ES2220005T3 - Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2. - Google Patents
Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador selectivo del receptor de estrogeno y prostaglandina e2.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE COMBINACION Y A PROCEDIMIENTOS QUE COMPRENDEN (-)-CIS-6-FENIL5-(4-(2-PIRROLIDIN-1-IL-ETOXI)-FENIL)-5,6,7,8TETRAHIDRONAFTALENO-2-OL O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO Y PGE2 O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DE LA MISMA, TAMBIEN SE PRESENTAN PROCEDIMIENTOS PARA UTILIZAR LAS COMPOSICIONES Y EQUIPOS QUE CONTIENEN LAS COMPOSICIONES. LAS COMPOSICIONES SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE LA FRAGILIDAD MUSCULOESQUELETICO, INCLUYENDO LA OSTEOPOROSIS, LAS FRACTURAS OSTEOPOROTICAS, LA PERDIDA DE MASA OSEA Y LA FRAGILIDAD.
Description
Combinaciones terapéuticas que comprenden un
modulador selectivo del receptor de estrógeno y prostaglandina
E2.
Esta invención se refiere a una combinación
farmacéutica de un modulador selectivo del receptor de estrógeno
(SERM) y PGE2 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que
estimula la formación ósea, aumenta la masa ósea y potencia los
efectos de restauración ósea de la PGE2. La invención también se
refiere a kits que contienen dichas combinaciones y al uso de dichas
combinaciones para tratar fragilidad musculoesquelética, incluyendo
osteoporosis, fractura osteoporótica, baja masa ósea, fragilidad y
similares en mamíferos, incluyendo seres humanos. En particular,
esta invención se refiere a una combinación de
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y PGE2 o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, kits que contienen dicha
combinación y el uso de dicha combinación para tratar la fragilidad
musculoesquelética, incluyendo osteoporosis, fractura osteoporótica,
baja masa ósea, fragilidad y similares en mamíferos, incluyendo
seres humanos.
La osteoporosis es una enfermedad esquelética
sistémica, caracterizada por una baja masa ósea y deterioro del
tejido óseo, con un aumento consecuente de la fragilidad ósea y de
la susceptibilidad de fractura. En Estados Unidos, la afección
afecta a más de 25 millones de personas y provoca más de 1,3
millones de fracturas al año, incluyendo 500.000 fracturas de médula
espinal, 250.000 de cadera y 240.000 de muñeca anualmente. Las
fracturas de cadera son las más graves, muriendo un
5-20% de los pacientes en un año, y quedando
incapacitados más del 50% de los supervivientes.
Los ancianos son los que tienen un mayor riesgo
de padecer osteoporosis y, por lo tanto, se predice que el problema
aumentará significativamente con el envejecimiento de la población.
Se prevé que la incidencia mundial de las fracturas aumente tres
veces en los próximos 60 años, y un estudio estima que habrá 4,5
millones de fracturas de cadera en todo el mundo en el año 2050.
Aunque tanto hombres como mujeres son
susceptibles de fragilidad musculoesquelética, incluyendo
osteoporosis, las mujeres tienen un mayor riesgo de padecer
osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una
aceleración brusca de pérdida ósea inmediatamente después de la
menopausia. Otros factores que aumentan la pérdida ósea conduciendo
a osteoporosis incluyen fumar, abuso del alcohol, un estilo de vida
sedentario y una pequeña ingesta de calcio.
