ES2219762T3 - Bifenil isoxazolil sulfonamidas sustituidas. - Google Patents

Bifenil isoxazolil sulfonamidas sustituidas.

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oxazolyl
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methyl
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Natesan Murugesan
Joel C. Barrish
Steven H. Spergel
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), QUE INHIBEN LA ACTIVIDAD DE LA ENDOTELINA. LOS SIMBOLOS SE DEFINEN COMO SIGUE: R 1 , R 2 , R 3 Y R 4 ESTAN UNIDOS CADA UNO DIRECTAMENTE A UN ANILLO CARBONADO Y SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE (A) HIDROGENO; (B) ALQUILO, ALQUENILO, ALQUINILO, ALCOXI, CICLOALQUILO, CICLOALQUILALQUILO, CICLOALQUENILO, CICLOALQUENILALQUILO, ARILO, ARILOXI, ARALQUILO O ARALCOXI, CUALQUIERA DE LOS CUALES PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR Z 1 , Z 2 Y Z 3 ; (C) HALO; (D) HIDROXILO; (E) CIANO; (F) NITRO; (G) - C(O)H O - C(O)R 5 ; (H) - CO 2 H O - CO SU B,2 R 5 ; (I) - Z 4 - NR 6 R 7 ; (J) - Z 4 - N(R 10 ) - Z 5 NR 8 R 9 ; O (K) R 3 Y R 4 PUEDEN SER CONJUNTAMENTE ALQUILENO O ALQUENILENO, CUALQUIERA DE LOS CUALES PUEDE ESTAR SUSTITUIDO POR Z 1 , Z 2 Y Z 3 , COMPLETANDO UN ANILLO AROMATICO, SATURADO O INSATURADO DE 4 A 8 MIEMBROS JUNTO CON LOS ATOMOS DE CARBONO A LOS CUALES ESTAN UNIDOS. LOS RESTANTES SIMBOLOS SE DETALLAN EN LA DESCRIPCION.

Description

Bifenil isoxazolil sulfonamidas sustituidas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a antagonistas de endotelina útiles, entre otras cosas, para el tratamiento de la hipertensión.
Breve descripción de la invención
Los compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
sus enantiómeros y diastereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son antagonistas del receptor de endotelina útiles, entre otras cosas, como agentes antihipertensivos. A lo largo de esta memoria descriptiva, los símbolos anteriores se definen como sigue:
X es O e Y es N;
R^{1} y R^{2} están enlazados cada uno directamente a un anillo de carbono y son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, hidroxialquilo, CO_{2}R^{5}, o-Z^{4}-NR^{6}R^{7}y donde R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente alquilo;
R^{5} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3};
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno independientemente
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}; o
R^{6} y R^{7} juntos pueden ser alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; o dos cualquiera de entre R^{8}, R^{9} y R^{10} juntos son alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos;
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente
(a)
hidrógeno;
(b)
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3};
(c)
heterociclo, heterociclo sustituido o heterociclooxi;
(d)
halo;
(e)
hidroxilo;
(f)
ciano;
(g)
nitro;
(h)
-C(O)H o -C(O)R^{5};
(i)
-CO_{2}H o -CO_{2}R^{5};
(j)
-SH, -S(O)_{n}R^{5}, -S(O)_{m}-OH, -S(O)_{m}-OR^{5}, -O-S(O)_{m}-OR^{5}, -O-S(O)_{m}OH o -O-S(O)_{m}-OR^{5};
(k)
-Z^{4}-NR^{6}R^{7}; o
(l)
-Z^{4}-N(R^{10})-Z^{5}-NR^{8}R^{9};
\hskip0.6cm
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno independientemente
(a)
hidrógeno;
(b)
halo;
(c)
hidroxi;
(d)
alquilo;
(e)
alquenilo;
(g)
aralquilo;
(h)
alcoxi;
(i)
ariloxi;
(j)
aralcoxi;
(k)
heterociclo, heterociclo sustituido o heterociclooxi;
(l)
-SH, -S(O)_{n}Z^{6}, -S(O)_{m}-OH, -S(O)_{m}-OZ^{6}, -O-S(O)_{m}Z^{6}, -O-S(O)_{m}OH o -O-S(O)_{m}-OZ^{6};
(m)
oxo;
(n)
nitro;
(o)
ciano;
(p)
-C(O)H o -C(O)Z^{6};
(q)
-CO_{2}H o -CO_{2}Z^{6};
(r)
-Z^{4}-NZ^{7}Z^{8};
(s)
-Z^{4}-N(Z^{11})-Z^{5}-H;
(t)
-Z^{4}-N(Z^{11})-Z^{5}-Z^{6}; o
(u)
-Z^{4}-N(Z^{11})-Z^{5}-NZ^{7}Z^{8};
Z^{4} y Z^{5} son cada uno independientemente
(a)
un enlace sencillo;
(b)
-Z^{9}-S(O)_{n}-Z^{10}-;
(c)
-Z^{9}-C(O)-Z^{10}-;
(d)
-Z^{9}-C(S)-Z^{10}-;
(e)
-Z^{9}-O-Z^{10}-;
(f)
-Z^{9}-S-Z^{10}-;
(g)
-Z^{9}-O-C(O)-Z^{10}-; o
(h)
-Z^{9}-C(O)-O-Z^{10}-;
Z^{6} es alquilo; alquilo sustituido con de uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, arilo, ariloxi y alcoxi; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo, arilo, alquenilo y alcoxiarilo; cicloalquilo al que está condensado un anillo de benceno; ariloxi sustituido con uno o dos halógenos; cicloalquilalquilo; cicloalquenilo; cicloalquenilalquilo; arilo; arilo sustituido con metilendioxi o de uno a cuatro grupos seleccionados de entre alquilo, dialquilamino, ciano, halógeno, trihaloalquilo, alcoxi, trihaloalcoxi, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilalcoxi, ariloxialquilo, alquilariloxialquilo y heterociclo; o heterociclo o heterociclo sustituido;
Z^{7} y Z^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, o Z^{7} y Z^{8} juntos son alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
Z^{9} y Z^{10} son cada uno independientemente un enlace sencillo, alquileno, alquenileno o alquinileno;
Z^{11} es
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo, alquilo sustituido con uno, dos o tres halógenos, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo;
o dos cualquiera de entre Z^{7}, Z^{8} y Z^{11} juntos son alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos; donde el anillo que contiene L, J y K es 2-oxazol;
cada m es independientemente 1 ó 2;
cada n es independientemente 0, 1 ó 2; y
p es 0.
Para el compuesto I, se prefiere que al menos uno, o de forma más preferible, todos los grupos sustituyentes son como sigue:
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, heterociclo, alquenilo, alcoxi, carboxamida o alquilo inferior sustituido.
Los compuestos más preferidos son aquellos en los que al menos uno, o más preferiblemente, todos los grupos sustituyentes son como sigue:
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente alquilo inferior o hidrógeno;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente alquilo inferior, especialmente metilo; y
R^{12}, R^{13} y R^{14} son hidrógeno y R^{11} es hidrógeno, hidroxi, amino, heterociclo, alquenilo, alcoxi, carboxamida o alquilo inferior sustituido.
Los compuestos de interés incluyen aquellos en los que (i) al menos uno de Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} es heterociclo, heterociclo sustituido o heterociclooxi. Son de especial interés los compuestos en los que al menos uno de los grupos mencionados en (i) (Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{6} o Z^{11}) forma parte de un grupo R^{11} (por ejemplo es o forma parte del sustituyente de un grupo alquilo sustituido que es R^{11}).
Entre los compuestos particularmente preferidos se incluyen aquellos de los ejemplos de la presente memoria descriptiva.
Descripción detallada de la invención
A continuación se enumeran definiciones de los términos usados en esta memoria descriptiva. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de esta memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se limite de otra forma en casos específicos.
El término "alquilo" o "alq-" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presentan de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alcoxi" se refiere a alquil-O-.
El término "arilo" o "ar-" se refiere a fenilo, naftilo y bifenilo.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que presentan al menos un doble enlace. Se prefieren los grupos de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquinilo" se refiere a grupos de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que presentan al menos un triple enlace. Se prefieren los grupos de dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces sencillos (por ejemplo -(CH_{2})_{x}- donde x es de 1 a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferiores.
El término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que presenta uno o dos dobles enlaces que están conectados mediante enlaces sencillos y pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo inferiores. Entre los grupos alquenileno ejemplares están -CH=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH=CH- y -CH(C_{2}H_{5})-CH=CH-.
El término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos, y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferiores. Entre los grupos alquinileno ejemplares están -C\equivC-, -CH_{2}-C\equivC-, -CH(CH_{3})-C\equivC- y -C\equivC-CH(C_{2}H_{5})CH_{2}-.
El término "alcanoílo" se refiere a grupos de fórmula -C(O)alquilo.
Los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que incluye uno o más radicales hidroxi tales como -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OHCH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2} y similares.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, totalmente saturado o insaturado y opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que presenta al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede presentar 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono.
Entre los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares se incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano, tetrahidro-1,1-dioxotienilo, tiadiazolilo, dihidrotiazolilo, tetrazolilo y triazolilo y similares.
Entre los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares se incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, pirazolopiridilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, piridooxazinilo y azabencimidazolilo, y similares.
Entre los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares se incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
La expresión "heterociclo sustituido" se refiere a un heterociclo sustituido con 1, 2 ó 3 de los grupos siguientes:
(a)
alquilo, especialmente alquilo inferior, o haloalquilo (incluyendo alquilo sustituido con uno o más halógenos);
(b)
hidroxi (o hidroxi protegido);
(c)
halo;
(d)
oxo (es decir = O);
(e)
amino, alquilamino o dialquilamino;
(f)
alcoxi;
(g)
carbociclo, como cicloalquilo;
(h)
carboxi;
(i)
heterociclooxi;
(j)
alcoxicarbonilo, como alcoxicarbonilo inferior no sustituido;
(k)
carbamilo, alquilcarbamilo o dialquilcarbamilo;
(l)
mercapto;
(m)
nitro;
(n)
ciano;
(o)
carboalcoxi;
(p)
sulfonamido, sulfonamidoalquilo o sulfonamidodialquilo;
\hskip0.3cm
R^{5} --- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6} }}
---;
(q)
\hskip0.3cm
R^{5} --- SO_{2} --- 
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{6} }}
---;
(r)
(s)
arilo;
(t)
alquilcarboniloxi;
(u)
arilcarboniloxi;
(v)
ariltio;
(w)
ariloxi;
(x)
alquiltio;
(y)
formilo;
(z)
arilalquilo;
(a')
arilo sustituido con al menos un alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, halo o trihaloalquilo;
(b')
un heterociclo o heterociclo sustituido adicional tal y como se define en la presente memoria, especialmente unido mediante un enlace sencillo a dicho heterociclo;
(c')
alquilcarbonilo; o
(d')
=S.
El término "heterociclooxi" denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno.
A lo largo de esta memoria descriptiva, se eligen grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar restos y compuestos estables.
Los compuestos de fórmula I forman sales que están también dentro del alcance de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque son también útiles otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o purificación de los compuestos de esta invención.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalino térreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, t-butilamina, benzatina, N-metil-D-glucamida e hidrabamina, y con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Dichas sales pueden obtenerse por reacción del compuesto I con el ion deseado en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Cuando los sustituyentes R^{1} a R^{4} o R^{11} a R^{14} comprenden un resto básico, tal como amino o amino sustituido, el compuesto I puede formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichas sales incluyen aquellas formadas con ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido maleico, bencenosulfonato, toluenosulfonato y otros diversos sulfonatos, nitratos, fosfatos, boratos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares. Dichas sales pueden formarse por reacción del compuesto I en una cantidad equivalente del ácido en un medio en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Además, cuando los sustituyentes R^{1} a R^{4} o R^{11} a R^{14} comprenden un resto básico tal como amino, pueden formarse zwitteriones ("sales internas").
Ciertos sustituyentes R^{1} a R^{4} y R^{11} a R^{14} del compuesto I pueden contener átomos de carbono asimétricos. Dichos compuestos de fórmula I pueden existir, por lo tanto, en formas enantioméricas y diastereoméricas y en mezclas racémicas de los mismos. Todas están dentro del alcance de esta invención. De forma adicional, el compuesto I puede existir como enantiómeros incluso en ausencia de carbonos asimétricos. Todos estos enantiómeros están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas de ET-1, ET-2 y/o ET-3 y son útiles en el tratamiento de afecciones asociadas con niveles aumentados de ET (por ejemplo, diálisis, traumatismo y cirugía) y de todos los trastornos dependientes de endotelina. Ellos son por lo tanto útiles como agentes antihipertensivos. Mediante la administración de una composición que presenta uno (o una combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce la presión sanguínea de un receptor mamífero hipertenso (por ejemplo, un ser humano). También son útiles en la hipertensión inducida por el embarazo y el coma (preeclampsia y eclampsia), hipertensión portal aguda e hipertensión provocada por el tratamiento con eritropoyetina.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la función de las células renales, glomerulares y mesangiales, incluyendo fallo renal crónico y agudo, lesión glomerular, daño renal secundario a la edad avanzada o relacionado con la diálisis, nefrosclerosis (especialmente nefrosclerosis hipertensiva), nefrotoxicidad (incluyendo nefrotoxicidad relacionada con agentes de formación de imágenes y de contraste y con ciclosporina), isquemia renal, reflujo vesicoureteral primario, glomeruloesclerosis y similares. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles también en el tratamiento de trastornos relacionados con la función paracrina y endocrina.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de la endotoxemia o choque por endotoxina así como del choque hemorrágico.
Los compuestos de la presente invención son también útiles en la enfermedad hipóxica e isquémica y como agentes anti-isquémicos para el tratamiento de, por ejemplo, la isquemia cardiaca, renal y cerebral y de la reperfusión (tal como la que tiene lugar después de la cirugía de derivación cardiopulmonar), vasoespasmo coronario y cerebral, y similares.
Además, los compuestos de esta invención pueden también ser útiles como agentes anti-arrítmicos; agentes anti-anginales; agentes anti-fibrilatorios; agentes anti-asmáticos; agentes anti-ateroscléroticos y anti-arterioscleróticos; aditivos a soluciones cardiopléjicas para derivaciones cardiopulmonares; adjuntos a terapia trombolítica; y agentes anti-diarreicos. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en terapia para el infarto de miocardio; terapia para enfermedad vascular periférica (por ejemplo, enfermedad de Raynaud y enfermedad de Takayashu); tratamiento de la hipertrofia cardiaca (por ejemplo, cardiomiopatía hipertrófica); tratamiento de hipertensión pulmonar primaria (por ejemplo, plexogénica, embólica) en adultos y en recién nacidos e hipertensión pulmonar secundaria a la insuficiencia cardiaca, lesión por radiación y quimioterapéutica, u otros traumatismos; tratamiento de los trastornos vasculares del sistema nervioso central, tales como apoplejía, migrañas y hemorragia subaracnoidea; tratamiento de trastornos conductuales del sistema nervioso central, tratamiento de enfermedades gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, daño de la mucosa gástrica, úlcera y enfermedad isquémica del intestino; tratamiento de enfermedades de la vesícula biliar o de enfermedades basadas en el conducto biliar tales como colangitis; tratamiento de pancreatitis; regulación del crecimiento celular; tratamiento de la hipertrofia prostática benigna; reestenosis tras angioplasia o después de cualquier procedimiento incluyendo el trasplante; terapia para la insuficiencia cardiaca congestiva incluyendo la inhibición de la fibrosis; inhibición de la dilatación ventricular izquierda, remodelación y disfunción; y tratamiento de la hepatotoxicidad y muerte súbita. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de la célula falciforme incluyendo la iniciación y/o evolución de las crisis de dolor de esta enfermedad; tratamiento de las consecuencias perjudiciales de los tumores productores de ET tales como hipertensión que resulta de hemangiopericitoma; tratamiento de la enfermedad y lesión hepáticas temprana y avanzada incluyendo las complicaciones concomitantes (por ejemplo, hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis); tratamiento de enfermedades espásticas del tracto urinario y/o de la vejiga; tratamiento del síndrome hepatorrenal; tratamiento de enfermedades inmunológicas que implican la vasculitis tales como lupus, esclerosis sistémica, crioglobulinemia mixta; y tratamiento de fibrosis asociada con la disfunción renal y hepatotoxicidad. Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en la terapia para trastornos metabólicos y neurológicos; cáncer; diabetes mellitus dependiente de insulina y no dependiente de insulina; neuropatía; retinopatía; síndrome de la insuficiencia respiratoria maternal; dismenorrea; epilepsia; apoplejía hemorrágica e isquémica; remodelación ósea; psoriasis; y enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, sarcoidosis y dermatitis eccematosa (todos los tipos de dermatitis).
Los compuestos de esta invención pueden también formularse en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (abreviadamente en inglés ECE), como fosforamidón; antagonistas del receptor de tromboxano; abridores de los canales de potasio; inhibidores de trombina (por ejemplo hirudina y similares); inhibidores del factor de crecimiento tales como moduladores de la actividad PDGF; antagonistas del factor activante de plaquetas (abreviadamente en inglés PAF); antagonistas del receptor de angiotensina II (AII); inhibidores de renina; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (abreviadamente en inglés ACE) tales como captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril y sales de dichos compuestos; inhibidores de endopeptidasa neutra (abreviadamente en inglés NEP); inhibidores duales de NEP-ACE; inhibidores de la HMG CoA reductasa tales como pravastatina y mevacor; inhibidores de la escualeno sintetasa; secuestradores de ácidos biliares tales como questran; bloqueadores de los canales de calcio; activadores de los canales de potasio; agentes beta-adrenérgicos; agentes antiarrítmicos; diuréticos, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida o benzotiazida así como ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona y sales de dichos compuestos; glicósidos cardiacos tales como digoxin, u otros agentes adecuados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva; y agentes trombolíticos tales como el activador del plasminógeno tisular (tPA), tPA recombinante, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa y complejo activador de estreptoquinasa de plasminógeno anisolado (abreviadamente en inglés APSAC). Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean preferiblemente los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación descritos más adelante y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de esta invención pueden también formularse con, o ser útiles junto con, agentes antifúngicos e inmunosupresores tales como anfotericina B, ciclosporinas y similares para contrarrestar la contracción glomerular y la nefrotoxicidad provocada por dichos compuestos. Los compuestos de esta invención pueden también usarse junto con hemodiálisis.
Los compuestos de la invención pueden administrarse de cualquier manera adecuada tal como oralmente o parenteralmente a diversas especies de mamíferos conocidos por ser objeto de tales enfermedades, por ejemplo, seres humanos, en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg y más preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg/kg (o desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 5 a aproximadamente 2000 mg) en dosis diarias individuales o de 2 a 4 divididas.
La sustancia activa puede utilizarse en una composición tal como un comprimido, cápsula, solución o suspensión que contiene, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg por dosificación unitaria de un compuesto o mezcla de compuestos de fórmula I o de forma tópica para curar las heridas (tal como de 0,01 a 5% en peso del compuesto I, de 1 a 5 tratamientos al día). Pueden estar compuestos de manera convencional por un vehículo o portador, excipiente, agente aglutinante, conservante, estabilizador, aroma, etc. fisiológicamente aceptables, o por un vehículo tópico como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno) demandado por la práctica farmacéutica aceptada.
Los compuestos de la invención pueden también administrarse tópicamente para tratar enfermedades vasculares periféricas y como tales pueden formularse en forma de cremas o ungüentos.
Los compuestos de fórmula I pueden formularse también en composiciones tales como soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral. Por ejemplo, aproximadamente 0,1 a 500 miligramos de un compuesto de fórmula I está compuesto de un vehículo, portador, excipiente, agente aglutinante, conservante, estabilizador, etc. fisiológicamente aceptables, en una forma de dosificación unitaria tal y como se requiere por la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en estas composiciones o preparaciones es preferiblemente tal que se obtiene una dosificación adecuada en el intervalo indicado.
La presente invención proporciona así procedimientos novedosos de uso, y composiciones farmacéuticas que contienen, los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos. La presente invención contempla especialmente los procedimientos para tratar trastornos relacionados con endotelina en un mamífero, que comprenden administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz en el tratamiento del trastorno relacionado con endotelina. La presente invención contempla también especialmente composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos relacionados con endotelina, que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad eficaz para el mismo y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. Puede emplearse en los presentes procedimientos, por ejemplo, un compuesto de fórmula I o una sal del mismo o composiciones farmacéuticas solas, en combinación con uno o más compuestos distintos de fórmula I o sales de los mismos y/o en combinación con al menos un agente activo diferente tal como un antagonista del receptor de angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE, diurético o glicósido cardiaco, u otro agente activo enumerado anteriormente.
En los presentes procedimientos, dicho(s) agente(s) activo(s) diferentes puede(n) administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración del(de los) compuesto(s) de fórmula I o las sales del(de los) mismo(s).
En las presentes composiciones farmacéuticas, dicho(s) agente(s) activo(s) diferentes puede(n) formularse con el (los) compuesto(s) de fórmula I o sales del(de los) mismo(s), o administrarse separadamente como se describe anteriormente para los presentes procedimientos.
Son particularmente preferidos los procedimientos y composiciones para el tratamiento de la hipertensión, especialmente la hipertensión de bajo nivel de renina (tal como se describe en la solicitud de patente de EE.UU. con nº de serie ____, presentada el 30 de Enero, 1997 por J.E. Bird, titulada "Method for Preventing or Treating Low Renin Hypertenion by Administering an Endothelin Antagonist" (Expediente de Agente nº HA700*), incorporado en la presente memoria por referencia en su totalidad) o hipertensión pulmonar, particularmente hipertensión pulmonar primaria; hipertrofia prostática benigna; migrañas; trastornos de las células renales, glomerulares o mesangiales; endotoxemia; isquemia; aterosclerosis; reestenosis; hemorragia subaracnoidea; e insuficiencia cardiaca congestiva.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como sigue.
Esquema I
2
Como se representa en el esquema I anterior, los compuestos del título 4 pueden prepararse mediante un acoplamiento catalizado con Pd(0) de un intermedio ácido fenilsulfonamida-2-bórico apropiadamente protegido 2 con un haluro de 4-heterociclilarilo 1 en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico acuoso, y disolvente, tal como una mezcla de tolueno y etanol.
Se puede preparar un intermedio ácido bórico 2 a partir de 2-bromofenilsulfonamida 5 (cuya preparación se describe en la Publicación EP número 0.569.193 (1993)) por litiación con un alquil litio adecuado (tal como n-butil litio), y posterior tratamiento con un trialquilborato (por ejemplo, triisopropilborato) y finalmente añadiendo un ácido acuoso tal como ácido clorhídrico acuoso (Esquema II):
Esquema II
3
"Prot" es un grupo protector apropiado para la función sulfonamida, descrito también en la Publicación EP nº 0.569.193 (1993).
Los compuestos del título pueden sintetizarse también mediante una ruta alternativa mostrada a continuación (Esquema III):
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(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema III
4
400
Como se describe anteriormente, un haluro de 4'-heterociclilarilo 6 (véase también el compuesto 1) se puede convertir en un intermedio ácido bórico 7 mediante la secuencia mostrada. Este compuesto 7, tras el acoplamiento, catalizado por Pd(0), con un compuesto 5 puede proporcionar un análogo biarilo 3, que tras la desprotección puede dar lugar al compuesto del título 4. En ciertos casos, los heteroátomos J y K o L pueden requerir protección para preparar el ácido bórico 7, y/o para facilitar la reacción de acoplamiento para dar lugar al compuesto 3. (Por ejemplo, cuando J y K o L son N, uno de los grupos puede protegerse mediante un grupo protector adecuado tal como t-butoxicarbonilo, etc). También, en ciertos casos, el ácido bórico puede reemplazarse con una especie de estaño y/o el grupo halo puede reemplazarse por un resto -OSO_{2}CF_{3} para llevar a cabo la reacción de acoplamiento catalizada por Pd. Para documentarse en estrategias generales en la síntesis de biarilos véase: Bringmann y col., Angew. Chem. Inst., Ed. Inglesa 29 (1990) 977-991.
En los esquemas anteriores, los grupos R^{11}-R^{14} específicos se eligen para que sean compatibles con las condiciones de reacción mostradas. De forma adicional, grupos R^{11}-R^{14} específicos pueden convertirse en grupos R^{11}-R^{14} alternativos, antes o después del acoplamiento del compuesto 1 con el compuesto 2, o del compuesto 5 con el compuesto 7, usando los procedimientos conocidos en la técnica.
Síntesis de compuestos 1 y 6
Los compuestos 1 y 6 se pueden preparar mediante los siguientes esquemas. Los 2-ariloxazoles se preparan tal y como se representa en el esquema IV, Procedimientos A-H; los 4-ariloxazoles se preparan tal y como se representa en el esquema V, Procedimientos A-B; los 5-ariloxazoles se preparan tal y como se representa en el esquema VI, Procedimientos A-B; los tiazoles se preparan tal y como se representa en el esquema VII, Procedimientos A-B; los imidazoles se preparan tal y como se representa en el esquema VIII; los 2-fenilalquiloxazoles se preparan tal y como se representa en el esquema IX, Procedimientos A-B; los pirazoles se preparan tal y como se representa en el esquema X; los 3-arilisoxazoles se preparan tal y como se representa en el esquema XI; los 5-arilisoxazoles se preparan tal y como se representa en el esquema XII; y los N-arilimidazoles se preparan tal y como se representa en el esquema XIII. En estos esquemas, R^{11} y R^{12} se eligen también de forma que sean compatibles con las condiciones de reacción mostradas según lo cual sólo los 2-ariloxazoles están abarcados en el alcance de la presente invención.
A. 2-Ariloxazoles
Esquema IV
Procedimiento A
5
Un compuesto acilamino 9 se prepara tal y como se representó anteriormente y puede ciclarse para dar un oxazol 10 usando una diversidad de agentes deshidratantes. Para una revisión de este y otros procedimientos de síntesis de oxazoles, véase: Lakhan y col., Adv. Het. Chem., 17 (1974), 99.
Esquema IV
Procedimiento B
6 
\newpage
Como se muestra, el calentamiento conjunto de una mezcla de una benzamida 11 y un compuesto \alpha-halocarbonilo 12 proporciona el correspondiente oxazol 13. Este procedimiento se ha usado extensamente para proporcionar oxazoles 2,4-disustituidos. Para una revisión, véase: Lakhan y col., Adv. Het. Chem., 17, (1979) 99-211.
Esquema IV
Procedimiento C
7
Un éster 15 se puede preparar permitiendo la reacción entre una \alpha-halocetona con un ácido benzoico 14 en presencia de una base tal como trietilamina, o por esterificación con una \alpha-hidroxicetona apropiada. El compuesto 15, tras el tratamiento con acetato amónico en ácido acético proporciona una oxazol 16.
\newpage
Esquema IV
Procedimiento D
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8 
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Ciertos carbinoles acetilénicos tales como el compuesto 17 pueden reaccionar directamente con un arilnitrilo 18 para proporcionar un 5-metiloxazol, 19. (Véase, por ejemplo, Y. Yura, patente japonesa 29849 (1964)).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema IV
Procedimiento E
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9 
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Una amida acetilénica 22, tras calentamiento, se cicla para dar lugar a un oxazol derivado 23.
\newpage
Esquema IV
Procedimiento F
10
Un oxazol 26 que no está sustituido en las posiciones 4 y 5, puede prepararse por condensación de una 4-bromobenzamida 11 con un carbonato de vinileno 25 a alta temperatura en presencia de un agente tal como ácido polifosfórico. (Véase, por ejemplo, Ferrini, y col., Angew. Chem. Internac., Ed. Vol. 2, 1963, 99).
Esquema IV
Procedimiento G
11
La ciclación del derivado N-(2,2-dicloroetil)amida 27, preparado mediante procedimientos conocidos en la técnica, en presencia de una base adecuada tal como etóxido sódico, puede proporcionar también el oxazol derivado 26. (Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 3.953.465).
\newpage
Esquema IV
Procedimiento H
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12 
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El calentamiento conjunto de una mezcla del cloruro de aroílo 21 con una oxima 29 en la que R^{1} y R^{2} son alquilo, preparados mediante procedimientos conocidos en la técnica, puede proporcionar el oxazol derivado 10. (Véase, por ejemplo, Bhatt, M.V. y Reddy, A.S., Tet. Lett., 21, 2359 (1980)).
Esquema IV
Procedimiento I
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13 
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El calentamiento conjunto de una mezcla de cloruro de aroílo 21 con un triazol 25' en el que R es trimetilsililo, preparados mediante procedimientos conocidos en la técnica, en un disolvente adecuado tal como tolueno puede proporcionar el oxazol derivado 26. (Véase, por ejemplo, Williams, E.L., Tet. Lett., 33, 1033-1036 (1992)).
Es posible también preparar el oxazol derivado 26 por tratamiento del cloruro de aroílo 21 con triazol (donde R es hidrógeno) en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico seguido de calentamiento de la mezcla a una temperatura óptima.
\newpage
B. 4-Ariloxazoles
Esquema V
Procedimiento A
14 
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El tratamiento de un derivado \alpha-bromoacetofenona 30 con una amida a altas temperaturas (típicamente 130-150ºC) proporciona un 4-ariloxazol 31.
