ES2234134T3 - Terapia de combinacion que comprende atorvastatina y un agente antihipertensor. - Google Patents
Terapia de combinacion que comprende atorvastatina y un agente antihipertensor.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende: a. una cantidad de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b. una cantidad de un agente antihipertensor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Description
Terapia de combinación que comprende
atorvastatina y un agente antihipertensor.
Esta invención se refiere a combinaciones
farmacéuticas de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma y agentes bloqueantes del receptor
alfa-adrenérgico o agentes diuréticos, kits que
contienen tales combinaciones y procedimientos para usar tales
combinaciones para tratar sujetos que sufren de angina de pecho,
aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas, y para
tratar sujetos que presentan síntomas de riesgo cardiaco,
incluyendo seres humanos. Esta invención también se refiere a
combinaciones aditivas y sinérgicas de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y agentes bloqueantes del
receptor alfa-adrenérgico o agentes diuréticos, por
lo que estas combinaciones aditivas y sinérgicas son útiles en el
tratamiento de sujetos que sufren angina de pecho, aterosclerosis,
hipertensión e hiperlipidemia combinadas y aquellos sujetos que
presenten síntomas o signos de riesgo cardiaco, incluyendo los seres
humanos.
La conversión de
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) a mevalonato es una etapa temprana y
limitante de la velocidad en la vía biosintética del colesterol.
Esta etapa está catalizada por la enzima HMG-CoA
reductasa. Las estatinas inhiben la HMG-CoA
reductasa que cataliza esta conversión. Por lo tanto, las estatinas
son como grupo potentes agentes reductores de lípidos.
La atorvastatina cálcica, descrita en la Patente
de los Estados Unidos Nº 5.273.995, que se incorpora aquí como
referencia, se comercializa actualmente como Lipitor® y tiene la
fórmula
La atorvastatina cálcica es un inhibidor
competitivo, selectivo de MG-CoA. Como tal, la
atorvastatina cálcica es un compuesto reductor de lípidos potente.
La forma libre de ácidos carboxílicos de atorvastatina existe
predominantemente como la lactona de la fórmula:
y se describe en la Patente de los
Estados Unidos Nº
4.681.893.
La aterosclerosis es una afección caracterizada
por los depósitos lipídicos distribuidos irregularmente en la túnica
íntima de las arterias, incluyendo las arterias coronarias,
carótidas y periféricas. La enfermedad cardiaca ateroesclerótica
coronaria (denominada en lo sucesivo "CHD") supone el 53% de
todas las muertes atribuibles a un acontecimiento cardiovascular. La
CHD supone cerca de la mitad (aproximadamente de 50.000 a 60.000
millones de dólares) de los gastos sanitarios cardiovasculares
totales de Estados Unidos, y aproximadamente el 6% de la factura
médica nacional general cada año. A pesar de los intentos de
modificar los factores de riesgo secundarios, como, entre otros, el
hábito de fumar, la obesidad y la falta de ejercicio, y el
tratamiento de dislipidemia con modificaciones en la dieta y
tratamiento con fármacos, la CHD continúa siendo la causa más
frecuente de muerte en los Estados Unidos.
Los altos niveles de colesterol sanguíneo y
lípidos sanguíneos son afecciones implicadas en el inicio de la
aterosclerosis. Es bien conocido que los inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa (HMG-CoA reductasa) son eficaces en la
reducción del nivel del colesterol en el plasma sanguíneo,
especialmente el colesterol lipoproteínico de baja densidad
(LDL-C) en el ser humano (Brown and Goldstein, New
England Journal of Medicine, 1981, 305, Nº 9,
515-517). Ahora se ha establecido que la reducción
de los niveles de LDL-C permiten la protección de
la enfermedad cardiaca coronaria (véase por ejemplo: The
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of
cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:
the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344,
1383-89; y Shepherd, J. y col. Prevention of
coronary heart disease with pravastatin in men with
hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333,
1301-07).
La angina de pecho es un dolor opresor grave en
el pecho, con frecuencia difundido desde el precordio al hombro
izquierdo y descendente por el brazo izquierdo. Con frecuencia la
angina de pecho se debe a la isquemia del corazón y habitualmente
está causada por una enfermedad coronaria.
Actualmente el tratamiento de la angina de pecho
sintomática varía significativamente en los diferentes países. En
los Estados Unidos, los pacientes que presentan angina de pecho
sintomática y estable se tratan con frecuencia con procedimientos
quirúrgicos o PTCA. Los pacientes que sufren PTCA u otros
procedimientos quirúrgicos diseñados para tratar la angina de pecho
frecuentemente experimentan complicaciones, tales como reestenosis.
Estas reestenosis pueden manifestarse como una respuesta
proliferativa a corto plazo al trauma inducido por la angioplastia,
o bien como progresión a largo plazo del proceso ateroesclerótico
en los vasos injertados y en los segmentos que han sufrido
angioplastia.
