasas, con buen eficacia en modelos celulares de apoptosis. Además, se espera que estos compuestos tengan propiedades mejoradas de penetración celular y de propiedades farmacocinéticas y, como consecuencia de su potencia, tengan una eficacia mejorada contra enfermedades en las que están involucradas las caspasas.
Descripción detallada de la invención
Esta invención proporciona nuevos compuestos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que son particularmente eficaces como inhibidores de caspasas. La invención proporciona también métodos para usar los compuestos para preparar un medicamento útil para tratar enfermedades de mamíferos que cursan con mediación de caspasas.
El término "alifático" tal como se emplea en esta memoria, significa hidrocarburos de C_{1}-C_{12}, de cadena lineal, ramificada o cíclicos, que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación pero que no son aromáticos. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos o sin sustituir, lineales, ramificados o cíclicos, e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. Los términos "alquilo", "alcoxi"·, "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", empleados solos o como parte de un resto mayor, incluyen cadenas, tanto lineales como ramificadas, que contienen uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" empleados aisladamente o como parte de un resto mayor cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo", empleado aisladamente o como parte de un resto mayor, incluye hidrocarburos cíclicos de C_{3}-C_{12} que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero que no son aromáticos.
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br ó I.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y de azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Asimismo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo sustituido en el N).
Los términos "carbociclo", "carbociclilo", o "carbocíclico", tal como se utilizan en esta memoria, significan un sistema cíclico alifático que tiene tres a catorce miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico", tanto si son saturados como si son parcialmente insaturados, se refieren también a anillos que están opcionalmente sustituidos. Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" incluyen también anillos alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, en que el radical o punto de fijación se encuentra sobre el anillo alifático.
El término "arilo", empleado aisladamente o como parte de un resto mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a grupos cíclicos aromáticos que tienen cinco a catorce miembros tales como fenilo, bencilo, fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. El término "arilo" se refiere también a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "arilo" puede usarse recíprocamente con la expresión "anillo arílico". "Arilo" incluye también sistemas policíclicos aromáticos en los que un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos. Ejemplos de estos incluyen 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También están incluidos dentro del alcance del término "arilo", tal como se emplea en esta memoria, grupos en los que un anillo aromático está fusionado a uno o más anillo no aromáticos, tal como en indanilo, fenantridinilo o o tetrahidronaftilo, en los que el radical o punto de fijación se encuentra sobre el anillo aromático.
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", tal como se emplea en esta memoria, incluye sistemas cíclicos no aromáticos de cinco a catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los que uno o más carbonos del anillo, preferiblemente uno a cuatro, han sido, cada uno, reemplazados por un heteroátomo tal como N, O, o S. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-bencimidazol-2-ona, (1-sustituido)-2-oxo-bencimi-dazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidopiranilo, 4-tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxalanilo, [1,3]ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo sustituido en el N, 1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo y benzotianilo. También están incluidos dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", como se emplea en esta memoria, grupos en los que un anillo no aromático que contiene heteroátomos está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en indolinilo, cromanilo, fenantridinilo, tetrahidroquinolinilo o tetrahidroisoquinolinilo, en los que el radical o punto de fijación se encuentra sobre el anillo no aromático que contiene heteroátomos. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", tanto si está saturado como si está parcialmente insaturado, se refiere también a anillos que están opcionalmente sustituidos.
El término "heteroarilo", empleado solo o como parte de un resto mayor, como en "heteroarilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a grupos cíclicos heteroaromáticos de cinco a catorce miembros. Como ejemplos de anillos de heteroarilos están incluidos 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-furazanilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidililo, 3-piridazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 5-tetrazoolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo, o benzoisoxazolilo. También están incluidos dentro del alcance del término "heteroarilo", tal como se emplea en esta memoria, grupos en los que un anillo heteroatómico está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos en los que el radical o punto de fijación está situado sobre el anillo heteroaromático. Como ejemplos de estos están incluidos tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término "heteroarilo" se refiere también a anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroarilo" puede ser utilizado recíprocamente con la expresión "anillo heteroarílico" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y semejante) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y semejante) puede contener uno o más sustituyentes. Son ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo o heteroaralquilo, un halógeno, -R^{0}OR^{0}-SR^{0} 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido,
