ES2220426T3 - Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina. - Google Patents
Profarmacos mutuos de amlodipino y atorvastatina.Info
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Abstract
Esta invención se refiere a los compuestos que son profármacos mutuos de amlodipino y atorvastatina y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención se refiere particularmente a los profármacos mutuos de amlodipino y atorvastatina de fórmula I, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula I en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R) y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención también se refiere más particularmente a un compuesto de fórmula I en la que el átomo de carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (S) y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Esta invención también se refiere a un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina que es un compuesto de fórmula II.
Description
Profármacos mutuos de amlodipino y
atorvastatina.
Esta invención se refiere a los profármacos
mutuos de amlodipino y atorvastatina, a las sales de adición de
ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a las
composiciones farmacéuticas de los mismos y a los procedimientos de
uso de tales profármacos y composiciones para tratar sujetos que
sufren angina de pecho, arteriosclerosis, hipertensión e
hiperlipidemia combinadas y para tratar sujetos que presentan
síntomas de riesgo cardíaco, incluyendo los humanos.
La conversión de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa temprana y
limitante de la velocidad en la ruta biosintética del colesterol.
Esta etapa está catalizada por la enzima HMG-CoA
reductasa. Las estatinas inhiben la catálisis de esta conversión por
parte de la HMG-CoA reductasa. Como tales, las
estatinas son agentes reductores del nivel de lípidos colectivamente
potentes.
La atorvastatina cálcica, descrita en la Patente
de EE. UU. No. 5.273.995, que se incorpora al presente documento
como referencia, se vende actualmente como Lipitor® y tiene como
fórmula
La atorvastatina cálcica es un inhibidor
selectivo y competitivo de la HMG-CoA. Como tal, la
atorvastatina cálcica es un potente compuesto reductor del nivel de
lípidos potente. La forma ácido carboxílico libre de atorvastatina
existe predominantemente como la lactona de fórmula
y se describe en la Patente de EE.
UU. No. 4.681.893, que se incorpora al presente documento como
referencia.
El amlodipino y los compuestos de dihidropiridina
relacionados se describen en la Patente de EE. UU. No. 4.572.909
legalmente cedida, que se incorpora al presente documento como
referencia, como agentes antiisquémicos y antihipertensivos
potentes. La Patente de EE. UU. No. 4.879.303 legalmente cedida, que
se incorpora al presente documento como referencia, describe la sal
bencenosulfonato de amlodipino (también denominada besilato de
amlodipino). El amlodipino y el besilato de amlodipino son
bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duración.
Como tales, el amlodipino, el besilato de amlodipino y otras sales
de adición de ácidos del amlodipino farmacéuticamente aceptables
tienen utilidad como agentes antihipertensivos y como agentes
antiisquémicos. En la Patente de EE. UU. No. 5.155.120 legalmente
cedida también se describe que el amlodipino y sus sales de adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables tienen utilidad en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. El besilato de
amlodipino se vende actualmente como Norvasc®. El amlodipino tiene
como fórmula
La arteriosclerosis es un trastorno caracterizado
por depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en la íntima de
las arterias, incluyendo las arterias coronarias, carotídeas y
periféricas. La enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica
(denominada en los sucesivo "CHD") representa aproximadamente
el 53% de todos los fallecimientos atribuibles a un episodio
cardiovascular. La CHD representa casi la mitad (alrededor de
50.000-60.000 millones de dólares) de los gastos
sanitarios cardiovasculares totales en EE. UU. y alrededor del 6% de
la facturación médica nacional total cada año. A pesar de los
intentos para modificar los factores de riesgo secundarios tales
como, inter alia, el tabaquismo, la obesidad y la falta de
ejercicio, y el tratamiento de dislipidemia con modificación
dietética y la terapia con fármacos, la CHD sigue siendo la causa de
fallecimiento más común en Estados Unidos.
Los niveles elevados de colesterol en la sangre y
de lípidos en la sangre son trastornos implicados en el comienzo de
la arteriosclerosis. Es bien sabido que los inhibidores de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa) son eficaces para
reducir el nivel de colesterol en el plasma sanguíneo, especialmente
del colesterol de lipoproteínas de baja densidad
(LDL-C), en el hombre (Brown and Goldstein, New
England Journal of Medicine, 1981, 305, No. 9.515517). Ahora se ha
establecido que la reducción de los niveles de LDL-C
permite la protección frente a la enfermedad cardíaca coronaria
(véase, por ejemplo, The Scandinavian Simvastatin Survival Study
Group: Randomised trial of chlolesterol lowering in 4444 patients
with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival
Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; y Shepherd,
J et al., Prevention of coronary heart disease with
pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal
of Medicine, 1995, 333, 1301-07).
La angina de pecho es un dolor de constricción
severo en el pecho, que a menudo se extiende desde el precordio
hacia el hombro izquierdo, descendiendo por el brazo izquierdo. La
angina de pecho se debe frecuentemente a isquemia del corazón y
normalmente está causada por enfermedad coronaria.
Actualmente, el tratamiento de la angina de pecho
sintomática varía significativamente de un país a otro. En EE. UU.,
los pacientes que presentan angina de pecho sintomática y estable se
tratan frecuentemente con procedimientos quirúrgicos o PTCA
(angioplastia cardiaca transluminal percutánea). Los pacientes que
se someten a PTCA u otros procedimientos quirúrgicos diseñados para
tratar la angina de pecho experimentan frecuentemente complicaciones
tales como la reestenosis. Esta reestenosis puede manifestarse o
bien como una respuesta proliferativa a corto plazo al traumatismo
inducido por la angioplastia, o como una progresión a largo plazo
del proceso aterosclerótico tanto en los vasos del injerto como en
los segmentos sometidos a angioplastia.
El tratamiento sintomático de la angina de pecho
implica el uso de varios fármacos, frecuentemente como una
combinación de dos o más de las siguientes clases: betabloqueantes,
nitratos y bloqueantes de los canales de calcio. La mayoría, si no
todos, de estos pacientes también requieren terapia con un agente
reductor del nivel de lípidos. El National Cholesterol Education
Program (NCEP) (Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol)
identifica a los pacientes con enfermedad arterial coronaria como
una clase especial que requiere un tratamiento agresivo del
LDL-C elevado.
El amlodipino contribuye a evitar la isquemia
miocárdica en los pacientes con angina de pecho producida por
esfuerzo al reducir la Resistencia Periférica Total, o postcarga,
que reduce la tasa del producto de presión y de esta forma la
demanda de oxígeno miocárdico a cualquier nivel particular de
ejercicio. En los pacientes con angina de pecho vasoespástica, se ha
mostrado que el amlodipino bloquea la constricción y de esta forma,
restaura el suministro de oxígeno miocárdico. Además, se ha
demostrado que el amlodipino incrementa el suministro de oxígeno
miocárdico mediante la dilatación de las arterias coronarias.