Esquema V
Procedimiento B
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15 
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Ciertos isonitrilos \alpha-metalados 32, preparados mediante procedimientos conocidos en la técnica, reaccionan con haluros de acilo, imidazoles u otros grupos acilo activados, para proporcionar oxazoles 33 que no están sustituidos en la posición 2, en los que R^{2} es alquilo o arilo.
C. 5-Ariloxazoles
Esquema VI
Procedimiento A
16
La acilación de una \alpha-aminoacetofenona 34, con un cloruro de acilo, proporciona el compuesto 35. El compuesto 35, tras ciclación usando un agente deshidratante adecuado tal como ácido sulfúrico, proporciona un oxazol 36. (Este procedimiento es similar al descrito en el Esquema IV, Procedimiento A).
Esquema VI
Procedimiento B
17
Un 4-halobenzaldehído 37 se trata con tosilmetilisocianuro 38 en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como metanol, para proporcionar un derivado 5-ariloxazol 39. (Véase, por ejemplo, A.M. Van Leusen, y col., Tet. Lett., 2369 (1972)).
D. Tiazoles
Esquema VII
Procedimiento A
18
Un ácido 4-bromofenilbórico 41 se puede acoplar con un 2-bromotiazol 42 apropiadamente sustituido en presencia de un catalizador de Pd(0) y una base adecuada (por ejemplo, carbonato potásico acuoso) y disolvente para proporcionar un tiazol 40.
Esquema VII
Procedimiento B
19
La condensación de p-bromobenzonitrilo 18 con una \alpha-tiocetona proporciona directamente un tiazol derivado 44.
\newpage
E. Imidazoles
Esquema VIII
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20 
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La condensación de un derivado benzaldehído 37 con glioxal y amoniaco proporciona un derivado 2-arilimidazol 45. (Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 3.682.949). Este compuesto se puede sustituir adicionalmente por reacción del mismo con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada para proporcionar, por ejemplo, un N-alquilderivado 46.
Para una revisión sobre la síntesis de imidazol, véase: Adv. Het. Chem., 27, (1980), 241-323.
\newpage
F. 2-Fenilalquiloxazoles
Esquema IX
Procedimiento A
21
Se pueden preparar 2-fenilalquiloxazoles 48, en los que p es 1 ó 2, no sustituidos en las posiciones 4 y 5, calentando conjuntamente una fenilalquilamida 47 con vinilencarbonato 25 en presencia de un agente tal como ácido polifosfórico.
Esquema IX
Procedimiento B
22
Se puede preparar un 2-arilalquil-4-sustituido-oxazol 51, en el que R^{1} es alquilo y n es 1 ó 2, partiendo de un nitrilo 49 como se mostró anteriormente. (Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.168.379).
G. Pirazoles
Esquema X
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23 
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El pirazol derivado 52 puede prepararse calentando conjuntamente la arilhidracina 53 con epiclorohidrina en presencia de una base adecuada tal como trietilamina.
H. 3-Arilisoxazoles
Esquema XI
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24 
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de la oxima 54, preparada mediante procedimientos conocidos en la técnica, con HCl/oxona, y posterior tratamiento con una base tal como trietilamina, proporciona un óxido de arilnitrilo. El óxido de arilnitrilo típicamente no se aisla, pero se hace reaccionar con acetato de vinilo, y después la mezcla se calienta en un ácido (por ejemplo, HCl) en un disolvente adecuado tal como etanol para proporcionar el 3-arilisoxazol derivado 55.
\newpage
I. 5-Arilisoxazoles
Esquema XII
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25 
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Una cetona \alpha,\beta-insaturada 56, preparada mediante procedimientos conocidos en la técnica, tras el tratamiento con hidroxilamina proporciona la correspondiente oxima derivada. La ciclación de este material en presencia de yodo y yoduro de potasio proporciona el 5-arilisoxazol derivado 57. R^{1} en este esquema es alquilo o arilo. (Véase, por ejemplo, J. Het. Chem., 30, 467 (1993)).
J. N-Arilimidazoles
Esquema XIII
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26 
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El análogo de N-arilimidazol 59 puede prepararse mediante un acoplamiento Ullmann convencional, conocido en la técnica, del 1,4-dibromobenceno 58 con imidazol en presencia de una sal de cobre tal como CuBr.
Entre los procedimientos preferidos para la preparación de los compuestos de la presente invención se incluyen también aquellos descritos en la solicitud de patente de EE.UU. con nº de serie ____ (Expediente de Agente nº HA689a), titulado "Methods for the Preparation of Biphenyl Isoxazole Sulfonamides", presentado por Polniaszek y col. el 21 de Enero, 1997, y se incorpora a la presente memoria por referencia en su totalidad.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
(a) poner en contacto el éster pinacol de la siguiente fórmula o la sal del mismo:
27
o un ácido bórico de la siguiente fórmula o sal del mismo:
28
con un haluro de 4-heterociclilarilo 1 (cuya estructura se muestra en el esquema I) o una sal del mismo, en presencia de un catalizador de Pd (0) y, opcionalmente, una base, para formar un compuesto 3 protegido en el nitrógeno (cuya estructura se muestra también en el esquema I) o una sal del mismo; y
(b) desproteger el nitrógeno de dicho compuesto 3 o la sal del mismo.
Preferiblemente el catalizador de Pd (0) es una sal de paladio (II) (especialmente acetato de paladio) y trifenilfosfina; la base es carbonato potásico acuoso o carbonato sódico; "Prot" es metoxietoximetilo; y el grupo halo en dicho haluro de 4-heterociclilarilo 1 es yodo.
El éster pinacol de partida o una sal del mismo puede prepararse mediante un procedimiento tal como el que comprende las etapas de:
(a) poner en contacto un compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo:
29
en la que el grupo halo es preferiblemente bromo, y el grupo saliente es preferiblemente halo (especialmente cloro), con una amina de la siguiente fórmula o una sal del mismo:
30
en presencia de una base orgánica y un disolvente orgánico, para formar un compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
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(b) proteger el nitrógeno del compuesto formado en la etapa (a) para formar un compuesto de la siguiente fórmula o una sal del mismo:
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(c) litiar el compuesto formado en la etapa (b) con un compuesto alquil o aril litio y poner en contacto el producto litiado formado con un trialquilborato, seguido de hidrólisis, para formar un ácido bórico de la siguiente fórmula o una sal del mismo:
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33 
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(d) poner en contacto el compuesto formado en la etapa (c) con pinacol, con la retirada de agua.
Preferiblemente, "Prot" es metoxietoximetilo; la base orgánica en la etapa (a) es una amina (especialmente, piridina o una trialquilamina); el disolvente orgánico es un haloalcano, o es la base orgánica la que funciona también como el disolvente orgánico; el compuesto de alquil o aril litio es n-butil litio o fenil litio; la litiación y/o puesta en contacto con dicho trialquilborato se lleva a cabo a temperaturas que van desde aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente -105ºC; el trialquilborato es triisopropilborato o trimetilborato; y la retirada de agua se lleva a cabo mediante la adición de un agente secante, o por retirada azeotrópica del agua mediante calentamiento con un disolvente.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse también mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
(a) litiación de un haluro de 4-heterociclilarilo 1 (cuya estructura se muestra en el esquema I) o una sal del mismo con un compuesto alquil o aril litio en presencia de un trialquilborato, seguido de hidrólisis, para formar un ácido bórico de la siguiente fórmula o sal del mismo:
34
(b) poner en contacto el ácido bórico o sal del mismo formado en la etapa (a) con un compuesto de la siguiente fórmula o sal del mismo:
35
en presencia de un catalizador de paladio (0) y, opcionalmente una base, para formar un compuesto protegido en el nitrógeno 3 (cuya estructura se muestra en el esquema I) o una sal del mismo;
y
(c) desproteger el nitrógeno del compuesto formado en la etapa (b).
Los haluros de oxazolfenilo de la siguiente fórmula o las sales de los mismos:
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pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
(a) poner en contacto un haluro de fenil ácido o una sal del mismo de la siguiente fórmula:
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con un acetal de amina o una sal del mismo de la siguiente fórmula:
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en presencia de una base y un disolvente, para formar un acetal de amida de la siguiente fórmula o una sal del mismo:
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(b) ciclar el acetal de amida o una sal del mismo formado en la etapa (a) en presencia de un agente de ciclación.
Preferiblemente, en el haluro de fenil ácido, el grupo halo del resto haluro de ácido es cloro, y el grupo halo en la posición para al resto haluro de ácido es yodo; los grupos alquilo del resto acetal son metilo; la base empleada en la etapa (a) es bicarbonato potásico o carbonato potásico; y el agente de ciclación es el reactivo de Eaton (P_{2}O_{5} en ácido metanosulfónico).
La invención será descrita ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de trabajo, que son realizaciones preferidas de la invención. Estos ejemplos tienen la intención de ser ilustrativos en lugar de limitativos.
Ejemplo 1 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
40
A. 2-(4-Bromofenil)oxazol
Una mezcla de 4-bromobencenocarboxamida (4 g, 20 mmoles), carbonato de vinileno (1,72 g, 20 mmoles) y 10 gramos de ácido polifosfórico se calentó a 170ºC durante tres horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con 2 x 150 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico combinado se lavó con 100 ml de agua y 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 10:1 de hexano/acetato de etilo para dar lugar al compuesto A (2,49 gramos, 56%) en forma de un sólido blanco.
B. 2-Boro-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N'-(metoxietoximetil)bencenosulfonamida
A una solución de 2-bromo-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N'-(metoxietoximetil)bencenosulfonamida (5,67 gramos, 13,52 mmoles, preparado como se describe en la patente europea EP 0.569.193 (1993)) en 70 ml de tetrahidrofurano a -78ºC, se le añadió durante diez minutos n-butil litio (solución 2M en ciclohexano, 8,11 ml, 16,23 mmoles). La solución resultante se agitó a -78ºC durante quince minutos y se añadió triisopropilborato (1,52 gramos, 8,06 mmoles). La mezcla después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas. La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió ácido clorhídrico acuoso al 10% (120 ml), y la solución se agitó durante diez minutos. La mezcla se concentró a 120 ml y se extrajo con 4 x 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar lugar al compuesto B (4,25 gramos, 82%) en forma de una goma de color amarillo claro.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (315 mg, 0,82 mmoles), el compuesto A (456 mg, 2,05 mmoles) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (95 mg, 0,082 mmoles), seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 2:1 de hexano/acetato de etilo para dar lugar al compuesto C (279 mg, 70%) en forma de una goma incolora.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto C (276 mg, 0,57 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora y 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 100:1 de diclorometano/metanol para dar lugar al compuesto del título (117 mg, 52%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 90-98ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S:
Calculado: C, 60,75; H, 4,33; N, 10,63; S, 8,11;
Encontrado: C, 60,80; H, 4,15; N, 10,38; S, 8,12.
Ejemplo 2
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-tiazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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A. 2-(4-Bromofenil)tiazol
A una solución de ácido 4-bromofenilbórico (3,01 g, 15 mmoles), 2-bromotiazol (9,84 g, 60 mmoles) en 120 ml de tolueno y 96 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,04 g, 0,9 mmoles) seguido de 72 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante una hora y 15 minutos, se enfrió y se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 30:1 de hexano/acetato de etilo para dar lugar al compuesto A (2,0 g, 56%) en forma de un sólido
blanco.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-tiazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmoles) y el compuesto A (400 mg, 1,67 mmoles) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmoles) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 2,5:1 para dar lugar al compuesto B (291 mg, 70%) en forma de una goma incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-tiazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (290 mg, 0,58 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se le añadió 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después esta se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo tres veces con 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 100:1 para dar lugar al compuesto del título (180 mg, 75%) en forma de un sólido blanquecino.
P.f. 87-97ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{3}S_{2} \cdot 0,34 H_{2}O:
Calculado: C, 57,52; H, 4,27; N, 10,06; S, 15,35;
Encontrado: C, 57,68; H, 4,08; N, 9,90; S, 15,06.
Ejemplo 3 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4,5-dimetil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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A. Éster 2-oxo-1-metilpropílico del ácido 4-bromobenzoico
A 3-hidroxi-2-butanona (1,32 g, 15 mmoles) y cloruro de 4-bromobenzoílo (3,29 g, 15 mmoles) en 15 ml de diclorometano a 0ºC, se le añadió gota a gota 5 ml de piridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se añadieron 150 ml de acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó dos veces con 50 ml de ácido clorhídrico al 10%, 30 ml de agua y 30 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 10:1 para dar lugar al compuesto A (3,4 g, 84%) en forma de un sólido
blanco.
B. 2-(4-Bromofenil)-4,5-dimetiloxazol
Se calentó una mezcla del compuesto A (3,4 g, 12,54 mmoles), acetato amónico (9,67 g, 125,4 mmoles) y 10 ml de ácido acético a 100ºC durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se repartió entre 150 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 25:1 para dar lugar al compuesto B (1,52 g, 48%) en forma de un sólido blanco.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4,5-dimetil-2-oxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmoles) y el compuesto B anterior (420 mg, 1,67 mmoles) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmoles), seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/etanol 2:1 para dar lugar al compuesto C (300 mg, 70%) en forma de una goma
incolora.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4,5-dimetil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto C (300 mg, 0,59 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se le añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró, y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después la mezcla se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo tres veces con 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 1:1 para dar lugar al compuesto del título (178 mg, 72%) en forma de un sólido
blanco.
P.f. 96-102ºC (amorfo)
Análisis calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{4}S \cdot 0,24 H_{2}O:
Calculado: C, 61,76; H, 5,06; N, 9,82; S, 7,49;
Encontrado: C, 61,67; H, 4,76; N, 9,91; S, 7,59.
Ejemplo 4
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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A. 5-(4-Bromofenil)oxazol
Una mezcla de 4,74 gramos (25,6 mmoles) de p-bromobenzaldehído, 5,0 gramos (25,6 mmoles) de tosilmetilisocianuro y 4,25 gramos (30,7 mmoles) de carbonato potásico anhidro en 150 ml de metanol se calentó a reflujo durante tres horas. El disolvente se evaporó después, y se añadieron 150 ml de agua al sólido residual. El sólido de color blanco tostado se filtró y se lavó varias veces con agua y después se secó para dar el compuesto A (3,65 g, 64%).
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(5-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,8 gramos (2,08 mmoles) del compuesto B del ejemplo 1 y 0,12 gramos (0,1 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 25 ml de tolueno en atmósfera de argón, se le añadieron 15 ml de carbonato sódico acuoso 2M seguido de 0,70 gramos (3,12 mmoles) del compuesto A en 15 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante tres horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 75 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 50 gramos de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar 0,49 gramos (49%) del compuesto B en forma de una goma incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,49 gramos (1,01 mmoles) del compuesto B en 10 ml de etanol al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla después se concentró y se diluyó con 50 ml de agua. La solución se neutralizó a pH 7 usando bicarbonato sódico acuoso saturado y después se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial. El sólido blanco obtenido se filtró y se secó (0,37 gramos). La cristalización a partir de diclorometano/acetato de etilo/hexanos proporcionó 0,23 gramos (58%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Pf. 189-191ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S \cdot 0,28 H_{2}O
Calculado: C, 60,00; H, 4,42; N, 10,49; S, 8,01;
Encontrado: C, 60,10; H, 4,17; N, 10,39; S, 8,04.
Ejemplo 5
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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A. 4-(4-Bromofenil)oxazol
Una mezcla de 5,0 gramos (18 mmoles) de \alpha,p-dibromoacetofenona y 4,05 gramos (89,9 mmoles) de formamida se agitó en un baño de aceite a 130ºC durante tres horas. Después la mezcla se vertió en 150 ml de de hielo/agua y la solución se extrajo tres veces con 100 ml de éter. Los extractos de éter combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 200 ml de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 3:1 para dar 1,3 gramos (32%) del compuesto A en forma de un sólido marrón claro.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,668 gramos (1,74 mmoles) del compuesto B del ejemplo 1 y 0,104 gramos (0,09 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 25 ml de tolueno en atmósfera de argón, se le añadió 15 ml de carbonato sódico acuoso 2M seguido de 0,52 gramos (2,32 mmoles) del compuesto A en 15 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante tres horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 75 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 50 gramos de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar 0,43 gramos (51%) del compuesto B en forma de una goma incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,75 gramos (1,55 mmoles) del compuesto B en 8 ml de acetonitrilo a 0ºC en atmósfera de argón, se añadieron cloruro de trimetilsililo (2,01 gramos) y yoduro sódico (2,73 gramos) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla después se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 10 ml de una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico, se secó y se evaporó. Este material se purificó por HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 30 x 500 mm usando disolvente A al 68% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 32% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron y se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y después se concentraron a 10 ml. La solución se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco obtenido se filtró y se secó para proporcionar 0,33 gramos (54%) del compuesto del título.
P.f. 85-93ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S \cdot 0,21 H_{2}O
Calculado: C, 60,18; H, 4,40; N, 10,53; S, 8,03;
Encontrado: C, 60,27; H, 4,05; N, 10,44; S, 7,88.
Ejemplo 6
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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A. 4-(4-Bromofenil)-2-metiloxazol
Una mezcla de 2,4-dibromoacetofenona (2,78 gramos, 10 mmoles) y acetamida (1,48 gramos, 25 mmoles) se calentó a 130ºC durante tres horas. Esta mezcla se vertió sobre 30 gramos de hielo, y se añadieron 150 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con 30 ml de hidróxido sódico 1N, 30 ml de ácido clorhídrico 1N y 30 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 15:1 para dar el compuesto A (1,29 gramos, 54%) en forma de un sólido blanco.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto A (402 mg, 1,7 mmoles) y el compuesto B del ejemplo 1 (259 mg, 0,68 mmoles) en 6,5 ml de tolueno y 5,2 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (78 mg, 0,068 mmoles) seguido de 3,9 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3,5 horas, se enfrió y se diluyó con 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto B (183 mg, 54%) en forma de una goma incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (180 mg, 0,36 mmoles) en 6 ml de etanol al 95%, se añadieron 6 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la combinación se calentó a reflujo durante 55 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después la solución se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo tres veces con 30 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 100:1 para dar el compuesto del título (56 mg, 38%) en forma de un sólido amarillo claro.
P.f. 90-100ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}S:
Calculado: C, 61,60; H, 4,68; N, 10,26; S, 7,83;
Encontrado: C, 61,56; H, 4,33; N, 9,85; S, 7,94.
Ejemplo 7 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. 2-(4-Bromofenil)-4-metiloxazol
Se añadieron en porciones 4-bromobenzonitrilo (9,1 gramos, 50 mmoles) y alcohol propargílico (2,8 gramos, 50 mmoles) en 12,5 ml de ácido sulfúrico concentrado a-15ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante tres horas, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se vertió sobre 200 ml de agua hielo, se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con 200 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico combinado se lavó con 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 30:1 para dar el compuesto A (1,44 gramos, 12%) en forma de un sólido blanco.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(4-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmoles) y el compuesto A (397 mg, 1,67 mmoles) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmoles) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto B (300 mg, 72%) en forma de una goma incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (300 mg, 0,60 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la combinación se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después la solución se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo tres veces con 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 100:1 para dar el compuesto del título (200 mg, 81%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 85-95ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}S \cdot 0,25 H_{2}O:
Calculado: C, 60,92; H, 4,75; N, 10,15; S, 7,74;
Encontrado: C, 61,15; H, 4,60; N, 9,89; S, 7,62.
Ejemplo 8 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
47
A. 2-(4-Bromofenil)-5-metiloxazol
Al cloruro de 4-bromobenzoílo (4,39 gramos, 20 mmoles) en 40 ml de diclorometano a 0ºC, se añadió propargilamina (1,10 gramos, 20 mmoles), seguido de trietilamina (4,05 gramos, 40 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó dos veces con 40 ml de agua y 40 ml de salmuera, se secó y se concentró para dar 4-Bromo-N-(2-propinil)benzamida. Se añadió la 4-bromo-N-(2-propinil)benzamida en 47 ml de ácido sulfúrico concentrado enfriado con hielo. La reacción se agitó a 5-10ºC durante tres horas y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en 500 ml de agua hielo, se neutralizó con carbonato sódico a pH 8 y se extrajo tres veces con 250 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 200 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secaron y concentraron para dar el compuesto A (4,5 gramos, 95%) en forma de un sólido amarillo claro.
P.f. 61-63ºC.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(5-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmoles) y el compuesto A (397 mg, 1,67 mmoles) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmoles) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto B (298 mg, 72%) en forma de una goma incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (298 mg, 0,60 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la combinación se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después la solución se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo tres veces con 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 100:1 para dar el compuesto del título (147 mg, 60%) en forma de un sólido blanquecino.
P.f. 90-100ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}S:
Calculado: C, 61,60; H, 4,68; N, 10,26; S, 7,83;
Encontrado: C, 61,39; H, 4,11; N, 10,03; S, 7,61.
Ejemplo 9
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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48 
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A. 1-(4-Bromofenil)-1H-pirazol
A la epiclorohidrina (4 gramos, 43,23 mmoles) y el clorhidrato de 4-bromofenilhidracina (19,32 g, 86,46 mmoles) en 20 ml de etanol al 60%, se añadió gota a gota trietilamina (8,75 gramos, 12,05 mmoles). La mezcla se calentó lentamente y después se calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporó, y el residuo se calentó a 170ºC durante 30 minutos y a 200ºC durante 10 minutos más. Se añadieron 150 ml de agua, y la mezcla se extrajo tres veces con 200 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico combinado se lavó con 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 40:1 para dar el compuesto A (2,92 g, 30%) que se cristalizó a partir de hexano para dar lugar a agujas de color amarillo.
P.f. 72-74ºC.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmoles) y el compuesto A (372 mg, 1,67 mmoles) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmoles) seguido de 4,5 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 2,5 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 2,5:1 para dar el compuesto B (280 mg, 70%) en forma de una goma
incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-pirazol-1-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (280 mg, 0,58 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la combinación se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después la solución se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo tres veces con 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 100:0,8 para dar el compuesto del título (161 mg, 70%) en forma de un sólido blanquecino.
P.f. 88-98ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{20}H_{18}N_{4}O_{3}S \cdot 0,12 H_{2}O:
Calculado: C, 60,56; H, 4,64; N, 14,12; S, 8,08;
Encontrado: C, 61,26; H, 4,52; N, 13,96; S, 8,06.
\newpage
Ejemplo 10
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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49 
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A. 2-(4-Bromofenil)-1H-imidazol
A 4-bromobenzaldehído (9,25 g, 50 mmoles) y glioxal (solución acuosa al 40% en peso, 11,6 ml, 80 mmoles) en 20 ml de metanol, se añadieron gota a gota 60 ml de solución acuosa de hidróxido amónico al 30%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se volvió ligeramente alcalino mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico, y se extrajo tres veces con 300 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en 100 ml de metanol y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con 20 ml de éter etílico para dar el compuesto A en forma de un sólido marrón (1,8 g, 16%).
B. 2-(4-Bromofenil)-1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol
Al compuesto A (400 mg, 1,79 mmoles) en 18 ml de tetrahidrofurano, se le añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 86 mg, 2,15 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de metoxietoximetilo (335 mg, 2,59 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró. Se añadieron 100 ml de acetato de etilo y el líquido orgánico se lavó con 20 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo/trietilamina 100:400:1 para dar el compuesto B (390 mg, 70%).
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-[1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (722 mg, 1,88 mmoles) y del compuesto B anterior (390 mg, 1,25 mmoles) en 11,25 ml de tolueno y 9 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (145 mg, 0,125 mmoles), seguido de 6,75 ml de una disolución acuosa 2M de carbonato sódico. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 75 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/trietilamina 100:0,2 para dar el compuesto C (400 mg, 56%) en forma de una goma incolora.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-metoxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto C (400 mg, 0,70 mmoles) en 12 ml de etanol al 95%, se añadieron 12 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después la mezcla se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo, y el líquido orgánico se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol/hidróxido amónico 100:4:0,2 para dar el compuesto del título (210 mg, 62%), que se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar cristales blancos.
P.f. 81-84ºC.
Análisis calculado para C_{24}H_{26}N_{4}O_{5}S \cdot 0,24 H_{2}O:
Calculado: C, 59,20; H, 5,48; N, 11,51; S, 6,58;
Encontrado: C, 59,25; H, 5,42; N, 11,46; S, 6,39.
Ejemplo 11
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-hidroxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-[1-[(2-hidroxietoxi)metil]-1H-imidazol-2-il][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título del ejemplo 10 (120 mg, 0,25 mmoles) en 2,5 ml de diclorometano a 0ºC, se le añadió gota a gota tribromuro de boro (solución 1M en diclorometano, 0,37 ml, 0,37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0-3ºC durante 45 minutos. Se añadieron 5 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se acidificó después a pH 5 con ácido acético glacial y se extrajo tres veces con 40 ml de diclorometano/metanol 100:5. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 50 mm usando disolvente A al 62% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 38% (metanol al 90%, agua al 10% y tetrahidrofurano al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 69%) en forma de un sólido
blanco.
P.f. 93-103ºC.
Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{4}O_{5}S \cdot 0,75 H_{2}O:
Calculado: C, 57,31; H, 5,33; N, 11,62; S, 6,65;
Encontrado: C, 57,61; H, 5,04; N, 11,33; S, 6,55.
Ejemplo 12
(No es parte de la invención)
Sal de litio de la N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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51 
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A. 2-(4-Bromofenil)-1-metil-1H-imidazol
Al compuesto A del ejemplo 10 (700 mg, 3,14 mmoles) en 7,8 ml de tetrahidrofurano y 7,8 ml de dimetilformamida, se le añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 151 mg, 3,77 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota yodometano (891 mg, 6,28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró. Se añadieron 100 ml de acetato de etilo y el líquido orgánico se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol/hidróxido amónico 100:1:0,1 para dar el compuesto A (500 mg, 67%).
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (320 mg, 0,83 mmoles) y el compuesto A (395 mg, 1,67 mmoles) en 7,5 ml de tolueno y 6 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (96 mg, 0,083 mmoles), seguido de 4,5 ml de una disolución acuosa 2M de carbonato sódico. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol/bicarbonato amónico 100:1,5:0,1 para dar el compuesto B (254 mg, 61%) en forma de una goma incolora.
C. Sal de litio de la N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (250 mg, 0,50 mmoles) en 9 ml de etanol al 95%, se añadieron 9 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. La mezcla se acidificó después a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con 200 ml de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol/bicarbonato amónico 100:6:0,3 para dar N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1-metil-1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (189 mg, 92%), que se disolvió en hidróxido de litio 1N, se añadió sobre una columna HP-20 y se eluyó con agua y después agua/metanol 10:3 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. >200ºC desc.
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{4}O_{3}SLi \cdot 2,75 H_{2}O:
Calculado: C, 54,37; H, 5,32; N, 12,08; S, 6,91;
Encontrado: C, 54,58; H, 5,05; N, 11,87; S, 6,80.
Ejemplo 13
(No es parte de la invención)
Sal de litio de la N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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A. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-(4-bromofenil)-1H-imidazol-1-carboxílico
Al compuesto A del ejemplo 10 (446 mg, 2 mmoles) en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron dicarbonato de di-t-butilo (524 mg, 2,4 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (24,4 mg, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 6:1 para proporcionar el compuesto A (500 mg, 77%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
B. 4'-[1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-1H-imidazol-2-il]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (496 mg, 1,29 mmoles) y del compuesto A (500 mg, 1,55 mmoles) en 11,25 ml de tolueno y 9 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (149 mg, 0,129 mmoles), seguido de 6,75 ml de una disolución acuosa 2M de carbonato sódico. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 75 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo/trietilamina 40:60:0,2 para dar el compuesto B (380 mg, 51%) en forma de una goma incolora.
C. Sal de litio de la N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (380 mg, 0,65 mmoles) en 12 ml de etanol al 95%, se añadieron 12 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora y cuarenta y cinco minutos. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. La mezcla se acidificó después a pH 5 con ácido acético glacial, se extrajo tres veces con 80 ml de diclorometano/metanol 100:5. Los extractos orgánicos se secaron y concentraron. El residuo se disolvió en hidróxido de litio 1N y se purificó por cromatografía sobre una columna HP-20 eluyendo con agua y después con agua/metanol 10:2 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (180 mg, 69%).
P.f. >220ºC desc.
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{4}O_{3}SLi \cdot 2,06 H_{2}O:
Calculado: C, 54,91; H, 4,87; N, 12,81; S, 7,33;
Encontrado: C, 54,99; H, 4,78; N, 12,73; S, 6,95.
Ejemplo 14
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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53 
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A. 4-(4-Bromofenil)-5-metiloxazol
A la 4'-bromopropiofenona (3,52 gramos, 16,5 mmoles) y formamida (10,81 g, 240 mmoles) a 50ºC, se añadió gota a gota bromo (2,40 gramos, 15 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó desde 50ºC hasta 130º durante 20 minutos y después se calentó a 130ºC durante cuatro horas. Después de enfriar, se añadieron 150 ml de acetato de etilo y el líquido se lavó dos veces con 20 ml de agua y 20 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 40:1 para dar el compuesto A (1,59 g, 45%).