-CH_{2}(Ph), -CH_{2}(Ph) sustituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph), -CH_{2}CH_{2}(PH) sustituido, -NO_{2}, -CN, -N(R^{0})_{2}, -NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}CO_{2}R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)R^{0}, -NR^{0}NR^{0}C(O)N(R^{0})_{2}, -NR^{0}NR^{0}CO_{2}R^{0}, -C(O)C(O)R^{0}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{0}, -CO_{2}R^{0}, -C(O)R^{0}, -C(O)N(R^{0})_{2}, -OC(O)N(R^{0})_{2}, -S(O)_{2}R^{0}, -SO_{2}N(R^{0})_{2}, -S(O)R^{0}, -NR^{0}SO_{2}N(R^{0})_{2}, -NR^{0}SO_{2}R^{0}, -C(=S)N(R^{0})_{2}, -C(=NH)-N(R^{0})_{2}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)R^{0}, -(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-R^{0})(R^{0}), en cuyas fórmulas R^{0} es hidrógeno, un grupo alifático sustituido o sin sustituir, un anillo heteroarílico o heterocíclico sin sustituir, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, -CH_{2}(Ph), o -CH_{2}(Ph) sustituido; y es 0-6, y V es un grupo de enlace. Los ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo de R^{0}, incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes. Son ejemplos de sustituyentes adecuados sobre el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático, los anteriormente indicados para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes; =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*, en cuyas fórmulas cada R* está seleccionado independientemente entre hidrógeno, un grupo alifático sin sustituir o un grupo alifático sustituido. Son ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Los sustituyentes adecuados sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático, incluyen -R^{+}, -N(R^{+})_{2},
-C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}-C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2} y -NR^{+}
SO_{2}R^{+}, en cuyas fórmulas R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, fenilo (Ph), Ph sustituido, -O(Ph), -O(Ph) sustituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph) sustituido, o un anillo heteroarílico o heterocíclico sin sustituir. Son ejemplos de sustituyentes sobre el grupo alifático o el anillo de fenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Una combinación de sustituyentes o variables solamente es permisible si una combinación tal da como resultado un compuesto estable o químicamente posible. Un compuesto estable o químicamente posible es uno en el que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones reactivas desde el punto de vista químico, durante una semana por lo menos.
Cuando el grupo R^{1} está en la forma de un éster o de una amida, los presentes compuestos sufren escisión metabólica en un mamífero dando lugar a los ácidos carboxílicos correspondientes, que son los inhibidores activos de las caspasas. Debido a que sufren escisión metabólica, la naturaleza precisa del grupo éster o del grupo amida no es crítica para el trabajo de esta invención. La estructura del grupo R^{1} puede variar desde la de una dietilamida relativamente sencilla hasta la de un éster esteroidal. Son ejemplos de ésteres de ácidos carboxílicos de R^{1}, aun cuando no se limitan a ellos, un grupo alifático de C_{1-12}, tal como alquilo de C_{1-6} o cicloalquilo de C_{3-10}, arilo, tal como fenilo, aralquilo, tal como bencilo o fenetilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Como ejemplos de anillos de heterocicliclo de R^{1} adecuados se incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, anillos heterocíclicos de 5-6 miembros, que tienen uno o dos heteroátomos, tales como piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Son ejemplos de anillos heteroarílicos de R^{1} adecuados, aun cuando no se limitan a ellos, anillos heteroarílicos de 5-6 miembros que tienen uno o dos heteroátomos, tales como piridilo, pirimidinilo, furanilo y tienilo.
Las amidas de ácidos carboxílicos de R^{1} pueden ser primarias, secundarias o terciarias. Los sustituyentes adecuados sobre el nitrógeno amídico, incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, uno o dos grupos seleccionados independientemente entre los grupos alifáticos, arílicos, aralquilícos, heterociclilos, heterociclilalquílicos, heteroarílicos y heteroaralquílicos anteriormente descritos para el alcohol del éster de R^{1}. Asimismo, otros profármacos están incluidos dentro del alcance de esta invención. Véase Bradley D. Anderson, "Prodrugs for Improved CNS Delivery" en Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 171-202.
Los isosteros o bioisosteros de ácidos carboxílicos, ésteres y amidas de R^{1} resultan del intercambio de un átomo o un grupo de átomos para crear un compuesto nuevo con propiedades biológicas similares a las del ácido carboxílico o el éster parental. El reemplazo bioisostérico puede estar basado fisicoquímicamente o topologicamente. Un ejemplo de un reemplazo isostérico para un ácido carboxílico es CONHSO_{2}(alquilo) tal como CONHSO_{2}Me.
Los compuestos de fórmula I en que R^{1} es CO_{2}H o CH_{2}CO_{2}H, \gamma-cetoácidos, o \delta-cetoácidos, respectivamente, pueden existir en solución tanto en la forma abierta (a) como en la forma de hemiacetal cíclico (b) (y=1 para los \gamma-cetoácidos, y=2 para los \delta-cetoácidos). La representación en esta memoria de cualquiera de las dos formas isómeras se entiende que incluye la otra.
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Asimismo, será evidente para los expertos en la técnica, que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautómeras o en formas hidratadas, estando dentro del alcance de la invención todas las formas tales de los compuestos. A menos que se especifique de otro modo, las estructuras representadas en esta memoria se entiende, también, que incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura, es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por tanto, Los isómeros estereoquímicos aislados, así como las mezclas enantiómeras y diastereoisómeras de los presentes compuestos, están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otro modo, se entiende también que las estructuras descritas en esta memoria incluyen compuestos que se diferencian solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que poseen las estructuras presentes, excepto el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un átomos de carbono enriquecido con ^{13}C ó ^{14}C, están dentro del alcance de esta invención.
