CH364506A - Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazolsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols
EMI0001.0003
Die <SEP> Erfindung <SEP> bezieht <SEP> sich <SEP> auf <SEP> die <SEP> Herstellung
<tb> des <SEP> therapeutisch <SEP> wirksamen <SEP> 3-Sulfani@üinido-5 me,thylisoxazol!s.
<tb>
5-Sulfanilamido-isoxazole <SEP> und <SEP> Verfahren <SEP> zu <SEP> ihrer
<tb> Herstellung <SEP> sind <SEP> bereits <SEP> aus <SEP> der <SEP> japanischen <SEP> Patent schrift <SEP> Nr. <SEP> 194658 <SEP> und <SEP> der <SEP> USA-Patentscheift
<tb> Nr.2430094 <SEP> bekanntgeworden. <SEP> Die <SEP> Synthese <SEP> von
<tb> 3-Sulfanil'ami!db-isoxazolen, <SEP> in <SEP> welchen <SEP> der <SEP> SuIfanil a;mido-Teül <SEP> an <SEP> Stellung <SEP> 3 <SEP> des <SEP> Isoxazolkerns <SEP> gebunden
<tb> ist, <SEP> ist <SEP> bisher <SEP> jedoch <SEP> in <SEP> der <SEP> Literatur <SEP> nicht <SEP> beschrie ben <SEP> worden.
<tb>
Im <SEP> Verl'au'fe <SEP> einer <SEP> systematischen <SEP> Forschungs arbeit <SEP> über <SEP> die <SEP> Synthese <SEP> neuer <SEP> SuIfonamedverbindun-
EMI0001.0004
gen, <SEP> die <SEP> sich <SEP> ihrer <SEP> Struktur <SEP> nach <SEP> auf <SEP> Su'Ifisoxazale
<tb> und <SEP> die <SEP> Ausweitung <SEP> ihrer <SEP> antibakteriellen <SEP> Wirkung
<tb> bezogen, <SEP> wurde <SEP> nun <SEP> festgestellit, <SEP> dass <SEP> dies:
<SEP> 3-Sulfanü' anrG'do-5-methyl@-isoxazol' <SEP> eine <SEP> hohe <SEP> Aktivität <SEP> sowohl
<tb> bei <SEP> den <SEP> in <SEP> vitro - <SEP> als <SEP> auch <SEP> bei <SEP> den <SEP> in. <SEP> vivo Testen <SEP> zeigt, <SEP> und <SEP> zwar <SEP> ist <SEP> die <SEP> antibakterielle <SEP> Wir kung <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> in <SEP> vitro <SEP> ähnlich <SEP> derjenigen <SEP> von
<tb> Sulfisoxazol, <SEP> während <SEP> ihrie <SEP> Wirksamkeit <SEP> in <SEP> vitro
<tb> gegen <SEP> Tuberkulose <SEP> grösser <SEP> ist <SEP> als <SEP> diejenige <SEP> von
<tb> SuIfisoxazol. <SEP> Im <SEP> folgenden <SEP> werden <SEP> die <SEP> in <SEP> vitro Datem <SEP> im <SEP> Vergleich <SEP> zu <SEP> denjenigen <SEP> von <SEP> S'ulfisoxazol
<tb> aufgeführt.