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(5-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (384 mg, 1,0 mmoles) y el compuesto A (408 mg, 1,7 mmoles) en 9 ml de tolueno y 7,2 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg, 0,10 mmoles) seguido de 5,4 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 3 horas, se enfrió y se diluyó con 60 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 2,5:1 para dar el compuesto B (317 mg, 64%) en forma de una goma
incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-4-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B (300 mg, 0,60 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la combinación se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución de bicarbonato sódico. Después la solución se acidificó a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo tres veces con 40 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna de ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 30% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0.1%) y disolvente B al 70% (metanol al 90%, agua al 10%, tetrahidrofurano al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 61%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 86-96ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{4}S \cdot 0,16 H_{2}O:
Calculado: C, 61,17; H, 4,72; N, 10,19; S, 7,77;
Encontrado: C, 61,20; H, 4,35; N, 10,16; S, 7,58.
Ejemplo 15
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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54 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2-bromobencenosulfonamida
A una solución de 3,0 gramos (11,74 mmoles) de cloruro de 2-bromobencenosulfonilo en 10 ml de piridina se le añadió 1,32 gramos (11,74 mmoles) de 3,4-dimetil-5-isoxazolamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante toda la noche, se añadió a 150 ml de agua hielo y se filtró. El filtrado se acidificó a pH 2 usando ácido clorhídrico acuoso 6N y el sólido de color gris se filtró y se secó. El sólido se cristalizó a partir de metanol/agua para dar 4,0 gramos (>100%) del compuesto A en forma de agujas de cristal de color tostado (p.f. 125-126ºC; R_{f} = 0,51 (metanol al 10%/diclorometano)).
B. 2-Bromo-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N'-(metoxietoximetil)bencenosulfonamida
A una solución de 1,1 gramos (3,33 mmoles) del compuesto A en 15 ml de THF a temperatura ambiente en atmósfera de argón se añadió en porciones 0,19 gramos (4,8 mmoles) de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió cloruro de metoxietoximetilo (0,55 gramos, 4,4 mmoles) y la solución se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró y se diluyó con 30 ml de agua, y se extrajo con 40 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron para proporcionar 1,2 gramos (87%) del compuesto B en forma de una goma de color marrón.
C. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B, ácido 4-metilbencenobórico (4,76 gramos, 35 mmoles) en 250 ml de tolueno y 200 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,43 gramos, 2,1 mmoles) seguido de 150 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 2,5 horas, se enfrió y se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con 200 ml de agua y 200 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 5:1 para dar el compuesto C (9,0 gramos, 60%) en forma de una goma incolora.
R_{f} = 0,74, gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1:1.
D. 4'-(Bromometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto C (7,7 gramos, 17,89 mmoles) en 180 ml de tetracloruro de carbono, se añadieron n-bromosuccinimida (4,14 gramos, 23,25 mmoles) y peróxido de benzoílo (385 mg, 1,59 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de diclorometano, se lavó dos veces con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto D (3,64 gramos, 40%) en forma de una goma incolora.
R_{f} = 0,38, gel de sílice, hexano/acetato de etilo 2:1.
E. N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-1-ilmetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto D (400 mg, 0,79 mmoles) e imidazol (133 mg, 1,95 mmoles) se añadió carbonato potásico (K_{2}CO_{3}) (326 mg, 2,36 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después a 50ºC durante una hora. La reacción se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 100:1,5 para dar el compuesto E (220 mg, 56%) en forma de una goma incolora.
R_{f} = 0,52, gel de sílice, triclorometano/metanol 10:1.
F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(1H-imidazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto E (220 mg, 0,44 mmoles) en 6 ml de etanol al 95%, se añadieron 6 ml de HCl acuoso 6N. La reacción se calentó a reflujo durante dos horas, se enfrió y concentró. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (NaHCO_{3}), y después se acidificó a pH <5 con ácido acético. La filtración de la mezcla proporcionó un sólido blanco (91 mg, 50%) que se disolvió en HCl 1N y se concentró a vacío para dar la sal clorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido blanco (p.f. 150ºC desc.)
R_{f} = 0,27, gel de sílice, diclorometano/metanol 10:1.
Análisis calculado para C_{21}H_{20}N_{4}O_{3}S \cdot 1,1 H_{2}O.0,8 HCl
Calculado: C, 55,02; H, 5,28; N, 12,22; S, 6,99; Cl, 6,19.
Encontrado: C, 54,67; H, 4,88; N, 11,97; S, 6,93; Cl, 6,30.
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Ejemplo 16
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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55 
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A. Bromuro de 4-bromo-N-hidroxibencenocarboximidoílo
A una solución 0,5 M de ácido clorhídrico en dimetilformamida, se añadieron 8,5 gramos (42,5 mmoles) de oxima de 4-bromobenzaldehído y la mezcla se enfrió a 5ºC. Después se añadieron en porciones 13 gramos de oxona. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en 300 ml de agua fría y se extrajo dos veces con 150 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 150 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,5 N y salmuera (150 ml), se secaron y se evaporaron para proporcionar 7,9 gramos (79%) del compuesto A.
B. 5-(Acetiloxi)-3-(4-bromofenil)-4,5-dihidroisoxazol
Una mezcla de 4,0 gramos (17,06 mmoles) del compuesto A, 7,34 gramos (85,3 mmoles) de acetato de vinilo y 1,9 gramos (18,76 mmoles) de trietilamina en 50 ml de tolueno se agitó a 75ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadió a 150 ml de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se cristalizó a partir de hexanos/acetato de etilo para dar 3,6 gramos (74%) del compuesto B en forma de un sólido blanco.
C. 3-(4-Bromofenil)isoxazol
A una solución de 3,0 gramos (10,56 mmoles) del compuesto B en 100 ml de etanol absoluto, se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la solución se calentó a reflujo durante tres horas. La mezcla se concentró a aproximadamente 10 ml y la solución se neutralizó usando bicarbonato sódico acuoso. La mezcla resultante se extrajo dos veces con 50 ml de éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 100 gramos de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 9:1 para dar 1,6 gramos (68%) del compuesto C en forma de un sólido blanco.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(3-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (0,45 gramos, 1,17 mmoles) y 0,058 gramos (0,05 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 20 ml de tolueno en atmósfera de argón, se añadieron 12 ml de una solución acuosa 2M de carbonato sódico seguido de 0,315 gramos (1,4 mmoles) del compuesto C en 12 ml de etanol al 95%. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre 50 gramos de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar 0,27 gramos (56%) del compuesto D en forma de una goma incolora.
E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(3-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto D (0,26 g, 0,54 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la combinación se calentó a reflujo durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo tres veces con 25 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron (0,21 gramos). Este material se purificó por HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna de ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0.1%) y disolvente A al 33% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas, se neutralizaron con una disolución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. Después se acidificó la solución hasta pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,13 gramos (61%) del compuesto del título.
P.f. 85-90ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S \cdot 0,26 H_{2}O:
Calculado: C, 60,04; H, 4,41; N, 10,50; S, 8,01;
Encontrado: C, 60,04; H, 4,30; N, 10,50; S, 8,15.
Ejemplo 17
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
56
A. 4-Bromobencenoacetamida
A una solución de 6 gramos (27,9 mmoles) de ácido 4-bromofenilacético en 200 ml de diclorometano en atmósfera de argón, se le añadieron 14 ml de una solución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano. A continuación se añadieron 4 gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se evaporó y se secó a vacío. El residuo se disolvió en 150 ml de metanol, y se añadieron 30 ml de hidróxido amónico acuoso al 28% a la mezcla. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y después se diluyó con 150 ml de agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 5,1 gramos (85%) del compuesto A.
B. 2-[(4-Bromofenil)metil]oxazol
Una mezcla del compuesto A (2 gramos, 9,34 mmoles) y carbonato de vinileno (0,9 gramos, 10,45 mmoles) en 6 gramos de ácido polifosfórico se calentó a 170ºC durante tres horas. El residuo se añadió a 100 ml de agua y se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 200 ml de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 2:1 para proporcionar 1,12 gramos (50%) del compuesto C en forma de sólido blanco.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,6 gramos (1,56 mmoles) del compuesto B del ejemplo 1 y 0,092 gramos (0,08 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 30 ml de tolueno en atmósfera de argón, se añadieron 15 ml de una solución acuosa 2M de carbonato sódico seguido de 0,45 gramos (1,87 mmoles) del compuesto B anterior en 15 ml de etanol al 95%. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre 200 ml de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar 0,72 gramos (93%) del compuesto C en forma de una goma incolora.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,7 gramos (1,41 mmoles) del compuesto C en 15 ml de etanol al 95%, se añadieron 15 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la combinación se calentó a reflujo durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron para proporcionar 0,41 gramos de una goma incolora. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna de ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0.1%) y el disolvente A al 23% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas, se neutralizaron con una disolución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. Después se acidificó la solución hasta pH 4 usando ácido clorhídrico diluido y el sólido blanco resultante se filtró y se secó para proporcionar 0,098 gramos (17%) del compuesto del título.
P.f. 65-70ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,80 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,27-8,02 (m, 10H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,99, 11,20, 34,67, 108,10, 127,54, 128,32, 128,92, 129,47, 130,82, 133,15, 133,44, 135,95, 137,91, 138,51, 139,37, 141,25, 154,69, 162,27, 163,42.
Ejemplo 18
(No es parte de la invención)
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
57
A. 1-(4-Bromofenil)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona
Se calentó a reflujo durante 20 horas una solución de 7,0 g (35,2 mmoles) de 4-bromoacetofenona en 7 ml del dietilacetal de N,N-dimetilformamida. Después la solución se diluyó con 100 ml de éter y se enfrió a 0ºC. El sólido cristalino amarillo se filtró y se secó para proporcionar el compuesto A (6,85 g, 77%).
B. 5-(4-Bromofenil)isoxazol
A una solución de 6,2 g (24,4 mmoles) del compuesto A en 70 ml de metanol a 0ºC se le añadió una solución de 3,31 g (29,27 mmoles) del ácido hidroxilamina-O-sulfónico en 20 ml de metanol durante un periodo de 3 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de una solución fría y saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y agua-hielo (200 ml). La mezcla resultante depositó 5,1 gramos de un sólido de color amarillo claro. La recristalización de este material en hexano/acetato de etilo proporcionó entonces 3,12 g (57%) del compuesto B en forma de un sólido blanquecino.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,56 gramos (1,46 mmoles) del compuesto 1 del ejemplo 1 y 0,081 gramos (0,07 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 25 ml de tolueno en atmósfera de argón, se añadieron 15 ml de una solución acuosa 2M de carbonato sódico seguido de 0,49 gramos (2,18 mmoles) del compuesto B en 15 ml de etanol al 95%. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre 50 gramos de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar 0,26 gramos (37%) del compuesto C en forma de una goma incolora.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-isoxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,25 gramos (0,52 mmoles) del compuesto C en 10 ml de etanol al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la combinación se calentó a reflujo durante 1 hora. Después la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron (0,21 gramos). Este material se purificó por HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 69% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0.1%) y el disolvente A al 31% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas, se neutralizaron con una disolución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. Después se acidificó la solución hasta pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco resultante se filtró y se secó para proporcionar 0,11 gramos (53%) del compuesto del título.
P.f. 85-90ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S \cdot 0,27 H_{2}O:
Calculado: C, 60,02; H, 4,42; N, 10,50; S, 8,01;
Encontrado: C, 60,16; H, 4,24; N, 10,36; S, 8,17.
Ejemplo 19 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroxi-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
58
A. Ácido 4-bromo-3-hidroxibenzoico
Se añadió lentamente durante dos horas bromo (58 gramos, 19 ml 0,36 moles) en ácido acético (50 ml) a una solución de ácido 3-hidroxibenzoico (50 gramos, 0,36 moles) en ácido acético (145 ml) con agitación a 15ºC. Después de la agitación a 15ºC durante una hora adicional y después a temperatura ambiente durante 17 horas, el sólido formado se filtró y se lavó con ácido acético (20 ml). El secado mediante la succión de aire a través del envase de filtro durante cuatro horas proporcionó 23,5 gramos (30%) del compuesto A.
B. Éster metílico del ácido 4-Bromo-3-hidroxibenzoico
A una solución del compuesto A (23,5 gramos, 0,11 moles) en metanol (350 ml) se le añadió ácido sulfúrico (concentrado, 9,4 ml). Después de calentar a reflujo durante 19 horas, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el pH se llevó hasta aproximadamente 4 con una disolución saturada de bicarbonato sódico. Después de evaporar el metanol, la solución restante se transfirió a un embudo de decantación. La extracción con éter (2 x 200 ml), el lavado con salmuera (50 ml) de las fases orgánicas combinadas, y el secado sobre sulfato de magnesio proporcionó 25 gramos del producto bruto después de la evaporación del disolvente. La recristalización a partir de éter/hexano proporcionó 13,3 gramos (53%) del compuesto B.
C. Éster metílico del ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico
Se añadieron sulfato de dimetilo (6,4 ml, 67 mmoles) y carbonato potásico (10 gramos) a una solución del compuesto B (13,3 gramos, 57 mmoles) en acetona (86 ml). Después de calentar a reflujo durante 19 horas, la reacción se enfrió, el precipitado se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a vacío para proporcionar 14,7 gramos del producto bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 50 mm de diámetro, acetato de etilo al 10%/hexano) proporcionó 13,9 gramos del compuesto C (100%).
D. Ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico
A una solución del compuesto C (19 gramos, 79 mmoles) en metanol (670 ml) se añadió hidróxido potásico (2N, 120 ml, 240 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5,5 horas, se añadió agua (100 ml) y se retiró el metanol a vacío. La solución restante se extrajo con cloruro de metileno y después se acidificó con ácido clorhídrico 6N hasta un pH 1,5. La extracción con cloruro de metileno (1 x 500 ml y 2 x 200 ml) proporcionó 17 gramos (93%) del compuesto D después de la evaporación del disolvente.
E. 4-Bromo-3-metoxibenzamida
Se calentó a 60ºC durante dos horas una solución del compuesto D (17 gramos, 73 mmoles) y dimetilformamida (0,3 ml) en cloruro de tionilo (18 ml, 3,5 moles). Después de evaporar la reacción a vacío y destilar azeotrópicamente con tolueno (dos veces), el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió lentamente a una solución concentrada de hidróxido amónico (95 ml) agitada enérgicamente. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un desecador a vacío durante toda la noche para dar 17 gramos (100%) del compuesto E.
F. 2-(4-Bromo-3-metoxifenil)oxazol
Se añadió ácido polifosfórico (18 gramos) al compuesto E (8,5 gramos, 37 mmoles) y la mezcla se calentó y se agitó hasta que se hizo homogénea. Se añadió carbonato de vinileno (3,2 gramos, 2,4 ml, 37 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 160ºC durante dos horas, tiempo durante el que la mezcla de reacción desprendió gas y se volvió negra y con aspecto de goma. Después de enfriar, se añadieron agua y éter, se mezcló y se decantó (tres veces). Las fases decantadas se filtraron a través de celita y el filtrado se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) e hidróxido sódico 1N (30 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio para dar el producto bruto después de la evaporación del disolvente. Cualquier sólido que quedara en el matraz de reacción y el lecho de filtro de celita se lavaron con diclorometano (3 x 10 ml) que después se lavó con hidróxido sódico 1N (30 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. Las dos partes del producto bruto sumaron 3,6 gramos. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 50 mm de diámetro, acetato de etilo al 30%/hexano) proporcionó 2,3 gramos (24%) del compuesto F.
P.f. 68,5-70,5ºC.
G. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-metoxi-N-(2-metoxietoximetil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto F (1,1 gramos, 4,4 mmoles) en tolueno (purgado con argón durante 20 minutos, 32 ml) se le añadió una solución del compuesto B del ejemplo 1 (2,3 gramos, 2,9 mmoles) en etanol (purgado con argón durante 20 minutos, 16 ml). A esta solución se le añadió una solución de carbonato sódico (1,0 gramos) en agua (purgada con argón durante 20 minutos, 16 ml) seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,28 gramos, 0,24 mmoles). Después de calentar a reflujo en atmósfera de argón durante 2 horas, la solución se enfrió y se vertió en salmuera (40 ml). La extracción con acetato de etilo (2 x 150 ml) y el secado de las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio proporcionó 4,1 gramos de producto bruto después de la evaporación del disolvente. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, diámetro de 50 mm, acetato de etilo al 40%/hexano) proporcionó 0,50 gramos (34%) del compuesto G.
H. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-metoxi-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se agitó a 90ºC una solución del compuesto G (0,45 gramos, 0,88 mmoles) en etanol (13,4 ml) y ácido clorhídrico 6N (13,4 ml). Después de 3,5 horas, el etanol se evaporó a vacío, y el residuo se transfirió a un embudo de decantación con diclorometano/agua. La extracción con diclorometano (2 x 50 ml) y el secado sobre sulfato de magnesio proporcionó 0,37 gramos (100%) del compuesto H después de la evaporación del disolvente.
I. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-hidroxi-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se añadió tribromuro de boro (1M en diclorometano, 6,2 ml, 6,2 mmoles) a una solución del compuesto H (0,33 gramos, 0,77 mmoles) en cloruro de metileno (27 ml) con agitación a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, se retiró el baño de refrigeración. Después de agitar durante un total de 2,5 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de decantación con diclorometano/agua. El pH se llevó a 3,5 con una solución saturada de bicarbonato sódico. La extracción con diclorometano (2 x 70 ml), y el secado sobre sulfato de magnesio proporcionó 0,68 gramos del producto bruto después de la evaporación del disolvente. La purificación mediante dos procesos de cromatografía ultrarrápida (sílice, 25 mm de diámetro, metanol al 6%/diclorometano y sílice, 15 mm de diámetro, acetato de etilo al 50%/diclorometano) proporcionó 60 mg (19%) del compuesto del título.
P.f. 111,0-115,0ºC.
Análisis calculado para C_{20}H_{17}N_{3}O_{5}S \cdot 0,15 C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,40 H_{2}O:
Calculado: C, 57,29; H, 4,43; N, 9,73; S, 7,42;
Encontrado: C, 57,30; H, 4,58; N, 9,37; S, 7,18.
Ejemplo 20 2-[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolcarboxamida 
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59 
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A. 2-(4-Bromofenil)-4-oxazolcarboxaldehído
Una mezcla del compuesto A del ejemplo 7 (810 mg, 3,40 mmoles), dióxido de selenio (1,89 gramos, 17 mmoles) y 6,8 ml de dioxano se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo 60:1 para dar el compuesto A (406 mg, 47%) en forma de un sólido amarillo claro.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(4-formil-2-oxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto B del ejemplo 1 (772 mg, 2,0 mmoles), el compuesto A (390 mg, 1,55 mmoles) en 15 ml de tolueno y 12 ml de etanol al 95% en atmósfera de argón, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (116 mg, 0,1 mmoles) seguido de 9 ml de carbonato sódico acuoso 2M. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 1 hora, la solución se enfrió y se diluyó con 80 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó, se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 3:2 para dar el compuesto B (290 mg, 37%) en forma de una goma incolora.
C. 2-[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolcarboxamida
Al compuesto B (285 mg, 0,56 mmoles) anterior y ácido sulfámico (108 mg, 1,11 mmoles) en 5,6 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, se añadió una solución enfriada con hielo de clorito sódico (101 mg, 1,11 mmoles) en 5,6 ml de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante tres minutos. Se añadió 50 ml de diclorometano y el líquido orgánico se lavó con 10 ml de salmuera, se secó y se concentró para dar lugar al ácido 2-[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolcarboxílico.
Al ácido 2-[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolcarboxílico y 0,014 ml de dimetilformamida en 5,6 ml de diclorometano, se añadió cloruro de oxalilo (2M en diclorometano, 0,56 ml, 1,11 mmoles), se agitó durante 0,5 horas y se concentró. A esta mezcla, se añadieron 10 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de hidróxido amónico concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos y se concentró. El líquido orgánico se lavó con 15 ml de agua y 15 ml de salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 1:4 para dar lugar al compuesto C (245 mg, 84% para las tres etapas) en forma de una goma incolora.
D. 2-[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil][1,1'-bifenil]-4-il]-4-oxazolcarboxamida
A una solución del compuesto C (240 mg, 0,46 mmoles) en 4,6 ml de acetonitrilo a 0ºC, se añadió cloruro de trimetilsililo (297 mg, 2,74 mmoles) seguido de yoduro sódico (410 mg, 2,74 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron 5 ml de agua y se realizó la extracción con 50 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se lavó con 5 ml de una disolución acuosa saturada de tiosulfato sódico y 5 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 37% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 63% (metanol al 90%, agua al 10%, tetrahidrofurano al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (122 mg, 61%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 195ºC (desc.)
Análisis calculado para C_{21}H_{18}N_{4}O_{5}S \cdot 0,23 H_{2}O:
Calculado: C, 57,00; H, 4,20; N, 12,66; S, 7,24;
Encontrado: C, 57,01; H, 4,10; N, 12,65; S, 7,18.
Ejemplo 21 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(formilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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60 
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A. 4-Bromo-3-metilbenzamida
A una solución de 10 gramos (46,5 mmoles) de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico en 200 ml de diclorometano en atmósfera de argón, se le añadieron 30 ml de una solución 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano. A continuación se añadieron 4 gotas de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se evaporó y se secó a vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de metanol, y se añadieron 25 ml de hidróxido amónico acuoso al 28% a la mezcla. La solución se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, y después se diluyó con 500 ml de agua. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 8,9 gramos (89%) del compuesto A.
B. 2-(4-Bromo-3-metilfenil)oxazol
Una mezcla del compuesto A (12 gramos, 56 mmoles) y carbonato de vinileno (6,5 gramos, 75,5 mmoles) en 25 gramos de ácido polifosfórico se calentó a 170ºC durante tres horas. El residuo después se añadió a 700 ml de agua y se extrajo tres veces con 250 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 200 g de gel de sílice usando diclorometano para proporcionar 6,7 gramos (50%) del compuesto B en forma de sólido blanco.
C. 2-[4-Bromo-3-(bromometil)fenil]oxazol
Se calentó a reflujo durante 8 horas una mezcla del compuesto B (6,5 gramos, 27,3 mmoles), N-bromosuccinimida (9,72 gramos, 54,6 mmoles) y peróxido de benzoílo (250 mg) en 250 ml de tetracloruro de carbono mientras que al mismo tiempo se iluminaba la solución con una lámpara solar. La mezcla se enfrió después y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 10 gramos de un sólido de color amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D. 2-Bromo-5-(2-oxazolil)benzaldehído
A una solución de 7 gramos del compuesto C bruto en 15 ml de dimetilsulfóxido anhidro en atmósfera de argón, se añadieron 5,5 gramos de N-óxido de trimetilamina anhidro (preparado como se describe en Soderguist y col., Tet. Letters, 27, 3961 (1986)) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 6 horas. Después se enfrió la mezcla, se añadió a 150 ml de hielo/agua y se extrajo tres veces con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 300 ml de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 8:1 para dar 2,2 gramos (46% para las dos etapas) del compuesto D en forma de un sólido blanco.
E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 2,3 gramos (6 mmoles) del compuesto B del ejemplo 1 y 0,3 gramos (0,26 mmoles) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en 40 ml de tolueno en atmósfera de argón, se añadieron 20 ml de una solución acuosa 2M de carbonato sódico seguido de 1,0 gramos (6,28 mmoles) del compuesto D en 20 ml de etanol al 95%. La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 200 ml de gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo 1:1 para dar 1,69 gramos (55%) del compuesto E en forma de una goma incolora.
F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 1,68 gramos (3,28 mmoles) del compuesto E en 30 ml de etanol al 95%, se le añadieron 30 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla después se concentró y se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo tres veces con 150 ml de acetato de etilo. Después los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron para proporcionar 1,46 gramos (90%) del compuesto F en forma de una goma incolora.
G. 2'-(Aminometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,28 gramos (0,66 mmoles) del compuesto F en 25 ml de metanol, se añadieron 5 gramos de acetato de amonio y 1 gramo de tamices moleculares de 3\ring{A} y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,42 gramos, 1,98 mmoles) y la mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales. La solución se filtró, se concentró a 10 ml, se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo tres veces con 25 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados después se lavaron una vez con agua, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 15 gramos de gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano para proporcionar 0,1 gramos (36%) del compuesto G en forma de un sólido blanco.
H. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(formilamino)metil)]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 0,06 gramos (0,14 mmoles) del compuesto G en 10 ml de diclorometano a 0ºC, se añadieron 0,02 gramos de anhídrido fórmico acético y 0,02 gramos de trietilamina. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano, se lavó con 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,1N y después con 20 ml de agua. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 56% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente A al 44% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas, se neutralizaron con solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando ácido clorhídrico diluido, y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,013 gramos (21%) del compuesto del título.
P.f. 105-109ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,87 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,89 (c AB, J = 4,1, 15,8 Hz, 1H), 4,50 (c AB, J = 7,6, 15,8 Hz, 1H), 6,63 (s a, 1H), 7,03-7,93 (m, 10H), 8,14 (s, 1H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,83, 10,90, 39,80, 108,68, 124,26, 124,95, 127,29, 128,18, 128,79, 129,77, 130,26, 130,26, 130,52, 132,19, 133,58, 137,44, 137,61, 138,42, 138,88, 139,58, 154,37, 161,53, 162,25.
Ejemplo 22 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metoxicarbonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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61 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metoxicarbonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto G del ejemplo 21 (75 mg, 0,18 mmoles) en 3,5 ml de tetrahidrofurano, se le añadió trietilamina (35 mg, 0,35 mmoles) seguido de cloroformiato de metilo (17 mg, 0,18 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron más trietilamina (18 mg, 0,18 mmoles) y cloroformiato de metilo (17 mg, 0,18 mmoles) y la reacción se agitó a 40ºC durante otras 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente A al 42% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 58% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 35%) en forma de un sólido
blanco.
P.f. 110-120ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O_{6}S \cdot 0,41 H_{2}O:
Calculado: C, 56,39; H, 4,69; N, 11,44; S, 6,54;
Encontrado: C, 56,11; H, 4,48; N, 11,19; S, 6,49.
Ejemplo 23 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-metilurea 
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62 
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A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-metilurea
Al compuesto G del ejemplo 21 (75 mg, 0,18 mmoles) en 7,1 ml de tetrahidrofurano, se le añadió isocianato de metilo (71 mg, 1,24 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente A al 46% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 54% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 45%) en forma de un sólido blanco.
P.f. > 150ºC, desc.
Análisis calculado para C_{23}H_{23}N_{5}O_{5}S \cdot 0,45 H_{2}O \cdot 0,2 CH_{2}Cl_{2}:
Calculado: C, 50,00; H, 4,83; N, 13,82; S, 6,33;
Encontrado: C, 54,57; H, 4,58; N, 13,61; S, 5,95.
Ejemplo 24 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metilsulfonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(metilsulfonil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto G del ejemplo 21 (75 mg, 0,18 mmoles) y trietilamina (54 mg, 0,53 mmoles) en 7,1 ml de tetrahidrofurano, se le añadió cloruro de metanosulfonilo (57 mg, 0,5 mmoles). La reacción se agitó a 45ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después se acidificó la mezcla a pH 5 con ácido acético glacial. La mezcla se extrajo con diclorometano. El líquido orgánico se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente A al 47% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 53% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 30%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 110-120ºC (amorfo).
Análisis calculado para C_{22}H_{22}N_{4}O_{6}S_{2} \cdot 0,14 CH_{3}COOH:
Calculado: C, 52,37; H, 4,45; N, 10,96; S, 12,56;
Encontrado: C, 52,43; H, 4,37; N, 10,76; S, 12,11.
Ejemplo 25 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]acetamida
64
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]acetamida
A una solución de 0,075 gramos (0,177 mmoles) del compuesto G del ejemplo 21 en 10 ml de diclorometano a 0ºC, se le añadió 0,019 gramos (0,19 mmoles) de anhídrido acético y 0,019 gramos de trietilamina. La mezcla después se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano y se lavó con 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 0,1N y después con 20 ml de agua. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 58% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente A al 42% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentró hasta un volumen de 10 ml. La solución se acidificó hasta pH 4 usando ácido clorhídrico diluido, y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,041 gramos (50%) del compuesto del título.
P.f. 105-107ºC.
Análisis calculado para C_{23}H_{22}N_{4}O_{5}S \cdot 0,42 H_{2}O:
Calculado: C, 58,27; H, 4,86; N, 11,82; S, 6,76;
Encontrado: C, 58,38; H, 4,71; N, 11,71; S, 6,93.
Ejemplo 26 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-fenilurea
65
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-fenilurea
Al compuesto G del ejemplo 21 (25 mg, 0,059 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano, se añadió isocianato de fenilo (56 mg, 0,47 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 33% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 56%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,82 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,99-4,38 (m, 2H), 6,06 (s a, 1H), 6,91-8,03 (m, 15H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,60, 11,81, 42,65, 109,39, 119,92, 123,29, 124,13, 127,10, 128,26, 129,61, 130,68, 130,79, 132,96, 134,80, 137,72, 139,56, 140,00, 140,25, 140,43, 155,63, 156,58.