Varios inhibidores dipeptídicos de ICE/caspasa que están descritos, genéricamente, en el documento WO 95/35308, han sido ensayados ahora para determinar su actividad frente a caspasas en los ensayos enzimáticos y celulares que se describen más adelante. Entre los compuestos ensayados, se encontró que los nuevos compuestos de fórmula I tenían una actividad inesperadamente buena frente a diversas enzimas caspasas.
Cuando R^{4} y R^{5} se toman juntos formando un anillo fusionado al imidazol, se proporcionan las realizaciones siguientes:
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en cuyas fórmulas R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se ha descrito anteriormente y R representa uno o más sustituyentes opcionales. Ejemplos de grupos R, cuando están unidos a una posición no adyacente a un nitrógeno de un anillo, incluyen alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6}, halo, alquilamino, dialquilamino, alquil- aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo y alquilcarbonilo. Los ejemplos de grupos R cuando están unidos a una posición adyacente a un nitrógeno de un anillo, incluyen alquilo de C_{1-6}, alquilamino y dialquilamino.
Ejemplos representativos específicos de compuestos de fórmula I, se indican en la Tabla 1.
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Los compuestos de fórmula I pueden prepararse, en general, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos, como ilustra el Esquema I, general, que figura a continuación y mediante los ejemplos preparativos que siguen.
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en cuya fórmula:
R^{1}
es CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H, o sus ésteres, amidas o sus isosteros;
R^{2}
es hidrógeno o un grupo alifático de C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R^{3}
es hidrógeno o un grupo alifático de C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente, cada uno, entre hidrógeno, un grupo alifático de C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R^{4} y R^{5} tomados junto con el anillo al que están unidos, forman un anillo bicíclico opcionalmente sustituido, cuyo anillo bicíclico está seleccionado entre los siguientes:
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Esquema I
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Reactivos: (a) EDC, diisopropiletilamina, HOBt, 2; (b) hidrólisis de TFA/DCM; (c) DMAP, EDC, diidopropiletilamina, HOBt, 4; (d) peryodinano Dess-Martin.
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El Esquema I muestra una vía general de preparación de los compuestos de fórmula I. Se emplean las abreviaturas siguientes:
EDXC es 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
HOBT es 1-hidroxibenzotriazol;
TFA es ácido trifluoroacético;
DCM es diclorometano; y
DMAP es 4-dimetilaminopiridina:
La reacción del conocido ácido imidazol-2-carboxílico o del conocido ácido bencimidazol-2-carboxílico (representado mediante la estructura genérica 1) con el derivado amino éster 2, proporciona la amida 3. Si el éster 3 es un éster terc-butílico, se usa TFA en el seno de DCM para proporcionar el ácido 4 Para otros grupos R, puede emplearse hidrólisis estándar. El ácido 4 se copula después con el aminoalcohol 5 obteniendo 6. Dependiendo de la naturaleza de R puede utilizarse una aminocetona en lugar del aminoalcohol 5, lo que evita la etapa de oxidación subsiguiente. En el caso de fluorometilcetonas en las que CO_{2}R es CO_{2}tBu, el aminoalcohol 5 puede ser obtenido según el método de Revesz et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693. Finalmente, se oxida el hidroxilo del compuesto 6 y el compuesto se trata después apropiadamente según la naturaleza de R^{1}. Por ejemplo, si el producto I requiere que R^{1} sea un ácido carboxílico, el R^{1} de 7 es preferiblemente un éster y la etapa final del esquema es hidrólisis.
Parte experimental Ejemplo 1 Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-4-oxo-pentanoico, sal trifluoroacetato (Compuesto 1)
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Método A
Ester terc-butílico del ácido (2S)-2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propiónico
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A una solución del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico (0,17 g) en N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) se añadió hidrocloruro del éster terc-butílico de alanina (0,22 g), diisopropiletilamina (0,27 ml) y HOBT (0,41 g) antes de enfriar a 0ºC, y la mezcla de reacción se trató con EDC.HCl (0,32 g). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes diluir con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30% en hexanos) obteniendo el compuesto del subtítulo al estado de un aceite incoloro (0,263 g, 73%):
^{1}H NMR 400 MHz CDCl_{3} 1,50 (9H, s), 1,51 (3H, d, J 7,2), 3,70 (1H, m), 7,28 (2H, s), 7,78 (1H, d, J 7,6), 11,49 (1H, s ancho).