El estrógeno es el agente elegido para prevenir
la osteoporosis o pérdida ósea post-menopáusica en
mujeres. Además, Black, et al. en el documento EP 0605193A1
informan de que el estrógeno, particularmente cuando se toma por vía
oral, disminuye los niveles de LDL en plasma y aumenta los de las
lipoproteínas de alta densidad beneficiosas (HDL). Sin embargo, la
terapia con estrógeno a largo plazo, se ha visto implicada en
diversos trastornos, incluyendo un aumento del riesgo de cáncer
uterino, cáncer endometrial y posiblemente cáncer de mama,
provocando que muchas mujeres eviten este tratamiento o tomen la
medicación sólo durante un corto periodo de tiempo. Aunque se cree
que el riesgo de cáncer endometrial se reduce mediante el uso
simultáneo de una progesterona, aún hay preocupación sobre la
posibilidad del aumento del riesgo de cáncer de mama con el uso de
estrógeno. Los regímenes terapéuticos sugeridos recientemente, que
pretenden reducir el riesgo de cáncer, como por ejemplo administrar
combinaciones de progesterona y estrógeno, hacen que el paciente
experimente una hemorragia inaceptable. Además, combinar
progesterona con estrógeno parece embotar el colesterol en suero
disminuyendo los efectos del estrógeno. Los efectos secundarios
significativos indeseables relacionados con la terapia de estrógeno
soportan la necesidad de desarrollar terapias alternativas para la
osteoporosis que tienen el efecto beneficioso deseable sobre el LDL
en suero, pero que no provocan efectos secundarios indeseables.
Recientemente, se han propuesto numerosos
moduladores selectivos del receptor de estrógeno para el tratamiento
de la osteoporosis. Se ha informado de que (Osteoporosis Conference
Scrip Nº 1812/13 Abril 16/20, 1993, pág. 29) el raloxifeno,
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno,
mimetiza la acción favorable del estrógeno sobre el hueso y los
lípidos pero, a diferencia del estrógeno tiene un mínimo efecto
estimulador uterino. [Black, L.J. et al., Raloxifene
(LY139481 Hcl) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol
Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin.
Invest., 1994, 93: 63-69 y Delmas, P.D. et
al., Effects of Raloxifene on Bone Mineral Density, Serum
Colesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal
Women, New England Journal of Medicine, 1997, 337:
1641-1647].
Los agentes como por ejemplo droloxifeno, patente
de Estados Unidos Nº 5.254.595, previenen la pérdida ósea y, por lo
tanto, reducen el riesgo de fractura sin los efectos secundarios del
estrógeno. Sin embargo, el estrógeno y los agonistas de estrógeno en
solitario sólo se espera que reduzcan el riesgo de fractura en
aproximadamente el 50%, dejando aproximadamente el 50% de mujeres
osteopénicas aún con riesgo de una fractura osteoporótica.
La patente de Estados Unidos de cesión común con
la presente Nº 5.552.412, que se incorpora a este documento como
referencia, describe compuestos SERM de fórmula
en la que las variables son como se
han expuesto en este documento.
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
es un SERM oralmente activo, muy potente que previene la pérdida
ósea, disminuye el colesterol total en suero y no tiene efectos
estimulantes uterinos de tipo estrógeno en ratas
OVX.
PGE2 restaura la masa ósea estimulando tanto la
formación ósea como la resorción ósea. Sin embargo, en el esqueleto
de una rata ovariectomizada, PGE2 favorece la formación ósea sobre
la resorción ósea.
Tang et al., Restoring and Maintaining Bone in
Osteogenic Female Rat Skeleton; I. Changes in Bone Mass and
Structure, J. Bone Mineral Research 7 (9), pág.
1093-1104, 1992 describe datos para el concepto de
pérdida, restauración y mantenimiento (LRM), un enfoque práctico
para invertir la osteoporosis existente. El concepto de LRM usa
agentes anabólicos para restaurar la masa y la arquitectura ósea
(fase +) y después cambia a un agente con la capacidad establecida
para mantener la masa ósea, para mantener el hueso nuevo (fase +/-).
El estudio con rata utilizó PGE_{2} y risedronato, un
bisfosfonato, para mostrar que la mayor parte del hueso canceloso y
cortical nuevo inducido por PGE_{2} se puede mantener durante al
menos 60 días después de interrumpir la PGE_{2} administrando
risedronato.
Shen et al., Effects of Reciprocal
Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathyroid Hormone on
Bone Structure and Strength in Ovariectomized Rats, J. Clinical
Investigation, 1995, 96: 2331-2338 describe datos
para la combinación y/o uso secuencial de agentes
anti-resortivos y agentes anabólicos para el
tratamiento de la osteoporosis.