Ejemplo 27 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-propilurea
66
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N'-propilurea
Al compuesto G del ejemplo 21 (20 mg, 0,047 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano, se añadió isocianato de propilo (36 mg, 0,424 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 100:4,5 para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 67%) en forma de un sólido amarillo claro.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,89 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 7,10-8,12 (m, 9H).
^{13}C-RMN (CD_{3}OD): \delta 6,57, 10,58, 11,62, 24,37, 42,91, 124,83, 125,06, 127,97, 129,10, 129,62, 130,34, 131,67, 133,11, 133,74, 139,83, 140,44, 140,87, 141,24, 141,96, 160,91, 162,99, 163,42.
Ejemplo 28 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilacetamida
67
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilacetamida
A una solución de 0,15 gramos (0,35 mmoles) del compuesto F del ejemplo 21 en 15 ml de diclorometano, metilamina (solución al 33% en etanol absoluto, 0,13 ml, 1,06 mmoles), se añadieron metilamina (solución al 33% en etanol absoluto, 0,13 ml, 1,06 mmoles), ácido acético glacial (0,12 gramos, 2 mmoles) y 1 gramo de tamices moleculares de 3 \ring{A}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,22 gramos, 1,06 mmoles) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La solución después se filtró, se lavó una vez con agua, se secó y se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se disolvió en 10 ml de diclorometano, y se añadieron 0,072 gramos (0,70 mmoles) de anhídrido acético y 0,071 gramos (0,70 mmoles) de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 58% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 42% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas, se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta un volumen de 10 ml. La solución se acidificó hasta pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,069 gramos (41%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
P.f. 105-115ºC.
Ejemplo 29 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]benzamida
68
A. N-[[2'-[[3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]benzamida
Al compuesto G del ejemplo 21 (70 mg, 0,17 mmoles) y cloruro de benzoílo (23 mg, 0,17 mmoles) en 3,3 ml de diclorometano, se añadió trietilamina (37 mg, 0,36 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 33% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 34%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 128-135ºC (amorfo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,91 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,16-4,76 (m, 2H), 7,13-8,13 (m, 14H).
Ejemplo 30 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetilpropanamida 
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69 
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A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetilpropanamida
Al compuesto G del ejemplo 21 (105 mg, 0,25 mmoles) y cloruro de trimetilacetilo (30 mg, 0,25 mmoles) en 4,9 ml de diclorometano, se añadió trietilamina (55 mg, 0,54 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 33% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 67% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 34%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 122-128ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,18 (s, 9H), 1,93 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,96-4,46 (m, 2H), 7,24-8,05 (m, 9H).
Ejemplo 31 Éster metílico del ácido 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico 
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70 
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A. Ácido 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Al compuesto F del ejemplo 21 (2,20 gramos, 5,20 mmoles) y ácido sulfámico (1,01 gramos, 10,39 mmoles) en 52 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, se añadió una solución enfriada con hielo de clorito sódico (940 mg, 10,39 mmoles) en 52 ml de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante dos minutos y después se diluyó con 150 ml de diclorometano. El líquido orgánico se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 43% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 57% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto A (503 mg, 22%) en forma de un sólido blanco.
B. Éster metílico del ácido 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Al compuesto A (258 mg, 0,59 mmoles) en 5,9 ml de THF a 0ºC, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (209 mg, 1,29 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se añadió 1 ml de metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron 3 ml de metanol adicionales y la mezcla se calentó a 50ºC durante una hora más. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 10 ml de HCl acuoso 0,5N y se agitó durante 10 minutos. Se añadieron 60 ml de acetato de etilo y el líquido orgánico se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 34% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 66% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (98 mg, 37%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 106-112ºC (amorfo). Rf = 0,54, gel de sílice, diclorometano/metanol 20:1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,84 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 7,27-8,62 (m, 10H).
Ejemplo 32 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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71 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título del ejemplo 31 (87 mg, 0,19 mmoles) en 1,9 ml de THF a 0ºC, se añadió bromuro de metilmagnesio (1,4M en tolueno/THF 75:25, 0,43 ml, 0,60 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió más bromuro de metilmagnesio (1,4M en tolueno/THF 75:25, 0,069 ml, 0,096 mmoles) y se agitó durante 10 minutos adicionales. La reacción se inactivó con agua-hielo y ácido acético (45 mg, 0,77 mmoles) y se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 37% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 63% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 46%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 112-118ºC (amorfo). Rf = 0,27, gel de sílice, diclorometano/metanol 20:1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,46 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,11-8,08 (m, 10H).
Ejemplo 33 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida
72
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida
Al compuesto G del ejemplo 21 (70 mg, 0,17 mmoles) y cloruro de isobutirilo (18 mg, 0,17 mmoles) en 3,3 ml de diclorometano, se añadió trietilamina (37 mg, 0,36 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 38% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 62% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (36 mg, 44%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 112-120ºC (amorfo). Rf = 0,31, gel de sílice, diclorometano/metanol 20:1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,13 (m, 6H), 1,93 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 4,04-4,43 (m, 2H), 6,56-8,40 (m, 11H).
Ejemplo 34 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
73
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
Al compuesto G del ejemplo 21 (40 mg, 0,094 mmoles) en 1,9 ml de diclorometano, se añadió trietilamina (19 mg, 0,19 mmoles) seguido por anhídrido trifluoroacético (20 mg, 0,094 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente A al 37% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 63% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 41%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 112-120ºC (amorfo). Rf = 0,31, gel de sílice, diclorometano/metanol 20:1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,94 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,03-4,56 (m, 2H), 7,06-8,06 (m, 10H).
Ejemplo 35 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)carbonil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
74
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)carbonil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto A del ejemplo 31 (124 mg, 0,28 mmoles) en 2,8 ml de THF a 0ºC, se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (101 mg, 0,62 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante dos horas, se añadió 1 ml de metilamina (40% en agua) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadieron 10 ml de HCl 1N y la mezcla se agitó durante tres minutos. La mezcla se extrajo con 50 ml de acetato de etilo y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó y concentró. El residuo se disolvió en 3 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se filtró. El filtrado se acidificó a pH<5 con bisulfato sódico, y después se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (80 mg, 63%).
P.f. 122-131ºC.
Rf = 0,11, gel de sílice, diclorometano/metanol 20:1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,89 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,76 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 6,53-8,16 (m, 11H).
Ejemplo 36 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
75
A. Ácido 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)[(2-metiletoxi)metil]amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Al compuesto E del ejemplo 21 (525 mg, 1,03 mmoles) y ácido sulfámico (199 mg, 2,05 mmoles) en 14,7 ml de tetrahidrofurano a 0ºC, se añadió una solución enfriada con hielo de clorito sódico (186 mg, 2,05 mmoles) en 14,7 ml de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante dos minutos y después se diluyó con 100 ml de diclorometano. El líquido orgánico se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto A en forma de una goma, que se usó sin purificación adicional.
B. Cloruro de 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)[(2-metiletoxi)metil]amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carbonilo
Al compuesto A y 0,026 ml de DMF en diclorometano, se añadió cloruro de oxalilo (2M en diclorometano, 1,3 ml, 2,6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró para dar el compuesto B.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metiletoxi)metil]-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla del compuesto B, 1H-1,2,3-triazol (71 mg, 1,03 mmoles) y carbonato potásico (936 mg, 6,8 mmoles) en 4,1 ml de sulfolano se calentó a 140ºC durante tres horas. La mezcla se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo/trietilamina 50:70:0,1 para dar lugar al compuesto C.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto C en 10 ml de etanol al 95%, se le añadieron 10 ml de HCl 6N. La mezcla se calentó a reflujo durante una hora y se concentró. El residuo se neutralizó a un pH de aproximadamente 5 con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 35% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1 %) y disolvente B al 65% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 12% para las cuatro etapas) en forma de un sólido blanco.
P.f. 108-113ºC (amorfo). Rf = 0,30, gel de sílice, diclorometano/metanol 20:1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,90 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 7,02-9,61 (m, 12H).
Ejemplo 37 y Ejemplo 38
(no son parte de la invención)
(Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
76
(E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
77
A. (Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metiletoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
y
B. (E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metiletoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A cloruro de benciltrifenilfosfonio (300 mg, 0,77 mmoles) en 7,7 ml de THF a -78ºC, se añadió n-butil litio (2M en pentano, 0,39 ml, 0,78 mmoles). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos antes de enfriar de nuevo a -78ºC. Se añadió a -78ºC el compuesto E del ejemplo 21 (304 mg, 0,59 mmoles) y la reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadieron 10 ml de agua y 40 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 2:1 para dar lugar a una mezcla de los compuestos A y B.
C. (Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
y
D. (E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de los compuestos A y B en 6 ml de etanol al 95%, se añadieron 6 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron 80 ml de acetato de etilo. El líquido orgánico se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando disolvente A al 22% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente B al 78% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto C, el compuesto del título del ejemplo 37 (73 mg, 19% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco.
P.f. 102-109ºC (amorfo). Rf = 0,32 (gel de sílice, diclorometano/metanol 20:1).
La columna de HPLC se eluyó con los mismos disolventes para proporcionar adicionalmente una mezcla, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano/metanol 100:2 para dar el compuesto D, el compuesto del título del ejemplo 38 (27 mg, 7% para las dos etapas) en forma de un sólido amarillo claro.
P.f. 109-116ºC (amorfo). Rf = 0,32 (gel de sílice, diclorometano/metanol 20:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) del compuesto del título del ejemplo 37: \delta 1,86 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 6,38-6,51 (m, J = 12,3 Hz, 2H), 6,60-7,98 (m, 15H).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) del compuesto del título del ejemplo 38: \delta 1,74 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 6,72-7,10 (m, J = 16,4 Hz, 2H), 7,17-7,98 (m, 15H).
Ejemplo 39 4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-il]metil]fenilacetamida
78
A. 4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-il]metil]fenilacetamida
A una solución de 0,20 gramos (0,47 mmoles) del compuesto G del ejemplo 21 en 15 ml de diclorometano, se añadió cloruro de 4-clorobenzoílo (0,082 gramos, 0,47 mmoles) y trietilamina (0,104 gramos, 1,03 mmoles). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 79% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 21% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando ácido acético glacial y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,033 gramos (12,5%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. 130-134ºC.
Ejemplo 40 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2-trimetilpropanamida
79
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2-trimetilpropanamida
A una solución de 0,25 gramos (0,59 mmoles) del intermedio formado en la preparación del compuesto A del ejemplo 28 en 10 ml de diclorometano, se añadió cloruro de pivaloílo (0,078 gramos, 0,65 mmoles) y trietilamina (0,131 gramos, 1,30 mmoles). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 75% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 25% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando una disolución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,036 gramos (12%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. 125-130ºC.
Ejemplo 41 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida
80
A. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida
A una solución de 0,25 gramos (0,59 mmoles) del intermedio formado en la preparación del compuesto A del ejemplo 28 en 10 ml de diclorometano, se añadió cloruro de benzoílo (0,10 gramos, 0,71 mmoles) y trietilamina (0,13 gramos, 1,3 mmoles). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando disolvente B al 68% (metanol al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y disolvente A al 32% (metanol al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando una disolución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,075 gramos (23%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. 132-140ºC.
Ejemplo 42 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución del compuesto E del ejemplo 21 (300 mg, 0,57 mmoles), tosilmetilisocianuro (112 mg, 0,57 mmoles) y carbonato potásico (95 mg, 0,69 mmoles) en 4 ml de metanol se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se absorbió previamente sobre celita y el polvo resultante se cargó sobre una columna de gel de sílice de 2,5 x 20 cm. La elución se realizó con un gradiente por etapas de 200 ml cada una de acetato de etilo : hexano, 50:50 a acetato de etilo en intervalos de 10%. Las fracciones puras se concentraron para dar lugar a 96 mg (30%) del compuesto A en forma de un aceite de color amarillo claro.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla del compuesto A (90 mg, 0,16 mmoles), HCl 6N (1,6 ml) y etanol (1,6 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, el disolvente se retiró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (75 ml) y una solución saturada de cloruro amónico (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron un sólido rosa. Los intentos para disolver este sólido en una solución saturada de NaHCO_{3} fueron insatisfactorios y la suspensión resultante se filtró y se lavó concienzudamente con agua. El secado a alto vacío proporcionó 30 mg (41%) del compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro.
P.f. 212-218ºC (desc.).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,56 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,34 (s, 1H).
Otros compuestos contemplados por la presente invención incluyen los siguientes compuestos:
1. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclopropanamida (véase Ejemplo 53);
2. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetil-N-(1-metiletil)propanamida (véase Ejemplo 43);
3. N-Ciclopropil-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetilpropanamida;
4. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetil-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamida (véase Ejemplo 46);
5. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-5-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
6. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
7. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-4-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
8. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (véase Ejemplo 47);
9. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[5-(1-metiletil)-2-oxazolil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
10. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[4-(1-metiletil)-2-oxazolil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
11. (E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metil-2-pentenil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
12. (Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metil-2-pentenil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
13. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metilpentil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
14. trans-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)ciclopropil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
15. cis-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)ciclopropil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
16. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
17. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-3''-(1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
18. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4''-(1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
19. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-metilpropoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (véase Ejemplo 56);
20. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletoxi)etil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida; y
21. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-[(1-metiletil)sulfonil]etil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
Los compuestos anteriores corresponden (según el número) a las siguientes estructuras:
82
83
84
85
86
87
Ejemplo 43 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-(1-metiletil)-2,2-dimetilpropanamida
88
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[[(1-metiletil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (150 mg, 0,35 mmoles), isopropilamina (0,09 ml, 1,06 mmoles), ácido acético (0,12 ml, 2 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (1 gramos) en 3,5 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (225 mg, 1,06 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua (25 ml) seguido de salmuera (25 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron 159 mg (96%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido de color tostado. (El compuesto del título contenía aproximadamente un 30% en moles de ácido acético).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
B. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-(1-metiletil)-2,2-dimetilpropanamida
Se añadió cloruro de pivaloílo (0,022 ml, 0,18 mmoles) a una solución del compuesto del título de la etapa (A) (75 mg, 0,16 mmoles) y trietilamina (0,050 ml, 0,36 mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 18 horas, se añadieron cantidades adicionales de cloruro de pivaloílo (0,022 ml, 0,18 mmoles) y trietilamina (0,050 ml, 0,36 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se concentró hasta sequedad. El aceite bruto se agitó durante 18 horas en una mezcla de 2 ml de metanol (MeOH) y 1 ml de una solución de K_{2}CO_{3} 0,5M. Esta mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y una solución saturada de KHSO_{4} (25 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 15 cm sobre gel de sílice eluído de la siguiente forma: 1 litro de MeOH al 5%/acetato de etilo (AcOEt); 1 litro de MeOH al 10%/AcOEt; 0,5 litros de MeOH al 15%/AcOEt y 0,5 litros de MeOH al 20%/AcOEt. Las fracciones menos polares puras se concentraron hasta dar un residuo sólido que se recristalizó con AcOEt/hexanos (Hex) para dar 35 mg (40%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido cristalino incoloro. P.f. 205-207ºC.
Ejemplo 44 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-(1-metiletil)propanamida
89
Las fracciones más polares obtenidas a partir de la purificación por cromatografía del ejemplo 43 se concentraron para proporcionar el producto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 145-155ºC (desc.).
Ejemplo 45 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
90
monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
91
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (150 mg, 0,35 mmoles), 2,2,2-trifluoroetilamina (0,085 ml, 1,06 mmoles), ácido acético (AcOH)(0,12 ml, 2 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (1 gramo) en 3,5 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (225 mg, 1,06 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua (25 ml) seguido de salmuera (25 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron un residuo de color amarillo claro. Este residuo se repartió entre éter (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron 170 mg (96%) del compuesto del título de este ejemplo en su forma de base libre como un aceite de color amarillo claro. La base libre se disolvió en éter y se añadieron aproximadamente 2 ml de HCl etéreo. El precipitado resultante se filtró y se secó para dar 160 mg (83%) de un polvo blanco. Se agitó rápidamente una porción de 45 mg de este polvo en éter durante 18 horas. La filtración y el secado proporcionaron 28 mg del monoclorhidrato del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. = 145-165ºC (desc.).
Ejemplo 46 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2,2-dimetilpropanamida
92
Se añadió cloruro de pivaloílo (0,035 ml, 0,25 mmoles) a una solución del monoclorhidrato del compuesto del título del ejemplo 45 (100 mg, 0,20 mmoles) y trietilamina (0,105 ml, 0,75 mmoles) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt (30 ml) y una solución saturada de KHSO_{4} (30 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de KHSO_{4} (30 ml) seguido de salmuera (30 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron un residuo bruto que se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 18 cm sobre gel de sílice usando AcOEt al 40%/Hex como la fase móvil. Las fracciones puras se concentraron hasta un sólido blanco que se recristalizó con AcOEt/Hex para proporcionar 76 mg (66%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido cristalino incoloro. P.f. 146-147ºC.
Análisis calculado para: C_{28}H_{29}F_{3}N_{4}O_{5}S:
C, 56,94; H, 4,95; N, 9,49;
Encontrado: C, 56,88; H, 4,89; N, 9,32.
Ejemplo 47 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
93
A. 2-Bromo-5-(2-oxazolil)bencenoacetonitrilo
A una solución en ebullición de 2-[4-bromo-3-(bromometil)fenil]oxazol (3,17 g, 10 mmoles, preparado como se describe en la etapa (C) del ejemplo 21) en 10 ml de EtOH al 95%, se añadieron porciones de KCN (1,04 gramos, 16 mmoles) en 2,5 ml de H_{2}O a través del condensador de reflujo. La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos, y se concentró. Se añadieron 100 ml de AcOEt y la mezcla se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 3:1 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (2,11 gramos, 80%) en forma de un sólido blanco.
B. Ácido 2-Bromo-5-(2-oxazolil)bencenoacético
El compuesto del título de la etapa (A) (500 mg, 1,9 mmoles) se añadió en una solución de 2 gramos de KOH en 10 ml de etanol al 95% (EtOH). La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se acidificó con una solución acuosa de NaHSO_{4} hasta pH<4, se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar lugar al compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido blanco.
C. Cloruro de 2-Bromo-5-(2-oxazolil)bencenoacetilo
Al compuesto del título de la etapa (B) y 0,048 ml de dimetilformamida (DMF) en 19 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió cloruro de oxalilo (2M en CH_{2}Cl_{2}, 2,38 ml, 4,75 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró para dar el compuesto del título de esta etapa en forma de una goma.
D. 2-[4-Bromo-3-(2-oxazolilmetil)fenil]oxazol
Una mezcla del compuesto del título de la etapa (C), 1H-1,2,3-triazol (144 mg, 2,1 mmoles) y K_{2}CO_{3} (1,3 gramos, 9,5 mmoles) en 3,8 ml de sulfolano se calentó a 140ºC durante tres horas. Después del enfriamiento, se añadieron 30 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con AcOEt/hexano 1:1. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 3:1 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (256 mg, 44% para las tres etapas).
E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 2-boro-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida (472 mg, 1,3 mmoles, preparado como se describe en la etapa (B) del ejemplo 1), el compuesto del título de la etapa (D) de este ejemplo (250 mg, 0,82 mmoles) en 8 ml de tolueno y 6,4 ml de EtOH al 95% en atmósfera de argón, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (95 mg, 0,082 mmoles) seguido de 4,8 ml de una solución acuosa 2M de carbonato sódico. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante cuatro horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de AcOEt. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de H_{2}O y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 1:2 para dar el compuesto del título de esta etapa (47 mg, 10%) en forma de una goma incolora.
Rf = 0,17, gel de sílice, hexano/AcOEt 1:2.
F. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (E) (46 mg, 0,081 mmoles) en 3 ml de EtOH al 95%, se añadieron 3 ml de HCl acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y el pH de la solución se ajustó a 8 usando una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después se volvió a acidificar la mezcla a pH 5 con una solución acuosa de NaHSO_{4}, se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 36% (MeOH al 10%, agua al 90%, ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%) y el disolvente B al 64% (MeOH al 90%, agua al 10%, ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (18 mg, 47%) en forma de un sólido blanco, p.f. 88-95ºC (amorfo).
Ejemplo 48 2'-(Cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
94
A. 2'-(Cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 2-boro-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida (522 mg, 1,36 mmoles, preparado como se describe en la etapa (B) del ejemplo 1), 2-bromo-5-(2-oxazolil)bencenoacetonitrilo (275 mg, 1,05 mmoles, preparado como se describe en la etapa (A) del ejemplo 47) en 10 ml de tolueno y 8 ml de EtOH al 95% en atmósfera de argón, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (121 mg, 0,105 mmoles) seguido de 6 ml de una solución acuosa 2M de carbonato sódico. La mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante cuatro horas, se enfrió y se diluyó con 50 ml de AcOEt. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de H_{2}O y 10 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 4:5 para dar el compuesto del título de esta etapa (235 mg, 43%) en forma de una goma incolora.
Rf = 0,43, gel de sílice, hexano/AcOEt 2:5.
B. 2'-(Cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (A) (230 mg, 0,44 mmoles) en 4,4 ml de CH_{3}CN a 0ºC, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 287 mg, 2,64 mmoles) seguido de NaI (396 mg, 2,64 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadieron 5 ml de H_{2}O y 50 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó con 5 ml de una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y 5 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 39% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 61% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (58 mg, 43%) en forma de un sólido blanco, p.f. 103-110ºC (amorfo).
Ejemplo 49 N-(1,1-Dimetiletil)-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acetamida
95
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-metoxietenil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (1,22 g, 3,56 mmoles) en 18 ml de tetrahidrofurano (THF) a -78ºC, se añadieron diisopropilamiduro de litio (LDA)/THF (1,5 M en ciclohexano, 2,73 ml, 4,09 mmoles). La mezcla se calentó a 0ºC y se agitó durante 20 minutos. Después la mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (910 mg, 1,78 mmoles, preparado como se describe en la etapa (E) del ejemplo 21) en 5 ml de THF. Se retiró el baño de refrigeración y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 15 minutos. Se añadió 30 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo tres veces con 50 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 5:7 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (873 mg, 91%) en forma de una goma incolora.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(formilmetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (A) (870 mg, 1,61 mmoles) en 20 ml de dioxano, se añadió una solución de p-toluensulfonato (TsOH) en 5 ml de H_{2}O. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento, se añadieron 100 ml de AcOEt y la fase orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1,5 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (535 mg, 63%) en forma de una goma incolora.
C. Ácido 2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acético
Al compuesto del título de la etapa (B) (300 mg, 0,57 mmoles) y H_{2}NSO_{3}H (111 mg, 1,14 mmoles) en 11,4 ml de THF a 0ºC, se añadió una solución enfriada con hielo de NaClO_{2} (103 mg, 1,14 mmoles) en 11,4 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 minutos. Se añadieron 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó y se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título de esta etapa, que era relativamente puro y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D. N-(1,1-Dimetiletil)-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acetamida
Al compuesto del título de la etapa (C) (85 mg, 0,16 mmoles) y 0,004 ml de DMF en 1,6 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió cloruro de oxalilo (2M en CH_{2}Cl_{2}, 0,20 ml, 0,40 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se concentró. Al residuo, se añadieron 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y terc-butilamina (t-BuNH_{2}, 69 mg, 0,94 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche, se diluyó con AcOEt, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:2 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (45 mg, 48%) en forma de una goma incolora.
E. N-(1,1-Dimetiletil)-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acetamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (D) (45 mg, 0,075 mmoles) en 3 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 41 mg, 0,38 mmoles) seguido de NaI (57 mg, 0,38 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (32 mg, 0,3 mmoles) y NaI (46 mg, 0,3 mmoles) por duplicado después de agitar durante 30 minutos y 1 hora. Se añadieron 3 ml de H_{2}O y 30 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 33% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 67% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (23 mg, 60%) en forma de un sólido blanco, p.f. 117-123ºC (amorfo).
Ejemplo 50 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-N,N-dimetil-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acetamida
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A. 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]-N,N-dimetil-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acetamida
Al ácido 2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acético (90 mg, 0,17 mmoles, preparado como se describe en la etapa (C) del ejemplo 49) y 0,008 ml de DMF en 3,3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió cloruro de oxalilo (2M en CH_{2}Cl_{2}, 0,21 ml, 0,42 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y se concentró. Al residuo se añadieron 3,3 ml de THF y 1 ml de una solución acuosa al 40% de dimetilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se concentró. Se añadieron 30 ml de AcOEt y el líquido orgánico se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (77 mg, 82%) en forma de una goma incolora.
B. 2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-N,N-dimetil-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acetamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) (77 mg, 0,135 mmoles) en 4,5 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 74 mg, 0,68 mmoles) seguido de NaI (101 mg, 0,68 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió en dos porciones una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (60 mg, 0,54 mmoles) y NaI (82 mg, 0,54 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla después se añadió a 5 ml de H_{2}O y 50 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 43% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 57% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (40 mg, 62%) en forma de un sólido blanco, p.f. 89-96ºC (amorfo).
Ejemplo 51 N-Ciclopropil-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida
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A. 2'-[(Ciclopropilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Después de agitar enérgicamente una mezcla de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (300 mg, 0,71 mmoles, preparada en la etapa (F) del ejemplo 21), ciclopropilamina (0,15 ml, 2,12 mmoles), AcOH (0,24 ml, 4 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (2 gramos) en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (450 mg, 2,12 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua (25 ml). El secado (MgSO_{4}/Na_{2}SO_{4}) y la concentración proporcionaron un residuo que se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 15 cm sobre gel de sílice usando 1000 ml de MeOH al 2,5%/CH_{2}Cl_{2} y 500 ml de MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} como la fase móvil. La concentración de las fracciones puras proporcionó 83 mg (25%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un polvo blanco.
B. N-Ciclopropil-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida
Se añadió cloruro de isobutirilo (0,022 ml, 0,21 mmoles) a una solución del compuesto del título de la etapa (A) (78 mg, 0,17 mmoles) y trietilamina (0,060 ml, 0,42 mmoles) en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de KHSO_{4} (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La resonancia magnética nuclear de protón (^{1}H-RMN) del residuo bruto indicó la presencia de "material bis-acilado" que resulta de la acilación de la sulfonamida. El material "bis-acilado" se descompuso para dar el producto deseado en su tratamiento con gel de sílice. La mayor parte del residuo se cargó en una columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice compactada con AcOEt : Hex, 6:4. Después de una hora, la columna se eluyó con 1000 ml de AcOEt/Hex, 6:4, 500 ml de AcOEt/Hex, 8:2 y 500 ml de AcOEt. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar un aceite amarillo que se trituró con hexano para dar 28 mg (31%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 110-120ºC.
Ejemplo 52 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(1-metiletil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
98
Se calentó a reflujo una suspensión de 71 mg de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[[(1-metiletil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (preparada como en la etapa (A) del ejemplo 43) en aproximadamente 3 ml de AcOEt. Se añadió MeOH gota a gota hasta que tuvo lugar la completa disolución. Se añadió hexano a la mezcla caliente hasta el punto de ligera turbidez. Después de enfriar hasta temperatura ambiente y de dejar reposar varias horas, los cristales se filtraron y se secaron para proporcionar 39 mg (55%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido cristalino incoloro.
P.f. 225-228ºC (oscurecido a 200ºC).
Ejemplo 53 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclopropanocarboxamida
99
Se añadió cloruro de ciclopropionilo (0,025 ml, 0,263 mmoles) a una solución del monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil) [1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (100 mg, 0,21 mmoles, preparado como en la etapa (A) del ejemplo 28) y trietilamina (0,090 ml, 0,63 mmoles) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt (20 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de KHSO_{4} (20 ml), agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 12 cm sobre gel de sílice usando AcOEt/Hex, 4:1 como la fase móvil. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 88 mg del material bis-acilado (como se ha visto en el ejemplo 51) en forma de un aceite. El aceite se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió Na_{2}CO_{3} 0,5M. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó con una solución saturada de KHSO_{4} y se extrajo con AcOEt (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice usando AcOEt como la fase móvil. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 33 mg (31%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 92-102ºC.
(Nota: Este compuesto existe como una mezcla de rotámeros \sim 3:1 en forma de una solución en CDCl_{3} a temperatura ambiente).
Ejemplo 54 Trifluoroacetato (1:1) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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100 
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Se añadió cianoborohidruro sódico (51 mg, 0,76 mmoles) a una solución del monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (138 mg, 0,254 mmoles, preparado como en el ejemplo 45) y una solución de formaldehído al 37% (0,21 ml, 2,54 mmoles) en 1,2 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente. Se observó un desprendimiento enérgico y exotérmico de gas. Después de enfriar la reacción de nuevo a temperatura ambiente, se añadieron 25 \mul de AcOH y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas. Después de repartir la mezcla de reacción entre AcOEt (30 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml), la fase acuosa se extrajo con AcOEt (15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 15 cm sobre gel de sílice, usando AcOEt/Hex 3:1 como la fase móvil. Las fracciones más puras se concentraron para proporcionar 88 mg del material parcialmente purificado. Una nueva purificación por cromatografía en una columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice, usando AcOEt/Hex, 1:1 como la fase móvil proporcionó poca purificación. Las fracciones más puras se concentraron y el residuo se sometió a HPLC preparativa (Caudal = 35 ml/min; columna ODS-120\ring{A} S10 de 30 x 500 mm, usando un gradiente por etapas desde MeOH al 69%/H_{2}O + TFA al 0,1% hasta MeOH al 85%/H_{2}O + TFA al 0,1% en incrementos de un 2% a intervalos de 5 minutos). Las fracciones puras se concentraron y se liofilizaron para proporcionar 41 mg (25%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 49-60ºC.