Método B
Éster terc-butílico del ácido [3S/R, 4S/R, (2S)-5-fluoro-4-hidroxi-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propio-nilamino}-pentanoico
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Una solución del éster terc-butílico del ácido (2S)-2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propiónico (0,257 g) en diclorometano (2 ml), se enfrió a 0ºC antes de la adición gota a gota de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas antes de someter a evaporación a presión reducida. El residuo se evaporó conjuntamente con diclorometano (dos veces) y tolueno (dos veces) quedando el ácido (2S)-2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propiónico requerido, que se usó sin purificación posterior (0,40 g).
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Una solución de ácido (2S)-2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propiónico y éster terc-butílico del ácido 3-amino-5-fluoro-4-hidroxi-pentanoico (0,254 g) en el seno de THF (7 ml), se enfrió a 0ºC antes de añadir DMAP (0,151 g), diisopropiletilamina (0,56 ml), HOBT (0,16 g) y EDC.HCl (0,23 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de concentrar a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 5% en diclorometano) obteniendo el compuesto del subtítulo al estado de un sólido incoloro (0,386 g, 97%): ^{1}H NMR 400 MHz CDCl_{3}/CD_{3}OD 1,40 (12H, m), 3,92 (1H, m), 4,20-4,55 (4H, m), 7,11 (2H, d, J 15) ^{19}F NMR CDCl_{3} - 229,74 (m), -229,84 (m), -230,54 (m), -230,87 (m).
Método C
Éster terc-butílico del ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-4-oxo-pentanoico
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Una solución del éster terc-butílico del ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-4-hidroxi-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-pentanoico (0,381 g) en el seno de diclorometano, se enfrió a 0ºC antes de la adición de 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (0,476 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de una porción adicional de 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (0,05 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una mezcla 1:1 de solución acuosa de NaHSO_{4} y solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3}. Se recogió la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita (metanol al 5% en diclorometano) obteniendo el compuesto del subtítulo en forma de una espuma incolora (319 mg, 84%):
^{1}H NMR 400 MHZ CDCl_{3} 1,37+1,43 (9H, 2xs), 1,54 (3H, m), 2,85 (1H, m), 3,03 (1H, m), 4,85-5,30 (4H, m), 7,18 (2H, d, J 16), 7,90 (1H, m), 7,98 (1H, m), 11,37+11,45 (1H, 2xs); ^{19}F NMR 376 MHz CDCl_{3} -231,85 (t, J 48), -232,12 (t, J 48).
Método D
Compuesto 1
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Una solución del éster terc-butílico del ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-pro-
pionilamino}-4-oxo-pentanoico (0,31 g) en el seno de diclorometano (2 ml), se enfrió a 0ºC antes de añadir gota a gota ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas antes de evaporar a presión reducida. El residuo se evaporó conjuntamente con diclorometano (dos veces) y se trituró bajo éter, obteniendo el compuesto del epígrafe al estado de un sólido incoloro (0,35 g): IR 1785,7, 1730,1, 1653,7, 1538,1, 1458,2, 1384,2, 1268,7, 1188,4, 1150,9, 1053,3, 992,13, 931,8, 867,9, 847,0, 768,5 cm^{-1}; ^{1}H NMR 400 MHz DMSO D_{6} 1,37 (3H, d), 2,40-2,85 (2H, m, CH_{2} de asp); 4,34-4,75 (2,5 H, m, 2xCH+0,5CH_{2}F); 5,13-5,41 (1,5H, m, CH_{2}F); 7,50 (2H, s, CHs de imidazol); 8,58-8,79 (2H, m, NHs); ^{13}C NMR 100 MHz DMSO D_{6} 18,13, 18,85 CH_{3} de ala); 33,13, 34,75 (CH_{2} de asp); 48,68, 52,41 (CHs); 83,46, 85,21 (CH_{2}F); 123,67 (CH imidazol); 139,57, 158,86, 172,35 (m) (C=Os); 202,70 (5 picos, cetona); ^{19}F NMR 376 MHz DMSO D_{6} desacoplado -75,19 (3F,s,CF_{3}COOH); -(226,89, 226,96, 230,80, 231,59, 232,95, 233,06 (1F, 6xs, COCH_{2}F anillo abierto y anillo cerrado).