EMI0001.0005
3-Sulfanilamido- <SEP> Sulfisoxazol
<tb> Testorganismus <SEP> 5-methyl-isoxazol <SEP> (Mol)
<tb> <B>(M01)</B>
<tb> Shigelfa <SEP> dysentenae <SEP> 1 <SEP> : <SEP> <B><I>500000 <SEP> 1:500000</I></B>
<tb> (Sh & ga)
<tb> <SEP> fliexneri <SEP> Vaniant <SEP> Y <SEP> 1 <SEP> <B><I>:500000</I></B> <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000
<tb> <SEP> <SEP> 2, <SEP> 2a <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> <B><I>1:500000</I></B>
<tb> > > <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> a <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> <B><I>1:500000</I></B>
<tb> sonnei <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200 <SEP> 000
<tb> <SEP> flexneri <SEP> 4, <SEP> 4a <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 500 <SEP> 000
<tb> S. <SEP> parathyphi <SEP> A <SEP> 1.200000 <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 2001 <SEP> 000
<tb> <SEP> B <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200000
<tb> <SEP> C <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200 <SEP> 000
<tb> S. <SEP> typhi <SEP> murium <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200 <SEP> 000
<tb> Esch. <SEP> coli <SEP> communis <SEP> 1:200000 <SEP> 1:200000
<tb> Pseudomones <SEP> aerugnnosa <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> 000
<tb> Kleb. <SEP> pneurnoniae <SEP> 1:200000 <SEP> 1:100 <SEP> 000
<tb> B. <SEP> subtilis, <SEP> PCI <SEP> 219 <SEP> 1:200000 <SEP> <B>1:100000</B>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 50 <SEP> 000 <SEP> 1:l00 <SEP> 000
<tb> > <SEP> Terashima <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 20000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 20 <SEP> 000
<tb> Mycobac. <SEP> tuberaulosis <SEP> H37RV <SEP> 1 <SEP> : <SEP> <B>10000</B> <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 2 <SEP> 000 Beim Test in vivo zeigt sich ein klarer Unter- schied zwischen beiden Verbindungen. Durch Ver- abreichung der neuen Verbindung per os an Gruppen von 10 Mäusen, von denen jede ein Gewicht von 17-18 g hatte, und zwar jeweils 2, 24;
48, 72 und 96 Stunden nach intmaperitonealer Injektion von 100 MLD von Diplococcus pneumoniae, Type 1, wurde bei dner Dosis von 1 und 0,5 mg pro Gramm Körpergewicht ein Prozentsatz von 80,04 bzw.
10"/o an Überlebenden festgestellt, während das bekannte Sulfisoxazol bei einer Dosierung von 2 und 1 mg unter analogen Versuchsbedingungen, nur 50 und 0 % ergab. Bei allen unbehandelten Tieren wirkten die Injektionen tödlich bei ST 100 = 2 Tagen.
Bei diesem Experiment zeigte sich die neue Verbindung bei Verabreichung per os mehr als zweimal so wirksam als S@ulfiis.oxazol.
Das 3-Sulfanilamido-5-m,thyl-isoxazol entspricht der folgenden Formel:
EMI0002.0045
Die Erfindung hat nun ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung zum Gegenstand, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man 3 Anlino-5- methyl-isoxazol mit einer Verbindung der Formel
EMI0002.0056
worin X einen reaktionsfähigen,
sich bei der Reak- tion abspa'ltend'en Rest und R eine primäre Amino- gruppe oder einen in eine solche überführ-baren Rest bedeutet, kondensiert, und, falls R einen. in eine primäre Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in:
eine primäre Aminogruppe überführt. Die Kondensation wird durch nachstehende Gleichungen veranschaulicht:
EMI0002.0078
und, falls R<B>=p</B> NH2:
EMI0002.0080
Die Reaktion A kann ohne Lösungsmittel aus- geführt werden. Indessen ;
gibt die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, durch welches allgemein der gleichmässige Ablauf einer Reaktion erreicht werden kann, ein: besonders guitas Resultat.
Bei dem vorliegenden Verfahren wird die Art des angewandten Lösungsmittels durch seine Nicht- Reaktionsfähigkeit bestimmt. Wenn Sulanilhalogenide als leicht reagierende Derivate der Benzolsulfosäure Anwendung finden, werden vorzugsweise basische und bzw. oder basebilidende Lösungsmittel;
, wie Pynidin, Picolin oder Aceton, mit Natriumbicarbonat angewandt. Wenn auch gewöhnlich als leicht reagie- rende Derivate der Benzolsulfosäure Benzolsulfonyl- halogenid'e, insbesondere das Chlorid, Verwendung finden, s,
o können doch auch Derivate der Benzol-' mit anderen Funktionsgruppen, so z. B.
der Säureester, angewandt werden. Als in die pri märe Amimogruppe überführbarer Rest in der 4-Stel- lung der reaktionsfähigen Benzolsulfosäune-Derivate kommt insbesondere eine Nitro-,
Acylamino- oder Carbalkoxyamino-Gruppe in Betracht. Die Art der Reaktion in der Stufe B richtet sich nach der Natur des Substituenten R. Wenn R ein Acylamino-Radikal, z. B. eine Acetiamino-Grupp,e, oder ein Carbalkoxy- amino-Rad'ikal, z.