La hipertensión coexiste frecuentemente con la
hiperlipidemia y se considera que ambas son los principales factores
de riesgo en el desarrollo de la enfermedad cardíaca dando lugar
finalmente a episodios cardíacos adversos. Esta agrupación de
factores de riesgo se debe potencialmente a un mecanismo común.
Además, el cumplimiento por parte del paciente del tratamiento de la
hipertensión generalmente es mejor que el cumplimiento del paciente
con respecto a la hiperlipidemia. Por tanto, sería ventajoso para
los pacientes tener una terapia única que tratase ambos
trastornos.
La enfermedad cardíaca coronaria es una
enfermedad multifactorial en que la incidencia y la gravedad están
afectadas por el perfil lipídico, la presencia de diabetes y el sexo
del sujeto. La incidencia también está afectada por el tabaquismo y
la hipertrofia ventricular izquierda que es secundaria a la
hipertensión. Para reducir significativamente el riesgo de
enfermedad cardíaca coronaria, es importante tratar el espectro de
riesgo completo. Por ejemplo, los ensayos de intervención de la
hipertensión no han demostrado la normalización completa de la
mortalidad cardiovascular debida a la enfermedad cardíaca coronaria.
El tratamiento con inhibidores de la síntesis del colesterol en
pacientes con y sin enfermedad de la arteria coronaria reduce el
riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
El Estudio Cardíaco de Framingham, un estudio
prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos, ha demostrado que
ciertos factores de riesgo pueden usarse para pronosticar el
desarrollo de la enfermedad cardíaca coronaria. (Véase Wilson et
al., Am. J. Cardiol. 1987,
59(14):91G-94G). Estos factores
incluyen edad, género, nivel total de colesterol, nivel de
lipoproteínas de alta densidad (HDL), presión arterial sistólica,
número de cigarrillos que se fuman, intolerancia a la glucosa y
aumento del tamaño cardíaco (hipertrofia ventricular izquierda en
electrocardiograma, ecocardiograma o aumento del tamaño del corazón
en rayos X torácico). Las calculadoras y los ordenadores se puede
programar fácilmente usando una función logística multivariable que
permite el cálculo de la probabilidad condicional de los episodios
cardiovasculares. Estas determinaciones, basadas en la experiencia
con 5.209 hombres y mujeres que participan en el estudio Framingham,
calculan el riesgo de enfermedad de la arteria coronaria durante
periodos variables de investigación. Las tasas de incidencia
presentadas oscilan de menos del 1% a más del 80% durante un
intervalo de seis años seleccionado arbitrariamente. Sin embargo,
estas tasas son típicamente inferiores al 10% y raramente sobrepasan
el 45% en hombres y el 25% en mujeres.
Kramsch et al., Journal of Human
Hypertension (1995) (Suppl. 1), 53-59 describen el
uso de los bloqueantes de canales de calcio, incluyendo el
amlodipino, para tratar la arteriosclerosis. Además, esta referencia
sugiere que la arteriosclerosis puede tratarse con una combinación
de amlodipino y un agente reductor de los niveles de lípidos. Los
ensayos en humanos han demostrado que los bloqueantes de los canales
de calcio tienen efectos beneficiosos en el tratamiento de las
lesiones ateroscleróticas tempranas. (Véase, por ejemplo, Lichtlen,
P.R. et al, Retardation of angiographic progression of
coronary artery disease by nifedipine, Lancet, 1990, 335,
1109-13; y Waters, D. et al., A controlled
clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on
the progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990, 82,
1940-53.) El documento de EE. UU. 4.681.893 describe
que ciertas estatinas, incluyendo la atorvastatina, son agentes
hipolipidémicos y como tales son útiles en el tratamiento de la
arteriosclerosis. Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl.
1), 1-197, describe que hay evidencia de que los
bloqueantes de los canales de calcio actúan sinérgicamente en
combinación con agentes reductores de los niveles de lípidos (por
ejemplo, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa),
específicamente la pravastatina. Orekhov et al,
Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350
describen el uso del amlodipino en combinación con la lovastatina
para el tratamiento de la arteriosclerosis.
La Publicación de Solicitud de Patente número
WO99/11259 cedida legalmente describe una combinación de amlodipino
y atorvastatina.
Esta invención se refiere a los compuestos que
son profármacos mutuos de amlodipino y atorvastatina y a las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención se refiere particularmente a los
profármacos mutuos de amlodipino y atorvastatina de fórmula I,
y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Esta invención se refiere más particularmente a
un compuesto de fórmula I en la que el átomo de carbono de la
posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R) y
a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esta invención también se refiere más
particularmente a un compuesto de fórmula I en la que el átomo de
carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene
configuración (S) y a las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Esta invención también se refiere a un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina que es un compuesto de fórmula
II,
en la que R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente entre H y alquilo
(C_{1}-C_{4}). Particularmente se prefiere que
R^{1} y R^{2} sean cada uno H y las sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
Esta invención se refiere más particularmente a
un compuesto de fórmula II en la que el átomo de carbono de la
posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración (R) y a
las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Esta invención también se refiere más
particularmente a un compuesto de fórmula II en la que el átomo de
carbono de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene
configuración (S) y a las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Esta invención también se refiere al
3-etil éster 5-metil éster del ácido
4-(2-cloro-fenil)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetil}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil)-amino]-etoximetil}-6-metil-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.
Esta invención también se refiere al
3-etil éster 5-metil éster del ácido
4-(2-cloro-fenil)-2-(2-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetoxicarbonilamino}-etoximetil)-6-me-
til-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.
til-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.
Esta invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas que comprenden un profármaco mutuo de
amlodipino y atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Esta invención se refiere particularmente a tal
composición en la que el profármaco es el 3-etil
éster 5-metil éster del ácido
4-(2-cloro-fenil)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetil}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil)-amino]-etoximetil}-6-metil-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico
o es el 3-etil éster 5-metil éster
del ácido
4-(2-cloro-fenil)-2-(2-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetoxicarbonilamino}-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la angina de pecho en un mamífero que
sufre angina de pecho que comprenden la administración a dicho
mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento de la angina de
pecho de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la angina de pecho en un mamífero que
sufre angina de pecho que comprenden la administración a dicho
mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento de la angina de
pecho de una composición farmacéutica que comprende un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un
mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia que comprenden la
administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para el
tratamiento de la hipertensión y de la hiperlipidemia de un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un
mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia que comprenden la
administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para tratar
la hipertensión y la hiperlipidemia de una composición farmacéutica
que comprende un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la arteriosclerosis en un mamífero que
sufre arteriosclerosis que comprenden la administración a dicho
mamífero de una cantidad eficaz antiaterosclerótica de un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Esta invención se refiere particularmente a
aquellos casos donde dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta
mediante una ralentización de la progresión de las placas
ateroscleróticas, incluyendo aquellos en los que dicha formación de
placa aterosclerótica se ralentiza en las arterias coronarias, en
las arterias carótidas o en el sistema arterial periférico. Esta
invención también se refiere particularmente a aquellos casos en los
que dicho efecto antiaterosclerótico se manifiesta mediante una
regresión de las placas ateroscleróticas, incluyendo aquellos en los
que dicha regresión se produce en las arterias coronarias, en las
arterias carótidas y/o en el sistema arterial periférico.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la arteriosclerosis en un mamífero que
sufre arteriosclerosis que comprende la administración a dicho
mamífero de una cantidad eficaz antiaterosclerótica de una
composición farmacéutica que comprende un profármaco mutuo de
amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero con
riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso, que comprende la
administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para tratar
el riesgo cardíaco de un profármaco mutuo de amlodipino y
atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero con
riesgo de sufrir un episodio cardíaco adverso, que comprenden la
administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz para el
tratamiento del riesgo cardíaco de una composición farmacéutica que
comprende un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos de preparación de atorvastatina in vivo
mediante la administración a un mamífero, por ejemplo, un humano, de
un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta invención
se refiere también a los procedimientos de preparación de amlodipino
in vivo mediante la administración a un mamífero, por
ejemplo, un humano, de un profármaco mutuo de amlodipino y
atorvastatina de esta invención o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar a un mamífero con amlodipino que
comprenden la administración a dicho mamífero de un profármaco mutuo
de amlodipino y atorvastatina de esta invención o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar a un mamífero con atorvastatina que
comprenden la administración a dicho mamífero de un profármaco mutuo
de amlodipino y atorvastatina de esta invención o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de
amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por
ejemplo, besilato de amlodipino.