El tratamiento sintomático de la angina de pecho
implica el uso de una serie de fármacos, frecuentemente como una
combinación de dos o más de las siguientes clases: beta
bloqueantes, nitratos y bloqueantes de los canales del calcio. La
mayoría, si no todos, de estos pacientes también requieren terapia
con un agente reductor de los lípidos. El National Cholesterol
Education Program (NCEP) reconoce a los pacientes en los que existe
enfermedad arterial coronaria como una clase especial que requiere
tratamiento agresivo del LDL-C elevado.
La hipertensión con frecuencia coexiste con
hiperlipidemia, y ambos se consideran los principales factores de
riesgo de sufrir una enfermedad cardiaca que finalmente produce
acontecimientos adversos cardiacos. Este conjunto de factores de
riesgo se debe potencialmente a un mecanismo común. Además, el
cumplimiento terapéutico del paciente del tratamiento de la
hipertensión generalmente es mejor que el cumplimiento terapéutico
del paciente con hiperlipidemia. Sería, por lo tanto, ventajoso
para los pacientes tener una sola terapia que trate ambas
afecciones.
La enfermedad cardiaca coronaria es una
enfermedad multifactorial en que la incidencia y gravedad están
afectadas por el perfil lipídico, la presencia de diabetes y el
sexo del sujeto. La incidencia también se afecta por el hábito de
fumar y la hipertrofia ventricular izquierda, que es secundaria a la
hipertensión. Para reducir significativamente el riesgo de
enfermedad cardiaca coronaria, es importante tratar el espectro
completo de factores de riesgo. Por ejemplo, los ensayos de
intervención de la hipertensión han fracasado en demostrar la
normalización completa en la mortalidad cardiovascular debida a
enfermedad cardiaca coronaria. El tratamiento con inhibidores de
síntesis de colesterol en pacientes con y sin enfermedad arterial
coronaria reduce el riesgo de morbosidad y mortalidad
cardiovascular.
El Framingham Heart Study, un estudio prospectivo
en curso de hombres y mujeres adultos, ha demostrado que ciertos
factores de riesgo pueden utilizarse para predecir el desarrollo de
la enfermedad cardiaca coronaria (véase Wilson y col., Am. J.
Cardiol. 1987, 59(14):91G-94G). Estos
factores incluyen la edad, el sexo, nivel total de colesterol,
nivel de lipoproteínas de alta densidad (HDL), presión sanguínea
sistólica, hábito de fumar cigarrillos, intolerancia a la glucosa y
agrandamiento cardiaco (hipertrofia ventricular izquierda en el
electrocardiograma, ecocardiograma o corazón agrandado en la
radiografía del tórax). Los ordenadores y las calculadoras pueden
programarse con facilidad utilizando una función logística
multivariante que permite el cálculo de la probabilidad condicional
de acontecimientos cardiovasculares. Estas determinaciones,
basándose en la experiencia con 5.209 hombres y mujeres
participantes en el estudio de Framingham, estiman el riesgo de
enfermedad arterial coronaria a lo largo de períodos de seguimiento
variables. Los índices de incidencia de los modelos oscilaban de
menos del 1% a más del 80% a lo largo de un intervalo seleccionado
arbitrariamente de 6 años. Sin embargo, estos índices típicamente
son menores del 10% y raramente exceden el 45% en el hombre y el
25% en la mujer.
El documento estadounidense 4.681.893 describe
que ciertas estatinas, incluyendo atorvastatina son agentes
hipolipidémicos y como tales son útiles en el tratamiento de la
aterosclerosis.
Esta invención se refiere a una composición
farmacéutica, que comprende:
a. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma;
b. una cantidad de un agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable;
Esta invención se refiere más particularmente
también a una composición farmacéutica, en la que dicho agente
bloqueante del receptor alfa-adrenérgico es
doxazosina, prazosina o trimazosina.
Esta invención se refiere más particularmente a
una composición farmacéutica que comprende una sal hemicálcica de
atorvastatina.
Esta invención se refiere todavía más
particularmente a una composición farmacéutica, que comprende:
a. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma;
b. una cantidad de un diurético o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable;
Esta invención se refiere más particularmente
también a una composición farmacéutica, en la que dicho diurético es
amiloride o bendroflumetiazida.
Esta invención se refiere más particularmente a
una composición farmacéutica que comprende la sal hemiclacio de
atorvastatina.
Esta invención se refiere también a un producto
farmacéutico que comprende:
a. una cantidad de un agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
b. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
como una preparación combinada para
uso simultáneo o secuencial en tratar angina de pecho,
aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y uso en
control del riesgo
cardiaco.
