ES2274854T3 - Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno. - Google Patents

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ES2274854T3 ES01303554T ES01303554T ES2274854T3 ES 2274854 T3 ES2274854 T3 ES 2274854T3 ES 01303554 T ES01303554 T ES 01303554T ES 01303554 T ES01303554 T ES 01303554T ES 2274854 T3 ES2274854 T3 ES 2274854T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de **fórmula**, en la que A se selecciona de CH2 y NR; B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N; Y es (a)fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (b)naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (c)cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (d)cicloalquinilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (e)un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4; (f)un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionadosindependientemente de R4; o (g)un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo, conteniendo el citado anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR2-, NR2- y -S(O)n-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R4.

Description

Resolución enzimática de moduladores selectivos del receptor de estrógeno.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos 5-sustituidos 6-cíclicos de 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol útiles como agonistas de estrógenos.
El valor de los estrógenos de origen natural y de los compuestos sintéticos que demuestran actividad estrogénica ha estado en sus usos médicos y terapéuticos. Una lista tradicional de las aplicaciones terapéuticas para estrógenos solos o en combinación con otros agentes activos incluye: la contracepción oral; el alivio de síntomas de la menopausia; la prevención de amenaza de aborto o aborto habitual; el alivio de dismenorrea; el alivio de hemorragia uterina disfuncional; una ayuda para el desarrollo de los ovarios; el tratamiento del acné; la disminución del crecimiento excesivo del vello corporal en las mujeres (hirsutismo); la prevención de enfermedades cardiovasculares; el tratamiento de osteoporosis; el tratamiento de carcinoma prostático y la supresión de la secreción de leche posparto [Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Séptima Edición) MacMillan Publishing Company, 1985, páginas 1421-1423]. Consiguientemente, ha habido un interés creciente por encontrar compuestos recién sintetizados recientemente y nuevos usos para los compuestos conocidos anteriormente que sean demostrablemente estrogénicos, es decir, capaces de imitar la acción del estrógeno en tejido sensible a estró-
genos.
Desde el punto de vista de los farmacólogos interesados en el desarrollo de nuevos fármacos útiles en el tratamiento de enfermedades humanas y en afecciones patológicas específicas, lo más importante es proporcionar compuestos con cierta función similar a estrógeno demostrable, pero que estén desprovistos de efectos secundarios proliferativos. Para ilustrar este último punto de vista, la osteoporosis, una enfermedad en la que el hueso se va haciendo cada vez más frágil, mejora mucho con el uso de estrógenos totalmente activos; sin embargo, debido al reconocido riesgo aumentado de cáncer de útero en pacientes tratadas crónicamente con estrógenos activos, no es clínicamente recomendable tratar durante periodos prolongados la osteoporosis en mujeres intactas con estrógenos completamente activos. Consiguientemente, los agonistas de estrógenos son el interés y el enfoque principales.
La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por una masa ósea reducida y el deterioro del tejido óseo, con el consiguiente aumento de la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a la fractura. En los EE.UU., la afección afecta a más de 25 millones de personas y produce más de 1,3 millones de fracturas al año, incluyendo 500.000 de columna vertebral, 250.000 de cadera, y 240.000 de muñeca anualmente. Estas cuestan a la nación más de 10.000 millones de dólares. Las fracturas de cadera son las más graves, con una mortalidad del 5%-20% en los pacientes al cabo de un año, y estando incapacitados más del 50% de los supervivientes.
Los mayores tienen un riesgo alto de osteoporosis, y por lo tanto se predice que el problema aumentará significativamente con el envejecimiento de la población. La incidencia mundial de fracturas se pronostica que aumentará al triple durante los próximos 60 años, y un estudio estima que habrá 4,5 millones de fracturas de cadera en
2050.
Las mujeres tienen un mayor riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una brusca aceleración de la pérdida ósea durante los cinco años después de la menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo incluyen fumar, el abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y una baja ingesta de calcio.