Esta invención también se refiere a las
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina de esta invención o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de
atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
por ejemplo, la sal hemicálcica de la atorvastatina.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para el tratamiento de la angina de pecho en un
mamífero que comprenden la administración a dicho mamífero de una
cantidad de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de
amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por
ejemplo, besilato de amlodipino.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la arteriosclerosis en un mamífero que
comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo,
besilato de amlodipino.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero que
comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo,
besilato de amlodipino.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un
mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia que comprenden la
administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y una cantidad de amlodipino o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, besilato de
amlodipino.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la angina de pecho en un mamífero que
comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de
atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
por ejemplo la sal hemicálcica de la atorvastatina.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la arteriosclerosis en un mamífero que
comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de
atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
por ejemplo, la sal hemicálcica de la atorvastatina.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar el riesgo cardíaco en un mamífero que
comprenden la administración a dicho mamífero de una cantidad de un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de
atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
por ejemplo, la sal hemicálcica de la atorvastatina.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia en un
mamífero que sufre hipertensión e hiperlipidemia que comprenden la
administración a dicho mamífero de una cantidad de un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina o de la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, la sal
hemicálcica de la atorvastatina.
Esta invención se refiere también a los
procedimientos para tratar a un mamífero que comprenden la
administración a dicho mamífero de un cantidad de un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y una cantidad de atorvastatina o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, la sal
hemicálcica de la atorvastatina.
El amlodipino es un compuesto racémico debido al
átomo de carbono quiral en la posición 4 del anillo de
dihidropiridina. Los enantiómeros R y S pueden prepararse tal como
describen Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986,
29, 1696. La actividad bloqueante de los canales de calcio
del amlodipino se limita sustancialmente al isómero S(-) y a la
mezcla racémica que contiene las formas R(+) y S(-). (Véase La
Solicitud de Patente Internacional número PCT/EP94/02697). El
isómero R(+) tiene poca o ninguna actividad bloqueante de los
canales de calcio. Sin embargo, el isómero R(+) es un inhibidor
potente de la migración celular del músculo liso. Así, el isómero
R(+) es útil en el tratamiento o la prevención de la
arteriosclerosis. (Véase la Solicitud de Patente Internacional
número PCT/EP95/00847). Basándose en lo anterior, una persona
experta podría escoger preparar un isómero de los compuestos de esta
invención en el que la porción de amlodipino es el isómero R(+), el
isómero S(-) o la mezcla racémica del isómero R(+) y el isómero
S(-).
Donde se usa en el presente documento y en las
reivindicaciones adjuntas, el término "riesgo cardíaco"
significa la probabilidad de que un sujeto sufra un episodio
cardíaco adverso futuro tal como, por ejemplo, infarto de miocardio,
paro cardíaco, insuficiencia cardíaca o isquemia cardíaca. El riesgo
cardíaco se calcula usando la Ecuación de Riesgo de Framingham, como
se explicó anteriormente. El término "tratamiento del riesgo
cardíaco" significa que el riesgo de episodios cardíacos adversos
futuros se reduce sustancialmente.
Los profármacos comunes de esta invención pueden
prepararse fácilmente como se explica en la siguiente descripción y
en los Ejemplos posteriores. Específicamente, para preparar el
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina que tiene la
estructura de la fórmula I, la atorvastatina se hace reaccionar con
un derivado de la 1,3-dioxolona, preferiblemente la
4,5-bis(bromometil)-1,3-dioxol-2-ona,
en un disolvente inerte a la reacción en presencia de una base
adecuada y opcionalmente de un catalizador tal como el yoduro de
sodio. Tal como se usan en el presente documento, las expresiones
"disolvente inerte a la reacción" y "disolvente inerte"
se refieren al disolvente o mezcla de disolventes que no
interaccionan con los materiales de partida, reactivos, intermedios
oproductos de manera que afecte adversamente el rendimiento del
producto deseado. Uno de tales disolventes particularmente preferido
es el acetato de etilo. Las bases adecuadas para esta reacción
incluyen bases inorgánicas tales como el carbonato de potasio y el
de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a
aproximadamente temperatura ambiente durante alrededor de 4 a 16
horas. Se prefiere llevar a cabo la reacción a temperatura ambiente
durante alrededor de ocho horas. El derivado intermedio
2-oxo-1,3-dioxolano
de la atorvastatina se aísla y se hace reaccionar con el amlodipino
y con una base adecuada en un disolvente inerte a la reacción. Uno
de tales disolventes adecuados es la
N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo a
una temperatura de 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente
durante alrededor de 4 a 16 horas. Se prefiere llevar a cabo esta
reacción a 0ºC durante alrededor de ocho horas.
Para preparar el profármaco mutuo de amlodipino y
atorvastatina que tiene la estructura de fórmula II, el amlodipino
se hace reaccionar con un cloroformiato de clorometilo y una base
orgánica adecuada en un disolvente inerte a la reacción a una
temperatura de -10ºC a aproximadamente temperatura ambiente. Esta
reacción se lleva a cabo preferiblemente a 0ºC en cloroformo. La
base preferida para esta reacción es la piridina. La mezcla de
reacción generalmente se calienta a aproximadamente la temperatura
ambiente para llevar a cabo la reacción. Normalmente la reacción se
lleva a cabo durante alrededor de 2 a 24 horas y preferiblemente
durante 16 horas. El residuo se disuelve en una disolución de la sal
hemicálcica de atorvastatina en dimetilformamida. La mezcla de
reacción se calienta a aproximadamente 80ºC durante alrededor de 22
horas.