La invención se refiere al uso, denominado uso A,
de una composición farmacéutica que comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-
pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto PGE2 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
mamíferos que padecen de fragilidad musculoesquelética.
Esta invención también se refiere al uso de una
composición como se ha expuesto en el párrafo anterior que
adicionalmente comprende un vehículo o diluyente farmacéutico.
La invención también se refiere al uso de una
composición como se ha expuesto anteriormente donde dicho primer
compuesto es D-tartrato de
(-)-cis-6-
fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
y dicho segundo compuesto es PGE2 o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma.
Un uso preferido dentro del uso A, denominado uso
B, es cuando dicho mamífero padece osteoporosis.
Otro uso preferido dentro del uso A, denominado
uso C, es cuando dicho mamífero padece osteotomía, pérdida ósea
idiopática en la niñez o pérdida ósea asociada con
periodontitis.
Esta invención también se refiere a un uso
denominado uso A^{1} de
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-
pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto PGE2 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
mamífero que padece de fragilidad musculoesquelética.
Esta invención se refiere particularmente a un
uso del uso A^{1} en el que el primer compuesto y el segundo
compuesto se administran prácticamente simultáneamente.
La invención también se refiere particularmente a
un uso del uso A^{1}, en lo sucesivo denominado uso D, en el que
el segundo compuesto se administra durante un periodo de
aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años.
Esta invención se refiere más particularmente a
un uso del uso D seguido de la administración del primer compuesto
durante un periodo de aproximadamente tres meses a aproximadamente
tres años sin administrar el segundo compuesto durante el periodo de
aproximadamente tres meses a aproximadamente tres años.
Esta invención se refiere aún más particularmente
a un uso del uso D seguido de la administración del primer compuesto
durante un periodo mayor de aproximadamente tres años sin
administrar el segundo compuesto durante el periodo mayor de
aproximadamente tres años.
Esta invención se refiere también a un uso, en lo
sucesivo denominado uso E de una cantidad terapéuticamente eficaz de
una composición como se ha explicado en cualquiera de los tres
primeros párrafos de este sumario para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece de
fragilidad musculoesque-
lética.
lética.
Un uso preferido dentro del uso E es cuando se
potencia la curación ósea después de la reconstrucción facial,
reconstrucción maxilar o reconstrucción mandibular, se induce
sinostosis vertebral, se potencia la extensión de los huesos
largos, se potencia la velocidad de curación de un injerto óseo o de
una fractura de un hueso largo o se potencia el crecimiento
interior protésico.
En todos los usos de esta invención, es
preferible que el mamífero sea un ser humano o un animal de
compañía. El término "animal de compañía" se refiere a una
mascota casera u otro animal doméstico como por ejemplo, aunque no
se limita a, ganado vacuno, ovejas, hurones, cerdos, caballos, aves
de corral, peces, conejos, cabras, perros, gatos y similares. Los
animales de compañía particularmente preferidos son perros y
gatos.
En todos los usos de esta invención, es
particularmente preferible que el mamífero sea un ser humano.
En todos los usos de esta invención, es
particularmente preferible la utilización de la sal
D-tartrato de
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
La expresión "afección que presenta una baja
masa ósea" se refiere a una afección en la que el nivel de masa
ósea está por debajo de la cantidad normal específica de la edad
como se define en los patrones de la Organización Mundial de la
Salud "Assesment of Fracture Risk and its Application to Screening
for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Informe de un grupo de
estudio de la Organización Mundial de la Salud. World Health
Organization Technical Series 843". También se incluyen la
osteoporosis iodiopática infantil y la osteoporosis primaria. En el
tratamiento de la osteoporosis se incluye la prevención o atenuación
de las complicaciones a largo plazo tales como curvatura de la
médula espinal, pérdida de altura, cirugía protésica, y prevención
del mal funcionamiento de la próstata. Se incluye también el
aumento de la velocidad de curación de la fractura ósea y
potenciación de la tasa de injertos óseos exitosos. También se
incluye la enfermedad periodontal y la pérdida ósea alveolar.