Ejemplo 55 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3,3,3-trifluoro-N-metilpropanamida 
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Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (EDC, 50 mg, 0,26 mmoles) a una solución del monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (100 mg, 0,21 mmoles, preparado como en la etapa (A) del ejemplo 28), N-metilmorfolina (0,80 ml, 0,73 mmoles), ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (33 mg, 0,26 mmoles), e hidroxibenzotriazol (HOBT, 40 mg, 0,26 mmoles) en DMF a 0ºC. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt (30 ml) y agua (30 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de KHSO_{4} (2 x 30 ml), agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 12 cm sobre gel de sílice usando 1000 ml de AcOEt/Hex, 3:1 y 500 ml de AcOEt como la fase móvil. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 49 mg (43%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 85-100ºC.
(Nota: Este compuesto existe como una mezcla de rotámeros \sim 2:1 en forma de una solución en CD_{3}OD a temperatura ambiente).
Ejemplo 56 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-metilpropoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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102 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(2-metilpropoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 5 equivalentes de 2-metil-1-propanol (102 mg, 0,275 mmoles) en 2 ml de DMF seca se añadieron 2,5 equivalentes de hidruro sódico al 60% (27,5 mg, 1,375 mmoles) en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas y después se añadió una solución de 2'-(bromometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (160 mg, 0,275 mmoles, preparada como en la etapa (B) del ejemplo 57) en 0,5 ml de DMF. Se añadió yoduro de tetrabutilamonio (3,7 mg, 0,1 mmoles) y la mezcla se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 8 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 20 ml), salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El material bruto se purificó sobre una columna con gel de sílice Merck eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano para dar 24 mg (15%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite incoloro. La reacción se repitió sobre 100 mg de 2'-(bromometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida para dar 18 mg (18%) del compuesto del título de esta etapa.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-metilpropoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución del compuesto del título de la etapa (A) (42 mg, 0,074 mmoles) en 0,4 ml de etanol y 0,4 ml de HCl 6N se calentó a reflujo (baño de 100ºC) durante 2,5 horas. La reacción se concentró hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico, agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó en una columna con gel de sílice de Merck eluyendo con acetato de etilo para dar 12 mg del producto en forma de un aceite incoloro. El residuo aceitoso se liofilizó con dioxano para dar 10 mg (30%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro, p.f. 86 a 98ºC.
Ejemplo 57 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(2-metilpropil)sulfonil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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103 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(hidroximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del aldehído N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (204 mg, 0,4 mmoles, preparado como en la etapa (E) del ejemplo 21) en 8 ml de metanol a 0ºC en atmósfera de argón se le añadió 1,1 equivalentes de borohidruro sódico (19 mg, 0,5 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas, y se añadieron 2 ml de una solución saturada de bisulfato sódico. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió hidróxido sódico 1N (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se evaporaron dando lugar a 195 mg (95%) del alcohol puro compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite incoloro.
B. 2'-(Bromometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) (190 mg, 0,37 mmoles) en 4 ml de DMF seca a 0ºC en atmósfera de argón se le añadió 1,5 equivalentes de tetrabromuro de carbono (182 mg, 0,548 mmoles), seguido de la adición de trifenil fosfina (144 mg, 0,548 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas, se diluyó con 20 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 20 ml), salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo : hexano (1:1) dando lugar a 165 mg (78%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite incoloro que solidificó al dejarlo reposar.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[[(2-metilpropil)tio]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de 5 equivalentes de 2-metil-1-propanotiol (125 mg, 1,39 mmoles) en 1 ml de DMF seca se le añadieron 2,5 equivalentes de hidruro sódico al 60% en atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas. Posteriormente se añadió una solución del compuesto del título de la etapa (B) (160 mg, 0,278 mmoles) en 1 ml de DMF. La reacción se agitó durante una hora, se diluyó con 15 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con cloruro de litio al 5% (2 x 30 ml), salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El material bruto se purificó sobre una columna de sílice Merck eluyendo con acetato de etilo al 40%/hexano para dar 118 mg (68%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite incoloro.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[[(2-metilpropil)sulfonil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (C) (110 mg, 0,188 mmoles) en 1 ml de metanol a 0ºC se le añadió una suspensión acuosa de oxona (347 mg, 0,564 mmoles) durante 10 minutos. Se mantiene la temperatura de la mezcla por debajo de 10ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 8 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó 112 mg (98%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite incoloro.
E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(2-metilpropil)sulfonil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una solución del compuesto del título de la etapa (D) (110 mg, 0,18 mmoles) en 1,75 ml de etanol y 1,75 ml de HCl 6N se calentó a reflujo (baño a 100ºC) durante 2,5 horas. La reacción se concentró hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico, agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó sobre una columna de sílice Merck eluyendo con acetato de etilo para dar 40 mg del producto en forma de un aceite incoloro. El residuo oleoso se liofilizó a partir de dioxano proporcionando 36 mg (38%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro, p.f. 82 a 95ºC.
Ejemplo 58 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-4-fluoro-N-metilbenzamida
104
Al monoclorhidrato de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (100 mg, 0,21 mmoles, preparado como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) y ácido 4-fluorobenzoico (29,5 mg, 0,21 mmoles) en 0,3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron trietilamina (43 mg, 0,42 mmoles) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (31,6 mg, 0,23 mmoles) y se continuó con 1,3-diisopropilcarbodiimida (29,3 mg, 0,23 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 31% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 69% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (60 mg, 51%) en forma de un sólido blanco, p.f. 125-135ºC (amorfo).
Ejemplo 59 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2-dimetilpropanamida
105
A una solución de 0,12 gramos (0,29 mmoles) de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (preparado como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,037 gramos (0,348 mmoles) de cloruro de isobutirilo y 0,065 gramos (0,638 mmoles) de trietilamina. La mezcla posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 68% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 32% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con bicarbonato sódico acuoso a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución posteriormente se acidificó a pH 4 usando bisulfato sódico acuoso y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,052 gramos (35%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de sólido blanco, p.f. 105-115ºC.
Ejemplo 60 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-fluoro-N-metilbenzamida 
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106 
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Al monoclorhidrato de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (25 mg, 0,053 mmoles, preparado como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28), se le añadió trietilamina (13,3 mg, 0,13 mmoles) seguido de cloruro de 2-fluorobenzoílo (8,3 mg, 0,053 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 29% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 71% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (20 mg, 68%) en forma de un sólido blanco, p.f. 127-137ºC (amorfo).
Ejemplo 61 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3-fluoro-N-metilbenzamida 
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Al monoclorhidrato de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (25 mg, 0,053 mmoles, preparado como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28), se le añadió trietilamina (13,3 mg, 0,13 mmoles) seguido de cloruro de 3-fluorobenzoílo (8,3 mg, 0,053 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 29% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 71% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (18 mg, 61%) en forma de un sólido blanco, p.f. 125-135ºC (amorfo).
Ejemplo 62 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[metil(2-metilpropil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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Después de agitar enérgicamente una mezcla de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-formil-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (100 mg, 0,24 mmoles, preparada como en la etapa (F) del ejemplo 21), isobutilmetilamina (0,087 ml, 0,71 mmoles), AcOH (0,08 ml, 1,34 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (670 mg) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (150 mg, 0,71 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se repartió entre AcOEt (40 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) seguido de salmuera (20 ml). El secado (Na_{2}SO_{4}) y la concentración proporcionaron un residuo que se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 12 cm sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas de 300 ml de CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} en incrementos del 1%. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 88 mg del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 90-100ºC. (Se forma espuma a 60ºC).
Ejemplo 63 4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida 
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A la 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (24,1 mg, 0,055 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) y ácido 4-clorobenzoico (7,8 mg, 0,05 mmoles) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió 4-dimetilaminopiridina (6,7 mg, 0,055 mmoles) seguido de 1,3-diisopropilcarbodiimida (6,9 mg, 0,055 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH, se neutralizó a pH>8 con una disolución acuosa de NaHCO_{3}, y se filtró. El filtrado se acidificó a pH<5 con NaHSO_{4}, y se filtró para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (18 mg, 62%) en forma de un sólido blanco, p.f. 122-132ºC (amorfo).
Ejemplo 64 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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110 
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Se añadió cianoborohidruro sódico (13 mg, 0,20 mmoles) a una mezcla del monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (55 mg, 0,10 mmoles, preparada como en el ejemplo 45), 100 mg de tamices moleculares de 3\ring{A} y acetaldehído (0,10 ml, 1,80 mmoles) en 1 ml de metanol a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de nailon. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre AcOEt (20 ml) y una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml), la fase acuosa se extrajo con AcOEt (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 6 cm sobre gel de sílice, usando AcOEt/Hex, 1:1 como la fase móvil. Las fracciones puras se concentraron hasta un aceite que se disolvió en aproximadamente 0,2 ml de MeOH. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla turbia se congeló. La liofilización proporcionó 24 mg (49%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 55-65ºC.
Ejemplo 65 2-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida 
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111 
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A una solución de 0,12 gramos (0,29 mmoles) de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 0,061 gramos (0,348 mmoles) de cloruro de 2-clorobenzoílo y 0,065 gramos (0,638 mmoles) de trietilamina. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 72% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 28% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,043 gramos (26%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 125-135ºC.
Ejemplo 66 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbencenoacetamida 
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112 
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A la N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (30 mg, 0,068 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) y ácido bencenoacético (8,5 mg, 0,062 mmoles) en 0,6 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (8,6 mg, 0,068 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 25% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 75% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (21 mg, 61%) en forma de un sólido blanco. P.f. 114-122ºC (amorfo).
Ejemplo 67 2,4-Dicloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida 
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A la N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (30 mg, 0,068 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) y ácido 2,4-diclorobenzoico (13,1 mg, 0,068 mmoles) en 0,68 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (9,5 mg, 0,075 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 20% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 80% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (20 mg, 48%) en forma de un sólido blanco. P.f. 134-142ºC (amorfo).
Ejemplo 68 Trifluoroacetato (1:1) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilfenilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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114 
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Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (42 mg, 0,10 mmoles), N-metilanilina (0,033 ml, 0,30 mmoles), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (350 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (65 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de nailon y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 12 cm sobre gel de sílice usando 1 l de AcOEt/Hex, 1:1 y 1 l de AcOEt/Hex, 3:1 como la fase móvil. La concentración de las fracciones puras y la conversión de la base libre a la sal HCl proporcionó un material de pureza insuficiente. El material se sometió a HPLC preparativa (Caudal = 35 ml/min.; columna ODS-120\ring{A} S-10 30 x 500 mm, usando un sistema isocrático de MeOH al 78%/H_{2}O + TFA al 0,1%). Las fracciones puras se concentraron y se liofilizaron para dar 27 mg (43%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de polvo blanco. P.f. 85-90ºC.
Ejemplo 69 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3,4-difluoro-N-metilbenzamida 
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A la N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (30 mg, 0,068 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) y ácido 3,4-difluorobenzoico (10,8 mg, 0,068 mmoles) en 0,68 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,1 ml de DMF, se le añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (9,5 mg, 0,075 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 19% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 81% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (22 mg, 56%) en forma de un sólido blanco. P.f. 122-128ºC (amorfo).
Ejemplo 70 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,\alpha,\alpha-trimetilbencenoacetamida 
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Al ácido \alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (16,4 mg, 0,1 mmoles) y 0,003 ml de DMF en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió cloruro de oxalilo (2M en CH_{2}Cl_{2}, 0,125 ml, 0,25 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y 15 minutos y se concentró. La mezcla, que contiene cloruro de \alpha,\alpha-dimetilbencenoacetilo, se disolvió en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}y se enfrió a 0ºC, y se añadieron N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (33 mg, 0,075 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) y trietilamina (23 mg, 0,225 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna ODS S10 usando el disolvente A al 18% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 82% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (20 mg, 46%) en forma de un sólido blanco, p.f. 130-138ºC (amorfo).
Ejemplo 71 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(fenilmetil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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Se añadió cianoborohidruro sódico (13 mg, 0,20 mmoles) a una mezcla del compuesto del título del ejemplo 45 (55 mg, 0,10 mmoles), 100 mg de tamices moleculares de 3\ring{A} y benzaldehído (0,05 ml, 0,5 mmoles) en 1 ml de metanol a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, se añadió más benzaldehído (0,25 ml, 2,5 mmoles), cianoborohidruro sódico (95 mg, 1,25 mmoles) y AcOH (0,05 ml). Después de 60 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La solución resultante se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}: agua, 1:1 (50 ml). La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice, usando AcOEt/Hex, 1:1 como la fase móvil. Las fracciones puras se concentraron hasta un aceite que se disolvió en aproximadamente 0,2 ml de MeOH. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla turbia se congeló. La liofilización proporcionó 34 mg (57%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 50-60ºC.
Ejemplo 72 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1-metiletoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(1-metiletoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución de isopropanol (0,104 g, 1,73 mmoles) en 2 ml de DMF, se añadió hidruro sódico (suspensión al 50% en aceite mineral, 0,033 g, 0,69 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió después el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (0,2 g, 0,346 mmoles) en 1 ml de DMF y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se añadió después a 50 ml de agua y la solución se extrajo tres veces con 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo obtenido de esta forma se purificó por cromatografía sobre 20 g de gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1 para dar 0,019 g (10%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1-metiletoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) (0,018 g, 0,032 mmoles) en 2,5 ml de etanol al 95%, se añadió 2,5 ml de HCl acuoso 6N y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentró después y se diluyó con 15 ml de agua y se extrajo con 3 x 15 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron después una vez con agua y se secaron y evaporaron para proporcionar 0,015 gramos de una goma incolora. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 75% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 25% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución se acidificó después a pH 4 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,006 gramos (40%) del compuesto del título de este ejemplo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,01 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,38 (c AB, J = 16,8, 11,2 Hz, 2H), 7,25-8,17 (m, 9H).
Ejemplo 73 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbencenopropanamida
119
A la N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (30 mg, 0,068 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) y ácido hidrocinnámico (10,3 mg, 0,068 mmoles) en 0,68 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,08 ml de DMF, se le añadió 1,3-diisopropilcarbodiimida (9,5 mg, 0,075 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 20% (MeOH al 10%, H_{2}0 al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 80% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (18 mg, 46%) en forma de un sólido blanco. P.f. 110-117ºC (amorfo).
Ejemplo 74 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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120 
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A. 3,3-Dimetil-2-pirrolidinona
A un matraz que contiene el clorhidrato del éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidincarboxílico (0,5 g, 2,34 mmoles, preparado como se describe en J. Chem. Res. (Synopsis)., 414-415 (1993)), se añadió HCl 1N en éter (15 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La solución se evaporó después y el residuo se secó a vacío para proporcionar 0,26 gramos (98%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma de color amarillo claro que solidificó al reposar.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) (0,035 g, 0,31 mmoles) en 2 ml de DMF, se añadió hidruro sódico (suspensión al 50% en aceite mineral, 0,015 g, 0,31 mmoles) y la mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió después el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (0,121 g, 0,21 mmoles) en 2 ml de DMF y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se añadió después a 50 ml de agua y la solución se extrajo con 3 x 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo obtenido de esta forma se purificó por cromatografía sobre 20 g de gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1 para dar 0,072 g (56%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) (0,072 g, 0,118 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo, se añadieron clorotrimetilsilano (0,1 g, 0,92 mmoles) y yoduro sódico (0,138 g, 0,92 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron porciones adicionales de clorotrimetilsilano (0,01 g, 0,092 mmoles) y yoduro sódico (0,014 g, 0,092 mmoles) y la mezcla se agitó durante una hora más. La mezcla se diluyó con 15 ml de agua y se extrajo con 3 x 15 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron después una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 71% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 29% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución se acidificó después a pH 4 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,019 gramos (51%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. > 200ºC (desc.).
Ejemplo 75 Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(4-metoxifenil)metilamino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
121
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (42 mg, 0,10 mmoles), N-metil-p-anisidina (42 mg, 0,30 mmoles), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (350 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (65 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice usando 1 l de AcOEt/Hex, 1:1 y 1 l de AcOEt/Hex, 3:1 como la fase móvil. La concentración de las fracciones más puras proporcionó un material de pureza insuficiente. El material se sometió a HPLC preparativa (Caudal = 35 ml/min.; columna ODS-120\ring{A} S-10 30 x 500 mm, usando un gradiente por etapas de MeOH al 60%/H_{2}O + TFA al 0,1% a MeOH al 68%/H_{2}O + TFA al 0,1% en incrementos del 2% a intervalos de 5 minutos). Las fracciones puras se concentraron y se disolvieron en aproximadamente 1 ml de MeOH. Se añadió HCl 1N (0,5 ml), seguido de 2 ml de agua. La mezcla se congeló y liofilizó para dar 38 mg (66%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 125-135ºC.
Ejemplo 76 Monoclorhidrato de 2'-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
122
A. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3-hidroxi-1-pirrolidincarboxílico
A una solución de 3-pirrolidinol (2,12 g, 24,33 mmoles) y trietilamina (4,3 ml, 31 mmoles) en 100 ml de metanol se añadió a temperatura ambiente Boc-anhídrido (BOC = terc-butoxicarbonilo) (5,31 g, 24,33 mmoles). Se observó una ligera exotermia. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se retiró el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre AcOEt (100 ml) y una solución saturada de KHSO_{4} (100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de KHSO_{4}(100 ml) y salmuera (100 ml). El secado (MgSO_{4}) y concentración proporcionaron 4,45 g (98%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite de color amarillo claro.
B. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3-oxo-1-pirrolidincarboxílico
Se añadió dimetilsulfóxido (DMSO, 1,56 ml, 22 mmoles) durante 15 minutos a una solución de cloruro de oxalilo (0,97 ml, 11 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a -60ºC. Después de agitar durante 15 minutos a -60ºC, el compuesto del título de la etapa (A) (1,87 g, 10 mmoles) se añadió gota a gota durante 15 minutos en forma de una solución en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Después de agitar durante 15 minutos a -60ºC, se añadió diisopropiletilamina (8,75 ml, 50 mmoles) durante 5 minutos. Después de agitar durante 15 minutos a -60ºC, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con una solución saturada de KHSO_{4} (2 x 100 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y salmuera (100 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron 1,87 g (99%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite de color amarillo claro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,49 (s, 9H), 2,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H).
C. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3,3-difluoro-1-pirrolidincarboxílico
Se añadió una solución del compuesto del título de la etapa (B) (0,74 g, 4 mmoles) en 1 ml de tolueno a una solución del trifluoruro de dietilaminoazufre (0,53 ml, 4 mmoles) en 1 ml de tolueno a 0ºC. Después de agitar durante una hora a 0ºC, y 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre hielo. Después de que se fundiera el hielo, la mezcla acuosa se extrajo con AcOEt (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 5 x 10 cm sobre gel de sílice usando Hex/AcOEt 9:1 como la fase móvil. Las fracciones puras se concentraron para proporcionar 0,47 gramos (58%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un líquido de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,47 (s, 9H), 2,30 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,68 (m, 2H).
D. Clorhidrato de la 3,3-difluoropirrolidina
Se añadió una solución del compuesto del título de la etapa (C) (0,42 g, 2 mmoles) en 5 ml de AcOEt a una solución saturada de HCl (g) en AcOEt (15 ml) a 0ºC. Después de agitar durante dos horas a 0ºC, la mezcla de reacción se purgó con N_{2}. La retirada de los productos volátiles al vacío proporcionó 301 mg (99% +, presencia de disolvente residual) del compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 2,57 (m, 2H), 3,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 14 Hz, 2H).
^{13}C-RMN (CD_{3}OD): \delta 34,1 (t, J_{C-CF2} = 25 Hz), 45,2, 51,7 (t, J_{C-CF2} = 35 Hz), 128,8 (t, J_{C-F} = 248 Hz).
E. Monoclorhidrato de 2'-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (55 mg, 0,13 mmoles), el compuesto del título de la etapa (C) de este ejemplo (57 mg, 0,40 mmoles), AcOH (0,054 ml) y tamices moleculares de 3\ring{A} (500 mg) en 1,2 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (87 mg, 0,40 mmoles). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice usando 1 l de AcOEt/Hex, 1:1 y 1 l de AcOEt/Hex, 3:1 como la fase móvil. La concentración de las fracciones más puras proporcionó un material de pureza insuficiente. El material se sometió a HPLC preparativa (Caudal = 35 ml/min.; columna ODS-120\ring{A} S-10 de 30 x 500 mm, usando un gradiente por etapas de MeOH al 44%/H_{2}O + TFA al 0,1% a MeOH al 56%/H_{2}O + TFA al 0,1% en incrementos del 2% a intervalos de 5 minutos). Las fracciones puras se concentraron y se disolvieron en aproximadamente 0,5 ml de MeOH. Se añadió HCl 1N (0,5 ml), seguido de 5 ml de agua. La mezcla se congeló y liofilizó para dar 48 mg (66%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 105-120ºC.
Ejemplos 77 a 139
Los compuestos de los ejemplos 77 a 139 presentan la estructura siguiente en la que, para cada compuesto, R* es el resto mostrado en la Tabla I siguiente.
123
Estos compuestos se prepararon robóticamente como sigue. A un vial que contiene un ácido R*-COOH (0,075 mmoles), se añadió una solución de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28 (32,9 mg, 0,075 mmoles) en 0,34 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,09 ml de DMF seguido de una solución de 1,3-diisopropilcarbodiimida en CH_{2}Cl_{2} (0,28 N, 0,320 ml, 0,09 mmoles). La mezcla de reacción se agitó con vórtex durante 3 minutos y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se cargó después sobre 1,5 gramos de una resina de intercambio aniónico fuerte ("SAX", amina cuaternaria) y se eluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y después con 10 ml de TFA al 3% en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al compuesto deseado.
TABLA I
124
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127
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129
130
131
132
133
134
135
Ejemplo 140 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[hidroxi(5-fenil-2-oxazolil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
136
A. 5-Feniloxazol
Una mezcla de tosilmetil isocianuro (5,86 g, 30 mmoles), benzaldehído (3,18 g, 30 mmoles) y K_{2}CO_{3} (6,22 g, 45 mmoles) en 60 ml de MeOH se calentó a reflujo durante dos horas y se concentró. Se añadieron 250 ml de AcOEt y la mezcla se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 15:1 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (2,5 g, 57%) en forma de un sólido blanco.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[hidroxi(5-fenil-2-oxazolil)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (A) (324 mg, 2,23 mmoles) en 9 ml de THF y 4,5 ml de Et_{2}O a -78ºC, se añadió n-BuLi (2M en pentano, 1,23 ml, 2,46 mmoles). Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la etapa (E) del ejemplo 21 (760 mg, 1,49 mmoles) en 3 ml de THF. La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 1:1,5 hexano/AcOEt para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (540 mg, 55%) en forma de una goma.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[hidroxi(5-fenil-2-oxazolil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) (200 mg, 0,305 mmoles) en 10,2 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 199 mg, 1,83 mmoles) seguido de NaI (274 mg, 1,83 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (199 mg, 1,83 mmoles) y NaI (274 mg, 1,83 mmoles) en tres partes y la reacción se agitó durante 5,5 horas adicionales. La mezcla se añadió a 5 ml de H_{2}O y 50 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 27% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 73% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (65 mg, 37%) en forma de un sólido blanco, p.f. 125-135ºC (amorfo).
Ejemplo 141 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(5-fenil-2-oxazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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137 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(fenoxitioxo)oxi](5-fenil-2-oxazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 140 (92 mg, 0,14 mmoles) en 1,4 ml de CH_{3}CN, se añadió clorotionoformiato de fenilo (169 mg, 0,98 mmoles) seguido de 4-dimetilaminopiridina (137 mg, 1,12 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron 20 ml de AcOEt y la mezcla se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1,5 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa en forma de una goma.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-[(5-fenil-2-oxazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Todo el material obtenido como compuesto del título de la etapa (A), hidruro de tributilestaño (114 mg, 0,39 mmoles) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (8 mg) en 3 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 3 horas. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1,5 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (26 mg, 29% para las dos etapas) en forma de una goma.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(5-fenil-2-oxazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) (26 mg, 0,041 mmoles) en 2 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 26,5 mg, 0,244 mmoles) seguido de NaI (35 mg, 0,244 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (26,5 mg, 0,244 mmoles) y NaI (35 mg, 0,244 mmoles) en tres partes y la reacción se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla se añadió después a 2 ml de H_{2}O y 25 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 21% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 79% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (13 mg, 58%) en forma de un sólido blanco, p.f. 120-128ºC (amorfo).
Ejemplo 142 Monoclorhidrato de 2'-[[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
138
A. Éster etílico del ácido \alpha,\alpha-difluorobencenoacético
Se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente una mezcla de etilfenilglioxalato (éster etílico del ácido \alpha-oxobencenoacético; 7,12 g; 40 mmoles) y trifluoruro de dietilaminoazufre (5,9 ml, 44 mmoles). Después de vertir la mezcla de reacción cuidadosamente sobre hielo y de que el hielo se fundiera, la mezcla resultante se extrajo con éter (200 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 75 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un líquido amarillo. La destilación a 75-80ºC y a una presión de 3-4 mm de Hg (400-533 Pa) proporcionó 6,04 gramos (75%) del compuesto del título de esta etapa en la forma de un líquido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 4,28 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,61 (m, 2H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 13,5, 62,8, 113,1 (t, J_{C-F} = 251 Hz), 125,1, 128,3, 130,7, 132,6 (t, J_{C-F2} = 25,5 Hz), 163,9 (t, J_{C-F2} = 35 Hz).
B.\alpha,\alpha-Difluorobencenoacetamida
Una solución del compuesto del título de la etapa (A) (6,00 g, 30 mmoles) en 50 ml de EtOH se saturó con NH_{3} anhidro. Se observó una reacción exotérmica. Después de agitar la mezcla de reacción durante 60 horas a temperatura ambiente, los productos volátiles se retiraron al vacío y el residuo sólido se recogió en una cantidad mínima de acetato de etilo caliente. Se retiró por filtración una pequeña cantidad de material insoluble y se añadió hexano al filtrado hasta que apareció una ligera turbidez. Después de enfriar a temperatura ambiente y dejar reposar varias horas, los cristales se filtraron y se secaron para proporcionar 4,68 gramos (91%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido cristalino incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,49 (m, 3H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 115,1 (t, J_{C-F} = 252 Hz), 125,8, 129,0, 131,4, 133,3 (t, J_{C-F2} = 25,5 Hz), 167,5 (t, J_{C-F2} = 25 Hz).
C.\beta,\beta-Difluorobencenoetanamina
Se añadió gota a gota borano-sulfuro de dimetilo (1,5 ml, 15,4 mmoles) durante 30 minutos a una solución del compuesto del título de la etapa (B) (1 g, 5,84 mmoles) en 6 ml de THF a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente y 2 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadieron cuidadosamente 3 ml de metanol durante 15 minutos. La solución se saturó con HCl (g) y la mezcla turbia se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente, 30 minutos a reflujo y 60 horas a temperatura ambiente. Después de retirar los productos volátiles al vacío, el residuo se repartió entre éter (50 ml) y HCl 1N (30 ml). La fase de éter se extrajo con HCl 1N (10 ml) y las fracciones acuosas combinadas se volvieron a lavar con éter (50 ml). Después de ajustar el pH a 8 con NaHCO_{3} sólido, se añadió NaOH 1N (1 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter (50 ml). Después de lavar con una solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml), la fase de éter se secó (MgSO_{4}) y se concentró para proporcionar 355 mg (39%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un líquido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,17 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 7,47 (m, 5H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 49,4 (t, J_{C-F2} = 30,8 Hz), 121,6 (t, J_{C-F} = 242,1 Hz), 125,2, 128,5, 130,0, 135,5 (t, J_{C-F2} = 26,4 Hz).
D. Monoclorhidrato de 2'-[[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (50 mg, 0,12 mmoles), el compuesto del título de la etapa (C) de este ejemplo (80 mg, 0,50 mmoles), AcOH (0,067 ml) y tamices moleculares de 3\ring{A} (500 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (109 mg, 0,50 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (10 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice usando 500 ml de AcOEt/Hex, 1:1 y 500 ml de AcOEt/Hex, 3:1 como la fase móvil. La concentración de las fracciones más puras proporcionó un material de pureza insuficiente. El material se sometió a HPLC preparativa (Caudal = 35 ml/min.; columna ODS-120\ring{A} S-10 de 30 x 500 mm, usando un gradiente por etapas de MeOH al 40%/H_{2}O + TFA al 0,1% a MeOH al 68%/H_{2}O + TFA al 0,1% en incrementos del 2% a intervalos de 5 minutos). Las fracciones puras se concentraron y se disolvieron en aproximadamente 0,25 ml de MeOH. Se añadió HCl 1N (0,25 ml), seguido de 2,5 ml de agua. La mezcla se congeló y liofilizó para dar 43 mg (60%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f. 122-135ºC.