Esta invención se refiere también a un producto
farmacéutico que comprende:
a. una cantidad de un diurético o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
b. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
como una preparación combinada para
uso simultáneo o secuencial en tratar angina de pecho,
aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y uso en
control del riesgo
cardiaco.
Esta invención se refiere más particularmente
también a un producto farmacéutico, en la que dicho agente
bloqueante del receptor alfa-adrenérgico es
doxazosina, prazosina o trimazosina.
Esta invención se refiere más particularmente
también a un producto farmacéutico, en la que dicho diurético es
amiloride o bendroflumetiazida.
Esta invención se refiere también a un kit para
lograr un efecto terapéutico en un mamífero que comprende:
a. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una primera unidad de forma de
dosificación;
b. una cantidad de un agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda unidad de forma de
dosificación; y
c. medios de envase para contener dichas formas
de dosificación primera y segunda.
Esta invención se refiere también a un kit para
lograr un efecto terapéutico en un mamífero que comprende:
a. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una primera unidad de forma de
dosificación;
b. una cantidad de un agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda unidad de forma de
dosificación; y
c. medios de envase para contener dichas formas
de dosificación primera y segunda.
Esta invención se refiere particularmente a un
kit que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.
Esta invención se refiere aún más particularmente
a un kit en el que dicho efecto terapéutico es antianginal;
antiaterosclerótico; antihipertensivo y hipolipidémico; o es
efectivo para el control del riesgo cardiaco.
Esta invención se refiere también a un uso
de:
a) una cantidad de un primer compuesto, siendo
dicho primer compuesto atorvastatina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma; y
b) una cantidad de un segundo compuesto, siendo
dicho segundo compuesto un diurético o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de angina de pecho, aterosclerosis,
hipertensión combinada y hiperlipidemia y en control del riesgo
cardiaco.
Esta invención se refiere particularmente a un
uso que comprende la sal hemicálcica de atorvastatina.
Donde se utiliza aquí, la expresión "riesgo
cardiaco" significa la probabilidad de que un sujeto sufrirá un
acontecimiento cardiaco adverso futuro, tal como, por ejemplo,
infarto de miocardio, parada cardiaca, insuficiencia cardiaca,
isquemia cardiaca. El riesgo cardiaco se calcula utilizando la
Ecuación de Riesgo de Framingham como se establece anteriormente.
La expresión "tratamiento de riesgo cardiaco" significa que el
riesgo de futuros acontecimientos adversos cardiacos se reduce
sustancialmente.
Los expertos en la técnica reconocerán que
algunos de los agentes antihipertensores que se usan en combinación
con atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de
atorvastatina, contienen una fracción ácida o bien una fracción
básica que puede reaccionar bien con una base para formar una sal
catiónica, o bien con un ácido para formar una sal de adición de
ácidos, respectivamente. Todas las sales farmacéuticamente
aceptables de los agentes antihipertensores descritos aquí, están
en el alcance de la combinación de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
comprenden atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma y un agente antihipertensor o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La atorvastatina se puede preparar fácilmente
como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.681.893,
que se incorpora aquí como referencia. La sal hemicálcica de
atorvastatina, que se comercializa actualmente como Lipitor®, se
puede preparar fácilmente como se describe en la Patente de los
Estados Unidos Nº 5.273.995.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables y las sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas
farmacéuticamente aceptables" pretende definir, pero no limitar
dichas sales como las sales de metales alcalinos (por ejemplo:
sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo:
calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio, y sales con
aminas orgánicas tales como benzatina,
(N-N'-dibenciletilendiamina),
colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina,
trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)
y procaina. La expresión "sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables" pretende definir pero no limitar a
sales tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato,
sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, acetato,
succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y
p-toluensulfonato (tosilato).
Junto con la sal hemicálcica, se pueden preparar
fácilmente otras sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de
atorvastatina por reacción de la forma ácida libre de atorvastatina
con una base apropiada, habitualmente un equivalente, en un
codisolvente. Las bases típicas son hidróxido de sodio, metóxido de
sodio, etóxido de sodio, hidruro sódico, metóxido de potasio,
hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina,
dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal se aísla por
concentración hasta la sequedad o por adición de un no disolvente.
En muchos casos, las sales se preparan preferiblemente mezclando
una solución del ácido con una solución de una sal diferente del
catión (etilhexanoato de sodio o potasio, oleato de magnesio), y
empleando un disolvente (por ejemplo: acetato de etilo) del que
precipita la sal catiónica deseada, o de otra forma puede aislarse
por concentración y/o adición de un no disolvente. Las sales de
adición de ácidos de atorvastatina se pueden preparar fácilmente por
reacción de la forma de base libre de atorvastatina con el ácido
apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo: el
clorhidrato, el bromhidrato, el p-toluensulfonato,
el acetato), se emplea la forma hidrogenada de un ácido dibásico
(por ejemplo: el sulfato ácido, el succinato) o la forma
dihidrogenada de un ácido tribásico (por ejemplo: el fosfato
diácido, el citrato), en al menos un equivalente molar y
habitualmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se
desean sales tales como el sulfato, hemisuccinato, el fosfato ácido
o el fosfato, se usará generalmente los equivalentes químicos
apropiados y exactos del ácido. La base y el ácido libre
habitualmente se combinan en un codisolvente del que precipita la
sal deseada, o pueden aislarse de otra forma por concentración y/o
adición de un no disolvente.
