ES2219889T3 - Tioester de ibuprofeno como inhibidor de la formacion dependiente de nf-xb de mediadores inflamatorios y del dolor. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a medicamentos que contienen tioésteres Co-A de ácidos arilpropiónico, ácidos arilacético o acetilsalicilatos, R-ibuprofeno o racematos de ibuprofeno con hasta un 49% de S-ibuprofeno o derivados de los compuestos mencionados anteriormente, que se metabolizan de manera análoga en el organismo. Según la invención, dichos medicamentos se utilizan para indicar un dolor agua y/o crónico y todos los tipos de inflamaciones y para tratar cualquier otro síntoma de procesos inflamatorios.

Description

Tioéster de ibuprofeno como inhibidor de la formación dependiente de Nf-_{\kappa}B de mediadores inflamatorios y del dolor.

(Tioéster de CoA de ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos y salicilatos como inhibidores de la formación dependiente de Nf-_{\kappa}B de mediadores inflamatorios y del dolor)

El objeto de la presente invención son fármacos, que bloquean específica y selectivamente la activación del factor de transcripción Nf-_{\kappa}B mediante estímulos inflamatorios y, con ello, intervienen selectivamente en el desarrollo de los síntomas de la inflamación y del dolor.

Los analgésicos y antirreumáticos son los agentes terapéuticos más utilizados en el mundo. Están compuestos esencialmente por sustancias que inhiben las enzimas ciclooxigenasa 1 y 2 (PGHS-1 y PGHS-2) (Frölich, TIBS, enero 1997 (Vol.18), pág. 30). De esta manera, se suprime la formación de determinados mediadores inflamatorios, las prostaglandinas, y se bloquea el desarrollo y el mantenimiento de los síntomas inflamatorios como rubor, tumor, calor, dolor y limitación de la función (Vane and Botting (1996) Overview - mechanism of action of anti-inflammatory drugs. En: Improved non-steroidal anti-inflammatory drugs - COX-2 enzyme inhibitors. Ed.:Vane J.R., Botting J., Botting R., págs. 1-27, Lancester: Kluwer Academic Publishers). En lo anterior, no tiene importancia si la inflamación se origina a partir de lesiones (traumatismos), infecciones (bacterias, virus, hongos), tumores o reacciones inmunológicas (reacciones alérgicas, enfermedades autoinmunes). Últimamente, se intenta otro enfoque terapéutico más específico. En lo anterior, parece que el proceso de activación desencadenado por estímulos inflamatorios, como éster de forbol o citocinas, en el tejido inflamatorio, que lleva a la formación de distintos mediadores inflamatorios, se interrumpe mediante la inhibición del factor de transcripción central Nf-_{\kappa}B (Bauerle and Henkel, Annu. Rev. Immunol. (1994) 12, págs. 141-179; Barnes and Adcock, TiPS, febrero 1997 (vol. 18), pág. 46).

Todos los inhibidores de la producción de prostaglandinas utilizados hasta ahora, como por ejemplo el ibuprofeno racémico, presentan efectos adversos medicamentosos, que se basan, en parte, en la inhibición de la producción de prostaglandinas por la ciclooxigenasa 1. Algunos sistemas orgánicos, como por ejemplo la mucosa gastrointestinal, el tejido renal, la mucosa pulmonar y las células sanguíneas necesitan, a saber, la producción continua de prostaglandinas mediante la ciclooxigenasa 1 disponible de forma constitutiva. Por tanto, con la inhibición de este sistema enzimático aparecen daños (Vane and Botting, citado anteriormente). Por tanto, la tarea de la presente invención era encontrar sustancias que eviten únicamente o sobre todo la síntesis de prostaglandinas en relación con procesos inflamatorios, es decir, especialmente en el tejido inflamado, pero que no afecten o afecten sólo en menor medida a la producción en todos los demás tejidos. Por ejemplo, este tipo de agentes terapéuticos deberían crearse o activarse únicamente o sobre todo en las células decisivas para la sintomatología inflamatoria e inhibir solamente la ciclooxigenasa 2 formada en esas células en inflamaciones y además la formación de otros mediadores inflamatorios.

Esta tarea se soluciona según la invención mediante un fármaco que contenga tioéster de CoA de ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos o acetilsalicilatos, o tioéster de R o/y S-ibuprofeno-CoA.