Ejemplo 143 Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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139 
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A. 2'-(Bromometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (150 mg, 0,26 mmoles) en 0,65 ml de DMF, se añadió imidazol (106 mg, 1,56 mmoles) seguido de K_{2}CO_{3} (215 mg, 1,56 mmoles). La mezcla se agitó a 40ºC durante 3 horas, se diluyó con 10 ml de H_{2}O y se extrajo con 3 x 20 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron y concentraron para proporcionar el compuesto del título de esta etapa en forma de una goma.
B. Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) en 5,2 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 169 mg, 1,56 mmoles) seguido de NaI (231 mg, 1,56 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (169 mg, 1,56 mmoles) y NaI (231 mg, 1,56 mmoles) en tres partes y la reacción se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se añadió después a 3 ml de H_{2}O y 25 ml de AcOEt. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 50% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 50% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el producto que se trató con 1,04 ml de una solución acuosa de HCl 0,5 N y después se concentró para dar lugar al compuesto del título de este ejemplo (90 mg, 68% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco, p.f. 135-145ºC (amorfo).
Ejemplo 144 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(fenoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
140
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-(fenoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (100 mg, 0,17 mmoles) en 0,27 ml de DMF, se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 8,3 mg, 0,21 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla, fenol (18 mg, 0,19 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadieron 10 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con 3 x 20 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron y concentraron para dar el compuesto del título de esta etapa en forma de una goma.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(fenoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) en 6 ml de etanol al 95%, se añadieron 6 ml de HCl 6N. La reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas y se concentró. El residuo se neutralizó a un pH de aproximadamente 5 con NaHCO_{3}, se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:2 para dar el compuesto del título de este ejemplo (48 mg, 55% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco, p.f. 91-97ºC (amorfo).
Ejemplo 145 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(4-fenil-1-piperazinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
141
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (42 mg, 0,10 mmoles), 1-fenilpiperazina (46 \mul, 0,30 mmoles), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (350 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (65 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas de 200 ml de CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}en incrementos del 1%. Las fracciones puras se concentraron y se disolvieron en aproximadamente 0,5 ml de MeOH. Se añadió agua (2,5 ml) y la mezcla se congeló y liofilizó para dar 44 mg (79%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo de color blanco. P.f. 123-131ºC.
Ejemplo 146 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(3-fenilpropoxi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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142 
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A. 2-Bromo-5-(2-oxazolil)fenol
A una solución del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 19 (0,52 g, 2,05 mmoles) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC, se le añadió BBr_{3} (solución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 2,45 ml) y la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Se añadió una porción adicional de BBr_{3} (1,23 ml) y la mezcla se agitó 24 horas más a temperatura ambiente. Después la mezcla se añadió a 25 ml de agua y la solución se extrajo con 3 x 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo obtenido de esta forma se purificó por cromatografía sobre 25 g de gel de sílice usando hexano : AcOEt 3:1 para dar 0,48 gramos (98%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
B. 2-[4-Bromo-3-(3-fenilpropoxi)fenil]oxazol
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) (0,42 g, 1,75 mmoles) en 5 ml de DMF a 50ºC, se añadieron carbonato potásico anhidro (0,29 g, 2,09 mmoles) y 1-bromo-3-fenilpropano (0,52 g, 2,63 mmoles) y se agitaron durante 15 horas. Después se añadió la mezcla a 25 ml de agua y la solución se extrajo con 3 x 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo obtenido de esta forma se purificó por cromatografía sobre 25 g de gel de sílice usando hexano : AcOEt 3:1 para dar 0,32 g (51%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite de color amarillo claro.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-(3-fenilpropoxi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del éster pinacol N-[(2-metoxietoxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenosulfonamida (0,377 g, 0,81 mmoles) (preparado como se describe en la solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie ___ (Expediente nº HA689a), presentada el 21 de Enero, 1997 por Polniaszek y col., titulada "Methods for the Preparation of Biphenyl Isoxazole Sulfonamides", incorporada en la presente memoria como referencia, y en la sección "Preparation of Pinacol Ester" a continuación) y el compuesto del título de la etapa (B) (0,29 g, 0,81 mmoles) en 15 ml de tolueno, se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,047 g, 0,04 mmoles) seguido de 7 ml de una disolución acuosa 2M de carbonato sódico y 7 ml de EtOH al 95%. La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 2 horas y después se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 50 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con 100 ml de salmuera y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 50 ml de gel de sílice usando hexanos/AcOEt 1:1 para proporcionar 0,41 g (82%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
Preparación del éster pinacol
143
i. 2-Bromo-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)bencenosulfonamida
144
Se cargó con cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (150 g, 587 mmoles, disponible en el mercado) y piridina anhidra (150 ml) un matraz de tres bocas y 2 litros, equipado con un agitador mecánico en la parte de arriba, un embudo de adición de 250 ml y una línea de argón. La solución de color amarillo claro resultante se enfrió a -18ºC (temperatura interna) mediante un baño de hielo/sal. Se añadió gota a gota y con agitación una solución de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol (69,1 g, 616 mmoles, disponible en el mercado) en piridina anhidra (195 ml) a través de un embudo de adición en una hora. La temperatura de reacción interna no excedió -6ºC durante el transcurso de la adición. Después de la adición, se retiró el baño de hielo/sal y la mezcla de reacción después se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante una hora, y después se agitó a 40ºC durante 21 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de agua hielo (3 l) y celita (37,5 g). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se filtró y se lavó con agua (250 ml x 3). Se añadió al filtrado carbón (45 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se filtró a través de un lecho de celita. El lecho de celita se lavó con agua (500 ml x 3). El filtrado se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl frío (6N, 750 ml) con agitación enérgica durante 2 horas. Tuvo lugar la precipitación del producto y la mezcla se agitó durante otra hora después de la adición de HCl.
La mezcla se filtró, el sólido se lavó con agua fría (750 ml x 4), y se secó por succión durante tres días. El compuesto del título de esta etapa i se obtuvo en forma de un sólido blanco amarillento (171 g) con un rendimiento del 88% (porcentaje del área en HPLC = 97,4%).
Cromatografía en capa fina (TLC): Rf = 0,47.
(Gel de sílice de Whatman; acetato de etilo (AcOEt) : hexanos 1:1; visualización por CAM o UV).
Preparación alternativa para el compuesto del título de esta etapa i
Se cargó un matraz de tres bocas y un litro con cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (50 g, 196 mmoles) y 1,2-dicloroetano anhidro (125 ml) en atmósfera de argón. La solución incolora resultante se enfrió a 0ºC y se añadió piridina anhidra (40 ml, 396 mmoles), seguido de la adición de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol (24,1 g, 196 mmoles) en forma de un sólido. Después de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 21 horas, dando lugar a una mezcla de reacción bruta que contiene el compuesto del título de esta etapa i.
ii. 2-Bromo-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida
Se cargó un matraz de tres bocas y un litro, equipado con un agitador mecánico, con carbonato potásico (130,5 g, 944 mmoles) y dimetilformamida anhidra (DMF, 286 ml) en atmósfera de argón. La mezcla heterogénea se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. El compuesto del título de la etapa i (125 g, 378 mmoles) se añadió en forma de sólido. La mezcla se agitó de nuevo durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a través de un embudo de adición cloruro de metoxietoximetilo (MEMCl, 47,5 ml, 415,8 mmoles) durante 40 minutos.
Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos. La reacción se controló mediante HPLC.
La mezcla de reacción se diluyó con la adición de acetato de etilo (400 ml), se agitó durante 5 minutos y se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (200 ml x 2) y hexanos (250 ml x 2). El filtrado se trató con carbón (25 g), se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se filtró a través de un lecho de celita. El lecho de celita se lavó con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases de acetato de etilo se combinaron y lavaron con Na_{2}CO_{3} (1M, 500 ml). Tuvo lugar la precipitación en la fase acuosa. Se detuvo mediante la adición de agua (750 ml). La fase acuosa se separó y se desechó. La fase orgánica se lavó con agua (750 ml), salmuera (500 ml x 2), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un semi-sólido de color amarillento (157,3 g, balance de masas del 99%).
El residuo se disolvió en etanol (125 ml) y se dejó en un congelador (0ºC) durante 20 horas. Tuvo lugar la cristalización. El sólido se filtró y se secó por succión. El compuesto del título de esta etapa ii se obtuvo en forma de un sólido blanco amarillento (rendimiento del 75,65%, porcentaje de área de HPLC = 98,2%). TLC: Rf = 0,55 (gel de sílice de Whatman; AcOEt : hexanos/1:1; visualización por CAM o UV).
Preparación alternativa para el compuesto del título de esta etapa ii
La mezcla de reacción obtenida mediante el procedimiento alternativo para la preparación del compuesto del título de la etapa i se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida en un rotavapor para dar un aceite espeso de color oscuro (102 g) a 40ºC. El aceite oscuro (98 g, 188 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (240 ml). Se añadió diisopropiletilamina (97 ml, 4 equivalentes) seguido de la adición gota a gota de cloruro de metoxietoximetilo (25,7 ml, 225,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida en un rotavapor para dar un aceite espeso, que se disolvió en AcOEt (400 ml) y se añadió carbón (10 g). La mezcla de carbón se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró a través de un lecho de celita. El lecho de celita se lavó con AcOEt (100 ml x 3) y hexanos (200 ml x 2). El filtrado se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (100 ml x 2), HCl (0,5 N, 100 ml x 2), agua (100 ml x 2) y salmuera (100 ml x 2), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite espeso (64,9 g, balance de masas del 83%).
El aceite espeso se disolvió en etanol (EtOH, 65 ml), se enfrió a 0ºC con un baño de hielo, se le añadió producto para facilitar su precipitación y se agitó a 0ºC durante 6 horas. Tuvo lugar la cristalización. El sólido se filtró y se secó por succión. El compuesto del título de esta etapa ii se obtuvo en forma de un sólido amarillento (rendimiento global del 62%, porcentaje de área de HPLC = 98,2%).
TLC: Rf = 0,55 (gel de sílice de Whatman; AcOEt : hexanos/1:1; visualización: CAM o UV).
iii. 2-Boro-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida
Se cargó un matraz seco, de fondo redondo, de 1 litro y de tres bocas equipado con un agitador mecánico en la parte de arriba, adaptador de gases, termopar y septum, con el compuesto del título de la etapa ii (40,0 g, 95,4 mmoles), y después se desgasificó concienzudamente y se situó en atmósfera de argón. Se añadió tetrahidrofurano (THF, 185 ml) mediante una jeringa y la mezcla se enfrió a aproximadamente -100ºC (temperatura interna). Se añadió gota a gota n-butil litio (n-BuLi, 42,5 ml, 101 mmoles, 2,38 M en hexanos) durante un periodo de 16 minutos, mientras se mantenía la temperatura interna entre -97ºC y -101ºC. La solución de color amarillo-naranja pálido se agitó aproximadamente entre -98ºC y -101ºC durante 16 minutos más.
Se añadió gota a gota trimetilborato (16,0 ml, 140,9 mmoles) en THF (24 ml) durante 14,5 minutos, mientras se mantenía la temperatura interna entre -96ºC y -99ºC. La mezcla se agitó durante aproximadamente 44 minutos entre aproximadamente -93ºC y -101ºC, y 39 minutos más entre aproximadamente -93ºC y -72ºC. Se añadió HCl (3,0 N, 120 ml, 360 mmoles) a la reacción (la solución experimentó exotermia a aproximadamente -7ºC) y se agitó durante 20 minutos (-7ºC a +6ºC). Las dos fases se separaron en un embudo de decantación, y la fase acuosa se lavó con tolueno (3 x 120 ml) y t-butil metil éter (MTBE, 3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (4 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró en un rotavapor hasta un volumen de aproximadamente 100 ml que contenía el compuesto del título de esta etapa iii (porcentaje de área de HPLC = 97,7%).
Preparación alternativa del compuesto del título de esta etapa iii
Un matraz de tres bocas y 500 ml equipado con una barra de agitación se cargó con el compuesto del título de la etapa ii (20,0 g, 47,7 mmoles) y se purgó con argón durante 0,5 horas. Se añadió THF anhidro (200 ml) mediante una jeringa y el matraz se enfrió a -78ºC en un baño de acetona/hielo seco. Se añadió mediante un embudo de adición fenil litio (PhLi, 37,1 ml, 48,2 mmoles, 1,3 M en ciclohexano-éter, valorado de acuerdo con J. Organomet. Chem., 186, 155 (1980), y se determinó que fuera 1,3 M) durante el transcurso de 25 minutos. La velocidad de adición del PhLi fue tal que la temperatura interna de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de -75ºC. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos después de lo cual se añadió gota a gota mediante una cánula una solución de trimetilborato (10,8 ml, 95,4 mmoles) en THF (5 ml) a la mezcla de reacción durante 15 minutos. La solución de trimetilborato/THF se enfrió en un baño de hielo-agua antes de la adición. La velocidad de adición se mantuvo de forma tal que la temperatura interna de la mezcla de reacción no superara los -73ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 0,5 horas, y después se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución de ácido acético (15 ml) en THF (10 ml). La solución acidificada se agitó a -78ºC durante 10 minutos después de lo cual se calentó la solución a 0ºC. A esto se añadió gota a gota HCl 1N (25 ml). (El HCl 1N se preparó por dilución de 42 ml de HCl 12N en 500 ml de agua). El ácido en exceso se añadió para asegurar la inactivación completa. La solución de HCl se enfrió previamente en un baño hielo/agua antes de la adición). La mezcla de reacción se dejó después calentar a temperatura ambiente y se extrajo con t-butil metil éter (TBME, 4 x 250 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron con una disolución acuosa de NaOH 0,5N (4 x 25 ml). Las fases acuosas se combinaron y se extrajeron de nuevo con TBME (1 x 100 ml). El extracto acuoso se enfrió a 0ºC y el pH se ajustó a 2,0 (con un medidor de pH) mediante la adición gota a gota de HCl 6N con agitación rápida. La solución acidificada se extrajo con TBME (4 x 250 ml), las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4} anhidro. La suspensión se filtró y la solución se concentró para dar el ácido bórico compuesto del título de esta etapa iii en forma de un aceite de color marrón pálido (17,1 g, 93%, porcentaje de área de HPLC = 88%).
Condiciones de HPLC: Columna-YMC ODS-A, 6 X 250 mm; Controlado a 233 nm; Caudal-1,5 ml/min; Disolvente A (%): H_{2}O/MeOH/H_{3}PO_{4} 90:10:0,2; Disolvente B(%): H_{2}O/MeOH/H_{3}PO_{4} 10:90:0,2; Gradiente: 40% de B a 100% de B, gradiente lineal durante 10 minutos, 100% de B durante 5 minutos, 40% de B durante 4 minutos; Tiempo de retención para el compuesto del título de esta etapa iii = 8,3 minutos.
iv. Éster pinacol
La mezcla de la etapa iii se diluyó con tolueno (170 ml) para llevar el volumen total hasta aproximadamente 270 ml, y el matraz se equipó con una trampa Dean-Stark y una barra magnética de agitación. Se añadió pinacol (11,6 g, 98,2 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante aproximadamente 1,25 horas. Se drenó agua de la trampa Dean-Stark y el éster pinacol del título de esta etapa iv se obtuvo en solución. (Conversión al 98%, porcentaje de área de HPLC = 93,6%).
Columna de HPLC de fase inversa: YMC-Pack ODS-A, 150 X 6 mm; S-5 mm, 120A y controlado a 233 nm; Disolvente A (%): H_{2}O/MeOH/H_{3}PO_{4} 90:10:0,2; Disolvente B(%): H_{2}O/MeOH/H_{3}PO_{4} 10:90:0,1;
Caudal: 100 ml por minuto; Gradiente: 40% de B a 100% de B, en 10 minutos. Tiempo de espera: 5 minutos a 100% de B. Se reduce a 40% de B y se mantiene durante 5 minutos. Tiempo de retención para el producto del título de esta etapa iv = 11,5 minutos.
Preparación alternativa del compuesto del título de esta etapa iv
El ácido bórico obtenido en el procedimiento alternativo para la preparación del compuesto del título de la etapa iii (17,1 g, 44,5 mmoles) se disolvió en una solución de tolueno anhidro (425 ml) y pinacol (5,51 g, 46,7 mmoles). El matraz se situó en un baño de aceite y se calentó a 120ºC durante 2 horas (nota: la reacción se completó en los primeros 40 minutos) y se retiró continuamente agua mediante el uso de una trampa Dean-Stark (matraz y trampa cubiertos por una lámina metálica; la mezcla alcanzó la ebullición rápidamente en aproximadamente 0,5 horas) y un condensador. El análisis de una alícuota (tratada repetidas veces mediante destilación azeotrópica con CDCl_{3}) por HPLC indicó que había tenido lugar la conversión completa del material de partida ácido bórico para dar lugar al compuesto del título de esta etapa iv. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar el compuesto del título de esta etapa iv en forma de una solución en tolueno, porcentaje de área de HPLC = 86%. Se asumió un rendimiento del 100% para la conversión del ácido bórico en el éster pinacol. Tiempo de retención del compuesto del título de esta etapa iv = 12,4 minutos (usando condiciones de HPLC descritas para el material de partida ácido bórico).
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(3-fenilpropoxi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (C) (0,36 g, 0,58 mmoles) en 12 ml de EtOH al 95%, se añadieron 12 ml de HCl acuoso 6N y se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla se diluyó después con 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron después una vez con agua y se secaron y evaporaron para proporcionar 0,36 g de una goma incolora. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 89% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 11% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y después el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,181 g (59%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido de color blanco. P.f. 80-90ºC.
Ejemplo 147 Monoclorhidrato de 2'-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
145
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (42 mg, 0,10 mmoles), indolina (34 \mul, 0,30 mmoles), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (350 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (65 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 10 cm sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas de 200 ml de CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}en incrementos del 1%. Las fracciones más puras se concentraron y proporcionaron material de pureza insuficiente. El material se sometió a HPLC preparativa [Caudal = 35 ml/min.; Columna ODS-120\ring{A} s-10 de 30 x 500 mm, usando un procedimiento isocrático (MeOH al 85%/H_{2}O + 0,1 TFA)]. Las fracciones puras se concentraron y se disolvieron en aproximadamente 0,5 ml de MeOH. Se añadió HCl 1N (0,5 ml), seguido de 2,5 ml de agua. La mezcla se congeló y liofilizó para dar 43 mg (77%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido de color blanquecino. P.f. 130-140ºC.
Ejemplo 148 2'-[([1,1-bifenil]-4-iloxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
146
A. 2'-[([1,1'-Bifenil]-4-iloxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (60 mg, 0,10 mmoles) en 0,21 ml de DMF, se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 5 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla, 4-fenilfenol (20 mg, 0,11 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. Se añadieron 10 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo tres veces con 20 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron y concentraron para dar el compuesto del título de esta etapa en forma de una goma.
B. 2'-[([1,1-Bifenil]-4-iloxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) en 3 ml de EtOH al 95%, se añadieron 3 ml de HCl 6N. La reacción se calentó a reflujo durante una hora y 10 minutos y se concentró. El residuo se neutralizó a pH>8 con NaHCO_{3}, y después se acidificó a pH 5 con una solución acuosa de NaHSO_{4}, y se extrajo con 3 x 20 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt/AcOH 70:30:0,25 para dar lugar al compuesto del título de este ejemplo (45 mg, 75% de rendimiento para las dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo claro. P.f. 95-105ºC (amorfo).
Ejemplo 149 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil-N-metil[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
147
Al compuesto del título de la etapa (A), ejemplo 28 (23 mg, 0,053 mmoles) y cloruro de 4-bifenilcarbonilo (11,4 mg, 0,053 mmoles) en 0,53 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se añadió trietilamina (10,6 mg, 0,11 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 20% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 80% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (19 mg, 58%) en forma de un sólido blanco, p.f. 137-146ºC (amorfo).
Ejemplo 150 Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
148
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-[(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón una solución de 2-fenilimidazol (28,8 mg, 0,2 mmoles) en 0,5 ml de THF seco y se añadió hidruro sódico al 60% (8 mg, 0,18 mmoles). Se añadió una solución del compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (58 mg, 0,1 mmoles) en 0,25 ml de THF y la mezcla se agitó durante una hora a 0ºC y se comprobó por TLC (sílice, AcOEt/hexano 1:1) que sólo había material de partida presente. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora (sólo había material de partida presente). Se añadió DMF (aproximadamente dos gotas) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La cromatografía TLC ya no mostraba el material de partida. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt (3 x 10 ml). El extracto combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}anhidro y se evaporó dando lugar al producto bruto en forma de un aceite incoloro. La purificación sobre una columna de gel de sílice Merck eluyendo con AcOEt dio lugar a 56 mg (86%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido incoloro.
B. Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó a 90ºC durante tres horas una solución del compuesto del título de la etapa (A) (90 mg, 0,14 mmoles) en 1,5 ml de HCl 6N y 1,5 ml de etanol. La reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y AcOEt. La fase de AcOEt se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para dar la mezcla bruta en forma de un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice Merck eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} proporcionando una mezcla de tres componentes. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna ODS-120 S-10 de 30 x 500 mm con un caudal de 35 ml/min. Se usó un gradiente por etapas desde 42 hasta 52% en incrementos del 2% a intervalos de 5 minutos con un sistema de disolvente de MeOH/agua + TFA al 0,1%. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se evaporaron hasta sequedad dando lugar a 22 mg del producto puro en forma de la sal de TFA (24%). La sal de TFA se disolvió en 0,5 ml de MeOH y se añadió 1 ml de HCl 1N y la mezcla se evaporó hasta sequedad proporcionando la sal HCl en forma de un sólido incoloro. El material se liofilizó con dioxano/agua para dar 14 mg (17%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco, p.f. 160-180ºC.
Ejemplo 151 2'-[(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
149
A. 2'-[(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (0,08 g, 0,14 mmoles) en 1 ml de DMF, se añadió ftalimida potásica (0,031 g, 0,166 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla después se añadió a 25 ml de agua y la solución se extrajo con 2 x 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo obtenido de esta forma se purificó por cromatografía sobre 20 g de gel de sílice usando hexano/AcOEt 2:1 para proporcionar 0,051 g (57%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
B. 2'-[(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) (0,05 g, 0,087 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron clorotrimetilsilano (0,019 g, 0,17 mmoles) y yoduro sódico (0,026 g, 0,17 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron porciones adicionales de clorotrimetilsilano (0,019 g, 0,17 mmoles) y yoduro sódico (0,026 g, 0,17 mmoles) y la mezcla se agitó durante una hora más. La mezcla se diluyó con 15 ml de agua y se extrajo con 3 x 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron después una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 75% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 25% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando bisulfato sódico acuoso y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,026 g (54%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 120-130ºC.
Ejemplo 152 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
150
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (43 mg, 0,10 mmoles), tetrahidroquinolina (38 \mul, 0,30 mmoles), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (400 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (64 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de 2,5 x 12 cm sobre gel de sílice usando 1000 ml de AcOEt/Hex, 1:1 y 500 ml de AcOEt como la fase móvil. La concentración de las fracciones más puras proporcionó 48 mg (89%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 98-108ºC.
Ejemplo 153 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(1-metiletil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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151 
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A. Clorhidato de 2,2,2-trifluoro-N-(1-metiletil)etanamina
Después de agitar enérgicamente una mezcla de acetona (1,10 ml, 15 mmoles), clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (1 g, 7,4 mmoles), AcOH (2 ml) y tamices moleculares de 3\ring{A} (5 g) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} durante dos horas a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,20 g, 15 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y se añadieron 5 ml de HCl etéreo. Después de retirar los productos volátiles al vacío se repartió el residuo entre éter (100 ml) y NaOH 1N (100 ml). La fase organica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. Se añadió HCl etéreo (5 ml) y los productos volátiles se retiraron al vacío para dar 855 mg (65%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un polvo blanco. P.f. (punto de fusión) = 80-90ºC.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(1-metiletil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (A) (53 mg, 0,30 mmoles), el compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (43 mg, 0,10 mmoles), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (400 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (64 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de 2,5 x 15 cm usando AcOEt/Hex, 1:1 como la fase móvil. La concentración de las fraciones más puras proporcionó una goma que se disolvió en 0,5 ml de MeOH. Se añadió agua (2,5 ml) y la mezcla se congeló y liofilizó para dar 20 mg (37%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. (punto de fusión) = 80-90ºC.
Ejemplo 154 Isómero A de la N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxi-4-fenilbutil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
152
A. (+,-)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se añadió una cantidad catalítica de yodo a magnesio (267 mg, 11 mmoles) en 10 ml de Et_{2}O. Se añadió aproximadamente 1/5 del volumen de una solución de (2-bromoetil)benceno (1,85 g, 10 mmoles) en 5 ml de Et_{2}O. Tan pronto como se inicia la reacción, se añadió graudalmente el resto del bromuro en Et_{2}O a tal velocidad que se mantuvo un reflujo suave. La reacción se calentó a reflujo durante una hora más y se enfrió a temperatura ambiente.
Al compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 49 (131 mg, 0,25 mmoles) en 2,5 ml de THF a -40ºC, se añadieron gota a gota 0,37 ml del reactivo de Grignard. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La reacción se inactivó con hielo y una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo con AcOEt. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1,3 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa en forma de una goma.
B. Isómero A de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxi-4-fenilbutil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) en 5 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 163 mg, 1,50 mmoles) seguido de NaI (225 mg, 1,50 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (81 mg, 0,75 mmoles) y NaI (112 mg, 0,75 mmoles) y la reacción se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se añadió después a 3 ml de H_{2}O y 30 ml de AcOEt. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 34% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 66% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar una mezcla de dos isómeros que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt/AcOH 70:30:0,5 para proporcionar el isómero A del compuesto del título de este ejemplo (23 mg) en forma de un sólido blanco, p.f. 92-102ºC (amorfo).
Ejemplo 155 Isómero B de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxi-4-fenilbutil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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153 
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La cromatografía sobre gel de sílice del ejemplo 154 proporcionó adicionalmente el isómero B del compuesto del título de este ejemplo (14 mg) en forma de un sólido blanco, p.f. 90-99ºC (amorfo).
Ejemplo 156 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]etil]-N-metilbencenoacetamida
154
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[2-(metilamino)etil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 49 (96 mg, 0,18 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en 2,5 ml de MeOH a 0ºC, se le añadieron AcOH (22 mg, 0,37 mmoles), MeNH_{2} (8,03 M en EtOH, 0,045 ml, 0,37 mmoles) seguido de NaBH_{3}CN (23 mg, 0,37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se diluyó con 25 ml de AcOEt, se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 100:4:0,5 para dar el compuesto del título de esta etapa (29 mg, 12,5%) en forma de una goma.
B. N-[2-[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)[(2-metoxietoxi)metil]amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]etil]-N-metilbencenoacetamida
Al ácido fenilacético (7,9 mg, 0,058 mmoles) y 0,003 ml de DMF en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió cloruro de oxalilo (2 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,073 ml, 0,15 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentró. El residuo se disolvió en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución del compuesto del título de la etapa (A) (29 mg, 0,053 mmoles) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de Et_{3}N (16 mg, 0,16 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró para dar el compuesto del título de esta etapa.
C. N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]etil]-N-metilbencenoacetamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) en 1,5 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 34 mg, 0,32 mmoles) seguido de NaI (48 mg, 0,32 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (46 mg, 0,42 mmoles) y NaI (63 mg, 0,42 mmoles) en tres partes y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se añadió después a 2 ml de H_{2}O y 20 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó con 1 ml de solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 30% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 70% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (7 mg, rendimiento del 23% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco, p.f. 98-106ºC (amorfo).
Ejemplo 157 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(fenilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
155
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (42 mg, 0,10 mmoles), anilina (0,027 ml, 0,30 mmoles), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (400 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (65 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice de 2,5 x 15 cm usando 1 litro de AcOEt/Hex, 1:1 y 500 ml de AcOEt/Hex, 3:1 como la fase móvil. La concentración de las fraciones puras proporcionó 35 mg (70%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. = 95-97ºC; Rf = 0,32, AcOEt.
Ejemplo 158 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[[1-(trifluorometil)etil]amino]metil]-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
156
A. N-(2,2,2-Trifluoro-1-metiletil)bencenometanamina
Después de agitar enérgicamente una mezcla de 1,1,1-trifluoroacetona (1,0 ml, 11,2 mmoles), bencilamina (1,1 ml, 10 mmoles), AcOH (2 ml) y tamices moleculares de 3\ring{A} (5 g) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} durante dos horas a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4,25 g, 20 mmoles). Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita. Después de retirar los productos volátiles a vacío, el residuo se repartió entre éter (100 ml) y NaOH 1N (100 ml). La fase organica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de un lecho de 5 x 5 cm de gel de sílice. El lecho se lavó con éter y el filtrado se concentró para dar 2,0 g (99%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un líquido incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,33 (m, 4H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 16,0, 55,3 (c, J_{C-F3} = 29,3 Hz), 67,1, 128,3 (c, J_{C-F} = 283,2 Hz), 128,5, 129,3, 129,8, 140,9.