Las sales catiónicas y de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los agentes bloqueantes del receptor
alfa-adrenérgico o agentes diuréticos utilizados en
la combinación de esta invención pueden prepararse de una manera
análoga a la descrita para la preparación de las sales catiónicas y
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de atorvastatina,
pero sustituyendo el compuesto antihipertensor deseado por
atorvastatina.
Los agentes bloqueantes del receptor
alfa-adrenérgico (alfa- o
\alpha-bloqueantes) que pueden utilizarse dentro
del alcance de esta invención incluyen, pero no se limitan:
amosulalol, el cual se puede preparar como se describe en la
patente de los Estados Unidos Nº. 4.217.307; arotinolol, el cual se
puede preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos
Nº. 3.932.400; dapirazol, el cual se puede preparar como se describe
en la patente de los Estados Unidos Nº. 4.252.721; doxazosina, el
cual se puede preparar como se describe en la patente de los
Estados Unidos Nº. 4.188.390; fenspirida, la cual se puede preparar
como se describe en la patente de los Estados Unidos Nº. 3.399.192;
indoramina, la cual se puede preparar como se describe en la
patente de los Estados Unidos Nº. 3.527.761; labetolol, el cual se
puede preparar como se describe anteriormente en este documento;
nattopidil, el cual se puede preparar como se describe en la
patente de los Estados Unidos Nº. 3.997.666; nicergolina, la cual se
puede preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos
Nº. 3.228.943; prazosin, el cual se puede preparar como se describe
en la patente de los Estados Unidos Nº. 3.511.836; tamsulosina, la
cual se puede preparar como se describe en la patente de los
Estados Unidos Nº. 4.703.063; tolazolina, la cual se puede preparar
como se describe en la patente de los Estados Unidos Nº. 2.161.938;
trimazosin, el cual se puede preparar como se describe en la patente
de los Estados Unidos Nº. 3.669.968; y yohimbina, la cual se puede
aislar de fuentes naturales de acuerdo con procedimientos bien
conocidos para aquellos expertos en la técnica.
El término "diurético", dentro del alcance
de esta invención, significa incluir derivados diuréticos de la
benzotiazidina, diuréticos organomercuriales, purinas diuréticas,
esteroides diuréticos, derivados sulfonamida diuréticos, uracilos
diuréticos y otros diuréticos tales como amazonina, la cual se
prepara como de describe en la patente de Australia Nº. 168.063;
amiloride, el cual se prepara como se describe en la patente de
Bélgica nº. 639.386; arbutin, el cual se prepara como se describe
en Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303;
clorazanil, el cual se prepara como se describe en la patente de
Australia Nº. 168.063; ácido etacrínico, el cual se prepara como se
describe en la patente de los Estados Unidos Nº. 3.255.241;
etozolin, el cual se prepara como se describe en la patente de los
Estados Unidos Nº. 3.072.653; hidrocarbazina, la cual se prepara
como se describe en la patente de Gran Bretaña Nº. 856.409;
isisiorbide, el cual se prepara como se describe en la patente de
los Estados Unidos Nº. 3.160.641; manitol; metochalcona, la cual se
prepara como se describe en Freudenberg y col., Ber., 1957,
90, 957; muzolimina, la cual se prepara como se describe en
la patente de los Estados Unidos Nº. 4.018.890; perhexilina, la
cual se prepara como se describe anteriormente en este documento;
tidrynafen, el cual se prepara como se describe en la patente de los
Estados Unidos Nº. 3.758.506; triamtereno el cual se prepara como
se describe en la patente de los Estados Unidos Nº. 3.081.230; y
urea.
Los derivados de benzotiadiazina diuréticos
dentro del alcance de esta invención incluyen: altiazida, el cual se
puede preparar como se describe en el presente documento en la
patente de los Estados Unidos Nº. 902.658; bendroflumetiazida, la
cual se puede preparar como se describe en la patente de los Estados
Unidos Nº. 3.265.573; benztiazida, McManus y col., 136^{th}Am.