El estrógeno es el agente de elección para prevenir la osteoporosis o la pérdida ósea postmenopáusica en mujeres; es el único tratamiento que reduce inequívocamente las fracturas. Sin embargo, el estrógeno estimula el útero y está asociado a un riesgo aumentado de cáncer de endometrio. Aunque el riesgo de cáncer de endometrio se cree que se reduce con el uso conjunto de un progestógeno, existen todavía preocupaciones sobre un posible riesgo aumentado de cáncer de mama con el uso del estrógeno.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento (Procedimiento A) para la preparación de un compuesto de fórmula
1
en la que
A se selecciona de CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;
Y es
(a)
fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(b)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(c)
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(d)
cicloalquinilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(e)
un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(f)
un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
(g)
un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo, conteniendo el citado anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}-, NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
\newpage
(b)
2
en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente condensado sobre átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos fenilo, y sustituido opcional e independientemente sobre carbono con uno a tres sustituyentes y, opcional e independientemente, sobre nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
(c)
una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, que forma un puente o está condensada, y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} y G combinados pueden ser
3 
\vskip1.000000\baselineskip
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
4
o
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo (C_{1}-C_{4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo (C_{1}-C_{6});
(d)
alcoxi (C_{1}-C_{4});
(e)
aciloxi (C_{1}-C_{4});
(f)
alquiltio (C_{1}-C_{4});
(g)
alquilsulfinilo (C_{1}-C_{4});
(h)
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4});
(i)
hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});
(j)
arilalquilo (C_{1}-C_{4});
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquil (C_{1}-C_{4})amino;
(q)
dialquil (C_{1}-C_{4})amino;
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH.
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o forman conjuntamente un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico (C_{3}-C_{10}) saturado o insaturado
(c)
un anillo heterocíclico (C_{3}-C_{10}) que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionados de -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo C_{1}-C_{6}; o
(f)
forman un anillo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno con R^{5} o R^{6};
\newpage
R^{7} y R^{8} en forma lineal o de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;
el anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
y los isómeros ópticos y geométricos de éste;
que comprende la desacetilación selectiva de un compuesto de fórmula
5
en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, en presencia de una enzima hidrolítica y una solución tampón acuosa.
Los términos "GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10 y SAM II" son nombres de enzimas lipasas utilizadas en esta invención y comercializadas por Amano Chemical Co., 1157 North Main Street, Lombard, IL 60148.
Los términos "lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Candida cylindracea, lipasa de Mucor miehei, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica y lipasa de Penicillium roqueforti" son nombres de enzimas lipasas utilizadas en esta invención y comercializadas por Fluka Chemical Co., 1001 West St. Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233.
El término "lipoproteína lipasa nº cat. 70-6571-01 y lipoproteína lipasa nº cat. 70-1481-01" son nombres de enzimas lipasas utilizadas en esta invención y comercializadas por Genzyme Chemical Co., One Kendall Square, Cambridge, MA 02319.
Los términos "lipasa de Candida cylindracea, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de Pseudomonas fluorescens y lipasa de Rhizopus niveus" son nombres de enzimas lipasas utilizadas en esta invención y comercializadas por Recombinant Biocatalysis Chemical Co., 512 Elmwood Avenue, Sharon Hill, PA 19079.
El término "PPL, tipo II" es el nombre de una enzima lipasa utilizada en esta invención y comercializada por Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178.
El término "Lip-300" es el nombre una enzima lipasa utilizada en esta invención y comercializada por TOYOBO Chemical Co., 1450 Broadway, Nueva York, NY 10018.
Los términos "hígado de cerdo inmovilizado, esterasa de páncreas de cerdo, esterasa de Thermoanaerobium brockii, esterasa de Bacillus sp. y esterasa de Mucor miehei" son nombres de enzimas esterasas utilizadas en esta invención y comercializadas por Fluka Chemical Co., 1001 West St. Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233.
Los términos "colesterol esterasa de páncreas porcino, colesterol esterasa de páncreas bovino, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de hígado de cerdo, colesterol esterasa de hígado de conejo, colinesterasa, colinesterasa de anguila eléctrica, colinesterasa, coloílglicina hidrolasa y E-3128 de hígado porcino" son nombres de enzimas esterasas utilizadas en esta invención y comercializadas por Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178.
Los términos "colesterinesterasa y colesterinesterasa de Pseudomonas fluorescens" son nombres de enzimas esterasas utilizadas en esta invención y comercializadas por Boehringer Mannheim Chemical Co., 9115 Hague Road, Indianápolis, IN 46250.