El amlodipino puede prepararse fácilmente tal
como se describe en la Patente de EE. UU. No. 4.572.909 que se
incorpora al presente documento como referencia. El besilato de
amlodipino, que se vende actualmente como Norvasc®, puede prepararse
tal como se describe en la Patente de EE. UU. No. 4.879.303, que se
incorpora al presente documento como referencia. El amlodipino y el
besilato de amlodipino son bloqueantes de los canales de calcio
potentes y de larga duración.
Los enantiómeros R y S del amlodipino pueden
prepararse tal como se describen Arrowsmith et al., J. Med.
Chem., 1986, 29, 1696.
La atorvastatina puede prepararse fácilmente tal
como se describe en la Patente de EE. UU. No. 4.681.893, que se
incorpora al presente documento como referencia. La sal hemicálcica
de la atorvastatina, que se vende actualmente como Lipitor®, puede
prepararse fácilmente tal como se describe en la Patente de EE. UU.
No. 5.273.995, que se incorpora al presente documento como
referencia.
La expresión "sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero no se limita
a tales sales, las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato
ácido, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, acetato, besilato,
succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y
p-toluensulfonato (tosilato).
Las sales de adición de ácidos de los profármacos
inmediatos de amlodipino y atorvastatina pueden prepararse
fácilmente haciendo reaccionar la forma de la base libre de los
mismos con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido
monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el
p-toluenosulfonato, el acetato), la forma
hidrogenada de un ácido dibásico (por ejemplo, el sulfato ácido, el
succinato) o la forma dihidrogenada de un ácido tribásico (por
ejemplo, el fosfato diácido, el citrato), al menos se emplea un
equivalente molar y normalmente, un exceso molar del ácido. Sin
embargo, cuando se desean sales como el sulfato, el hemisuccinato,
el fosfato ácido o el fosfato, generalmente se usan los equivalentes
químicos apropiados y exactos. La base libre y el ácido se combinan
normalmente en un co-disolvente en el que precipita
la sal deseada, o, de lo contrario, puede aislarse mediante la
concentración y/o la adición de un "no disolvente".
Además, los profármacos mutuos de amlodipino y
atorvastatina de esta invención y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos pueden producirse como hidratos o solvatos.
Dichos hidratos y solvatos también están dentro del alcance de la
invención.
Los profármacos mutuos, las composiciones
farmacéuticas y los procedimientos de esta invención están adaptados
al uso terapéutico como agentes en el tratamiento de la
arteriosclerosis, la angina de pecho y un trastorno caracterizado
por la presencia tanto de hipertensión como de hiperlipidemia en
mamíferos, particularmente en humanos. Además, puesto que estas
enfermedades y trastornos están estrechamente relacionados con el
desarrollo de la enfermedad cardíaca y de trastornos cardíacos
adversos, estos compuestos, composiciones y procedimientos, en
virtud de su acción como antiateroscleróticos, antianginales,
antihipertensivos y antihiperlipidémicos, son útiles en el
tratamiento del riesgo cardíaco.
La utilidad de los compuestos y las composiciones
de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de
la arteriosclerosis en mamíferos (por ejemplo, humanos) se muestra
mediante la actividad de los compuestos y las composiciones de esta
invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico que se
describe a continuación.
Este estudio es una evaluación prospectiva
aleatoria del efecto de un profármaco mutuo de amlodipino y
atorvastatina en la progresión/regresión de la enfermedad de la
arteria carótida y de la coronaria. El estudio se usa para demostrar
que un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina es eficaz para
ralentizar o detener la progresión o para producir la regresión de
la enfermedad de la arteria coronaria existente (CAD) como se
evidencia por los cambios en la angiografía coronaria o en el
ultrasonido carotídeo, en sujetos con enfermedad estabilizada.
Este estudio es una documentación angiográfica de
la enfermedad de la arteria coronaria llevada a cabo como un ensayo
doble ciego, controlado por placebo, de un mínimo de aproximadamente
500 sujetos y preferiblemente de aproximadamente 780 a
aproximadamente 1200 sujetos. Se prefiere especialmente estudiar
aproximadamente 1200 sujetos en este estudio. Los sujetos se admiten
en el estudio después de satisfacer ciertos criterios de entrada que
se exponen a continuación.
Criterios de entrada: Los sujetos que se
aceptan para entrar en este ensayo deben satisfacer ciertos
criterios. Así, el sujeto debe ser un adulto, tanto varón como
mujer, de 18-80 años de edad en el que se ha
indicado clínicamente la angiografía coronaria. Los sujetos tendrán
presencia angiográfica de una lesión focal significativa tal como
del 30% al 50% sobre la evaluación subsiguiente mediante angiografía
coronaria cuantitativa (QCA) en un mínimo de un segmento (no
sometido a PTCA, "bypass", ni vaso MI) del que se considere
probable que no requiera intervención durante los 3 años siguientes.
Se requiere que los segmentos sometidos al análisis no se hayan
interferido. Puesto que la angioplastia cardíaca transluminal
percutánea (PTCA) interfiere con los segmentos mediante la inserción
de un catéter en balón, se necesitan los segmentos no sometidos a
PTCA para el análisis. También se requiere que los segmentos que se
analizan no hayan sufrido un episodio trombótico, tal como un
infarto de miocardio (MI). De ahí, la necesidad de no usar vasos MI.
Los segmentos que se analizarán incluyen, principal izquierdo,
proximal, medio y descendiente anterior izquierdo distal, primera y
segunda rama diagonal, circunflejo izquierdo proximal y distal,
marginal obtuso de mayor espacio o primero, arteria coronaria
derecha proximal, media y distal. Los sujetos tendrán una fracción
de eyección mayor del 30% determinada por cateterización o
ventriculografía de radionúclido o cardiograma ECHO al tiempo del
angiograma de cualificación o dentro de los tres meses anteriores a
la aprobación del angiograma de cualificación que determine que no
se ha producido ningún episodio intermedio tal como un episodio
trombótico o un procedimiento tal como una PTCA.
Generalmente, debido al número de pacientes y a
las limitaciones físicas de cualquier instalación, el estudio se
lleva a cabo en múltiples sitios. Al comienzo del estudio, se somete
a los sujetos a angiografía coronaria cuantitativa, así como a
ultrasonografía de la arteria carótida de modo B y a la evaluación
del cumplimiento arterial carotídeo en los centros de ensayo
designados. Esto establece las referencias para cada sujeto. Una vez
admitidos en el ensayo, los sujetos se distribuyen aleatoriamente
para recibir el besilato de amlodipino (10 mg) y el placebo o la
atorvastatina cálcica (10 mg) y el placebo o un profármaco mutuo de
amlodipino y atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos (aproximadamente de 5 mg a 160 mg). Todas las dosis
expuestas en este protocolo son dosis por día. La cantidad de
besilato de amlodipino puede variarse según sea necesario.