Soc. Meeting (Atlantic City, septiembre de 1959), Abtract of
papers, pp. 13-O; benzilhidroclorotiacida, la cual
se puede preparar como se describe en la patente de los Estados
Unidos Nº. 3.108.097; butiazida, la cual se puede preparar como se
describe en las patentes de Gran Bretaña Nº^{s}. 861.367 y
885.078; clorotiazida, la cual se puede preparar como se describe
en las patente de los Estados Unidos Nº^{s}. 2.809.194 y
2.937.169; clortalidona, la cual se puede preparar como se describe
en la patente de los Estados Unidos Nº. 3.055.904; ciclopentiazida,
la cual se puede preparar como se describe en la patente de Bélgica
Nº. 587.225; ciclotiazida, la cual se puede preparar como se
describe en Whitehead y col., Journal of Organic Chemistry,
1961, 26, 2814; epitiazida, la cual se puede preparar
como se describe en la patente de los Estados Unidos Nº 3.009.911;
etiazida, la cual se puede preparar como se describe en la patente
Británica Nº 861.367; fenquizona, la cual se puede preparar como se
describe en la patente de los Estados Unidos Nº 3.870.720;
indapamida, la cual se puede preparar como se describe en la
patente de los Estados Unidos Nº 3.565.911; hidroclorotiazida, la
cual se puede preparar como se describe en la patente de los
Estados Unidos Nº 3.164.588; hidroflumetiazida, la cual se puede
preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos Nº
3.254.076; meticlotiazida, la cual se puede preparar como se
describe en Close y col., Journal of the American Chemical Society,
1960, 82, 1132; meticrano, el cual se puede preparar
como se describe en las patentes de Francia N^{os}. M2790 y
1.365.504; metolazona, la cual se puede preparar como se describe en
la patente de los Estados Unidos Nº. 3.360.518; paraflutizida, la
cual se puede preparar como se describe en la patente de Bélgica Nº
620.829; politiazida, la cual se puede preparar como se describe en
la patente de los Estados Unidos Nº 3.009.911; quinetazona, la cual
se puede preparar como se describe en la patente de los Estados
Unidos Nº 2.976.289; teclotiazida, la cual se puede preparar como
se describe en Close y col., Journal of the American Chemical
Society, 1960, 82, 1132; y triclormetiazida, la cual
se puede preparar como se describe en deStevens y col., Experientia,
1960, 16, 113.
Los derivados de sulfonamida diuréticos dentro
del alcance de esta invención incluyen, pero no se limitan a:
acetazolamida, la cual se puede preparar como se describe en la
patente de los Estados Unidos Nº. 2.980.679; ambusida, la cual se
puede preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos
Nº. 3.188.329; azosemida, la cual se puede preparar como se describe
en la patente de los Estados Unidos Nº. 3.665.002; bumetanida, la
cual se puede preparar como se describe en la patente de los
Estados Unidos Nº. 3.634.583; butazolamida, la cual se puede
preparar como se describe en la patente de Gran Bretaña Nº.
769.757; cloraminofenamida, la cual se puede preparar como se
describe en las patentes de los Estados Unidos N^{os}. 2.809.194,
2.965.655 y 2.965.656; clofenamida, la cual se puede preparar como
se describe en Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37,
307; clopamida, la cual se puede preparar como se describe en la
Patente de los Estados Unidos Nº. 3.459.756; clorexolona, que se
puede preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos
Nº. 3.183.243; disulfamida, la cual se puede preparar como se
describe en la patente de Gran Bretaña Nº. 851.287; etoxolamida, la
cual se puede preparar como se describe en la patente de Gran
Bretaña Nº. 795.174; furosemida, que se puede preparar como se
describe en la patente de los Estados Unidos Nº. 3.058.882;
mefrusida, la cual se puede preparar como se describe en la patente
de los Estados Unidos Nº. 3.356.692; metazolamida, la cual se puede
preparar como se describe en la patente de los Estados Unidos Nº.
2.783.241; piretanida, la cual se puede preparar como se describe en
la patente de los Estados Unidos Nº. 4.010.273; torasemida, la cual
se puede preparar como se describe en la patente de los Estados
Unidos Nº. 4.018.929; tripamida, la cual se puede preparar como se
describe en la patente de Japón Nº. 73 05.585; y xipamida, la cual
se puede preparar como se describe en la patente de los Estados
Unidos Nº. 3.567.777.
Además, la atorvastatina y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden estar como hidratos o solvatos.
Adicionalmente, los agentes bloqueantes del receptor
alfa-adrenérgico o agentes diuréticos que pueden
utilizarse de acuerdo con esta invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse como
hidratos o solvatos. Dichos hidratos y solvatos también están
dentro del alcance de la invención.
Todas las combinaciones y procedimientos
farmacéuticos de esta invención están adaptados al uso terapéutico
como agentes en el tratamiento de la aterosclerosis, angina de
pecho y una afección caracterizada por la presencia de hipertensión
e hiperlipidemia en mamíferos, particularmente seres humanos.