Los términos "I-1256 de gato, I7379 de perro, I-1266 de anguila, I9627 de caballo, I7876 de ternera, I1631 de conejillo de indias, I8254 de ratón, I2635 de cabra, I8001 de pollo, I0132 de oveja, I8376 de paloma, I7627 de foca, I9885 de serpiente de cascabel, I5131 de trucha, I-0757 de tortuga, I1380 de rata, I7377 de pez pulmonado, I7502 de salmón, I8380 de anguila (Electrophorus electricus) e I1130 de tiburón limón" son nombres de enzimas de hígado pulverizado tras extracción con acetona utilizadas en esta invención y comercializadas por Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica es una lipasa.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica es una esterasa.
La presente invención se refiere también a un Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica es higado pulverizado tras extracción con acetona ("hígado en polvo de acetona").
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que la lipasa es GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Candida cylindracea, Lip-300, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat. 70-6571-01, lipasa de páncreas porcino y lipoproteína lipasa nº cat. 70-1481-01.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que la esterasa es PLE-A, hígado de cerdo inmovilizado, esterasa de páncreas de cerdo, E-3128 de hígado porcino, colesterinesterasa, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de páncreas porcino, colesterol esterasa de páncreas bovino, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de hígado porcino, colesterol esterasa de hígado de conejo, colinesterasa, colinesterasa de anguila eléctrica, colinesterasa, coloílglicina hidrolasa, esterasa de Thermoanaerobium brockii, esterasa de Bacillus sp y esterasa de Mucor miehei.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que el hígado en polvo de acetona es I-1256 de gato, I7379 de perro, I-1266 de anguila, I9627 de caballo, I7876 de ternera, I1631 de conejillo de indias, I8254 de ratón, I2635 de cabra, I8001 de pollo, I0132 de oveja, I8376 de paloma, I7627 de foca, I9885 de serpiente de cascabel, I5131 de trucha, I-0757 de tortuga, I1380 de rata, I7377 de pez pulmonado, I7502 de salmón, I8380 de anguila (Electrophorus electricus) e I1130 de tiburón limón.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica está inmovilizada sobre un soporte sólido.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que la enzima hidrolítica está en forma cristalina pura.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que la solución tampón acuosa es una solución de fosfato, ácido cítrico o ácido borónico.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento A en el que la solución tampón acuosa tiene un pH entre un pH de aproximadamente 6 y un pH de aproximadamente 8.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
6
que comprende la desacetilación selectiva de un compuesto de fórmula
7
en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, en presencia de una enzima hidrolítica y una solución tampón acuosa.
La presente invención se refiere a un procedimiento (Procedimiento B) para la preparación de un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
tal como se definió anteriormente
e isómeros ópticos y geométricos de los mismo;
que comprende la resolución enzimática un compuesto de la fórmula
9
en el que R^{1} alquilo(C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}) y los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres halo en la presencia de una lipasa y una solución tampon acuosa; y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV así formado
10
en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente, con una base en presencia de un disolvente prótico polar.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento B en el que la solución tampón acuosa es una solución de fosfato, ácido cítrico o ácido borónico.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento B en el que la lipasa es de Mucor miehei.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento B en el que la base es metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento B en el que el disolvente prótico polar es metanol, etanol o agua.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento B en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento B en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento B en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
11
que comprende la resolución enzimática de un compuesto de fórmula
12
en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, en presencia de una lipasa y una solución tampón acuosa; y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X así formado
13
en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente, con una base en presencia de un disolvente prótico polar.
La presente invención se refiere a un Procedimiento (Procedimiento C) para la preparación de un compuesto de fórmula:
14
tal como se definió anteriormente
y los isómeros ópticos y geométricos de éste;
que comprende la resolución enzimática de un compuesto de fórmula
15 
\newpage
en presencia de una lipasa y un agente acetilante, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV así formado
16
en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, con una base en presencia de un disolvente prótico polar.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento C en el que la enzima hidrolítica es una lipasa.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento C en el que la lipasa es GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Candida cylindracea, Lip-300, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat. 70-6571-01, lipasa de páncreas porcino y lipoproteína lipasa nº cat. 70-1481-01.
La presente invención se refiere además a un procedimiento C en el que el agente acetilante es acetato de etilo, acetato, cloroacetato o trifluoroacetato de vinilo.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento C en el que la base es metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento C en el que el disolvente prótico polar es metanol, etanol o agua.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento C en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento C en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento C en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
17 
\newpage
que comprende la resolución enzimática de un compuesto de fórmula
18
en presencia de una lipasa y un agente acetilante, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X así formado
19
en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, con una base en presencia de un disolvente prótico polar.