La expresión "afección que presenta baja masa
ósea" se refiere también a un mamífero que se sabe que tiene una
probabilidad significativamente por encima de la media de
desarrollar dichas enfermedades descritas anteriormente incluyendo
osteoporosis (por ejemplo, en mujeres
post-menopáusicas, en hombres de más de 60 años y en
personas que han sido tratadas con fármacos que se sabe que provocan
osteoporosis como efecto secundario (como por ejemplo
glucocorticoides)).
Los especialistas en la técnica reconocerán que
el término masa ósea realmente hace referencia a la masa ósea por
unidad de área que a veces (aunque no es estrictamente correcto) se
refiere a la densidad mineral ósea.
La expresión "fragilidad musculoesquelética"
se refiere a una afección en la que un sujeto tiene una baja masa
ósea y/o una baja masa muscular, e incluye enfermedades, trastornos
y afecciones como por ejemplo, aunque no limitadas a, afecciones que
presentan una baja masa ósea, osteoporosis, afecciones que presentan
una baja masa muscular como por ejemplo osteotomía, pérdida ósea
idiopática infantil, pérdida ósea asociada con periodontitis,
curación ósea después de la reconstrucción facial, reconstrucción
maxilar, reconstrucción mandibular y fractura ósea. Además, la
fragilidad musculoesquelética incluye afecciones tales como las
superficies de contacto entre las prótesis unidas recientemente y el
hueso que necesita crecimiento óseo interior.
El término "tratando", "tratar" o
"tratamiento" como se usa en este documento incluye el
tratamiento curativo, preventivo (por ejemplo profiláctico) y
paliativo.
El signo negativo o positivo entre paréntesis
usado en este documento en la nomenclatura denota la dirección del
plano en la que el estereoisómero particular gira la luz
polarizada.
Las composiciones de esta invención pueden
incluir hidratos de los compuestos usados en la misma.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales catiónicas inocuas como por ejemplo
(aunque no se limita a) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o
benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina),
colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina
(N-metil-glucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
Los usos de esta invención dan como resultado una
ganancia de masa ósea de mayor magnitud que puede conseguirse con
las mismas dosis de
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
como se ha descrito anteriormente en solitario o PGE2 o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma como se ha descrito
anteriormente en solitario. Por lo tanto, las combinaciones de los
compuestos de esta invención aumentan la masa ósea y disminuirán las
tasas de fracturas en mayor medida que lo conseguido mediante el uso
de cualquiera de los agentes en solitario. Esta invención hace una
contribución significativa a la técnica proporcionando composiciones
y procedimientos que aumentan y mantienen la masa ósea dando como
resultado la prevención, retardo y/o regresión de la osteoporosis y
trastornos óseos relacionados.
Otras características y ventajas se harán
evidentes a partir de la memoria descriptiva y de las
reivindicaciones que describen la invención.
El primer compuesto de esta invención es
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la
estructura de la Fórmula I.
El
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se preparan y
describen en la Patente de Estados Unidos de cesión común con la
presente Nº 5.552.412, a la que se ha hecho referencia
anteriormente.
El D-tartrato de
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
se prepara como se ha explicado en el párrafo inmediatamente
anterior o, como alternativa, como se explica en la Solicitud de
Patente Internacional con Número de Publicación WO 97/16434, de
Estados Unidos y que se incorpora a este documento como
referencia.