Además, puesto que estas enfermedades y afecciones están
estrechamente relacionadas con el desarrollo de enfermedad cardiaca
y afecciones cardiacas adversas, estas combinaciones y
procedimientos, en virtud de su acción como antiateroescleróticos,
antianginosos, antihipertensores y antihiperlipidémicos, son útiles
en el tratamiento del riesgo cardiaco.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de aterosclerosis
en mamíferos (por ejemplo: seres humanos) se demuestra por la
actividad de los compuestos de esta invención en ensayos
convencionales y el protocolo clínico descrito a continuación:
Este estudio es una evaluación prospectiva de
forma aleatoria del efecto de una combinación atorvastatina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un agente
antihipertensor en la progresión/regresión de la enfermedad de la
arteria coronaria y carótida. El estudio se utiliza para mostrar
que una combinación de atorvastatina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, y un agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o agente diurético es eficaz en
hacer más lenta o detener la progresión o causar la regresión de la
enfermedad de la arteria coronaria (CAD) existente como se
evidencia mediante cambios en la angiografía coronaria o
ultrasonidos en la carótida, en sujetos con enfermedad
establecida.
Este estudio es una documentación angiográfica de
la enfermedad de la arteria coronaria realizado como un ensayo doble
ciego y controlado con placebo de un mínimo de aproximadamente 500
sujetos y preferiblemente de aproximadamente 780 a aproximadamente
1.200 sujetos. Especialmente se prefiere estudiar aproximadamente
1.200 sujetos en este estudio. Los sujetos se admiten en el estudio
después de satisfacer ciertos criterios de inclusión descritos a
continuación.
Criterios de inclusión: Los sujetos
aceptados para su inclusión en este ensayo, deben satisfacer ciertos
criterios. Así, el sujeto debe ser un adulto, hombre o mujer, de
edad de 18 a 80 años y al que la angiografía coronaria está
clínicamente indicada. Los sujetos tendrán presencia angiográfica
de una lesión focal significativa, tal como 30% a 50% en la
evaluación subsiguiente por angiografía coronaria cuantitativa
(QCA) en un mínimo de un segmento (no se ha realizado PTCA, ni
bypass, ni son vasos MI) acerca del cual no se juzga probable la
necesidad de intervención durante los 3 años siguientes. Se requiere
que los segmentos que sufren el análisis no se hayan visto
sometidos a interferencias. Puesto que la angioplastia cardiaca
transluminal percutánea (PTCA) interfiere con los segmentos por la
inserción de un catéter de globo, se requieren segmentos a los que
no se ha sometido a PTCA para los análisis. También se requiere que
los segmentos a analizar no hayan sufrido un acontecimiento
trombótico, tal como infarto de miocardio (MI). Por lo tanto, se
requieren vasos no-MI. Los segmentos que se
analizarán incluyen: descendente anterior izquierdo distal, medio,
proximal y principal izquierdo, primera y segunda rama diagonal,
circunflejo izquierdo proximal y distal, primer o mayor espacio
obtuso marginal, arteria coronaria derecha distal media y
proximal. Los sujetos tendrán una fracción de eyección superior al
40% determinado por cateterización o ventriculografía por
radionúclidos o ecocardiograma en el momento del angiograma
eliminatorio o en los tres meses previos a la aceptación del
angiograma eliminatorio, siempre que no intervengan acontecimientos
tales como un acontecimiento trombótico o se haya realizado un
procedimiento tal como PTCA.
Generalmente, debido al número de pacientes y a
las limitaciones físicas de todas las instalaciones, el estudio se
realiza en múltiples centros. En la inclusión en el estudio, los
sujetos sufrirán angiografía coronaria cuantitativa, así como
ultrasonografía de la arteria carótida modo B y ensayo de la
conformidad de la arteria carótida en centros de prueba designados.
Esto establece la línea basal de cada paciente. Una vez admitidos
en la prueba, los sujetos se distribuyen aleatoriamente para recibir
un agente antihipertensor o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo (la dosis depende del agente antihipertensor particular o la
sal del mismo elegidos) y placebo o atorvastatina cálcica (80 mg) y
placebo o un agente antihipertensor o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo (la dosis depende del agente antihipertensor
particular o sal del mismo elegidos) y atorvastatina cálcica (80
mg). Una persona experta en la técnica comprenderá que puede
utilizarse la forma de base libre u otras formas de sal de besilato
de amlodipino o la forma de base libre u otras formas de sal de la
estatina en esta invención. El cálculo de la cantidad de la
dosificación para estas otras formas de la estatina y otros agentes
se realiza fácilmente, realizando una relación simple en relación a
los pesos moleculares de las especies implicadas. La cantidad del
agente bloqueante del receptor alfa- adrenérgico o agente diurético
puede variar según se requiera. La cantidad de estatina se
disminuirá de 80 mg si el médico determina que es en el mejor
interés del sujeto. Los sujetos se monitorizan durante un período de
uno a tres años, prefiriéndose generalmente tres años. El ensayo
por ultrasonido de la carótida modo B de la aterosclerosis de la
arteria carótida y la conformidad se realizan en intervalos
regulares a lo largo del estudio.