Ejemplo 2 Ácido [3S/R, (2S)]-3-{2-[(1H-bencimidazol-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-5-fluoro-4-oxo-pentanoico,sal trifluoroacetato (Compuesto 2)
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Este compuesto se preparó a partir del ácido 1H-bencimidazol-2-carboxílico empleando procedimientos operatorios similares a los descritos en los Métodos A-D anteriores (142 mg, 90% para la etapa final): (compuesto aislado como la sal TFA) sólido de color blanco sucio: IR (sólido, cm^{-1}) 3277,9, 1654,6, 1526,6, 1188,6, 1142,5, 1050,4 927,5, 748,2, 712,4; ^{1}H NMR (DMSO-D_{6}) 1,42 (3H, d), 2,51-2,95 (2H, m), 4,21-4,75 (2H, m), 4,76-5,60 (3H, m ancho), 7,41 (2H, m), 7,65 (2H, m), 8,21-9,05 (2H, m); ^{13}C NMR (DMSO-D_{6}) 18,0, 18,7, 18,8 (CH_{3} de Ala), 37,2, 34,6, 34,7 (CH_{2} de Asp), 47,6, 48,8, 48,85, 49,1 (CH de Asp), 52,0, 52,5 (CH de Ala), 83,5, 85,2, 85,3, 103,8, 106,0 (CH_{2}F), 116,6, 123,9 (CH arílico), 145,3, 145,4 (C arílico), 158,4, 158,7, 158,8, 172,1, 172,2, 172,4, 172,5, 172,6, 172,7, 173,2 (NC=O), 202,6, 202,7, 202,8, 202,9 (C=O); M^{+} encontrado 364,1177. M^{+} calculado para C_{16}H_{17}FN_{4}O_{5} 364,1183 (1,8 ppm).
Ejemplo 3 Ácido [3S/R,(2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-butirilamino}-4-oxo-pentanoico, sal trifluoroacetato (Compuesto 3)
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Este compuesto se preparó a partir del ácido 1H-bencimidazol-2-carboxílico usando procedimientos operatorios similares a los descritos en los Métodos A-D anteriores (147 mg, 64% para la etapa final): IR 3280,0, 1659,5, 157,9, 1192,5, 1141,6, 784,7, 731,1 cm^{-1}; ^{1}H NMR 400 MHz DMSO D_{6} 0,95 (3H, m), 1,78 (2H, m), 2,58-2,98 (2H, m), 43,0-4,78 (2,54, m), 5,10-5,42 (1,5H, m), 7,41 (2H, s), 8,44+8,75 (2H, 2xm); ^{13}C NMR 100 MHz DMSO D_{6} 10,19, 10,29, 15,52 (CH_{3}), 25,42, 25,49, 26,03, 33,06, 33,13, 34,65, 34,80 (CH_{2}), 47,45, 47,53, 52,0, 53,96, 54,13 (CH), 65,27 (CH_{2}), 84,36 (d, J 177 CH_{2}F), 103,81. 104,00 (C), 123,89 (CH), 139,74 /C=O), 156,90, 158,39, 158,74, 171,51, 171,80, 171,83, 172,02, 173,11 (C=O), 202,51, 202,66, 202,76, 202,90 (CH_{2}FC=O); ^{19}F NMR 376 MHz DMSO D_{6} -226,82 (t, J 45), -226,84 (t, J 45), -230,67 (t, J 45), -231,43 (t, J 45), -232,79 (t, J 45), -232,82 (t, J 45).
Ejemplo 4 Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-metilbutiril-amino}-4-oxo-pentanoico (Compuesto 4)
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Este compuesto se preparó a partir del ácido 1H-bencimidazol-2-carboxílico usando procedimientos operatorios similares a los descritos en los Métodos A-D anteriores (80 g, 85% para la etapa final): polvo blanco, IR (sólido, cm^{-1}) 1736, 1649, 1557, 1511, 1455, 1434, 1393; ^{1}H NMR (DMSO+TFA) 0,92-0,95 (6H, m), 2,06-2,15 (1H, m), 2,56-2,90 (2H, m), 4,33-5,36 (4H, m), 7,79 (2H, s), 8,58-8,90 (2H, m); ^{19}F NMR (DMSO+TFA) -226,8 (t), -230, 6 (t), -231,0 (t), -232,5 (t), -232,6 (t); ^{13}C NMR (DMSO+TFA) 18,1/18,4 (CH_{3}), 19,2/19,3 (CH_{3}), 34,5/34,8 (CH_{2}), 51,9/52,2 (CH), 58,5/58,8 (CH), 84,3/84,4 (2d, J 178,7/178,7, CH_{2}F), 122,0 (CH), 137,5 (C), 153,7 (C), 170,6 (C), 171,9/172,0 (C), 202,5/202,8 (2d, J 14,6/14,6, CO).