Generalmente, un sujeto comenzará a tomar 10 mg y la cantidad se
titulará hasta un mínimo de 5 mg según lo determine el médico
clínico.
Los sujetos se supervisan durante un periodo de
uno a tres años, generalmente se prefieren tres años. La valoración
del ultrasonido carotídeo de modo B de la arteriosclerosis de la
arteria carótida y el cumplimiento se realizan a intervalos
regulares a lo largo del estudio. Generalmente, son adecuados los
intervalos de seis meses. Típicamente, esta valoración se realiza
usando un equipo de ultrasonidos de modo B. Sin embargo, una persona
experta en la técnica puede usar otros procedimientos para realizar
esta valoración.
La angiografía coronaria se realiza al final de
uno de los tres años del periodo de tratamiento. Los angiogramas
postratamiento y de referencia y los ultrasonogramas de modo B de la
arteria carótida intermedios se evalúan para determinar nuevas
lesiones o la progresión de las lesiones ateroscleróticas
existentes. Las medidas del cumplimiento arterial se valoran por los
cambios de la referencia y durante los periodos de evaluación de 6
meses.
El objetivo primario de este estudio es demostrar
que el profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo reducen la progresión de las
lesiones ateroscleróticas medidas por angiografía coronaria
cuantitativa (QCA) en sujetos con enfermedad clínica de la arteria
coronaria. La QCA mide la abertura del lumen de las arterias
medidas.
El objetivo principal del estudio es el cambio
del valor promedio del diámetro del segmento medio del árbol
arterial coronario. Así, el diámetro de un segmento arterial se mide
en diversas porciones a lo largo de la longitud de ese segmento.
Luego se determina el diámetro promedio de ese segmento. Después de
haberse determinado el promedio del diámetro del segmento de muchos
segmentos, se determina el promedio de todos los promedios de
segmentos para llegar al valor promedio del diámetro del segmento
medio. El diámetro del segmento medio de sujetos que toman el
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo disminuirá más lentamente, se
interrumpirá esta disminución completamente, o habrá un incremento
en el diámetro del segmento medio. Estos resultados representan la
progresión ralentizada de la arteriosclerosis, la progresión
interrumpida de la arteriosclerosis y la regresión de la
arteriosclerosis, respectivamente.
El objetivo secundario de este estudio es
demostrar que el profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce la tasa de
progresión de la arteriosclerosis en las arterias carótidas medida
por la pendiente de las mediciones del grosor
intimal-medial máximo promediadas sobre 12 segmentos
separados de la pared (Medio Máximo) como una función del tiempo. El
grosor intimal-medial de los sujetos que toman el
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo aumentará más lentamente,
dejará de aumentar o disminuirá. Estos resultados representan la
progresión ralentizada de la arteriosclerosis, la progresión
interrumpida de la arteriosclerosis y la regresión de la
arteriosclerosis, respectivamente.
La utilidad de los compuestos y de las
composiciones de la presente invención como agentes médicos en el
tratamiento de la angina de pecho en mamíferos (por ejemplo,
humanos) se muestra por la actividad de los compuestos y las
composiciones de esta invención en los ensayos convencionales y en
el protocolo clínico que se describe a continuación.
Este estudio es un estudio doble ciego, de rama
paralela, aleatorizado para demostrar la eficacia de un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina o de las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo en el tratamiento de la angina sintomática.
Criterios de entrada: Los sujetos son
varones y mujeres entre 18 y 80 años de edad con una historia de
dolor en el pecho típico asociado a una de las siguientes
evidencias objetivas de isquemia cardíaca: (1) elevación del
segmento en la prueba de estrés de aproximadamente un milímetro o
más del ECG; (2) prueba de estrés en tapiz rodante positiva; (3)
nueva anomalía del movimiento de la pared en ultrasonido; o (4)
angiograma coronario con estenosis calificativa significativa.
Generalmente se considera significativa una estenosis de
aproximadamente un 30-50%.
Cada sujeto se evalúa durante aproximadamente un
periodo de diez a treinta y dos semanas. Al menos se requieren
generalmente diez semanas para completar el estudio. Se usan
suficientes sujetos en esta investigación para asegurar que
aproximadamente de 200 a 800 sujetos y preferiblemente alrededor de
400 sujetos se evalúan para completar el estudio. Los sujetos se
seleccionan por su cumplimiento de los criterios de entrada,
expuestos anteriormente, durante un desarrollo en fase de cuatro
semanas. Una vez satisfechos los criterios de selección, se
"limpia" a los sujetos de su actual medicación
anti-anginal y se estabilizan con un nitrato de
acción prolongada tal como, por ejemplo, la nitroglicerina, el
5-mononitrato de isosorbida y el dinitrato de
isosorbida. El término "limpieza", cuando se usa en relación
con esta investigación, significa la retirada de la medicación
anti-anginal actual de manera que sustancialmente
la totalidad de dicha medicación se elimine del organismo del
sujeto. Preferiblemente, se permite un periodo de ocho semanas tanto
para el periodo de limpieza como para el establecimiento del sujeto
en las dosis estables de dicho nitrato. Generalmente se permite que
los sujetos que tienen uno o dos ataques de angina por semana
durante las dosis estables del nitrato de acción prolongada omitan
la fase de limpieza. Una vez que los sujetos se han estabilizado con
nitratos, los sujetos entran en la fase de aleatorización siempre
que los sujetos continúen teniendo uno o dos ataques de angina por
semana. En la fase de aleatorización los sujetos se colocan
aleatoriamente en una de las cuatro ramas del estudio expuesto
anteriormente. Después de completar la fase de limpieza, los sujetos
que cumplen los criterios de entrada se someten al
electrocardiograma (ECG) ambulatorio de veinticuatro horas, tal como
con una monitorización Holter, a la prueba de estrés en ejercicio
tal como en un tapiz rodante y a la evaluación de la perfusión del
miocardio usando una exploración PET (tomografía de emisión de
fotones) para establecer una referencia para cada sujeto. Cuando se
realiza una prueba de estrés, un técnico puede controlar la
velocidad del tapiz rodante y el gradiente del tapiz rodante.
Generalmente se aumenta la velocidad del tapiz rodante y el ángulo
del gradiente durante la prueba. Los intervalos de tiempo entre cada
incremento de velocidad y de gradiente se determinan generalmente
usando un Protocolo de Bruce modificado.
Una vez completadas las investigaciones de
referencia se inicia a los sujetos en una de las siguientes ramas
del estudio: (1) placebo; (2) atorvastatina cálcica (aproximadamente
de 2,5 mg a 160 mg); (3) besilato de amlodipino (aproximadamente de
2,5 mg a 20 mg); o (4) un profármaco mutuo de amlodipino y
atorvastatina (aproximadamente de 5 mg a 160 mg). Después se
supervisa a los sujetos durante un periodo de dos a veinticuatro
semanas. Una persona experta en la técnica reconocerá que una sal
farmacéuticamente aceptable del profármaco mutuo de amlodipino y
atorvastatina puede usarse en la cuarta rama de este estudio. El
cálculo de la cantidad de dosificación para estas otras formas del
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina se lleva a cabo
fácilmente mediante la realización de una proporción simple relativa
a los pesos moleculares de las especies implicadas.