En el análisis de los enantiómeros de ácidos arilpropiónicos, es decir, de agentes terapéuticos antiinflamatorios conocidos, se mostró que el enantiómero R del ibuprofeno considerado como ineficaz (Evans, Eur. J. Clin. Pharmacol.(1992) 42, 237-256; Klein, Therapiewoche Österreich, 8, diciembre 1993, número 12, 652-657) se metaboliza en el metabolismo intermediario para dar tioéster de R y de S-CoA (Menzel et al., Biochemical Pharmacology (1994), Vol. 48, Nº 5, págs. 1056-1058). Sorprendentemente, estos tioésteres de R y S-ibuprofeno-CoA demostraron ser inhibidores potentes y específicos de la activación del factor de transcripción nuclear Nf-_{\kappa}B (figura 1). Como causa de este hallazgo sorprendente resultó que estos tioésteres de R y S- CoA-ibuprofeno producen una inhibición de la transcripción dependiente de

\hbox{Nf- _{\kappa} B}

(figura 2). Puesto que el factor de transcripción nuclear Nf-_{\kappa}B es responsable de la formación de una serie de proteínas (citocinas) y enzimas (ciclooxigenasa 2) con propiedades proinflamatorias conocidas (Barnes and Adcock, citado anteriormente), el efecto nuevo observado de los tioésteres R y S parece de especial importancia para la inhibición, disminución y limitación temporal de todos los síntomas de inflamaciones agudas y crónicas. De esta manera se mostró, por ejemplo, que la inducción de la ciclooxigenasa 2, que es responsable sobre todo de la formación de prostaglandinas inflamatorias (Seibert et al., Novel Molecular Approaches to Anti-Inflammatory Theory, 1995, Birkhäuser Verlag, Basel, AAS 46, pág. 41) en las células inflamatorias (monocitos de la sangre), se bloqueó mediante los tioésteres mencionados, inhibiendo los tioésteres mencionados no sólo la activación de Nf-_{\kappa}B, sino también bloqueando la formación de la ciclooxigenasa dependiente de Nf-_{\kappa}B (figura 2).

Como consecuencia de esta invención resulta que los tioésteres mencionados del enantiómero R del ibuprofeno son inhibidores altamente activos de la activación de Nf-_{\kappa}B mediante estímulos inflamatorios y, de este modo, son principios activos específicos, antiflogísticos y analgésicos. Inhiben especialmente en el tejido inflamatorio la formación de mediadores inflamatorios dependientes de Nf-_{\kappa}B.

Lo mismo es válido para el propio R-ibuprofeno, que se metaboliza en el cuerpo para dar los tioésteres mencionados. En principio, en el marco de la invención pueden utilizarse también racematos de ibuprofeno con hasta el 49% de S-ibuprofeno, ya que en éstos sigue prevaleciendo la acción del R-ibuprofeno sobre los efectos adversos del S-ibuprofeno, que se explicaron en la introducción. De la misma manera, pueden utilizarse derivados de los compuestos mencionados, que se metabolizan en el organismo de una manera análoga.

Además, existen puntos de referencia de que estos mismos mecanismos también se producen con ácidos arilacéticos o acetilsalicilatos. Por tanto, estos compuestos se incluyen en el marco de la invención.

La observación descrita en el presente documento contradice el estado de la técnica, que hasta ahora no suponía ningún efecto farmacológico independiente (antiflogístico o analgésico) para los tioésteres del ibuprofeno o del profármaco, R-ibuprofeno (A.M. Evans, Eur. J. Clin. Pharmacol. (1992) 42, págs. 237-256; Klein, citado anteriormente). Este sorprendente hallazgo llevó al entendimiento de que precisamente estos tioésteres, los correspondientes profármacos y productos galénicos pueden utilizarse terapéuticamente de manera ventajosa, ya que mediante su utilización, puede esperarse una disminución de los efectos adversos de los medicamentos para una eficacia mantenida. (No se impide la producción de ciclooxigenasa 1, importante para muchos órganos, véase anteriormente, sino, entre otros, de ciclooxigenasa 2 producida en el tejido inflamatorio mediante la activación de Nf-_{\kappa}B dependiente de la inflamación.) De esta manera, en particular, los tioésteres de ibuprofeno representan un principio de acción nuevo, hasta ahora desconocido, en el caso de las inflamaciones. Su espectro de acción es probablemente distinto (mayor, véase por ejemplo A.S. Baldwin, Jr., Annu. Rev. Immunol. (1996) 14, 649-81) al de los conocidos inhibidores de ciclooxigenasas, ya que se forman distintos mediadores dependientes de Nf-_{\kappa}B en menor cantidad. Su espectro de efectos adversos es probablemente menor, ya que no se produce ninguna inhibición de la ciclooxigenasa 1.