La presente invención se refiere a un procedimiento (Procedimiento D) para la preparación de un compuesto de fórmula:
20
tal como se definió anteriormente
y los isómeros ópticos y geométricos de éstos;
\newpage
que comprende la resolución enzimática de un compuesto de fórmula
21
en presencia de una lipasa.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento D en el que la lipasa es de Mucor miehei.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento D en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento D en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
La presente invención se refiere además a un Procedimiento D en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
22
que comprende la resolución enzimática de un compuesto de fórmula
23
en presencia de una lipasa.
Descripción detallada de la invención
Esquema 1
24 
\newpage
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\newpage
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
Esquema 4
27 
\newpage
Esquema 5
28
Los materiales de partida para la presente invención se preparan según la patente de los Estados Unidos 5.552.412, que se incorpora como referencia en su totalidad.
En la reacción 1 del esquema 1, el compuesto de fórmula II se convierte en los correspondientes compuestos de fórmulas I y III mediante la resolución enzimática de II en presencia de una enzima hidrolítica, libre o inmovilizada sobre diferentes soportes sólidos, una enzima entrecruzada o una enzima cristalizada. Las enzimas hidrolíticas incluyen (a) lipasas (GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Candida cylindracea, Lip-300, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat. 70-6571-01, lipasa de páncreas porcino y lipoproteína lipasa nº cat. 70-1481-01), (b) esterasas (PLE-A, hígado de cerdo inmovilizado, esterasa de páncreas de cerdo, E-3128 de hígado porcino, colesterinesterasa, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de páncreas porcino, colesterol esterasa de páncreas bovino, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de hígado porcino, colesterol esterasa de hígado de conejo, colinesterasa, colinesterasa de anguila eléctrica, colinesterasa, coloílglicina hidrolasa, esterasa de Thermoanaerobium brockii, esterasa de Bacillus sp y esterasa de Mucor miehei o (c) hígado en polvo de acetona (I-1256 de gato, I7379 de perro, I-1266 de anguila, I9627 de caballo, I7876 de ternera, I1631 de conejillo de indias, I8254 de ratón, I2635 de cabra, I8001 de pollo, I0132 de oveja, I8376 de paloma, I7627 de foca, I9885 de serpiente de cascabel, I5131 de trucha, I-0757 de tortuga, I1380 de rata, I7377 de pez pulmonado, I7502 de salmón, I8380 de anguila (Electrophorus electricus) e I1130 de tiburón limón). La reacción se lleva a cabo en una solución tampón acuosa, tal como un tampón fosfato, ácido cítrico o ácido borónico, con o sin disolvente orgánico, tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida o dioxano. La solución tampón tiene un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, preferiblemente un pH de aproximadamente 7. La reacción se agita a una temperatura entre temperatura ambiente y aproximadamente 65ºC, preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 40ºC, durante un periodo de tiempo dependiente de la enzima empleada y de la conversión al exceso enantiomérico deseado de la mezcla racémica.
En la reacción I del esquema 2, se convierte el compuesto de fórmula II en los correspondientes compuestos de fórmulas IV y V mediante la resolución enzimática de II con una lipasa, tal como la de Mucor miehei, según el procedimiento descrito anteriormente en la reacción I del esquema 1.
En la reacción I del esquema 3, el compuesto de fórmula VI se convierte en los correspondientes compuestos de fórmulas IV y V mediante una resolución enzimática de VI con una lipasa (GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de cylindracea, Lip-300, lipasa de Candida cylindracea, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat. 70-6571-01, lipasa de páncreas porcino y lipoproteína lipasa nº cat. 70-1481-01) en presencia de un agente acetilante tal como acetato de etilo, acetato, cloroacetato o trifluoroacetato de vinilo. La reacción se agita en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, etilenglicol, éter dimetílico, dicloroetano, hexano, tetrahidrofurano y dioxano, a una temperatura entre temperatura ambiente y aproximadamente 65ºC, preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 40ºC, durante un periodo de tiempo dependiente de la enzima empleada y de la conversión al exceso enantiomérico deseado de la mezcla racémica.