Cuando ha terminado el periodo de seguimiento, se
someterá a los sujetos a las siguientes investigaciones: (1) ECG
ambulatorio de veinticuatro horas, tal como con una monitorización
Holter; (2) prueba de estrés en ejercicio(por ejemplo, tapiz
rodante que usa dicho Protocolo de Bruce modificado); y (3)
evaluación de la perfusión miocárdica que usa una exploración PET.
Los pacientes llevan un diario de los episodios isquémicos dolorosos
y del consumo de nitroglicerina. Generalmente, es deseable tener un
registro exacto del número de ataques anginales sufridos por el
paciente durante la duración del ensayo. Puesto que un paciente toma
generalmente la nitroglicerina para aliviar el dolor de un ataque
anginal, el número de veces que el paciente se administra
nitroglicerina proporciona un registro razonablemente exacto del
número de ataques anginales.
Para demostrar la eficacia de los compuestos y
las composiciones de esta invención, y para determinar las
cantidades de dosificación del profármaco mutuo de esta invención,
la persona que realiza la prueba evaluará al sujeto usando los
ensayos descritos. El tratamiento exitoso producirá menos casos de
episodios isquémicos como se detectó por ECG, permitirá al sujeto
hacer ejercicio durante más tiempo o a un nivel de intensidad mayor
en el tapiz rodante, o hacer ejercicio sin dolor en el tapiz
rodante, o producir una mejor perfusión o menores defectos de
perfusión en la tomografía de fotoemisión (PET).
La utilidad de los compuestos y las composiciones
de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de
la hipertensión y la hiperlipidemia en mamíferos (por ejemplo,
humanos) que sufren una combinación de hipertensión e hiperlipidemia
se muestra por la actividad de los compuestos y las composiciones de
esta invención en ensayos convencionales y en el protocolo clínico
que se describe a continuación.
Este estudio es un estudio doble ciego, de rama
paralela, aleatorizado que demuestra la eficacia de un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo en el control tanto de la hipertensión como de
la hiperlipidemia en sujetos que tienen hipertensión e
hiperlipidemia leves, moderadas o graves.
Cada sujeto se evalúa durante un periodo de 10 a
20 semanas y preferiblemente durante 14 semanas. Se usan suficientes
sujetos en esta investigación para asegurar que aproximadamente de
400 a 800 sujetos se evalúan para completar el estudio.
Criterios de entrada: Los sujetos son
adultos varones o mujeres entre 18 y 80 años de edad que tienen
tanto hiperlipidemia como hipertensión. La presencia de
hiperlipidemia se evidencia por la evaluación del nivel de
lipoproteínas de baja densidad (LDL) del sujeto en relación con
ciertos factores de riesgos positivos. Si el sujeto no tiene
enfermedad cardíaca coronaria (CHD) y tiene menos de dos factores de
riesgo positivos, entonces se considera que el sujeto tiene
hiperlipidemia si la LDL del sujeto es superior o igual a 190. Si el
sujeto no tiene CHD y tiene dos o más factores de riesgo positivos,
entonces se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL
del sujeto es mayor o igual a 160. Si el sujeto tiene CHD, entonces
se considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL del sujeto
es superior o igual a 130.
Los factores de riesgo positivos incluyen (1)
varones mayores de 45 años, (2) mujeres mayores de 55 años no
estando dichas mujeres sometidas a terapia de reposición hormonal
(HRT), (3) historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura,
(4) el sujeto fuma actualmente, (5) el sujeto tiene diabetes, (6) un
HDL inferior a 45, y (7) el sujeto tiene hipertensión. Una HDL
superior a 60 se considera un factor de riesgo negativo y compensará
uno de los factores de riesgo positivos mencionados
anteriormente.
La presencia de hipertensión se evidencia por una
presión arterial diastólica sentado (BP) superior a 90 o sistólica
sentado BP superior a 140. Las presiones arteriales se determinan
generalmente como la media de tres mediciones tomadas con cinco
minutos de diferencia.
Los sujetos se seleccionaron por la conformidad
con los criterios de entrada expuestos anteriormente. Una vez
satisfechos todos los criterios de selección, se limpia a los
sujetos de sus antihipertensivos actuales y de la medicación
reductora del nivel de lípidos y se colocan en el régimen de la
Etapa 1 de NCEP ATP II. El régimen de la Etapa 1 del NCEP ATP II
(panel de tratamiento adulto, segunda revisión) muestra la cantidad
de grasas saturadas e insaturadas que pueden consumirse como una
proporción de ingestión calórica total. El término "limpieza"
cuando se usa en relación con este protocolo, significa la retirada
de un antihipertensivo actual y de la medicación que reduce el nivel
de lípidos de manera que sustancialmente la totalidad de dicha
medicación se elimina del organismo del sujeto. Generalmente se
mantiene sin tratar a los sujetos recién diagnosticados hasta que
comienza el ensayo. Estos sujetos también se colocan en el régimen
de la Etapa 1 del NCEP. Tras la limpieza de cuatro semanas y un
periodo de estabilización del régimen, los sujetos se someten a las
siguientes investigaciones de referencia (1) presión arterial y (2)
prueba de lípidos en ayunas. La prueba de lípidos en ayunas
determina los niveles lipídicos de referencia en el estado de ayuno
de un sujeto. Generalmente, el sujeto se abstiene de comer durante
doce horas, momento en el que se miden los niveles de lípidos.
Después de llevar a cabo las investigaciones de
referencia los sujetos comienzan en una de las siguientes: (1) una
dosis fija de besilato de amlodipino, generalmente alrededor de 2,5
mg a 10 mg; (2) una dosis fija de atorvastatina cálcica,
generalmente alrededor de 10 mg a 80 mg; o (3) un profármaco mutuo
de amlodipino y atorvastatina (alrededor de 5 mg a 160 mg). Los
sujetos permanecen con estas dosis durante un mínimo de seis
semanas, y generalmente durante no más de ocho semanas. Una persona
experta reconocerá que una sal farmacéuticamente aceptable del
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina puede usarse en la
tercera rama de esta investigación. El cálculo de la cantidad de
dosificación de estas formas de profármaco mutuo de amlodipino y
atorvastatina se lleva a cabo fácilmente realizando una proporción
simple relativa a los pesos moleculares de las especies implicadas.
Los sujetos vuelven al centro de ensayo a la conclusión de la sexta
a la octava semana de manera que puedan repetirse las evaluaciones
de referencia. Se compara la presión arterial del sujeto a la
conclusión de este estudio con la presión arterial del sujeto al
comienzo. La prueba lipídica mide el colesterol total, el colesterol
LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos, la apoB, las VLDL
(lipoproteínas de muy baja densidad) y otros componentes del perfil
lipídico del sujeto. Las mejoras de los valores obtenidos tras el
tratamiento en relación con los valores del pretratamiento indican
la utilidad de los compuestos del ensayo.