El segundo compuesto de esta invención es PGE2
(Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St. Louis, Missouri,
63103) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Se reconocerá que PGE2 es ácido y formará una sal
con un catión farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales se
incluyen dentro del alcance de esta invención y se pueden preparar
mediante procedimientos convencionales. Las bases típicas usadas
para formar dichas sales catiónicas son hidróxido sódico, metóxido
sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, metóxido potásico, hidróxido
de magnesio, hidróxido cálcico, benzatina, colina, dietanolamina,
piperazina y trometamina. Por ejemplo, las sales catiónicas se
pueden preparar simplemente poniendo en contacto las entidades ácida
y básica, normalmente en una proporción estequiométrica, en un medio
acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según convenga. Las sales
se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente
seguida de filtración, de evaporación del disolvente o, en el caso
de soluciones acuosas, de liofilización, según convenga.
Además, cuando los compuestos y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos usados en las
composiciones y procedimientos de esta invención forman hidratos o
solvatos, dichos hidratos o solvatos también se incluyen dentro del
alcance de la invención.
Los compuestos y los usos de esta invención están
todos adaptados al uso terapéutico como agentes que pueden activar
la restauración ósea o prevenir la resorción ósea o aumentar la
formación ósea en mamíferos, particularmente seres humanos. Como
estas funciones están muy relacionadas con el desarrollo de la
osteoporosis y trastornos óseos relacionados, las combinaciones de
los compuestos de esta invención, por su acción sobre los huesos,
previenen, detienen, hacen retroceder o invierten la
osteoporosis.
Los usos de los agentes médicos de la presente
invención en el tratamiento de la fragilidad musculoesquelética (por
ejemplo, afecciones que presentan una baja masa ósea o una baja masa
muscular incluyendo osteoporosis) en mamíferos (por ejemplo seres
humanos) se demuestran mediante la actividad de los compuestos de
esta invención en ensayos convencionales como se expone en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.552.412. A continuación se exponen
más evidencias de la utilidad de la presente combinación en el
Ejemplo Uno. Dichos ensayos también proporcionan un medio en el que
las actividades de los compuestos de esta invención se pueden
comparar entre sí y con las actividades de otros compuestos
conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para
determinar los niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo
seres humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades.
La administración de los compuestos de esta
invención puede ser por cualquier procedimiento que administre un
compuesto de la combinación de esta invención sistémica y/o
localmente. Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral,
intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención
se administran por vía oral, aunque también se puede usar la
administración parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular,
transcutánea, subcutánea o intramedular), por ejemplo, cuando la
administración oral no sea apropiada para el presente objetivo o
cuando el paciente no pueda ingerir el fármaco. Los dos compuestos
diferentes de esta invención se pueden
co-administrar simultáneamente o secuencialmente en
cualquier orden, o se puede administrar una sola composición
farmacéutica que comprende un primer compuesto como se ha descrito
anteriormente y un segundo compuesto como se ha descrito
anteriormente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
En cualquier caso la cantidad y periodo de
administración de los compuestos dependerá, por supuesto, del sujeto
a tratar, de la gravedad de la afección, del modo de administración
y del juicio del médico encargado. Por lo tanto, debido a la
variabilidad de un paciente a otro, las dosificaciones dadas a
continuación son una orientación y el médico puede valorar las dosis
de fármaco para conseguir la actividad (por ejemplo, aumento de la
masa ósea) que el médico considere apropiada para el paciente
individual. Considerando el grado de actividad deseado el médico
debe equilibrar diversos factores como por ejemplo el nivel inicial
de masa ósea, la edad del paciente, presencia de enfermedad
preexistente, así como la presencia de otras enfermedades (por
ejemplo cardiovasculares). Por ejemplo, la administración de
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
puede proporcionar un beneficio cardiovascular, particularmente
para mujeres post-menopáusicas. Los siguientes
párrafos proporcionan los intervalos de dosificación preferidos para
los diversos componentes de esta invención.
Una dosificación eficaz de
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
está en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de
0,001 a 10 mg/kg/día.
Una dosis eficaz de PGE2 está en el intervalo de
0,0001 a 10 mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 a 1,0 mg/kg/día.