Ejemplo 5 Ácido [3S/R, (2S)]-3-{2-[(1H-bencimidazol-2-carbonil)-amino]-3-metilbutirilamino}-5-fluoro-4-oxo-pentanoico (Compuesto 5)
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Este compuesto se preparó a partir del ácido 1H-bencimidazol-2-carboxílico usando procedimientos operatorios similares a los descritos en los Métodos A-D anteriores (90 mg, 87% para la etapa final): polvo blanco, IR (sólido, cm^{-1}) 1737, 1665, 1527, 1373, 1194, 1137; ^{1}H NMR (DMSO) 0,90-0,95 (6H, m), 2,15-2,18 (1H, m), 2,59-2,92 (2H, m), 4,33-4,76 y 5,12-5,38 (4H, 2m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,66-7,68 (2H, m), 8,36-8,82 (2H, m); ^{19}F NMR
(DMSO+TFA) -226,7 (t), -226,9 (t), -232,4 (t), -232,6 (t); ^{13}C NMR (DMSO) 18,3/18,4/18,5/18,7 (CH_{3}), 19,4/19,5 (CH_{3}), 31,0/31,1/31,6 (CH), 34,7/34,8 (CH_{2}), 51,8/52,1 (CH), 57,9/58,3/58,6 (CH), 84,3/84,4 (2d, J 178,7/178,7, CH_{2}F), 124,0 (CH), 145,2/145,2 (C), 158,4/158,5/158,7/158,8 (C), 170,9/171,1/171,2 (C), 172,0/172,0 (C), 173,1 (C), 173,9 (C), 202,06/202,6 (2d, J 13,8 CO).
Los compuestos de esta invención están ideados para inhibir caspasas. Por consiguiente, los compuestos de esta invención pueden ser ensayados para determinar su aptitud para inhibir la apoptosis, la liberación de IL-1\beta o la actividad de caspasas directamente. Son conocidos en la técnica ensayos para cada una de las actividades y se describen más adelante con detalle en la sección de Ensayos.
Según otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha descrito anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Si se utilizan en estas composiciones sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención, tales sales derivan preferiblemente de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Se encuentran incluidas entre tales sales de ácido las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de base incluyen sales amónicas, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógenos básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen por ello productos solubles o dispersables en agua o aceites.
Los compuestos utilizados en las composiciones de esta invención pueden ser modificados también mediante la incorporación de funcionalidades apropiadas para intensificar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, la sangre, el sistema linfático, el sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad permitiendo la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en estas composiciones incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicocola, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, hidrógenofosfato disódico, hidrógenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Según una realización preferida, las composiciones de esta invención se formulan para administrar a un paciente, preferiblemente un ser humano. Un aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad relacionada con las caspasas, en un paciente necesitado del mismo, cuyo método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo. El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas por vía oral, parenteral, mediante pulverización para inhalaciones, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", tal como se utiliza en esta memoria, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral o por vía intravenosa.
Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según procedimientos conocidos en la técnica utilizando agentes adecuados dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. Las preparaciones inyectables estériles pueden ser también soluciones o suspensiones inyectables estériles, en un diluyente o un disolvente no tóxico, aceptable desde el punto de vista parenteral, por ejemplo, una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión aceites fijos, estériles. Para esta finalidad puede emplearse cualquier mezcla de aceites fijos incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados del tipo de glicéridos son útiles para la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener también un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares utilizados habitualmente en la formulación de formas de administración farmacéuticamente aceptables, que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente empleados, tales como los Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o de intensificación de la biodisponibilidad, que se emplean habitualmente para fabricar formas de administración sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticamente aceptables, pueden ser empleados también para los fines de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas por vía oral en una forma farmacéutica de administración aceptable desde el punto de vista de la vía oral que incluye, pero no se limita a ellas, cápsulas, comprimidos, o suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para administración oral, los excipientes que pueden ser empleados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden, típicamente, agentes lubricantes tales como estearato magnésico. Para administración oral en la forma farmacéutica de una cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se mezcla con agentes emulsionantes y agentes de suspensión. Si se desea, pueden añadirse, asimismo, determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos supositorios pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente adecuado, no irritante, sólido a temperatura ambiente pero líquido en la temperatura rectal y, por consiguiente, fundirán en el recto liberando el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrase también tópicamente, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos a que puede accederse con facilidad mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede llevarse a cabo en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden emplearse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes. Los excipientes para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, aun cuando no se limita a ellos, aceite mineral, parafina líquida, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuestos de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o una crema adecuadas que contienen el componente activo suspendido o disuelto en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, aun cuando no se limita a ellos, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetostearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de suspensiones micronizadas en solución salina estéril, isotónica, ajustada en el pH, o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril, isotónica, ajustada en el pH, tanto con como sin agente conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas también mediante aerosol o inhalación nasal. Tales composiciones se preparan según procedimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros agentes conservantes adecuados, favorecedores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes convencionales de solubilización o dispersión.