B. eine Carbäthoxyamino-Gruppe, ist, so muss das Produkt verseift werden; wenn da gegen R eine Nitro-Gruppe ist, so muss das Produkt reduziert werden. Diese Reaktionen kann man durch- führen, wie es in; der chemischen Technik üblich ist, so z.
B. eine Hydrolyse unter Erhitzen mit wässriger Natriumhydroxyd-Lösung oder eine Reduktion durch Behandeln mit Zinkstaub und Chlorwasserstoffsäure.
Das 3-Arnino-5-merhyl-isoxazol, das bei der vor- liegenden Erfindung als Ausgangsmaterial dient, ist gleichfalls eine neue Verbindung. Man, erhält dieselbe durch Hydrolyse von Äthyl-5-methyl-isoxazo;L#-3- carbamat und Curtiuswhen Abbau von: 5-Methyl- isoxazoil,-3-camboxylsäure nach der Frerischen Me thode (CL CA 26, 5953 [1932]).
Die Verbindung knistalfislert in Prismen mit dem Schmelzpunkt 61 bis 62 C.
<I>Beispiel</I> <I>a) Herstellung von</I> 3-Amino-5-methyl-isoxazol 1,7 g Äthyl5-methy14soxazol-3-carbamat wer den auf einem siedenden Wasserbad mit 5 cm3 10 A/o iger wässriger Natriumhydroxyd-Lösung 8 Stun- den lang erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mehrere Male mit Äther oder Benzol extrahiert und der Extrakt zwecks Abtrennung aus dem Lösungs mittel gekühlt und dann <RTI
ID="0003.0008"> getrocknet. Der Rückstand wird nach einiger Zeit fest und gibt nach Umkristalli- sieren aus Benzol das 3 Amino-5-methyl-isoxazol in prisma#tische.n Kristallen vom Schmelzpunkt 61 bis 62 C. Elementananalysie für die empirische Formel C4H6ON2.
Errechnet: C 48,97; H 6,16; N 28,57. Gefunden: C 49,42; H 6,50; N 28,28. Diese Substanz ist eine neue Verbindung und wird in ähnlicher Weise auch durch Hydrolyse von Benzyl@5-methyl-isoxazol-3-carlbamat (Schmelzpunkt 80-81 C) erhalten.
<I>b) Herstellung von</I> 3-Acetylsulfanilamido- 5-methyl-isoxazol
EMI0003.0028
Man <SEP> lässt <SEP> 0,9 <SEP> g <SEP> 3-Amino-5-methyl-isoxazol <SEP> in
<tb> 5 <SEP> cm-3 <SEP> Pyridin <SEP> mit <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP> Acetyl-,sulfanilchlori@d <SEP> unter
<tb> Wärmeentwicklung <SEP> reagieren. <SEP> Nach <SEP> ungefähr <SEP> einer
<tb> Stunde <SEP> wind <SEP> Wasser <SEP> zu <SEP> dem <SEP> Reaktionsgemisch
<tb> Die <SEP> hierbei <SEP> ausgefallenen <SEP> Kristalle <SEP> wex den <SEP> aus <SEP> Alkohol <SEP> umkristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 2,5 <SEP> g
<tb> 3-Acetylsulfanilamido-5 <SEP> methyl-isoxazdl <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> (unter <SEP> Zersetzung) <SEP> 220-221 C.
<tb>
Elementaranalyse <SEP> für <SEP> die <SEP> empirische <SEP> Formel
<tb> <B>C12H1304N3S'</B>
<tb> Errechnet: <SEP> C <SEP> <B>48,81;</B> <SEP> H <SEP> 4,40; <SEP> N <SEP> 14,33.
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 49,08; <SEP> H <SEP> 4,63; <SEP> N <SEP> 14,05.
<tb> Eih <SEP> ähnliches <SEP> Ergebnis <SEP> erhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Kon densation <SEP> m <SEP> einem <SEP> Natrumbicarbonat-Aceton Medium.