Cuando en esta invención se usa la sal
D-tartrato u otra sal farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de los compuestos anteriores, el especialista podrá
calcular las cantidades eficaces de dosificación calculando el peso
molecular de la sal e interpretando las proporciones
estequiométricas sencillas. Cuando se usa una sal farmacéuticamente
aceptable de PGE2 en esta invención, el especialista podrá
determinar las cantidades eficaces de dosificación calculando el
peso molecular de la sal e interpretando las proporciones
estequiométricas sencillas.
Los compuestos de la presente invención
generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica
que comprende al menos uno de los compuestos o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por lo
tanto, los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos de esta invención se pueden administrar por separado o
juntos en cualquier forma de dosificación oral, parenteral o
transdérmica convencional. Cuando se administran por separado, le
sigue la administración del otro compuesto o de la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención.
Para administración oral, una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos
que contienen diversos excipientes como por ejemplo citrato sódico,
carbonato cálcico y fosfato cálcico se utilizan junto con diversos
disgregantes como por ejemplo almidón y preferiblemente almidón de
patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de
unión como por ejemplo polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes como por
ejemplo estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco a
menudo son útiles para propósitos de compresión. Las composiciones
sólidas de un tipo similar también se utilizan como cargas en
cápsulas de gelatina dura y blanda llenas; los materiales
preferidos en relación con esto incluyen también lactosa y azúcar de
la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando
se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración
oral, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos de esta invención se pueden combinar con diversos agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes
emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes como
por ejemplo agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas
combinaciones de los mismos.
Para propósitos de administración parenteral, se
pueden usar soluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las
sales hidrosolubles correspondientes. Dichas soluciones acuosas se
pueden tamponar adecuadamente, si fuera necesario, y el diluyente
líquido primero se hace isotónico con la suficiente solución salina
o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas
para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea
e intraperitoneal. En relación con esto, los medios acuosos
estériles utilizados pueden obtenerse todos ellos fácilmente
mediante técnicas estándar bien conocidas por los especialistas en
la técnica.
Para los propósitos de administración
transdérmica (por ejemplo tópica), se preparan soluciones estériles
diluidas, acuosas o parcialmente acuosas (normalmente con una
concentración de aproximadamente 0,1% a 5%), similares en todo lo
demás a las soluciones parenterales anteriores.
Los procedimientos para preparar diversas
composiciones farmacéuticas con cierta cantidad de cada ingrediente
activo son conocidos, o se harán evidentes a la luz de esta
descripción, para los especialistas en la técnica. Para ejemplos,
véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Company, Easton, Pa., 19ª Edición (1990).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención pueden contener del 0,1% al 95% de una combinación de los
compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
de esta invención, preferiblemente del 1% al 70%. En cualquier caso,
la composición o la formulación que se va a administrar contendrá
una cantidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos de la invención en una cantidad eficaz para
tratar la enfermedad/afección del sujeto que se está tratando.
Como la presente invención se refiere al
tratamiento con una combinación de los dos ingredientes activos que
se pueden administrar por separado, la invención también se refiere
a combinar composiciones farmacéuticas diferentes en forma de kit.
El kit incluye dos composiciones farmacéuticas diferentes:
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y PGE2 o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma. El kit incluye un envase
para contener las composiciones diferentes como por ejemplo una
botella dividida o un paquete de papel metalizado dividido; sin
embargo, las composiciones diferentes también pueden estar
contenidas en un sólo envase no dividido.
Típicamente, el kit incluye instrucciones para la
administración de los diferentes componentes. La forma del kit es
particularmente ventajosa cuando los componentes diferentes se
administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación
(por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes
intervalos de dosificación o cuando el médico encargado desea la
valoración de los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de dicho kit es un envase denominado
blister. Los envases de tipo blister se conocen bien en la industria
de los envasados y se están usando ampliamente para el envasado de
formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas
y similares). Los envases de tipo blister consisten generalmente en
una hoja de un material relativamente rígido cubierto con una lámina
de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el
procedimiento de envasado se forman huecos en la lámina de plástico.
Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas
a envasar. A continuación, los comprimidos o las cápsulas se ponen
en los huecos y la hoja de material relativamente rígido se sella
contra la lámina de plástico por la cara de la lámina contraria a
la dirección en la que se formaron los huecos. Como resultado, los
comprimidos o las cápsulas se sellan en los huecos entre la lámina
de plástico y la hoja. Preferiblemente la resistencia de la hoja es
tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden retirar del envase
de tipo blister aplicando una presión manual sobre los huecos,
formándose una abertura en la hoja en el lugar del hueco. Después,
los comprimidos o las cápsulas se pueden retirar a través de dicha
abertura.
Es deseable proporcionar un recordatorio en una
tarjeta insertada, por ejemplo en forma de números al lado de los
comprimidos o cápsulas donde los números corresponden a los días del
régimen en que los comprimidos o cápsulas así especificados deben
tomarse. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso
en la tarjeta por ejemplo de la siguiente manera: "Primera Semana,
lunes, martes, etc. Segunda Semana, lunes, martes,..." etc. Otras
variaciones de recordatorios se harán evidentes fácilmente. Una
"dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varias
píldoras o cápsulas que se deben tomar en un día dado. Una dosis
diaria de SERM también puede consistir en un comprimido o una
cápsula mientras que una dosis diaria de PGE2 o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma puede consistir en varios
comprimidos o cápsulas. El recordatorio debería reflejar esto.
En otra realización específica de la invención se
proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias
una cada vez en el orden del uso que se pretende del mismo.
Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio,
para facilitar adicionalmente la conformidad con el régimen. Un
ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el
número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho
recordatorio es un microchip de memoria accionado con pilas acoplado
con un lector de cristal líquido, o una señal audible recordadora
que, por ejemplo, lee la fecha en que se tomó la última dosis
diaria y/o recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis
diaria.
Ejemplo
uno
Se operaron simuladamente ratas hembra
S-D (n = 22) o se ovariectomizaron (OVX, n = 42) a
los 3 meses de edad. Cinco semanas después de la cirugía, las ratas
OVX se trataron con cualquiera de los vehículos, prostaglandina E2
(PGE2, 1 mg/kg/d (s.c.) en etanol 20%/agua),
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
(0,1 mg/kg/d (p.o.)), o PEG2 combinado (1 mg/kg/d (s.c.)) y
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
(0,1 mg/kg/d (p.o.) durante 5 semanas. Se determinó el volumen óseo
trabecular (TBV), perímetro marcado porcentual (L.Pm), el número de
osteoclastos por mm de superficie ósea (Oc.N) en metáfisis tibial
próximal mediante técnicas histomorfométricas estáticas y dinámicas
convencionales (Parfitt A.M. et al., Bone histomorphometry:
Standardization of nomenclature, symbols and units. J Bone Miner Res
2:595-610, 1997). Se determinaron la carga máxima
inicial y rigidez del hueso trabecular matafisario femoral distal
mediante ensayo de indentación para las ratas sacrificadas en la
semana 10 de acuerdo con un procedimiento conocido. (Meng, X.W.
et al., Temporal expression of the anabolic action of PTH in
cancellous bone of ovariectomized rats, J Bone Miner Res
11:421-429, 1996).
Las ratas OVX dieron como resultado una
disminución en TBV (-33%) y un aumento significativo de L.Pm (+48%)
y Oc.N (+39%) a las 5 semanas después de la cirugía comparado con el
control simulado. Se observó una disminución continua en TBV entre 5
semanas y 10 semanas después de la cirugía en ratas OVX (-20%). PGE2
a 1 mg/kg/d aumentó significativamente el TBV comparado con los
controles OVX del pre-tratamiento de (+22%) y
controles OVX (+54%). Sin embargo, TBV en ratas OVX tratadas con
PGE2 era aún significativamente menor que en los controles simulados
(-22%). El tratamiento con
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
disminuyó significativamente ambos L.Pm y Oc.N comparado con los
controles OVX. En las ratas tratadas con
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
el TBV fue significativamente mayor que el de los controles OVX y
no se diferenció de los controles OVX del
pre-tratamiento, indicando que
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
prevenía la pérdida adicional del hueso trabecular inducida por OVX
entre 5 y 10 semanas después de la cirugía. La combinación de PGE2
y
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
aumentó TBV al nivel de los controles simulados, que fue
significativamente mayor que el de los grupos tratados únicamente
con PGE2 o
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol.