La utilidad de los compuestos y las composiciones
de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de
los riesgos cardíacos en mamíferos (por ejemplo, humanos) con riesgo
de episodios cardíacos adversos se demuestra mediante la actividad
de los compuestos y las composiciones de esta invención en ensayos
convencionales y en el protocolo clínico que se describe a
continuación.
Este estudio es un estudio doble ciego, de rama
paralela y aleatorizado para demostrar la eficacia de un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina o las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo para reducir el riesgo calculado total de
episodios futuros en sujetos con riesgo de sufrir episodios
cardiovasculares futuros. Este riesgo se calcula usando la Ecuación
de Riesgo de Framingham. Se considera que un sujeto corre el riesgo
de sufrir un episodio cardiovascular futuro si ese sujeto tiene más
de una desviación estándar por encima de la media calculada por la
Ecuación de Riesgo de Framingham. El estudio se usa para evaluar la
eficacia de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina en el
control del riesgo cardiovascular mediante el control tanto de la
hipertensión como de la hiperlipidemia en pacientes que tienen tanto
hipertensión como hiperlipidemia de leve a moderada.
Cada sujeto se evalúa durante un periodo de 10 a
20 semanas y preferiblemente durante 14 semanas. Se reclutan
suficientes sujetos para asegurar que se evalúan aproximadamente de
400 a 800 sujetos para completar el estudio.
Criterios de entrada: Los sujetos
incluidos en este estudio son sujetos adultos varones o mujeres
entre 18 y 80 años de edad, con un riesgo de cinco años de
referencia, riesgo que es superior a la media para dicha edad y sexo
del sujeto, tal como se define en el Estudio Cardíaco de Framingham,
que es un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos
que demuestra que ciertos factores de riesgo pueden usarse para
predecir el desarrollo de la enfermedad cardíaca coronaria. La edad,
el sexo, la presión arterial sistólica y diastólica, el habito de
fumar, la presencia o ausencia de intolerancia a carbohidratos, la
presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda, el
colesterol sérico y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) de más
de una desviación estándar por encima del modelo de Población de
Framingham se evalúan para determinar si un paciente corre el riesgo
de sufrir un episodio cardíaco adverso. Los valores de los factores
de riesgo están insertos dentro de la ecuación de Riesgo de
Framingham y se calculan para determinar si un sujeto corre el
riesgo de sufrir un episodio cardiovascular futuro.
Los sujetos se seleccionan por su conformidad con
los criterios de entrada expuestos anteriormente. Una vez
satisfechos todos los criterios de selección, los pacientes se
limpian de su antihipertensivo actual y de la medicación reductora
del nivel de lípidos y de cualquier otra medicación que influyera en
los resultados de la prueba. Después se sitúa a los pacientes en un
régimen de la Etapa 1 del NCEP ATP II, tal como se describió en la
sección anterior de hipertensión e hiperlipidemia. Generalmente se
mantiene sin tratamiento a los sujetos recién diagnosticados hasta
el comienzo del ensayo. También se coloca a estos sujetos en el
régimen de la Etapa 1 del NCEP ATP II. Tras una limpieza de cuatro
semanas y un periodo de estabilización del régimen, se somete a los
sujetos a las siguientes investigaciones de referencia: (1) presión
arterial; (2) ayuno; (3) prueba de lípidos; (4) prueba de tolerancia
a la glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonido cardíaco. Estas pruebas se
llevan a cabo usando procedimientos convencionales bien conocidos
por las personas expertas en la técnica. El ECG y el ultrasonido
cardíaco se usan generalmente para medir la presencia o ausencia de
hipertrofia ventricular izquierda.
Tras llevar a cabo las investigaciones de
referencia los pacientes empezarán una de las siguientes: (1) una
dosis fija de amlodipino (alrededor de 2,5 mg a 10 mg); (2) una
dosis fija de atorvastatina (alrededor de 10 mg a 80 mg); o (3) un
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina (alrededor de 5 mg a
160 mg). La persona experta reconocerá que puede usarse en esta
invención una sal farmacéuticamente aceptable de un profármaco mutuo
de amlodipino y atorvastatina. El cálculo de la cantidad de
dosificación para estas otras formas de un profármaco mutuo de
amlodipino y atorvastatina se lleva a cabo fácilmente mediante la
realización de una proporción simple en relación con los pesos
moleculares de las especies implicadas. Se mantiene a los pacientes
con estas dosis y se les pide que vuelvan en seis a ocho semanas de
manera que pueden repetirse las evaluaciones de referencia. En este
tiempo se introducen los nuevos valores en la ecuación de Riesgo de
Framingham para determinar si el sujeto tiene un riesgo menor, mayor
o invariable respecto a un episodio cardiovascular futuro.
Los ensayos anteriores que demuestran la eficacia
de un profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina o de las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo en el tratamiento de la
angina de pecho, la arteriosclerosis, la hipertensión y la
hiperlipidemia juntas, y el tratamiento del riesgo cardíaco, también
proporcionan un medio por el cual las actividades de los compuestos
de esta invención pueden compararse entre ellas y con las
actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas
comparaciones son útiles para determinar los niveles de dosificación
en mamíferos, incluyendo los humanos, para el tratamiento de tales
enfermedades.
Las siguientes cantidades de dosificación y otras
cantidades de dosificación expuestas en otra parte de la memoria
descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas son para un sujeto
humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El
médico experto podrá determinar fácilmente la cantidad de
dosificación requerida para un sujeto cuyo peso caiga fuera del
intervalo de 65 kg a 70 kg, basándose en la historia médica del
sujeto y en la presencia de enfermedades, por ejemplo, diabetes, en
el sujeto. Todas las dosis expuestas en el presente documento, y en
las reivindicaciones adjuntas, son dosis diarias.
En general, según esta invención, un profármaco
mutuo de amlodipino y atorvastatina se administra generalmente en
una dosis de aproximadamente 2,5 mg a 20 mg. Una persona experta
reconocerá que la forma base libre u otras formas de sal del
profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina pueden usarse en esta
invención. El cálculo de la cantidad de dosificación para estas
otras formas del profármaco mutuo de amlodipino y atorvastatina se
lleva a cabo fácilmente realizando una proporción simple en relación
con los pesos moleculares de las especies implicadas.
Los compuestos de la presente invención se
administran generalmente en forma de una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de esta invención junto con un
excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Así,
los compuestos de esta invención pueden administrarse tanto
individualmente como en combinación y en cualquier forma de
dosificación convencional oral, parenteral o transdérmica.
Para la administración oral una composición
farmacéutica puede estar en forma de disoluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos
que contienen diversos excipientes tales como el citrato de sodio,
el carbonato de calcio y el fosfato de calcio, se emplean junto con
diversos disgregantes tales como el almidón y preferiblemente, el
almidón de patata o de tapioca y ciertos silicatos complejos, junto
con agentes aglutinantes tales como la polivinilpirrolidona, la
sacarosa, la gelatina y la goma arábiga. Adicionalmente, los agentes
lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de
sodio y el talco a menudo son muy útiles para obtener comprimidos.