<tb>
<I>c) <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazol</I>
<tb> <B>2,g</B> <SEP> 3 <SEP> Acetylsulfanilamidb-5-methyl-isoxazol <SEP> <I>wer-</I>
<tb> den <SEP> mit <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> wässriger <SEP> Natriumhyd'roxyd-Lösung
<tb> auf <SEP> dem <SEP> Wasserbad <SEP> eins <SEP> Stunde <SEP> lang <SEP> erhitzt. <SEP> Nach
<tb> dem <SEP> Abkühlen <SEP> wird-, <SEP> das <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> durch <SEP> Zu gabe <SEP> von <SEP> Essigsäure <SEP> angesäuert. <SEP> Die <SEP> auf <SEP> diese, <SEP> Weise
<tb> erhaltene <SEP> Fällunlg <SEP> wird <SEP> aus <SEP> verdünntenn <SEP> Alkohol <SEP> um kristallisiert. <SEP> Man <SEP> erhält <SEP> 15 <SEP> ,g <SEP> 3-SuIfanilamido 5-m@ethyl@-is,oxazol <SEP> in <SEP> farblosen <SEP> Prismen <SEP> vom <SEP> Schmelz punkt <SEP> 167 <SEP> C.
EMI0003.0029
Elementananalyse <SEP> für <SEP> die <SEP> empirische <SEP> Formel
<tb> <B>C10H11O3N3S.</B>
<tb>
Errechnet-. <SEP> C <SEP> 47,43; <SEP> H <SEP> 4,35; <SEP> N <SEP> 16,60.
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 47,96; <SEP> H <SEP> 4,49; <SEP> N <SEP> 16,52.
<tb> Diese <SEP> Verbindung <SEP> hat <SEP> einen <SEP> bitteren <SEP> Geschmack.
<tb>
Durch <SEP> Acetylierung <SEP> in <SEP> Pyridinbase <SEP> gibt <SEP> sie <SEP> die <SEP> entspre chendie <SEP> N1,N4-Diacetylvenbindung <SEP> vom, <SEP> Schmelzpunkt
<tb> 209-210 <SEP> C.
EMI0003.0030
PATENTANSPRUCH
<tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> 3-Sulfanüamidb 5-methyl-.isoxazol <SEP> der <SEP> Formel
EMI0003.0031
EMI0003.0032
dadurch <SEP> :gekennzaichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> 3-Amino-5-mcthyl isoxazol <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Verbindung <SEP> der <SEP> Formel
Claims (1)
- EMI0003.0033 EMI0003.0034 worin <SEP> X <SEP> einen <SEP> reaktionsfähigen, <SEP> sich <SEP> bei <SEP> der <SEP> Reak tion <SEP> ;abspallkenden <SEP> Rest <SEP> und <SEP> R <SEP> eine <SEP> primäre <SEP> Amino gruppe <SEP> oder <SEP> einen <SEP> in <SEP> eine <SEP> solche <SEP> überführbaren <SEP> Rest <tb> bedeutet, <SEP> kondensiert, <SEP> und, <SEP> falls <SEP> R <SEP> eiinien <SEP> in <SEP> eine <tb> primäre <SEP> Aminogruppe <SEP> überfühnbaren; <SEP> Rest <SEP> bedeutet, <tb> diesen <SEP> :m <SEP> eine <SEP> primäre <SEP> Aminogruppe <SEP> überführt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man, von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R einen in die Amino- gruppe übarführbaren Rest darstellt und diesen in die Ami ogruppe umwandelt.2. Veidahren nach Unteranspruch 1, dadurch geikennzeichnet, dass Reinen Acylamino- oder Carb- alkoxy=amino-rest bedeutet.3. Verfahren, nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Nitrogruppe bedeutet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass X Halogen :bedeutet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch .ge- kennme.ichnat, dass die Verbendung der Formel II ein Sudfonsäureester ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2285256 | 1956-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH364506A true CH364506A (de) | 1962-09-30 |
Family
ID=12094230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5006657A CH364506A (de) | 1956-09-04 | 1957-09-03 | Verfahren zur Herstellung des therapeutisch wirksamen 3-Sulfanilamido-5-methyl-isoxazols |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH364506A (de) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514696A (en) * | 1992-05-06 | 1996-05-07 | Bristol-Myers Squibb Co. | Phenyl sulfonamide endothelin antagonists |
| US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
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-
1957
- 1957-09-03 CH CH5006657A patent/CH364506A/de unknown
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