B. 2,2,2-Trifluoro-1-metiletanamina
Se hidrogenó a 1 atmósfera (101,33 kPa) de presión y a temperatura ambiente una mezcla del compuesto del título de la etapa (A) (2 g, 9,84 mmoles) y HCl 6N (3,3 ml) en 95 ml de MeOH sobre 400 mg de Pd(OH)_{2} al 20%/C durante 20 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción a través de un filtro de nailon-66 de 0,45 micras, el filtrado se concentró y se coevaporó con MeOH varias veces. La trituración con éter proporcionó 885 mg (60%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un polvo blanco.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 4,22 (m, 1H).
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[[1-(trifluorometil)etil]amino]metil]-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (B) (45 mg, 0,30 mmoles), el compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 49 (38 mg, 0,09 mmoles), AcOH (0,04 ml, 0,68 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} (400 mg) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} durante una hora a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (64 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La fase organica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de 2,5 x 15 cm sobre gel de sílice usando 1000 ml de AcOEt/hexano, 1:1 y 500 ml de AcOEt como la fase móvil. La concentración de las fracciones más puras proporcionó una goma que se disolvió en 0,5 ml de MeOH. Se añadió agua (2,5 ml) y la mezcla se congeló y se liofilizó para dar 37 mg (79%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 60-70ºC; Rf = 0,24, AcOEt.
(Existe como una mezcla 1:1 de diastereómeros)
Ejemplo 159 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
157
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-[(3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón una solución de 3-fenilpirazol (38,2 mg, 0,265 mmoles, véase Takahashi y col., Synthesis, 690-691, 1985) en 2,5 ml de THF y se añadió hidruro sódico al 60% (10,6 mg, 0,265 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 0,5 horas se añadió el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (153 mg, mmoles) seguido de la adición de 0,5 ml de DMF seco. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano para dar 115 mg (68%) del compuesto del título intermedio protegido con MEM de esta etapa en forma de un sólido incoloro.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó a reflujo de 90ºC durante 2,5 horas una solución del compuesto del título de la etapa (A) (110 mg, 0,172 mmoles) en 0,4 ml de etanol y 0,4 ml de HCl 6N. La reacción se concentró hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico, agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice Merck eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} proporcionando 50 mg de un producto en forma de un aceite incoloro. El residuo oleoso se liofilizó a partir de dioxano para dar lugar a 48 mg (51%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro, p.f. 164-168ºC.
Ejemplo 160 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(1H-pirazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
158
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-(1H-pirazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón una solución de pirazol (22,3 mg, 0,34 mmoles) en 2,5 ml de THF y se añadió hidruro sódico al 60% (12 mg, 0,34 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 0,5 horas se añadió el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (130 mg, 0,225 mmoles) seguido de la adición de 0,5 ml de DMF seca. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol/cloruro de metileno dando lugar a 118 mg (92%) del compuesto del título intermedio protegido con MEM de esta etapa en forma de un sólido incoloro.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(1H-pirazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó a reflujo de 90ºC durante 2,5 horas una solución del compuesto del título de la etapa (A) (110 mg, 0,172 mmoles) en 1,5 ml de etanol y 1,5 ml de HCl 6N. La reacción se concentró hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico, agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice Merck eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} proporcionando 40 mg de un producto en forma de un aceite incoloro. El residuo oleoso se liofilizó a partir de dioxano para dar lugar a 38 mg (56%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro, p.f. 140-146ºC.
Ejemplo 161 2'-[(1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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159 
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A. 2'-[(1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A 2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona (32 mg, 0,24 mmoles, preparada como se describe en J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2251 (1989)) en 0,4 ml de DMF, se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 10,4 mg, 0,26 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (115 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadieron 10 ml de H_{2}O a la mezcla y se filtró. El residuo se disolvió en 25 ml de AcOEt, se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del título de esta etapa en forma de una goma.
B. 2'-[(1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) en 4 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 174 mg, 1,6 mmoles) seguido de NaI (240 mg, 1,6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (74 mg, 1,6 mmoles) y NaI (240 mg, 1,6 mmoles) en cuatro partes y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se añadió después a 3 ml de H_{2}O y 30 ml de AcOEt. La fase orgánica se separó y se lavó con 1 ml de solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 30% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 70% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (43 mg, rendimiento del 40% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco, p.f. 135-142ºC (amorfo).
Ejemplo 162 Éster fenílico del ácido [[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilcarbámico 
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160 
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A una solución de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (80 mg, 0,18 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) en 1,8 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió cloroformiato de fenilo (29 mg, 0,18 mmoles) seguido de Et_{3}N (37 mg, 0,36 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 18% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 82% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (75 mg, 74%) en forma de un sólido blanco, p.f. 112-120ºC (amorfo).
Ejemplo 163 Éster fenilmetílico del ácido [[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilcarbámico 
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161 
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A una solución de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (80 mg, 0,18 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) en 1,8 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió cloroformiato de bencilo (31 mg, 0,18 mmoles) seguido de Et_{3}N (37 mg, 0,36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 21% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%) y el disolvente B al 79% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (60 mg, 58%) en forma de un sólido blanco, p.f. 105-113ºC (amorfo).
Ejemplo 164 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
162
Después de agitar enérgicamente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (126 mg, 0,30 mmoles) y 5-amino-3,4-dimetilisoxazol (102 mg, 0,90 mmoles) en 3 ml de MeOH durante 18 horas a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro sódico (60 mg, 0,90 mmoles). (Nota: Inicialmente, la mezcla de reacción era homogénea. Después de 18 horas, la mezcla de reacción era una suspensión espesa). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y aproximadamente 1/3 de la solución resultante se cargó sobre un cartucho SAX (3 ml) que se había tratado previamente como sigue: NaOAc 1 M (2 x 10 ml), agua (4 x 10 ml), MeOH (2 x 10 ml), y CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). El cartucho se eluyó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml), seguido de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/TFA, 50:50:3 (2 x 10 ml). Esta filtración con cartucho se repitió sobre el resto del material. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para dar un residuo que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Caudal = 35 ml/min.; Columna ODS-120\ring{A} s-10 de 30 x 500 mm, usando un gradiente por etapas de MeOH al 53%/H_{2}O + TFA al 0,1% a MeOH al 63%/H_{2}O + TFA al 0,1% en incrementos del 2% a intervalos de 5 minutos). La concentración de las fracciones puras proporcionó un residuo que se disolvió en aproximadamente 0,5 ml de MeOH. Se añadió agua (2,5 ml) y la mezcla se congeló y liofilizó para proporcionar 64 mg (41%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 95-111ºC.
Ejemplo 165 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
163
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
y
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-(1H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón una solución de 1,2,3-triazol (27 mg, 0,39 mmoles) en 2,5 ml de THF y se añadió hidruro sódico al 60% (15,6 mg, 0,39 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 0,5 horas, se añadió el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (150 mg, 0,26 mmoles) seguido de la adición de 0,5 ml de DMF seca. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) dando lugar a 42 mg (29%) del intermedio isómero 2-triazol protegido con MEM y 98 mg (67%) del intermedio isómero 1-triazol protegido con MEM, ambos compuestos del título de esta etapa, en forma de sólidos incoloros.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó a reflujo de 90ºC durante 2,5 horas una solución del intermedio isómero 2-triazol protegido con MEM de la etapa (A) (42 mg, 0,075 mmoles) en 0,5 ml de etanol y 0,5 ml de HCl 6N. La reacción se concentró hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico, agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice Merck eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} proporcionando 26 mg de producto en forma de un aceite incoloro. El residuo oleoso se liofilizó a partir de dioxano para dar lugar a 24 mg (67%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro, p.f. 162-168ºC.
Ejemplo 166 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
164
Se calentó a reflujo de 90ºC durante 2,5 horas una solución del intermedio isómero 1-triazol protegido con MEM de la etapa (A) del ejemplo 165 (98 mg, 0,174 mmoles) en 1,0 ml de etanol y 1,0 ml de HCl 6N. La reacción se concentró hasta sequedad, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico, agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice Merck eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2} proporcionando 50 mg de producto en forma de un aceite incoloro. El residuo oleoso se liofilizó a partir de dioxano para dar lugar a 46 mg (55%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro, p.f. 136-140ºC.
Ejemplo 167 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-piperidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
165
A. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 2-oxo-1-piperidincarboxílico
A la \delta-valerolactama (3,36 g, 33,90 mmoles) en 56,5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron trietilamina (3,6 g, 35,59 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (14,8 g, 67,80 mmoles) seguido de 4-dimetilaminopiridina (4,14 g, 33,90 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 5,5:1 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (4,90 g, 73%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
B. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 3,3-dimetil-2-oxo-1-piperidincarboxílico
Al compuesto del título de la etapa (A) (1,08 g, 5,42 mmoles) en 10,8 ml de THF a -78ºC, se añadió gota a gota en 10 minutos bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1M en THF, 13,6 ml, 13,6 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos y se añadió yoduro metílico (4,62 g, 32,52 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante dos días. A la mezcla de reacción, se añadieron 30 ml de Et_{2}O y 15 ml de ácido cítrico acuoso al 5%. El líquido orgánico se separó y se lavó con 10 ml de ácido cítrico al 5%, H_{2}O, salmuera y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 19:1 para dar el compuesto del título de esta etapa (440 mg, 38%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
C. 3,3-Dimetil-2-piperidinona
El compuesto del título de la etapa (B) (440 mg, 1,94 mmoles) en 4 ml de MeOH y 15 ml de HCl 1N en Et_{2}O se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido de color amarillo claro que era relativamente puro y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-piperidinil)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (C) (51 mg, 0,40 mmoles) en 0,4 ml de DMF a 0ºC, se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 19,2 mg, 0,48 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (115 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se diluyó con 30 ml de AcOEt, se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1,6 para dar el compuesto del título de esta etapa (70 mg, 56%) en forma de una goma.
E. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-piperidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (D) (70 mg, 0,11 mmoles) en 2,2 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 73 mg, 0,67 mmoles) seguido de NaI (100 mg, 0,67 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (98 mg, 0,90 mmoles) y NaI (135 mg, 0,90 mmoles) en cuatro partes y la reacción se agitó durante 1 hora y 40 minutos adicionales. La mezcla de reacción se añadió después a 2 ml de H_{2}O y 30 ml de AcOEt. La fase orgánica se separó y se lavó con 1 ml de solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 29% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 71% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (37 mg, rendimiento del 62%) en forma de un sólido blanco, p.f. >200ºC, desc., Rf = 0,5 (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 10:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,09 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,85-2,10 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,94-4,52 (m, 2H), 7,25-8,98 (m, 10H).
Ejemplo 168 N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2-fenoxiacetamida
166
A una solución de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (0,05 g, 0,114 mmoles, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió cloruro de fenoxiacetilo (0,019 g, 0,114 mmoles) y Et_{3}N (0,014 g, 0,137 mmoles). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 12 horas y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 74% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 26% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico hasta pH 7 y se concentraron hasta un volumen de 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (0,038 g, 58%) en forma de un sólido blanco, p.f. 105-115ºC.
Ejemplo 169 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4,4-dimetil-3-oxo-2-isoxazolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
167
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4,4-dimetil-3-oxo-2-isoxazolidinil)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (0,25 g, 0,43 mmoles) y 4,4-dimetil-3-isoxazolidinona (0,055 g, 0,477 mmoles, preparada como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.405.357) en 2 ml de DMF, se añadió carbonato potásico anhidro (0,066 g, 0,477 mmoles) y la mezcla se agitó a 60ºC en atmósfera de argón durante dos horas. La mezcla después se añadió a 25 ml de agua y la solución se extrajo con 3 x 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y evaporaron. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía sobre 20 g de gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1 para dar 0,21 g (79%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4,4-dimetil-3-oxo-2-isoxazolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) (0,2 g, 0,327 mmoles) en 4 ml de CH_{3}CN, se añadieron clorotrimetilsilano (0,213 g, 1,1 mmoles) y NaI (0,294 g, 1,965 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (0,12 g, 1,84 mmoles) y NaI (0,2 g, 1,33 mmoles) durante un periodo de 1 hora y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de H_{2}O y se añadió 1 ml de una solución acuosa saturada de tiosulfato sódico y la mezcla después se extrajo con 3 x 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados después se lavaron una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 68% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente A al 32% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico a pH 7 y se concentraron hasta un volumen de 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (0,069 g, 40%) en forma de un sólido blanco, p.f. 95-100ºC.
Ejemplo 170 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
168
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[[2-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
169
Se enfrió a 0ºC en atmósfera de argón una solución de 2-isopropilimidazol (43 mg, 0,39 mmoles) en 2,5 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añadió hidruro sódico al 60% (15,6 mg, 0,39 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 0,5 horas, se añadió el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (150 mg, 0,26 mmoles) seguido de la adición de 0,5 ml de dimetilformamida (DMF) seca. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5%/diclorometano dando lugar a 136 mg (87%) del compuesto del título protegido con metoxietoximetilo ("MEM") de esta etapa en forma de un aceite incoloro.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Se calentó a 90ºC durante 14 horas una solución del compuesto del título de la etapa (A) (130 mg, 0,214 mmoles) en 3 ml de HCl 6N y 3 ml de etanol. La reacción se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico (pH 8) y acetato de etilo. La fracción de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar el producto bruto en forma de un aceite incoloro. El material bruto se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice Merck eluyendo con MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} proporcionando 44 mg de producto en forma de un aceite incoloro. El residuo oleoso se liofilizó a partir de dioxano para dar lugar a 40 mg (36%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro, p.f. 184-188ºC.
Ejemplo 171 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
170
El compuesto del título de este ejemplo se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 170. Se usó 5-fenil-1H-tetrazol (57 mg, 0,39 mmoles) para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:2) para dar 94 mg (57%) del intermedio protegido con MEM en forma de un aceite incoloro.
Se hicieron reaccionar durante 6 horas 90 mg (0,14 mmoles) del intermedio protegido con MEM para dar un material bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con metanol al 3%/cloruro de metileno proporcionando 44 mg de producto en forma de un aceite incoloro. La liofilización a partir de dioxano proporcionó 38 mg (49%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro. P.f. 156-160ºC.
Ejemplo 172 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
171
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
172
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
173
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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174 
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Los compuestos intermedios del título protegidos con MEM de este ejemplo se prepararon mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 170, etapa A. Se usó 5-metil-1H-tetrazol (33 mg, 0,39 mmoles) para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (4:1) para dar 65 mg (43%) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida en forma de un aceite incoloro. La elución adicional con metanol al 5%/cloruro de metileno proporcionó 84 mg (56%) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida en forma de un aceite
incoloro.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
y
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Los compuestos del título de este ejemplo se prepararon mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 170, etapa B.
Se hicieron reaccionar 80 mg (0,14 mmoles) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida durante 6 horas para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con metanol al 2%/cloruro de metileno para dar 36 mg de producto en forma de un aceite incoloro. La liofilización a partir de dioxano proporcionó 34 mg (50%) del compuesto del título N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(5-metil-1H-tetrazol-1-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida en forma de un sólido incoloro. P.f. 168-174ºC.
Se hicieron reaccionar 65 mg (0,11 mmoles) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida durante 6 horas para dar un material bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con metanol al 2%/cloruro de metileno para dar 42 mg de producto en forma de un aceite incoloro. La liofilización a partir de dioxano proporcionó 40 mg (74%) del compuesto del título N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida en forma de un sólido incoloro. P.f. 172-178ºC.
Ejemplo 173 N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(5-fenil-2H-1,2,4-triazol-2-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
175
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 170. Se usó 3-fenil-1H,2,4-triazol (80 mg, 0,55 mmoles) para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar 198 mg (62%) del intermedio protegido con MEM en forma de un sólido incoloro.
Se hicieron reaccionar durante 10 horas 190 mg (0,29 mmoles) del intermedio para dar un material bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con metanol al 2%/cloruro de metileno proporcionando 46 mg de producto en forma de un aceite incoloro. La liofilización a partir de dioxano proporcionó 20 mg (25%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro. P.f. 186-190ºC.
Ejemplo 174 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
176
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 170. Se usó 3-trifluorometilpirazol (53 mg, 0,39 mmoles) para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar 102 mg (62%) del intermedio protegido con MEM en forma de un sólido incoloro.
Se hicieron reaccionar durante 6 horas 100 mg (0,158 mmoles) del intermedio para dar un material bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con metanol al 1%/cloruro de metileno proporcionando 35 mg de producto en forma de un aceite incoloro. La liofilización a partir de dioxano proporcionó 32 mg (37%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro. P.f. 168-172ºC.
Ejemplo 175 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[3-(3-metil-2-pirazinil)-1H-pirazol-1-il]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
177
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 170. Se usó 3-(3-metil-2-pirazina)pirazol (84 mg, 0,53 mmoles) para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 2%/cloruro de metileno para dar 168 mg (76%) del intermedio protegido con MEM en forma de un aceite incoloro.
Se hicieron reaccionar durante 3 horas 160 mg (0,24 mmoles) del intermedio para dar un material bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con metanol al 2%/cloruro de metileno proporcionando 44 mg de producto en forma de un aceite incoloro. La liofilización a partir de dioxano proporcionó 76 mg (56%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro. P.f. 192-196ºC.
Ejemplo 176 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[3-(2-metil-5-piridinil)-1H-pirazol-1-il]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
178
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 170. Se usó 3-(2-metil-5-piridina)pirazol (84 mg, 0,53 mmoles) para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con metanol al 5%/cloruro de metileno para dar 142 mg (41%) del intermedio protegido con MEM en forma de un aceite incoloro.
Se hicieron reaccionar durante 3 horas 140 mg (0,21 mmoles) del intermedio para dar un material bruto que se purificó por cromatografía sobre una columna de sílice eluyendo con metanol al 2%/cloruro de metileno proporcionando 44 mg de producto en forma de un aceite incoloro. La liofilización a partir de dioxano proporcionó 42 mg (43%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido incoloro. P.f. 178-182ºC.
Ejemplo 177 2'-(1H-Benzotriazol-1-ilmetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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179 
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A. 2'-(1H-Benzotriazol-1-ilmetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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180 
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Una mezcla de NaOH pulverizado (41,6 mg, 1,04 mmoles), benzotriazol (31 mg, 0,26 mmoles) y el compuesto del título de la etapa B del ejemplo 57 (150 mg, 0,26 mmoles) en 0,6 ml de DMF seca se agitó durante 2,0 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se formó un precipitado blanco. El precipitado blanco se recogió por filtración y se lavó con agua para dar 106 mg de un sólido blanco. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano-AcOEt 1:2) sobre una columna de gel de sílice proporcionó 90 mg (52%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido blanco.
B. 2'-(1H-Benzotriazol-1-ilmetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Una mezcla del compuesto del título de la etapa A (83 mg, 0,135 mmoles) en 2 ml de HCl 6N-EtOH (1:1) se calentó a 90ºC durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo ("AcOEt"). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío seguido de la trituración con CH_{2}Cl_{2}-hexano proporcionó 47 mg (67%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 196-200ºC (desc.).
Ejemplo 178 Isómeros A y B de N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
181
182
Los intermedios protegidos con MEM se prepararon mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 177, etapa A. Se usó 1H-1,2,3-triazolo[4,5-n]-piridina (46 mg, 0,381 mmoles) para dar un material bruto que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 47 mg del isómero A del intermedio protegido con MEM y 35,6 mg del isómero B del intermedio protegido con MEM.
Los compuestos del título se prepararon mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 177, etapa B. Se dejó reaccionar durante dos horas 47 mg (0,077 mmoles) del isómero A del intermedio protegido con MEM. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}-MeOH de 95:5 a 90:10) sobre gel de sílice para dar 17 mg (43%) del isómero A del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 116-118ºC.
Se dejó reaccionar durante dos horas 35 mg (0,077 mmoles) del isómero B del intermedio protegido con MEM. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}-MeOH de 95:5 a 90:10) sobre gel de sílice para dar 12 mg del isómero B del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 124-126ºC.
Ejemplo 179 2'-[(3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-4-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
183
A. 3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazina 
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184 
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Se calentó a reflujo durante toda la noche una mezcla de 2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona (7,5 g, 50,0 mmoles) e hidruro de litio y aluminio ("LAH") (1,9 g, 50,0 mmoles) en 20 ml de tolueno y 80 ml de THF seco. Después de enfriar a 0ºC, se añadió gota a gota una solución saturada de Na_{2}SO_{4} seguido de Na_{2}SO_{4} sólido y la mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. El sólido se retiró por filtración y se lavó con éter. El filtrado y los lavados combinados se concentraron a vacío para dar 6,13 g (90%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido blanquecino.
B. 2'-[(3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-4-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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185 
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A la mezcla del compuesto del título de la etapa B del ejemplo 57 (200 mg, 0,347 mmoles), el compuesto del título de la etapa A (94,4 mg, 0,693 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (64 mg, 0,174 mmoles) en 0,6 ml de DMF seca se le añadió una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amiduro sódico en THF (0,52 ml, 0,52 mmoles) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida (hexano/AcOEt 1:2) sobre gel de sílice para dar 170 mg (78%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite incoloro.
C. 2'-[(3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazin-4-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 177, etapa B. Se hicieron reaccionar durante dos horas 170 mg (0,269 mmoles) del compuesto del título de la etapa B. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH de 98:2 a 95:5) sobre gel de sílice para dar 77 mg (53%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f.: 138-140ºC (desc.).
Ejemplo 180 Isómeros A y B de N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(imidazolo[4,5-b]piridinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
186
187
Los intermedios protegidos con MEM se prepararon mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 179, etapa B. Se usó azabencimidazol (72 mg, 0,6 mmoles) para dar un material bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH de 98:2 a 95:5) sobre gel de sílice para proporcionar 74 mg del isómero A del intermedio protegido con MEM y 62 mg del isómero B del intermedio protegido con MEM.
Los compuestos del título se prepararon mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 179, etapa C. Se hicieron reaccionar durante dos horas 74 mg (0,12 mmoles) del isómero A del intermedio protegido con MEM. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}-MeOH de 98:2 a 90:10) sobre gel de sílice para dar 44 mg (70%) del isómero A del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 171-174ºC (desc.).
Se hicieron reaccionar durante dos horas 64 mg del isómero B del intermedio protegido con MEM para dar 20 mg (37%) del isómero B del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 175-178ºC (desc.).
Ejemplo 181 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
188
Se agitó durante una hora a temperatura ambiente una mezcla del compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (44 mg, 0,104 mmoles), N-bencilmetilamina (0,04 ml, 0,312 mmoles), AcOH (0,4 ml) y tamices moleculares de 3\ring{A} (0,4 g) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, acto seguido se añadió triacetoxiborohidruro sódico (66 mg, 0,312 mmoles). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y el filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración a vacío seguido de cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}-MeOH de 98:2 a 95:5) sobre gel de sílice proporcionó 24 mg (44%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f.: 124-126ºC.
Ejemplo 182 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[metil(2-feniletil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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189 
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El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 181. 44 mg (0,104 mmoles) de N-metilfenetilamina proporcionaron un material bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}/MeOH de 98:2 a 95:5) sobre gel de sílice para dar 11 mg (19%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f.: 129-132ºC.
Ejemplo 183 2'-[(3,3-Difluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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190 
\vskip1.000000\baselineskip
A. 3,3-Difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó durante una hora a temperatura ambiente una mezcla de trifluoruro de dietilaminoazufre (2,64 ml, 20 mmoles) e isatin (1,47 g, 10 mmoles). Después de verter con cuidado la mezcla sobre hielo, esta se extrajo con AcOEt y las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron para dar un sólido de color amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt/hexanos, 1:3 como la fase móvil proporcionó 0,81 g (48%) de la lactama compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido blanco.
B. 2'-[(3,3-Difluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
192
A una solución del compuesto del título de la etapa (A) (54 mg, 0,32 mmoles) en 1,6 ml de THF a 0ºC, se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en peso en aceite mineral, 16 mg, 0,4 mmoles). Después de agitar durante una hora a 0ºC, se añadió a la mezcla el compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 seguido de 0,2 ml de DMF, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt, 1:1 como la fase móvil proporcionó 41 mg (19%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite de color amarillo claro.
C. 2'-[(3,3-Difluoro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) (40 mg, 60 \mumoles) y yoduro sódico (60 mg, 0,4 mmoles) en acetonitrilo a temperatura ambiente, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 50 \mul, 0,4 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron cantidades adicionales de yoduro sódico (30 mg, 0,2 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (25 \mul, 0,2 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos más, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de Na_{2}S_{2}O_{3}al 2,5% y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente por etapas de CH_{2}Cl_{2} a metanol al 5% ("MeOH")/CH_{2}Cl_{2} en incrementos del 1% seguido de HPLC preparativa [columna ODS S10 de 30 x 500 mm, caudal = 35 ml/min., gradiente por etapas desde MeOH al 70%/H_{2}O + ácido trifluoroacético al 0,1% ("TFA") a MeOH al 80%/H_{2}O + TFA al 0,1% en incrementos del 2% a intervalos de 5 minutos] proporcionó un residuo que se liofilizó a partir de MeOH/H_{2}O para dar 23 mg (67%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f.: 112-120ºC.
Ejemplo 184 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4-pirimidinilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
193
Se calentó a reflujo durante 10 horas una mezcla de 4-aminopirimidina (20 mg, 0,2 mmoles), el compuesto del título de la etapa (F) del ejemplo 21 (42 mg, 0,1 mmoles) y MgSO_{4} (aproximadamente 1 g) en 2 ml de tolueno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a aproximadamente 1 ml. Después de enfriar a 0ºC, se añadió borohidruro sódico (12 mg, 0,3 mmoles) seguido de 0,2 ml de MeOH. Después de agitar durante 24 horas, la mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SAX (3 ml) que se había tratado previamente como sigue: acetato de sodio ("NaOAc") 1 M (2 x 10 ml), agua (4 x 10 ml), MeOH (2 x 10 ml), y CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). El cartucho se eluyó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml), seguido de CH_{2}Cl_{2}/MeOH/TFA, 50:50:3 (2 x 10 ml). Las fracciones que contenían el producto se concentraron para dar un residuo que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (Caudal = 35 ml/min.; Columna ODS-120\ring{A} s-10 de 30 x 500 mm, usando un gradiente por etapas de MeOH al 43%/H_{2}O + TFA al 0,1% a MeOH al 53%/H_{2}O + TFA al 0,1% en incrementos del 2% a intervalos de 5 minutos). La concentración de las fracciones puras proporcionó un residuo que se liofilizó con MeOH/H_{2}O para proporcionar 29 mg (54%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un polvo blanco. P.f. 156-167ºC.
Ejemplo 185 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-morfolinilmetil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
194
El compuesto del título de este ejemplo (42 mg, 86%) se preparó en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 157. P.f. 95-100ºC.
Ejemplo 186 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
195
El compuesto del título de este ejemplo (38 mg, 76%) se preparó en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 157. P.f. 220-233ºC.
Ejemplo 187 1-Acetil-4-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]piperazina
196
El compuesto del título de este ejemplo (47 mg, 75%) se preparó en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 157. P.f. 125-145ºC.
Ejemplo 188 Diclorhidrato de N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
197
A. Éster 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(trifluoroacetil)-1-piperazincarboxílico
198
Se añadió anhídrido trifluoroacético (2,1 ml, 14,8 mmoles) durante 5 minutos a una solución de N-Boc-piperazina (2,5 g, 13,4 mmoles, "Boc" es terc-butoxicarbonilo) y trietilamina (2,2 ml, 16 mmoles) en cloruro de metileno (70 ml) a 0ºC. Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y la fase orgánica resultante se lavó con agua, HCl 1N y salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la concentración proporcionaron 3,78 g (99%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un aceite incoloro.
B. Clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina
199
A una solución de borano.THF 1,0 M (12 ml, 12 mmoles) a 0ºC se le añadió durante 15 minutos una solución del compuesto del título de la etapa A (2 g, 7,09 mmoles) en 8 ml de THF. Después de la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar otra vez a 0ºC, se añadió cuidadosamente MeOH (5 ml) durante 30 minutos. Se burbujeó HCl gas a través de la solución hasta la saturación y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y dejar reposar durante 18 horas, el sólido que se había separado se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar 1,7 g (99%) del compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido blanco.
C. Diclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
El compuesto del título se preparó mediante la reacción del compuesto del título de la etapa B con el compuesto del título de la etapa F del ejemplo 21 mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 157. Se prepararon 47 mg (75%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 125-145ºC.
Ejemplo 189 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida
200
A una solución de 0,05 g (0,114 mmoles) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida preparada como se describe en la etapa A del ejemplo 28 en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,1 ml de DMF, se añadieron 0,018 g (0,114 mmoles) del ácido indol-2-carboxílico y 0,021 g (0,142 mmoles) de 1,3-diisopropilcarbodiimida. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 12 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 80% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 20% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Se recogieron las fracciones apropiadas y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución después se acidificó a pH 4 usando bisulfato sódico acuoso y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,024 g (36%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 135-145ºC.
Ejemplo 190 N,N,N'-Trimetil-N'-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]urea
201
El compuesto del título de este ejemplo se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 28 usando cloruro de N,N-dimetilcarbamilo para proporcionar 0,061 g (53%) de un sólido blanco. P.f. 80-90ºC.