En la reacción I del esquema 4, se convierte el compuesto de fórmula VI en los correspondientes compuestos de fórmulas I y III mediante la resolución enzimática de II con una lipasa tal como la de Mucor miehei. La reacción se agita en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, etilenglicol, éter dimetílico, dicloroetano, hexano, tetrahidrofurano y dioxano, a una temperatura entre temperatura ambiente y aproximadamente 65ºC, preferiblemente entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 40ºC, durante un periodo de tiempo dependiente de la enzima empleada y de la conversión al exceso enantiomérico deseado de la mezcla racémica.
En la reacción I del esquema 5, se convierte el compuesto de fórmula IV en el correspondiente compuesto de fórmula I por desacetilación de IV con una base, tal como metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio, en un disolvente prótico polar, tal como metanol, etanol o agua. La reacción se agita a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas.
Ejemplo 1 (-)Cis-6(S)-Fenil-5(R)-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del acetilato racémico correspondiente al compuesto del título, colesterol esterasa de páncreas porcino (C-9530), comercializada por SIGMA y un tampón fosfato 0,1 M con un pH de 7. Se paró la resolución enzimática a una conversión del 30 al 50% y se controló por cromatografía líquida de alta presión. Se extrajo entonces la solución con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua seguida de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró proporcionando un sólido marrón. Se disolvió el residuo en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO_{2} con cloruro de metileno/metanol en una proporción 9:1 y con unas pocas gotas de NH_{4}OH como eluyente, proporcionando el producto en forma de una espuma blanquecina. RMN-^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}): d 7,04 (m, 3H), 6,74 (m, 2H), 6,63 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,50 (m, 3H), 6,28 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,14 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 3,94 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,24 (dd, J= 12,5, 4,1 Hz, 1H), 2,59 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 1,88 (m, 4H), 1,68 (m, 1H). La pureza óptica del producto se determinó mediante un ensayo de HPLC quiral.

Claims (40)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
29
en la que
A se selecciona de CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente de CH y N;
Y es
(a)
fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(b)
naftilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(c)
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(d)
cicloalquinilo (C_{3}-C_{8}), opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(e)
un heterociclo de cinco miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
(f)
un heterociclo de seis miembros que contiene hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4}; o
(g)
un sistema de anillo bicíclico constituido por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado con un anillo fenilo, conteniendo el citado anillo heterocíclico hasta dos heteroátomos seleccionados del grupo constituido por -O-, -NR^{2}-, NR^{2}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} es
(a)
-(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q}-;
(b)
-O(CH_{2})_{p}CR^{5}R^{6}-;
(c)
-O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};
(d)
-OCHR^{2}CHR^{3}-; o
(e)
-SCHR^{2}CHR^{3}-;
\vskip1.000000\baselineskip
G es
(a)
-NR^{7}R^{8};
(b)
30
en la que n es 0, 1 ó 2; m es 1, 2 ó 3; Z^{2} es -NH-, -O-, -S- o -CH_{2}-; opcionalmente condensado sobre átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos fenilo, y sustituido opcional e independientemente sobre carbono con uno a tres sustituyentes y, opcional e independientemente, sobre nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado de R^{4}; o
(c)
una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, que forma un puente o está condensada, y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1} y G combinados pueden ser
31 
\vskip1.000000\baselineskip
W es
(a)
-CH_{2}-;
(b)
-CH=CH-;
(c)
-O-;
(d)
-NR^{2}-;
(e)
-S(O)_{n}-;
(f)
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
(g)
-CR^{2}(OH)-;
(h)
-CONR^{2}-;
(i)
-NR^{2}CO-;
(j)
32
o
(k)
-C\equivC-;
R es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a)
hidrógeno; o
(b)
alquilo (C_{1}-C_{4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} es
(a)
hidrógeno;
(b)
halógeno;
(c)
alquilo (C_{1}-C_{6});
(d)
alcoxi (C_{1}-C_{4});
(e)
aciloxi (C_{1}-C_{4});
(f)
alquiltio (C_{1}-C_{4});
(g)
alquilsulfinilo (C_{1}-C_{4});
(h)
alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4});
(i)
hidroxialquilo (C_{1}-C_{4});
(j)
arilalquilo (C_{1}-C_{4});
(k)
-CO_{2}H;
(l)
-CN;
(m)
-CONHOR;
(n)
-SO_{2}NHR;
(o)
-NH_{2};
(p)
alquil (C_{1}-C_{4})amino;
(q)
dialquil (C_{1}-C_{4})amino;
(r)
-NHSO_{2}R;
(s)
-NO_{2};
(t)
-arilo; o
(u)
-OH.