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Las composiciones anteriormente descritas son particularmente útiles para tratar enfermedades relacionadas con las caspasas. La expresión "enfermedad relacionada con las caspasas" se refiere a una enfermedad que cursa con mediación de IL-1, una enfermedad con mediación de apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno destructivo del hueso, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con la muerte celular, un enfermedad ocasionada por la ingestión excesiva de alcohol, una enfermedad de mediación viral, uveitis, peritonitis inflamatoria, osteoartritis, pancreatitis, asma, el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, la enfermedad de Grave, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis atópica, cicatrización, enfermedad del injerto frente al hospedante, rechazo del trasplante de órganos, osteoporosis, leucemias y enfermedades afines, síndrome mielodisplásico, enfermedades óseas en relación con el mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, choque hemorrágico, sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de priones, isquemia cerebral, epilepsia, isquema de miocardio, enfermedad cardiaca aguda y crónica, infarto de miocardio, fallo cardiaco congestivo, aterosclerosis, injertos de bypass de arterias coronarias, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefalitis en relación con HIV, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido a apoplejía, colitis ulcerosa, daño cerebral traumático, daño de la médula espinal, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis G, fiebre amarilla, fiebre del dengue, o encefalitis Japonesa, formas diversas de enfermedades hepáticas, enfermedad renal, enfermedad renal poliáptica, enfermedades ulcerosas gástricas y duodenales asociadas con el H. pylori, infección por HIV, tuberculosis y meningitis.
Los usos preferidos de las presentes composiciones incluyen enfermedades que cursan con mediación de IL-1, una enfermedad que cursa con mediación de apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una afección ósea destructiva, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con la muerte celular, una enfermedad producida por absorción excesiva de alcohol, una enfermedad con mediación viral, uveitis, peritonitis inflamatoria, osteoartritis, pancreatitis, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, glomerulonefritis, artritis reumatoide, diabetes, trombocitopenia, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, psoriasis, cicatrización, rechazo de trasplante de órganos, osteoporosis, choque hemorrágico, sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de piones, isquemia cerebral, epilepsia, enfermedad cardiaca aguda y crónica, injerto de bypass de arterias coronarias, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, alopecia, colitis ulcerosa, daño cerebral traumático, daño de la médula espinal, diversas formas de enfermedades hepáticas, enfermedad renal, enfermedades ulcerosas gástricas y duodenales asociadas al H. pylori, y meningitis.
Los compuestos y composiciones son útiles también para el tratamiento de complicaciones asociadas con los injertos de "bypass" de arterias coronarias. Los compuestos y composiciones son también particularmente útiles para tratar el cáncer, tanto aislados como en combinación con otro tratamiento terapéutico tal como quimioterapia o radioterapia. Los compuestos y composiciones también pueden ser usados como componentes de inmunoterapia para el tratamiento de diversas formas de cáncer.
La cantidad de compuesto presente en las composiciones antes descritas debe ser suficiente para ocasionar una disminución detectable de la gravedad de la enfermedad o de la actividad de las caspasas y/o de la apoptosis celular, determinada mediante uno de los ensayos descritos en los ejemplos.
Según otra realización, las composiciones de esta invención pueden comprender, además, otro agente terapéutico. Tales agentes incluyen, aun cuando no se limita a ellos, agentes trombolíticos tales como activador de plasminógeno tisular y estreptoquinasa. Cuando se usa un segundo agente, el segundo agente puede ser administrado o bien como una forma farmacéutica de administración separada o como parte de una única forma farmacéutica de administración con los compuestos o composiciones de esta invención.
Ha de entenderse también que el régimen específico de dosificación y tratamiento para un paciente particular depende de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específicos empleado, la edad, el peso, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la mezcla de fármacos, y el juicio del médico que está realizando el tratamiento, así como la gravedad de la enfermedad particular que está siendo tratada. La cantidad de ingredientes activos dependerá también del compuesto particular y de los otros agentes terapéuticos, si están presentes, de la composición.
En una realización preferida la invención proporciona compuestos útiles para preparar medicamentos para tratar a un mamífero que tiene una de las enfermedades anteriormente mencionadas. En esta realización, si como medicamento se usa también otro agente terapéutico u otro inhibidor de caspasas, éste puede ser administrado junto con el compuesto de esta invención en una sola forma farmacéutica de administración, o como una forma farmacéutica separada. Cuando se administra como una forma farmacéutica separada, el otro inhibidor de caspasas o agente puede ser administrado antes, durante o después de la administración de una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención.
Con objeto de que esta invención sea comprendida más completamente, se exponen los siguientes ejemplos preparativos y de ensayo.
Ejemplo 6 Ensayos enzimáticos
Los ensayos de inhibición de caspasas están basados en la segmentaión de un sustrato fluorógeno por las Caspasas 1, 3 u 8, humanas, purificadas, recombinantes. Los ensayos se llevan a cabo esencialmente del modo descrito en el documento WO 0142216.
Los compuestos 1-5 poseen todos un valor de k_{inact} mayor que 20000 M^{-1}s^{-1} frente a cada una de las caspasa-1, caspasa-3 y caspasa-8.
Ejemplo 7 Inhibición de secreción de IL-1\beta desde una población mixta de células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
El procesamiento de pre-IL-1\beta por la caspasa-1, puede ser medido en un cultivo celular empleando una diversidad de fuentes de las células. Las células PBMC humanas, obtenidas de donantes sanos, proporcionan una población mixta de linfocitos y células mononucleares que producen un espectro de interleuquinas y citoquinas en respuesta a muchas clases de estimuladores fisiológicos. Las condiciones de ensayo que se utilizan para inhibir la secreción de IL-1\beta desde una población mixta de células mononucleares de sangre periférica, pueden encontrarse en el documento WO 0142216.