En el grupo tratado con la combinación, L.Pm disminuyó
significativamente en un 15% y Oc.N disminuyó un 69% comparado con
el grupo PGE2 en solitario, indicando que
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
inhibía más resorción ósea que la formación ósea relacionada con
OVX y PGE2; da como resultado un mayor aumento de masa ósea en las
ratas OVX cuando se compara con el PGE2 en solitario. En la semana
10, la carga maximal inicial y la rigidez del fémur distal
disminuyó significativamente en ratas OVX comparado con los
controles simulados (-66 y -56%, respectivamente). PGE2 o
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
en solitario aumentaron significativamente la resistencia ósea
comparada con los controles OVX pero fue todavía significativamente
menor que los controles simulados. Sin embargo, cuando se usó un
tratamiento combinado de PGE2 y
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol,
la resistencia ósea se restauró completamente al nivel de los
controles simulados.
Estos datos muestran que
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
inhibe la resorción ósea y la restauración ósea, previniendo la
pérdida ósea adicional y conservando la resistencia ósea en ratas
OVX. Además,
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-ol potencia los
efectos de restauración ósea de PGE2 en ratas OVX osteopénicas
establecidas. Por lo tanto, la combinación de
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
con PGE2 tiene utilidad en el tratamiento de la pérdida ósea
posmenopáusica.
Debe entenderse que la invención no se limita a
las realizaciones particulares descritas en este documento, si no
que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin
alejarse del espíritu y del alcance de este nuevo concepto como se
define mediante las siguientes reivindicaciones.
Claims (17)
1. El uso de una composición farmacéutica que
comprende:
a. un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
b. un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto PGE2 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
mamíferos que padecen de fragilidad musculoesquelética.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que dicho primer compuesto es D-tartrato de
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
y dicho segundo compuesto es PGE2.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que dicho mamífero padece osteoporosis.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que dicho mamífero padece osteotomía, pérdida ósea idiopática
infantil o pérdida ósea asociada con periodontitis.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
el que se trata la fractura ósea, la curación ósea después de la
reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción
mandibular, se induce la sinostosis vertebral o se potencia la
extensión de los huesos largos, se potencia la velocidad de curación
de un injerto óseo o se potencia el crecimiento interior
protésico.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que se trata una fractura ósea en un ser humano.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en
el que se trata osteoporosis en un ser humano.
8. El uso de un primer compuesto, siendo dicho
primer compuesto
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo
compuesto, siendo dicho segundo compuesto PGE2 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un mamífero que padece fragilidad
musculoesquelética.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que el primer compuesto y el segundo compuesto se administran
prácticamente simultáneamente.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que el segundo compuesto se administra durante un periodo
adicional de tres meses a tres años.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10
seguido de la administración del primer compuesto durante un
periodo de tres meses a tres años sin administrar el segundo
compuesto durante el periodo de tres meses a tres años.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10
seguido de la administración del primer compuesto durante un
periodo mayor de tres años sin administrar el segundo compuesto
durante el periodo mayor de tres años.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que dicho mamífero padece osteoporosis.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 en
el que dicho mamífero es un ser humano.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que dicho mamífero padece osteotomía, pérdida ósea idiopática
infantil o pérdida ósea asociada con periodontitis.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en
el que se trata la fractura ósea, la curación ósea después de la
reconstrucción facial, reconstrucción maxilar o reconstrucción
mandibular, se induce la sinostosis vertebral o se potencia la
extensión de los huesos largos, se potencia la velocidad de curación
de un injerto óseo o se potencia el crecimiento interior
protésico.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que se trata una fractura ósea en un ser humano.
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