R^{5} y R^{6} son independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o forman conjuntamente un anillo carbocíclico C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
fenilo;
(b)
un anillo carbocíclico (C_{3}-C_{10}) saturado o insaturado
(c)
un anillo heterocíclico (C_{3}-C_{10}) que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionados de -O-, -N- y -S-;
(d)
H;
(e)
alquilo C_{1}-C_{6}; o
(f)
forman un anillo de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno con R^{5} o R^{6};
R^{7} y R^{8} en forma lineal o de anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxi, hidroxi y carboxi;
el anillo formado por R^{7} y R^{8} puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo;
e es 0, 1 ó 2;
m es 1, 2 ó 3;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2 ó 3;
q es 0, 1, 2 ó 3;
y los isómeros ópticos y geométricos de éste;
que comprende la desacetilación selectiva de un compuesto de fórmula
33
en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, en presencia de una enzima hidrolítica y una solución tampón acuosa.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enzima hidrolítica es una lipasa.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enzima hidrolítica es una esterasa.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enzima hidrolítica es hígado en polvo de acetona.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enzima hidrolítica es lipasa de páncreas porcino, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens y colesterol esterasa de páncreas porcino.
6. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que la lipasa es GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Candida cylindracea, Lip-300, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat. 70-6571-01, lipasa de páncreas porcino y lipoproteína lipasa nº cat. 70-1481-01.
7. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la esterasa es PLE-A, hígado de cerdo inmovilizado, esterasa de páncreas de cerdo, E-3128 de hígado porcino, colesterinesterasa, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de páncreas porcino, colesterol esterasa de páncreas bovino, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens, colesterol esterasa de hígado porcino, colesterol esterasa de hígado de conejo, colinesterasa, colinesterasa de anguila eléctrica, colinesterasa, coloílglicina hidrolasa, esterasa de Thermoanaerobium brockii, esterasa de Bacillus sp y esterasa de Mucor miehei.
8. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el hígado en polvo de acetona es I-1256 de gato, I7379 de perro, I-1266 de anguila, I9627 de caballo, I7876 de ternera, I1631 de conejillo de indias, I8254 de ratón, I2635 de cabra, I8001 de pollo, I0132 de oveja, I8376 de paloma, I7627 de foca, I9885 de serpiente de cascabel, I5131 de trucha, I-0757 de tortuga, I1380 de rata, I7377 de pez pulmonado, I7502 de salmón, I8380 de anguila (Electrophorus electricus) e I1130 de tiburón limón.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enzima hidrolítica está inmovilizada sobre un soporte sólido.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la enzima hidrolítica es una enzima entrecruzada.
11. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que la enzima hidrolítica está en forma cristalina pura.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución tampón acuosa es una solución de fosfato, ácido cítrico o ácido borónico.
13.Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución tampón acuosa tiene un pH entre un pH de aproximadamente 6 y un pH de aproximadamente 8.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula
34 
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la desacetilación selectiva de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), estando los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, en presencia de una enzima hidrolítica y una solución tampón
acuosa.
\newpage
15. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
36
tal como se definió en la reivindicación 1 y los isomeros ópticos y geométricos del mismo, que comprende la resolución enzimática de un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
37
tal como se definió en la reivindicación 1 en presencia de una lipasa y un solución tampón acuosa; y (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IV así formada
38
en el que R^{1} es tal como se definió par el compuesto de la fórmula II, con una base en presencia de un solvente pótico polar.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que la solución tampón acuosa es una solución de fosfato, ácido cítrico o ácido borónico.
17. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que la lipasa es de Mucor miehei.
18. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que la base es metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
19. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente prótico polar es metanol, etanol o agua.
20. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
21. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
22. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
23. Un procedimiento según la reivindicación 15 para la preparación de un compuesto de fórmula
39
que comprende la resolución enzimática de un compuesto de fórmula
40
tal como se definió en la reivindicación 14; y hacer reaccionar el compuesto de la fórmula X así formado
41
en la que R^{1} es tal como se definió para la fórmula VIII, con una base en presencia de un solvente prótico polar.
\newpage
24. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
42
tal como se definió en la reivindicación 1 y los isómeros óticos y geomeéricos del mismo, que comprende la resolución enzimatica de un compuesto de la fórmula:
43
en la presencia de una lipasa y un agente acetilante, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV así formado
44
en el que R^{1} es tal como se definió en la reivindicación 1, con una base en presencia de un solvente prótico polar.
25. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que la enzima hidrolítica es una lipasa.
26. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que la lipasa es GC-4, PS30, AY30, PGE, AK, N, L-10, AP-12, FAP-15, R-10, G, MAP10, SAM II, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Candida cylindracea, Lip-300, lipasa de Chromobacterium viscosum, lipasa de Mucor miehei, lipasa pancreática, lipasa de Pseudomonas fluorescens, lipasa de Rhizopus niveus, PPL de tipo II, lipasa de germen de trigo, lipasa de Rhizopus arrhizus, lipasa de Mucor javanicus, lipasa de Pseudomonas cepacia, lipasa de Cadia lipolytica, lipasa de Penicillium roqueforti, lipoproteína lipasa nº cat. 70-6571-01, lipasa de páncreas porcino y lipoproteína lipasa nº cat. 70-1481-01.
27. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que el agente acetilante es acetato de etilo, acetato, cloroacetato o trifluoroacetato de vinilo.
28. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que la base es metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio o hidróxido de potasio.
29. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que el disolvente prótico polar es metanol, etanol o agua.
30. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
31. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
32. Un procedimiento según la reivindicación 24, en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
33. Un procedimiento según la reivindicación 24 para la preparación de un compuesto de fórmula
45
que comprende la resolución enzimática de un compuesto de fórmula
46
en presencia de una lipasa y un agente acetilante, y (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula X así formado
47
en la que R^{1} es tal como se definió en la reivindicación 1, con una base en presencia de un solvente prótico polar.
\newpage
34. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula:
48
tal como se definió en la reivindicación 1 y los isómeros ópticos y geométricos del mismo; que comprende a resolución enzimática de un compuesto de la fórmula
49
en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), en presencia de una lipasa.
35. Un procedimiento según la reivindicación 34, en el que la lipasa es de Mucor miehei.
36. Un procedimiento según la reivindicación 34, en el que la lipasa está inmovilizada sobre un soporte sólido.
37. Un procedimiento según la reivindicación 34, en el que la lipasa es una enzima entrecruzada.
38. Un procedimiento según la reivindicación 34, en el que la lipasa está en forma cristalina pura.
39. Un procedimiento según la reivindicación 34, en el que la enzima hidrolítica es una lipasa de páncreas porcino, colesterol esterasa de Pseudomonas fluorescens y colesterol esterasa de páncreas porcino.
40. Un procedimiento según la reivindicación 34 para la preparación de un compuesto de fórmula
50
que comprende la resolución enzimática de un compuesto de fórmula
51
en presencia de una lipasa.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
CN109750013B (zh) * 2019-03-27 2023-01-13 云南师范大学 一种脂肪酶突变体及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4814282A (en) * 1984-05-03 1989-03-21 Abbott Laboratories Centrifuge for two-dimensional centrifugation
DE3638762A1 (de) 1986-11-13 1988-05-26 Schering Ag Racematspaltung von 7(alpha)-acyloxy-6ss-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo (3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische acylat-hydrolyse
US5248609A (en) * 1986-11-13 1993-09-28 Schering Aktiengesellschaft Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis
CA1319144C (en) * 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
US5106750A (en) * 1988-08-30 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents
RU2104306C1 (ru) * 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
GB9304256D0 (en) * 1993-03-03 1993-04-21 Chiros Ltd Arylalkanoic acid resolution
FR2724184B1 (fr) * 1994-09-05 1997-01-03 Rhone Poulenc Chimie Procede de resolution d'un melange d'alcools stereoisomeres
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA51676C2 (uk) 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
IN187248B (es) * 1997-06-17 2002-03-09 Schering Corp
PT966968E (pt) * 1998-06-16 2004-08-31 Pfizer Prod Inc Combinacoes terapeuticas compreendendo um modulador de receptor de estrogenio selectivo e prostaglandina e2
ZA993975B (en) 1998-06-16 2000-12-15 Pfizer Prod Inc Combination therapy for musculoskeletal frailty.
ID23459A (id) 1998-08-28 2000-04-27 Pfizer Prod Inc Biotransformasi mikroba
US6180375B1 (en) 1999-08-27 2001-01-30 Pfizer Inc. Microbial biotransformation

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