La potencia inhibidora de los compuestos puede ser representada por un valor IC_{50}, que es la concentración de inhibidor en la que se detecta el 50% de la IL-1\beta madura en el sobrenadante en comparación con los testigos positivos. Se encontró que los compuestos ensayados proporcionan un valor de la IC_{50} menor que 1 \muM para inhibir la secreción de IL-1\beta que procede de PBMC.
Ejemplo 8 Ensayo de apoptosis inducida anti-Fas
Puede inducirse apoptosis celular mediante la unión de ligando de Fas (FasL) a su receptor, CD95 (Fas). Las condiciones de ensayo para medir el efecto de compuestos sobre la inhibición del camino apoptótico con mediación de la capasa-8, pueden encontrarse en el documento WO 0142216.
Se encontró que los compuestos 1-5 proporcionan todos un valor de la IC_{50} menor que 200 nM para la actividad en el ensayo de apoptosis inducida por FAS.

Claims (9)

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-4-oxo-pentanoico;
Éster terc- butílico del ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]propionilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido [3S/R, (2S)]-3-{2-[(1H- bencimidazol-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-5-fluoro-4-oxo-pentanoico;
Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[(1H-imidazol-2-carbonil)-amino]butirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido [3S/R, (2S)]-5-fluoro-3-{2-[1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-metilbutirilamino}-4-oxo-pentanoico;
Ácido [3S/R, (2S)]-3-{2-[(1H-bencimidazol-2-carbonil)-amino]-3-metilbutirilamino-5-fluoro-4-oxo-pentanoico;
o una de sus sales de adición.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para preparar una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con las caspasas.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que la enfermedad o el tratamiento se selecciona entre una enfermedad que cursa con mediación de IL-1, una enfermedad con mediación de apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una afección ósea destructiva, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con la muerte celular, una enfermedad ocasionada por la ingestión excesiva de alcohol, una enfermedad con mediación viral, uveitis, peritonitis inflamatoria, osteoartritis, pancreatitis, asma, síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis atópica, cicatrización, enfermedad de injerto frente al hospedante, rechazo del trasplante de órganos, osteoporosis, leucemias y enfermedades afines, síndrome mielodisplástico, afecciones óseas en relación con mielomas múltiples, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, choque hemorrágico, sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de priones, isquemia cerebral, epilepsia, isquemia de miocardio, enfermedad cardiaca aguda y crónica, infarto de miocardio, fallo cardiaco congestivo, aterosclerosis, injertos de bypass de arterias coronarias, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, encefatlitis en relación con HIV, envejecimiento, alopecia, daño neurológico debido a apoplejía, colitis ulcerosa, daño cerebral traumático, daño de la médula espinal, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis G, fiebre amarilla, fiebre del dengue, o encefalitis Japonesa, formas diversas de enfermedades hepáticas, enfermedad renal, enfermedad renal poliáptica, enfermedades ulcerosas gástricas y duodenales asociadas con el H. pylori, infección por HIV, tuberculosis, meningitis, un tratamiento para complicaciones asociadas con injertos de bypass de arterias coronarias, o una inmunoterapia para el tratamiento de formas diversas de cáncer.
5. El uso según la reivindicación 4 en el que la enfermedad está seleccionada entre enfermedades que cursan con mediación de IL-1, una enfermedad con mediación de apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, una afección ósea destructiva, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con la muerte celular, una enfermedad ocasionada por ingestión excesiva de alcohol, una enfermedad con mediación viral, uveitis, peritonitis inflamatoria, osteoartritis, pancreatitis, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, glomerulonefritis, artritis reumatoide, diabetes, trombocitopenia, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, psoriasis, cicatrización, rechazo del trasplante de órganos, osteoporosis, choque hemorrágico, sepsis, choque séptico, quemaduras, Shigellosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de priones, isquemia cerebral, epilepsia, enfermedad cardiaca aguda y crónica, injerto de bypass de arterias coronarias, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, alopecia, colitis ulcerosa, daño cerebral traumático, daño de la médula espinal, formas diversas de enfermedades hepáticas, enfermedad renal, enfermedad ulcerosa gástrica y duodenal asociada con el H. pylori y meningitis.
6. El uso según la reivindicación 3, en el que la enfermedad o el estado es una complicación asociada con injertos de bypass de arterias coronarias.
7. El uso según la reivindicación 3, en el que la enfermedad es el cáncer.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que el método se usa en combinación con quimioterapia o radioterapia.
9. El uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto es un componente de inmunoterapia para el tratamiento del cáncer
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