Generalmente, son adecuados intervalos de 6
meses. Típicamente, este ensayo se realiza utilizando un equipo de
ultrasonidos modo B. Sin embargo, una persona experta en la técnica
puede utilizar otros procedimientos de realización de este ensayo.
La angiografía coronaria se realiza a la conclusión del período de
tratamiento de uno a tres años. Los angiogramas basales y
post-tratamiento y las ecografías modo B de la
arteria carótida que intervienen se evalúan para observar la
aparición de nuevas lesiones o la progresión de las lesiones
ateroescleróticas existentes. Las medidas de conformidad arterial se
valoran por los cambios de la línea basal y durante períodos de
evaluación de 6 meses.
El objetivo principal de este estudio es mostrar
que la combinación de un agente antihipertensor y atorvastatina
reduce la progresión de las lesiones ateroescleróticas medida por
angiografía coronaria cuantitativa (QCA) en sujetos con enfermedad
arterial coronaria clínica. La QCA mide la abertura en el lumen de
las arterias medidas.
El objetivo principal del estudio es el cambio en
el diámetro del segmento medio promedio del árbol arterial
coronario. Así, el diámetro de un segmento arterial se mide en
diferentes posiciones a lo largo de la longitud de dicho segmento.
El diámetro promedio de dicho segmento se determina entonces.
Después de que se ha determinado el diámetro del segmento promedio
de muchos segmentos, se determina el promedio de los promedios de
todos los segmentos para llegar al diámetro del segmento medio
promedio. El diámetro del segmento medio de los sujetos que toman
atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un
agente bloqueante del receptor alfa-adrenérgico o
una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo
disminuirá más lentamente, se detendrá completamente, o habrá un
aumento en el diámetro del segmento medio. Estos resultados
representan una progresión más lenta de la aterosclerosis,
progresión detenida de la aterosclerosis y regresión de la
aterosclerosis, respectivamente.
El objetivo secundario de este estudio es que la
combinación de un agente antihipertensor y atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma reduce la velocidad de
progresión de la aterosclerosis en las arterias carótidas, según se
mide por la pendiente de las medidas de espesor máximo de la túnica
íntima-media promediados en 12 segmentos de paredes
independientes (Media, Máximo) como una función de tiempo, más que
con amlodipino o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable del mismo o atorvastatina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma sólo. El espesor de la túnica
íntima-media de los sujetos que toman atorvastatina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un agente
bloqueante del receptor alfa-adrenérgico o agente
diurético o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable del mismo, aumentará más lentamente, dejará de aumentar o
disminuirá. Estos resultados representan una progresión más lenta de
la aterosclerosis, una progresión detenida de la aterosclerosis y
una regresión de la aterosclerosis, respectivamente. Además, estos
resultados pueden usarse para facilitar las determinaciones de la
dosificación.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de angina de pecho
en mamíferos (por ejemplo: seres humanos) se demuestra por la
actividad de los compuestos de esta invención en ensayos
convencionales y el protocolo clínico descrito a continuación:
Este estudio es un estudio de doble ciego en
brazos paralelos, realizado de forma aleatoria para mostrar la
eficacia de atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma y un agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o agente diurético administrados en
combinación en el tratamiento de la angina sintomática.
Criterios de inclusión: Los sujetos son
hombres o mujeres entre 18 y 80 años de edad con historial de dolor
torácico típico asociado con una de las siguientes evidencias
objetivas de isquemia cardiaca: (1) elevación del segmento en la
prueba de esfuerzo de aproximadamente 1 mm o más en el ECG; (2)
prueba de esfuerzo en la cinta positiva; (3) nuevas anomalías de
movimiento de la pared tras someterse a ultrasonidos; o (4)
angiograma coronario con una estenosis eliminatoria significativa.
Generalmente, se considera significativa una estenosis de
aproximadamente 30 a 50%.