Además, en el marco de la invención, parece posible inhibir otros procesos dependientes de Nf-_{\kappa}B, que son, por otra parte, la base de otras enfermedades o manifestaciones desagradables. Estos son, por ejemplo, la formación y crecimiento de tumores, enfermedades autoinmunes, reacciones alérgicas, etc. Por tanto, en principio, puede utilizarse el fármaco según la invención para la profilaxis o el tratamiento de todas las formas de manifestación semejantes, que se basan en procesos dependientes de Nf-_{\kappa}B.

Ejemplos para principios activos en el sentido de esta patente

1. Tioéster de R y S-ibuprofeno-(CoA) y sus derivados activos en el mismo sentido como ésteres, sales y otros compuestos químicos habituales, etc.

2. Todos los profármacos del tioéster de ibuprofeno como por ejemplo, R-ibuprofeno y sus derivados, siempre que éstos se metabolicen en el organismo para dar tioésteres de CoA.

3. Todos los preparados eficaces farmacológicamente en el mismo sentido, por ejemplo mezclas racémicas de R-ibuprofeno con hasta el 49% de S-ibuprofeno.

Las figuras 1 y 2 muestran las bases de la presente invención, tal como ya se ha expuesto en el texto:

Figura 1

Influencia del tioéster de R-ibuprofeno-CoA sobre la activación del factor de transcripción Nf-_{\kappa}B en células Jurkat. El ensayo de cambio de movilidad electroforética (Elektro Mobility-Shift Assay) (DIG Gel Shift Kit, Boehringer Mannheim) muestra que en células Jurkat estimuladas por éster de forbol (TPA) una preincubación durante dos horas con distintas concentraciones de tioéster de R-ibuprofeno (100, 10 y 1 ptm) causa una inhibición de la activación de

\hbox{Nf- _{\kappa} B}

(carril 3-5). El carril 1 muestra las células de control no estimuladas, el carril 2 las células de control estimuladas.

Figura 2: Inhibición de la PGHS-2 mediante R-ibuprofenoil-CoA.

Carril 1: ibuprofeno 1,0 mM, racémico

Carril 2: ibuprofeno 0,1 mM, racémico

Carril 3: ibuprofeno 0,05 mM, racémico

Carril 4: R-ibuprofenoil-CoA 0,05 mM

Carril 5: R-ibuprofenoil-CoA 0,25 mM

Carril 6: R-ibuprofenoil-CoA 0,05 mM

Carril 7: control, medio + LPS

Incubación de monocitos inducidos por LPS (24 h). La figura muestra que el tioéster de R-ibuprofenoil-CoA al contrario que el ibuprofeno racémico (R y S-ibuprofeno) conlleva una supresión dosis-dependiente de la formación de PGHS-2 (ciclooxigenasa 2).

Método según: BRIDEAU, C., KARGMAN, S., LIU, S., DALLOB, A.L.,EHRICH. E.W., RODGER, I.W. & CHAN, C.C. (1996). A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of ciclooxygenase inhibitors. Res., 45, 68-74.

Claims (4)

1. Fármaco que contiene tioéster de CoA de ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos o acetilsalicilatos o tioéster de R o/y S-ibuprofeno-CoA.

2. Utilización de tioésteres de CoA de ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos o acetilsalicilatos o tioéster de R o/y S-ibuprofeno-CoA para la producción de un fármaco cuyas indicaciones son dolor agudo o/y crónico, inflamaciones de cualquier etiología y para combatir todos los demás síntomas de procesos inflamatorios.

3. Utilización de tioésteres de CoA de ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos o acetilsalicilatos o R-ibuprofeno o derivados de los compuestos o mezclas mencionados con hasta el 49% de S-ibuprofeno para la producción de un fármaco que inhiba los procesos dependientes de Nf-_{\kappa}B en el caso de formación o/y crecimiento de tumores o reacciones alérgicas.

4. Utilización de tioésteres de CoA de ácidos arilpropiónicos, ácidos arilacéticos o acetilsalicilatos o R-ibuprofeno o derivados de los compuestos o mezclas mencionados con hasta el 49% de S-ibuprofeno para la producción de un fármaco que inhiba los procesos dependientes de Nf-_{\kappa}B en el caso de enfermedades autoinmunes.