Ejemplo 191 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(3-fenil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
202
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-[[[2-(fenilamino)etil]amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
203
A N-feniletilendiamina (163 mg, 1,2 mmoles), el compuesto del título de la etapa (E) del ejemplo 21 (511 mg, 1,0 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió ácido acético (180 mg, 3 mmoles) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (636 mg, 3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt/trietilamina 10:60:0,2 para proporcionar la amina del título de esta etapa (500 mg, 79%) en forma de una goma.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)-2'-[(3-fenil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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204 
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Al compuesto del título de la etapa A (180 mg, 0,29 mmoles) en 0,95 ml de DMF, se añadió trietilamina (144 mg, 1,43 mmoles) seguido de 1,1'-carbonildiimidazol (104 mg, 0,64 mmoles). La mezcla se calentó a 40ºC durante 10 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 15 ml de H_{2}O y se filtró. El sólido se disolvió en AcOEt, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 6 ml de THF seco. A la solución, se le añadió NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 46 mg, 1,14 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 10 ml de NH_{4}Cl saturado y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron y se concentraron para dar la urea cíclica del título de esta etapa.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(3-fenil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) en 5,7 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 186 mg, 1,71 mmoles) seguido de NaI (256 mg, 1,71 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (284 mg, 2,28 mmoles) y NaI (342 mg, 2,28 mmoles) en cuatro partes y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 45 minutos adicionales. La mezcla de reacción se añadió después a H_{2}O y AcOEt. La fase orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 30% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 70% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (101 mg, rendimiento del 62% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco, p.f. 140-150ºC (amorfo).
Ejemplo 192 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,3-dihidro-N-metil-1H-inden-2-carboxamida
205
El compuesto del título de este ejemplo se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 189 usando el ácido indano-2-carboxílico para proporcionar 0,041 g (62%) de un sólido blanco. P.f. 110-115ºC.
Ejemplo 193 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(1,2,3,4-tetrahidro-1-oxo-2-isoquinolinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
206
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 161. Rendimiento: 45% para las dos etapas. P.f. = 127-135ºC (amorfo).
Ejemplo 194 2'-(1H-Bencimidazol-1-ilmetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
207
A. 2'-(1H-Bencimidazol-1-ilmetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
208
A una solución del compuesto del título de la etapa (B) del ejemplo 57 (0,068 g, 0,118 mmoles) en 1 ml de DMF, se añadieron bencimidazol (0,017 g, 0,14 mmoles) y carbonato potásico anhidro (0,02 g, 0,14 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla después se añadió a agua y la solución se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 2:1 proporcionó 0,056 g (81%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma amarilla.
B. 2'-(1H-Bencimidazol-1-ilmetil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa A (0.056 g, 0,096 mmoles) en 5 ml de etanol, se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se neutralizó a pH 8 usando bicarbonato sódico acuoso y después se volvió a acidificar a pH 4 usando ácido acético. La mezcla después se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 61% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 39% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico a pH 7 y se concentraron hasta 10 ml. La solución se acidificó después a pH 4 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,026 g (52%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 130-135ºC.
Ejemplo 195 2'-[(2,3-Dihidro-2-oxo-3-benzoxazolil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
209
El compuesto del título de este ejemplo se preparó mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 161. Rendimiento: 55% para dos etapas. P.f. 130-137ºC (amorfo).
Ejemplo 196 2'-[(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-indol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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210 
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A. 2'-[(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-indol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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211 
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Al ácido (2-aminofenil)acético (225 mg, 1,5 mmoles), el compuesto del título de la etapa (E) del ejemplo 21 (256 mg, 0,5 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió ácido acético (135 mg, 2,3 mmoles) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (318 mg, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:3 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (280 mg, 89%) en forma de una goma.
B. 2'-[(2,3-Dihidro-2-oxo-1H-indol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa A (280 mg, 0,45 mmoles) en 9 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 388 mg, 3,6 mmoles) seguido de NaI (540 mg, 3,6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (141 mg, 1,3 mmoles) y NaI (195 mg, 1,3 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se añadió después a H_{2}O y AcOEt. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 32% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 68% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (162 mg, rendimiento del 67% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco, p.f. >185ºC, desc.
Ejemplo 197 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(2-oxo-3-metil-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
212
A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[[[2-(metilamino)etil]amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
213
A una solución de 0,3 g (0,586 mmoles) del compuesto del título de la etapa E del ejemplo 21 en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 1 g de tamices moleculares de 3\ring{A}, 0,074 g (0,997 mmoles) de N-metiletilendiamina, y 0,105 g (1,76 mmoles) de ácido acético y se agitó en atmósfera de argón durante 10 minutos. Se añadió después a la mezcla 0,372 g (1,45 mmoles) de triacetoxiborohidruro sódico y esta se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se filtró después a través de celita y la celita se lavó con 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, y el filtrado combinado se lavó con H_{2}O, se secó y se evaporó para dar 0,33 g (100%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-2'-[(3-metil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
214
A una solución de 0,33 g (0,586 mmoles) del compuesto del título de la etapa A en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,104 g (0,645 mmoles) de carbonildiimidazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se lavó después con agua, se secó y se evaporó para proporcionar 0,26 g del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
C. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(2-oxo-3-metil-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa B (0.26 g, 0,45 mmoles) en 10 ml de etanol al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó después con agua y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron entonces una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 62% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 38% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico a pH 7 y se concentraron hasta 5 ml. La solución se acidificó después a pH 2 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,039 g (17%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 105-115ºC (amorfo).
Ejemplo 198 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[2-oxo-3-(1-metiletil)-1-imidazolidinil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
215
El compuesto del título de este ejemplo se preparó mediante un procedimiento de tres etapas análogo al descrito en el ejemplo 197 para proporcionar 0,039 g (12% para las tres etapas) de un sólido blanco. P.f. 105-110ºC (amorfo).
Ejemplo 199 N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetilbutanamida
216
El compuesto del título de este ejemplo se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 28 usando cloruro de isovalerilo para proporcionar 0,048 g (82%) de un sólido blanco. P.f. 114-122ºC.
Ejemplo 200 N-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,4,4-trimetilpentanamida 
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217 
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El compuesto del título de este ejemplo se preparó mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 28 usando cloruro de 4,4-dimetilpentanoílo para proporcionar 0,078 g (71%) de un sólido blanco. P.f. 115-122ºC.
Ejemplo 201 N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4,4-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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218 
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A. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4,4-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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219 
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A 4-amino-3,3-dimetilbutirato de etilo (159 mg, 1,0 mmoles) y el compuesto del título de la etapa E del ejemplo 21 (256 mg, 0,5 mmoles) y tamices moleculares de 3\ring{A} en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadió ácido acético (60 mg, 1,0 mmoles) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (318 mg, 1,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. El filtrado se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:2,5 para dar el compuesto del título de esta etapa (220 mg, 72%) en forma de una goma.
B. N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4,4-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa A (218 mg, 0,36 mmoles) en 7 ml de CH_{3}CN, se añadió cloruro de trimetilsililo (Me_{3}SiCl, 315 mg, 2,9 mmoles) seguido de NaI (435 mg, 2,9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una cantidad adicional de Me_{3}SiCl (158 mg, 1,5 mmoles) y NaI (218 mg, 1,5 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora y 15 minutos más. La mezcla de reacción se añadió después a H_{2}O y AcOEt. La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa sobre una columna ODS S10 usando el disolvente A al 35% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, ácido trifluoroacético al 0,1%) y el disolvente B al 65% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título de este ejemplo (80 mg, rendimiento del 43% para las dos etapas) en forma de un sólido blanco, p.f. 118-125ºC.
Ejemplos 202 a 270
Los compuestos de los ejemplos 202 a 270 presentan la estructura siguiente en la que, para cada compuesto, R* es el resto mostrado en la Tabla II siguiente.
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220 
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Estos compuestos se prepararon robóticamente como sigue. A un vial que contiene un ácido R*-COOH (0,075 mmoles), se añadió una solución de 2'-[(metilamino)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, preparada como se describe en la etapa (A) del ejemplo 28 (32,9 mg, 0,075 mmoles) en 0,34 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,09 ml de DMF seguido de una solución de 1,3-diisopropilcarbodiimida en CH_{2}Cl_{2} (0,28 N, 0,320 ml, 0,09 mmoles). La mezcla de reacción se agitó con vortex durante 3 minutos y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se cargó después sobre 1,5 gramos de una resina de intercambio aniónico fuerte ("SAX", amina cuaternaria) y se eluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y después con 10 ml de TFA al 3% en CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al compuesto deseado.
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(Tabla pasa a página siguiente)
221
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240
241
242
Ejemplos 271 a 283
Los compuestos de los ejemplos 271 a 283 presentan la estructura siguiente donde, para cada compuesto, R* es el resto mostrado en la Tabla III siguiente. Estos compuestos se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 164.
243
244
245
246
247
Condiciones de HPLC \Delta:
Columna: YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm
Elución en gradiente de 0-100% de B durante 8 minutos y se mantiene a 100% de B durante 3 minutos.
Caudal: 2,5 ml/min.
A: MeOH al 10%-agua al 90%-H_{3}PO_{4} al 0,2%.
B: MeOH al 90%-agua al 10%-H_{3}PO_{4} al 0,2%.
Longitud de onda para la detección: 217 nm
Condiciones de HPLC \Delta\Delta:
Columna: YMC S3 ODS 4,6 x 150 mm
Elución en gradiente de 40-100% de B durante 25 minutos y se mantiene a 100% de B durante 5 minutos.
Caudal: 1,5 ml/min.
A: MeOH al 10%-agua al 90%-H_{3}PO_{4} al 0,2%.
B: MeOH al 90%-agua al 10%-H_{3}PO_{4} al 0,2%.
Longitud de onda para la detección: 217 nm
Ejemplo 284 N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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248 
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A. Clorhidrato de 4,5-dimetil-3-isoxazolamina
Al éster 1,1-dimetiletílico del ácido (4,5-dimetil-3-isoxazolil)carbámico (25,0 g, 117,79 mmoles, preparado como se describe en Konoike, T. y col., Tet. Lett., 37, 3339-3342 (1996)) en un matraz, se le añadieron 100 ml de HCl 4N en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se concentró para dar el compuesto del título de esta etapa en forma de un sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. 2-Bromo-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)bencenosulfonamida
A la totalidad del sólido obtenido en la etapa A y 4-dimetilaminopiridina (1,44 g, 11,78 mmoles) en 79 ml de piridina a 0ºC, se añadió por partes durante 10 minutos cloruro de 2-bromobencenosulfonilo (28,59 g, 111,90 mmoles). La mezcla se agitó a 40ºC durante 6,5 horas y se concentró. El residuo se disolvió en 300 ml de MeOH, se añadieron 1000 ml de una solución acuosa de NaHCO_{3} al 3%, y la mezcla se concentró a vacío para retirar la mayor parte del MeOH. El sólido se retiró por filtración y el filtrado acuoso se acidificó a pH 1 con HCl 6N a 0ºC, y se extrajo con AcOEt (2 x 400 ml). Los extractos se lavaron con 100 ml de HCl 1N, 100 ml de H_{2}O y 100 ml de salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título de esta etapa (34,32 g, aproximadamente puro al 95%, rendimiento del 84% para las dos etapas). Rf = 0,57, gel de sílice, hexano/AcOEt 1:1.
C. 2-Bromo-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-bencenosulfonamida
Al compuesto del título de la etapa (B) (32,60 g, 102,78 mmoles) en 343 ml de DMF a 0ºC, se añadió por partes hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 4,93 g, 123,34 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se enfrió con un baño de hielo-sal (-15ºC) y se añadió gota a gota cloruro de 2-metoxietoximetilo (16,00 g, 128,48 mmoles) durante 20 minutos. La reacción se agitó con un baño de hielo-sal durante 20 minutos y después a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió 1400 ml de hexano/AcOEt 1:1 a la mezcla de reacción. La fase orgánica se separó y se lavó con 2 x 800 ml de agua, 400 ml de salmuera y se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 2,5:1 para dar el compuesto del título de esta etapa (32,12 mg, 75%) en forma de un aceite.
D. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-formil-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa C (22,16 g, 52,85 mmoles) en 264 ml de THF a -95ºC, se añadió n-butil litio (solución 2M en pentano, 29,07 ml, 58,14 mmoles). La mezcla se agitó a -95ºC durante 10 minutos y se añadió trimetilborato (6,59 g, 63,42 mmoles) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió después a 0ºC y se añadieron gota a gota 100 ml de HCl 3N. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (300 ml, 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 ml de salmuera, se secaron y concentraron para dar 2-boro-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida en forma de una goma.
A la 2-boro-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]bencenosulfonamida y el compuesto del título de la etapa D del ejemplo 21 (13,32 g, 58,14 mmoles) en 264 ml de tolueno y 132 ml de etanol al 95% ("EtOH"), se añadieron 106 ml de una solución acuosa 2M de carbonato sódico y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (6,11 g, 5,29 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en atmósfera de argón a 85ºC durante 4 horas, se enfrió y se diluyó con 250 ml de AcOEt. La fase orgánica se separó y se lavó con 100 ml de H_{2}O y 50 ml de salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 1:1 para proporcionar el compuesto del título de esta etapa (16,95 g, rendimiento del 62,7% para las dos etapas) en forma de una goma incolora.
E. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-2'-(hidroximetil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa D (0,37 g, 0,76 mmoles) en 10 ml de MeOH a temperatura ambiente, se añadió borohidruro sódico (0,035 g, 0,93 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución transparente se concentró después hasta 5 ml y se diluyó con 100 ml de agua y la solución acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron entonces una vez con agua y se secaron y evaporaron para proporcionar 0,3 g (95%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
F. 2'-(Bromometil)-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa E (0,37 g, 0,72 mmoles) en 5 ml de DMF a 5ºC, se añadieron trifenilfosfina (0,283 g, 1,08 mmoles) y tetrabromuro de carbono (0,358 g, 1,08 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 horas. La solución se diluyó después con 100 ml de agua y la solución acuosa se extrajo con 3 x 100 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron entonces una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo obtenido de esta forma se purificó por cromatografía sobre 20 g de gel de sílice usando hexano/AcOEt 2:1 para proporcionar 0,285 g (69%) del compuesto del título de esta etapa.
G. 2'-[[2,3-Dihidro-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil]-N-(4,5-dimetil-3-isoxazolil)-N-[(2-metoxietoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida 
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249 
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A una solución de 3-trifluorometilpirazol (0,0425 g, 0,312 mmoles) en 1 ml de DMF, se añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,0125 g, 0,312 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 10 minutos. El compuesto del título de la etapa F (0,12 g, 0,208 mmoles) se añadió después y la mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla se añadió después a 20 ml de agua y la solución se extrajo con 3 x 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron y evaporaron para proporcionar 0,13 g (100%) del compuesto del título de esta etapa en forma de una goma incolora.
H. N-(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
A una solución del compuesto del título de la etapa G (0.13 g, 0,31 mmoles) en 10 ml de etanol acuoso al 95%, se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico acuoso 6N y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó después con 25 ml de agua y se extrajo con 3 x 25 ml de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron entonces una vez con agua y se secaron y evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa sobre una columna ODS S10 de 30 x 500 mm usando el disolvente B al 78% (MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, TFA al 0,1%) y el disolvente A al 22% (MeOH al 10%, H_{2}O al 90%, TFA al 0,1%). Las fracciones apropiadas se recogieron y se neutralizaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico a pH 7 y se concentraron hasta 5 ml. La solución se acidificó después a pH 2 usando una solución acuosa de bisulfato sódico y el sólido blanco se filtró y se secó para proporcionar 0,063 g (89%) del compuesto del título de este ejemplo en forma de un sólido blanco. P.f. 89-99ºC (amorfo).

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula
250
o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que X es O e Y es N
R^{1} y R^{2} están enlazados cada uno directamente a un átomo de carbono del anillo y son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, hidroxialquilo, -CO_{2}R^{5} o -Z^{4}-NR^{6}R^{7}.
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente alquilo
R^{5} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3};
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno independientemente
(a) hidrógeno; o
(b) alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}; o
R^{6} y R^{7} juntos pueden ser alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; o dos cualquiera de entre R^{8}, R^{9} y R^{10} juntos son alquileno o alquenileno, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos;
R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente
(a) hidrógeno;
(b) alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo o aralcoxi, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con Z^{1}, Z^{2} y Z^{3};
(c) heterociclo, heterociclo sustituido o heterociclooxi;
(d) halo;
(e) hidroxilo;
(f) ciano;
(g) nitro;
(h) -C(O)H o -C(O)R^{5};
(i) -CO_{2}H o -CO_{2}R^{5};
(j) -SH, -S(O)_{n}R^{5}, -S(O)_{m}-OH, -S(O)_{m}-OR^{5}, -O-S(O)_{m}-OR^{5}, -O-S(O)_{m}OH o -O-S(O)_{m}-OR^{5};
(k) -Z^{4}-NR^{6}R^{7}; o
(l) -Z^{4}-N(R^{10})-Z^{5}-NR^{8}R^{9};
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son cada uno independientemente
(a) hidrógeno;
(b) halo;
(c) hidroxi;
(d) alquilo;
(e) alquenilo;
(g) aralquilo;
(h) alcoxi;
(i) ariloxi;
(j) aralcoxi;
(k) heterociclo, heterociclo sustituido o heterociclooxi;
(l) -SH, -S(O)_{n}Z^{6}, -S(O)_{m}-OH, -S(O)_{m}-OZ^{6}, -O-S(O)_{m}Z^{6}, -O-S(O)_{m}OH o -O-S(O)_{m}-OZ^{6};
(m) oxo;
(n) nitro;
(o) ciano;
(p) -C(O)H o -C(O)Z^{6};
(q) -CO_{2}H o -CO_{2}Z^{6};
(r) -Z^{4}-NZ^{7}Z^{8};
(s) -Z^{4}-N(Z^{11})-Z^{5}-H;
(t) -Z^{4}-N(Z^{11})-Z^{5}-Z^{6}; o
(u) -Z^{4}-N(Z^{11})-Z^{5}-NZ^{7}Z^{8};
Z^{4} y Z^{5} son cada uno independientemente
(a) un enlace sencillo;
(b) -Z^{9}-S(O)_{n}-Z^{10}-;
(c) -Z^{9}-C(O)-Z^{10}-;
(d) -Z^{9}-C(S)-Z^{10}-;
(e) -Z^{9}-O-Z^{10}-;
(f) -Z^{9}-S-Z^{10}-;
(g) -Z^{9}-O-C(O)-Z^{10}-; o
(h) -Z^{9}-C(O)-O-Z^{10}-;
Z^{6} es alquilo; alquilo sustituido con de uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, arilo, ariloxi y alcoxi; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de entre alquilo, arilo, alquenilo y alcoxiarilo; cicloalquilo al que está condensado un anillo de benceno; ariloxi sustituido con uno o dos halógenos; cicloalquilalquilo; cicloalquenilo; cicloalquenilalquilo; arilo; arilo sustituido con metilendioxi o de uno a cuatro grupos seleccionados de entre alquilo, dialquilamino, ciano, halógeno, trihaloalquilo, alcoxi, trihaloalcoxi, dialquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, arilalcoxi, ariloxialquilo, alquilariloxialquilo y heterociclo; o heterociclo o heterociclo sustituido;
Z^{7} y Z^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo, o Z^{7} y Z^{8} juntos son alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
Z^{9} y Z^{10} son cada uno independientemente un enlace sencillo, alquileno, alquenileno o alquinileno;
Z^{11} es
(a) hidrógeno; o
(b) alquilo, alquilo sustituido con uno, dos o tres halógenos, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo o aralquilo;
o dos cualquiera de entre Z^{7}, Z^{8} y Z^{11} juntos son alquileno o alquenileno, completando un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros junto con los átomos a los que están unidos;
donde el anillo que contiene L, J y K es 2-oxazol;
cada m es independientemente 1 ó 2;
cada n es independientemente 0, 1 ó 2; y
p es 0.
(i) al menos uno de Z^{1}, Z^{2} o Z^{3} es heterociclo, heterociclo sustituido o heterociclooxi; donde
el término "alquilo" o "alq-" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que presentan de 1 a 10 átomos de carbono, "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-,
el término "arilo" o "ar-" se refiere a fenilo, naftilo y bifenilo,
el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que presentan al menos un doble enlace,
el término "alquinilo" se refiere a grupos de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que presentan al menos un triple enlace,
el término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectados mediante enlaces sencillos que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferiores,
el término "alquenileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que presenta uno o dos dobles enlaces que está conectado mediante enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferiores,
el término "alquinileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en él, está conectado mediante enlaces sencillos, y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferiores,
el término "alcanoílo" se refiere a grupos de fórmula -C(O)alquilo,
los términos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo" se refieren a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono,
el término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo que incluye uno o más radicales hidroxi, y
los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, totalmente saturado o insaturado y opcionalmente sustituido, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que presenta al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, donde cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede presentar 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente, excluyendo:
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(oxazolil-5-il)-4'-(oxazol-2-il)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-5-oxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-oxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-4-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-oxazolilmetil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[5-(1-metiletil)-2-oxazolil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[4-(1-metiletil)-2-oxazolil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida y
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(5-metil-2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente alquilo inferior o hidrógeno.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, heterociclo, alquenilo, alcoxi, carboxamida o alquilo inferior sustituido.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{12}, R^{13} y R^{14} son hidrógeno y R^{11} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, amino, heterociclo, alquenilo, alcoxi, carboxamida o alquilo inferior sustituido.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} y R^{4} son cada uno metilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por:
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2,2-trifluoroacetamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2',4'-bis(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-feniletenil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)-[1,1'-bifenil]-2-il]metil]fenilacetamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-oxazolil-5-il-4'-oxazol-2-il-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-5-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-oxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletil)-4-oxazolil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[5-(1-metiletil)-2-oxazolil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[4-(1-metiletil)-2-oxazolil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-2,2-dimetilpropanamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2-oxazolilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Trifluoroacetato (1:1) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
\newpage
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3,3,3-trifluoro-N-metilpropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-4-fluoro-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-fluoro-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3-fluoro-N-metilbenzamida;
4-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[etil(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
2-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
2,4-Dicloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3,4-difluoro-N-metilbenzamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[(fenilmetil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-pirrolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(4-metoxifenil)metilamino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Monoclorhidrato de 2'-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2-pirazincarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetil-2-tiofenocarboxamida;
3-Ciano-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metoxi-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-fluoro-N-metilbencenoacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1,3-benzodioxol-5-carboxamida;
(R)-N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-\alpha-metoxi-N-metilbencenoacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2-tiofenobutanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3,4,5-trifluoro-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,4,6-trifluoro-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-4-metoxi-N-metilbencenopropanamida;
4-(1,1-Dimetiletil)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclohexanocarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4-(trifluorometil)benzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4-(trifluorometoxi)benzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]tetrahidro-N-metil-2-furancarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4-piridinacarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3-piridinacarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2-piridinacarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1,2,3-tiadiazol-4-carboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,1,5-trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,5-trimetil-4-isoxazolcarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3-metoxi-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,5-difluoro-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3,5-difluoro-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1-fenilciclopropanocarboxamida;
3-(Dimetilamino)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2-trimetil-3-(2-metil-1-propenil)ciclopropanocarboxamida;
Trifluoroacetato (1:1) de N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2-piridinaacetamida;
Trifluoroacetato (1:1) de N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4-piridinaacetamida;
Trifluoroacetato (1:1) de N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3-piridinaacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,1-dimetil-1H-indol-2-carboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,3,6-trifluoro-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-2-naftalenocarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2,4,6-tetrametilbencenoacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1,3-benzodioxol-5-acetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4-(1-metiletoxi)benzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,3-dimetoxi-N-metilbenzamida;
1-(1,1-Dimetil)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-3-(trifluorometil)benzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-4-fluoro-N-metil-1-naftalenocarboxamida;
3,5-Dicloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
3,4-Dicloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-1-(4-metoxifenil)-N-metilciclopropanocarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,3,5,6-tetrafluoro-N-metilbenzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-4-(trifluorometil)bencenoacetamida;
2,6-Dicloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbencenoacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3-fluoro-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-4-fluoro-N-metil-2-(trifluorometil)benzamida
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-\alpha-fenilbencenoacetamida;
2-(2-Clorofenoxi)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2-dimetilpropanamida;
2-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-3,4-dimetoxi-N-metilbenzamida;
2-(2,4-Diclorofenoxi)-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilacetamida;
2-Cloro-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-5-(trifluorometil)benzamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[hidroxi(5-fenil-2-oxazolil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(5-fenil-2-oxazolil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
\newpage
Monoclorhidrato de 2'-[[(2,2-difluoro-2-feniletil)amino]metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1H-imidazol-1-ilmetil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(4-fenil-1-piperazinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Monoclorhidrato de 2'-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Monoclorhidrato de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(2-fenil-1H-imidazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
2'-[(1,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(1-metiletil)(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[[1-(trifluorometil)etil]amino]metil]-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(3-fenil-1H-pirazol-1-il)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(1H-pirazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
2'-[(1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(1H-1,2,3-triazol-1-ilmetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(3,3-dimetil-2-oxo-1-piperidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-2-fenoxiacetamida; y
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(4,4-dimetil-3-oxo-2-isoxazolidinil)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 7, que comprende además al menos un antagonista del receptor de la angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE, glicósido diurético o cardiaco.
9. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos relacionados con la endotelina, hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión de baja renina, trastornos de células renales, glomerulares o mesangiales, endotoxemia, isquemia, aterosclerosis, reestenosis, hemorragia subaracnoidea, hipertrofia prostática benigna, insuficiencia cardiaca congestiva o migraña.
10. Uso de un compuesto tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en combinación con al menos un antagonista del receptor de la angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE, glicósido diurético o cardiaco para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos relacionados con la endotelina.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
Éster metílico del ácido 2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-carboxílico;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(1-hidroxi-1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilamino)carbonil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2,2-trimetilpropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbenzamida;
N-Ciclopropil-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2,2-dimetilpropanamida;
(E)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metil-2-pentenil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
(Z)-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metil-2-pentenil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-(4-metilpentil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
trans-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)ciclopropil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
cis-N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[2-(1-metiletil)ciclopropil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-3''-(1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4''-(1-metiletil)-4'-(2-oxazolil)[1,1':2',1''-terfenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-(1-metiletoxi)etil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[2-[(1-metiletil)sulfonil]etil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-(1-metiletil)-2,2-dimetilpropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-(1-metiletil)propanamida;
2'-(Cianometil)-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(1,1-Dimetiletil)-2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acetamida;
2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-N,N-dimetil-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-acetamida;
N-Ciclopropil-N-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-2-metilpropanamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(1-metiletil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclopropanocarboxamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(2-metilpropoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[(2-metilpropil)sulfonil]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,2-dimetilpropanamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[metil(2-metilpropil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
\newpage
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbencenoacetamida;
Trifluoroacetato (1:1) de N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(metilfenilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,\alpha,\alpha-trimetilbencenoacetamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(1-metiletoxi)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbencenopropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclopentanocarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclohexanocarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclohexanopropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1-naftalenoacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclopropanoacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3,3-trimetilbutanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclopentanopropanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclohexanoacetamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-1-naftalenocarboxamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(fenoximetil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-(3-fenilpropoxi)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
2'-[([1,1-Bifenil]-4-iloxi)metil]-N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida;
Isómero A de la N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxi-4-fenilbutil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Isómero B de la N-(3,4-dimetil-5-isoxazolil)-2'-(2-hidroxi-4-fenilbutil)-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]etil]-N-metilbencenoacetamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[(fenilamino)metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
Éster fenílico del ácido [[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilcarbámico;
Éster fenilmetílico del ácido [[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]metilcarbámico;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[metil(fenilmetil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-2'-[[metil(2-feniletil)amino]metil]-4'-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N,N,N'-Trimetil-N'-[[2'-[[(3,4-dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]urea;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(3-fenil-2-oxo-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[(2-oxo-3-metil-1-imidazolidinil)metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)-4'-(2-oxazolil)-2'-[[2-oxo-3-(1-metiletil)-1-imidazolidinil]metil][1,1'-bifenil]-2-sulfonamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,3-dimetilbutanamida;
N-[[2'-[[(4,5-Dimetil-3-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N,4,4-trimetilpentanamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilciclobutanocarboxamida;
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metilbencenobutanamida; y
N-[[2'-[[(3,4-Dimetil-5-isoxazolil)amino]sulfonil]-4-(2-oxazolil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil]-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 11 en una cantidad eficaz para el mismo y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende además al menos un antagonista del receptor de la angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE, glicósido diurético o cardiaco.
14. Uso de un compuesto de la reivindicación 11 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos relacionados con la endotelina, hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión pulmonar primaria, hipertensión de baja renina, trastornos de células renales, glomerulares o mesangiales, endotoxemia, isquemia, aterosclerosis, reestenosis, hemorragia subaracnoidea, hipertrofia prostática benigna, insuficiencia cardiaca congestiva o migraña.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 11 en combinación con al menos un antagonista del receptor de la angiotensina II (AII), inhibidor de renina, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidor dual de endopeptidasa neutra (NEP)-ACE, glicósido diurético o cardiaco para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos relacionados con la endotelina.
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