Las composiciones sólidas de tipo similar también se emplean como
cargas en cápsulas cargadas de gelatina blanda y dura; los
materiales preferidos con respecto a esto también incluye lactosa o
azúcar de la leche así como polietilenglicoles de elevado peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
la administración oral, los compuestos de esta invención pueden
combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión,
así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.
Las composiciones de esta invención también
pueden administrarse tanto en una formulación de liberación
controlada tal como en una formulación de liberación lenta o de
liberación rápida. Tales formulaciones de dosificación de liberación
controlada de los compuestos de esta invención pueden prepararse
usando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la
técnica. El procedimiento de administración preferida lo determinará
el médico que lleve el caso u otra persona experta en la técnica
después de una evaluación del trastorno y de las necesidades del
sujeto.
Para propósitos de administración parenteral,
pueden emplearse disoluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o
en propilenglicol acuoso, así como disoluciones acuosas estériles de
las sales correspondientes solubles en agua. Tales disoluciones
acuosas pueden tamponarse adecuadamente, si es necesario, y el
diluyente líquido se ha de hacer en primer lugar isotónico con
solución salina o glucosa suficiente. Estas disoluciones acuosas son
especialmente adecuadas para propósitos de inyección intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Con respecto a esto,
los medios acuosos estériles empleados se obtienen todos fácilmente
mediante técnicas convencionales bien conocidas para aquellos
expertos en la técnica.
Los procedimientos para preparar diversas
composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente
activo se conocen, o serán evidentes a la luz de esta descripción,
para aquellos expertos en esta técnica. Para ejemplos, véase
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 19^{th} Edition (1995).
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden contener un 0,1%-95% del compuesto o compuestos de
esta invención, preferiblemente un 1%-70%. En cualquier caso, la
composición que se administre contendrá una cantidad de un compuesto
o compuestos según la invención en una cantidad eficaz para tratar
el trastorno o enfermedad del sujeto que se trate.
Debe entenderse que la invención no se limita a
las realizaciones particulares descritas en el presente documento,
sino que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin
apartarse del espíritu y el alcance de este concepto novedoso tal
como se define en las reivindicaciones siguientes.
Una disolución de
4,5-bis(bromometil)-1,3-dioxol-2-ona
(10 g, 36,8 mmoles) en acetato de etilo (10 ml) se añade gota a gota
a una mezcla de atorvastatina (7,45 g, 12,9 mmoles), bicarbonato de
potasio (3 g) y yoduro de sodio (0,05 g) en acetato de etilo (60 ml)
y N,N-dimetilformamida (20 ml) a 5ºC y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 8 h. Se añade agua fría (30 ml)
con agitación y se separa la fase orgánica, se lava con cloruro de
sodio acuoso al 5% y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dando el
5-bromometil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil
éster de atorvastatina. Una mezcla de
5-bromometil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metil
éster de atorvastatina (7,7 g, 10 mmoles), amlodipino (5,25 g, 10
mmoles) y bicarbonato de potasio (1 g, 10 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (50 ml) se agita a 0ºC durante
8 horas. El disolvente se elimina in vacuo y el residuo se
disuelve en cloroformo. La disolución de cloroformo se lava con
agua, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a
presión reducida dando el compuesto del título del Ejemplo Uno.
El cloroformiato de clorometilo (2,85 g, 22
mmoles) se añade a amlodipino (10,5 g, 20 mmoles) y piridina (1,6
g) en 300 ml de cloroformo enfriado en un baño de hielo. La mezcla
de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se
lava con agua, se seca (sulfato de sodio anhidro) y se concentra a
presión reducida. El residuo se disuelve en dimetilformamida (50 ml)
que contiene la sal cálcica de atorvastatina (10,75 g, 0,018 moles)
y la mezcla de reacción se calienta a 80ºC durante 20 horas. La
dimetilformamida se elimina in vacuo y el residuo se tritura
con cloroformo-hexano dando el compuesto del título
del Ejemplo Dos.
Claims (28)
1. Un compuesto de fórmula I,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el átomo de carbono
de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración
(R).
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el átomo de carbono
de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración
(S).
4. Un compuesto de fórmula II,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo,
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre H y alquilo
(C_{1}-C_{4}).
5. Un compuesto de la reivindicación 4 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R^{1} y R^{2}
son cada uno H.
6. Un compuesto de la reivindicación 5 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el átomo de carbono
de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración
(R).
7. Un compuesto de la reivindicación 5 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la que el átomo de carbono
de la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene configuración
(S).
8. El 3-etil éster
5-metil éster del ácido
4-(2-cloro-fenil)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetil}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil)-amino]-etoximetil}-6-metil-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.
9. El 3-etil éster
5-metil éster del ácido
4-(2-cloro-fenil)-2-(2-{7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoiloximetoxicarbonilamino}-etoximetil)-6-metil-1,4-dihidro-piridina-3,5-dicarboxílico.
10. El uso de una composición definida en una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la angina de pecho en un
mamífero.
11. El uso de una composición definida en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la hipertensión y la
hiperlipidemia en un mamífero.
12. El uso de una composición definida en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la ateroesclerosis en un
mamífero.
13. El uso de la reivindicación 12 en el que se
ralentiza la progresión de las placas ateroscleróticas.
14. El uso de la reivindicación 13 en el que
dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las
arterias coronarias.
15. El uso de la reivindicación 13 en el que
dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en las
arterias carótidas.
16. El uso de la reivindicación 13 en el que
dicha progresión de las placas ateroscleróticas se ralentiza en el
sistema arterial periférico.
17. El uso de la reivindicación 12 en el que se
produce la regresión de las placas ateroscleróticas.
18. El uso de la reivindicación 17 en el que se
produce dicha regresión de las placas ateroscleróticas en las
arterias coronarias.
19. El uso de la reivindicación 17 en el que se
produce dicha regresión de las placas ateroscleróticas en las
arterias carótidas.
20. El uso de la reivindicación 17 en el que se
produce dicha regresión de las placas ateroscleróticas en el sistema
arterial periférico.
21. El uso de un compuesto definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento del riesgo cardíaco en un mamífero.
22. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente,
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
23. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y amlodipino o un
excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición de la reivindicación 23 que
comprende la sal besilato de amlodipino.
25. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de
atorvastatina o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
26. Una composición de la reivindicación 25 que
comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.
27. El uso de una composición farmacéutica
definida en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 en la
preparación de un medicamento para: tratar la angina de pecho en un
mamífero; tratar la ateroesclerosis en un mamífero; el tratamiento
del riesgo cardíaco en un mamífero; o el tratamiento de un mamífero
que padece hipertensión e hiperlipidemia.
28. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como un medicamento.
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