Cada sujeto se evalúa de aproximadamente diez a
treintaidós semanas. Se requieren generalmente por lo menos diez
semanas para completar el estudio. Se utilizan sujetos suficientes
en esta selección para asegurar que aproximadamente 200 a 800
sujetos y preferiblemente aproximadamente 400 sujetos se evalúan
para completar el estudio. Los sujetos se seleccionan según la
conformidad con los criterios de inclusión, establecidos a
continuación, durante una fase inicial de 4 semanas. Después que se
han reunido los criterios de selección, los sujetos se lavan de su
medicación antianginosa actual y se estabilizan con un nitrato de
acción prolongada, tal como nitroglicerina, mononitrato de
5-isosorbida o dinitrato de isosorbida. La
expresión "lavado", cuando se utiliza en conexión con esta
selección, significa la retirada de la medicación antianginosa
actual de forma que sustancialmente toda esta medicación se elimina
del cuerpo del sujeto. Preferiblemente se permite un período de
ocho semanas para el período de lavado y para el establecimiento de
las dosis estables de dicho nitrato en el sujeto. A los sujetos que
tienen uno o dos ataques de angina por semana con dosis estables o
nitratos de acción prolongada generalmente se les permite no
realizar la fase de lavado. Después de que los sujetos se han
estabilizado con nitratos, los sujetos entran en la fase de
distribución aleatoria siempre que los sujetos continúen teniendo 1
ó 2 ataques de angina por semana. En la fase de distribución
aleatoria, los sujetos se distribuyen aleatoriamente a uno de los
cuatro brazos del estudio establecidos a continuación. Después de
completar la fase de lavado, los sujetos en conformidad con los
criterios de inclusión sufrirán un electrocardiograma ambulatorio
durante veinticuatro horas (ECG), tal como una monitorización de
Holter, pruebas de esfuerzo tales como la prueba en cinta y
evaluación de perfusión miocárdica utilizando exploración PET
(tomografía de emisión de fotones) para establecer una línea basal
de cada sujeto. Cuando se realiza una prueba de esfuerzo, la
velocidad de la cinta y la pendiente de la cinta pueden controlarse
por un técnico. La velocidad de la cinta y el ángulo de pendiente se
aumentan generalmente durante la prueba. Los intervalos de tiempo
entre cada velocidad y el aumento de la pendiente se determinan
generalmente utilizando un Protocolo de Bruce modificado.
Después de que se hayan completado las
investigaciones basales, los sujetos se inician en uno de los cuatro
siguientes brazos del estudio: (1) placebo; (2) atorvastatina
(aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg); (3) un agente
antihipertensor (la dosis depende del agente antihipertensor
particular elegido); o (4) una combinación de las dosis anteriores
de atorvastatina y del agente antihipertensor juntos. Una persona
experta en la técnica reconocerá que se puede utilizar la forma de
base libre u otras formas de sal de besilato de amlodipino o la
forma de base libre u otras formas de sal del agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o agente diurético o la
forma de base libre u otras formas de sal de la estatina en esta
invención. El cálculo de la cantidad de la dosis para estas otras
formas de la estatina y el agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o agente diurético se realiza
fácilmente realizando una relación simple en relación a los pesos
moleculares de las especies involucradas. Los sujetos se controlan
después de dos a veinticuatro semanas.
Después de que ha finalizado el período de
seguimiento, los sujetos se someterán alas siguientes
investigaciones: (1) ECG ambulatorio durante 24 horas, tal como
monitorización de Holter; (2) prueba de esfuerzo (por ejemplo: cinta
utilizando dicho Protocolo de Bruce modificado); y (3) evaluación
de la perfusión miocárdica utilizando la exploración PET. Los
pacientes mantienen un diario de los acontecimientos isquémicos
dolorosos y consumo de nitroglicerina. Generalmente es deseable
tener un registro preciso del número de ataques de angina sufridos
por el paciente durante la duración de la prueba. Puesto que un
paciente generalmente toma nitroglicerina para aliviar el dolor del
ataque de angina, el número de veces que el paciente se administra
nitroglicerina proporciona un registro razonablemente preciso del
número de ataques de angina.
Para demostrar la eficacia y dosificación de la
combinación de fármacos de esta invención, la persona que realiza la
prueba evaluará al sujeto utilizando las pruebas descritas. El
tratamiento satisfactorio proporcionará menos episodios de
acontecimientos isquémicos detectados por el ECG, permitirá al
sujeto hacer ejercicio durante más tiempo o en un nivel superior de
intensidad en la cinta, o hacer ejercicio sin dolor en la cinta, o
proporcionará mejor perfusión o menos defectos de perfusión en el
ultrasonido.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de la hipertensión
e hiperlipidimia en mamíferos (por ejemplo: seres humanos) que
sufren una combinación de hipertensión e hiperlipidemia, se
demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención en
ensayos convencionales y en el protocolo clínico descrito a
continuación:
Este estudio es un estudio de doble ciego, en
brazos paralelos, de forma aleatoria para mostrar la eficacia de
atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y
un agente bloqueante del receptor alfa-adrenérgico o
agente diurético, administrado en combinación en el control de la
hipertensión y de la hiperlipidemia en sujetos que tienen
hipertensión e hiperlipidemia leve, moderada o severa.
Cada sujeto se evalúa durante 10 a 20 semanas y
preferiblemente durante 14 semanas. Se utilizan suficientes sujetos
en esta evaluación para asegurar que se evalúan aproximadamente de
400 a 800 sujetos para completar el estudio.
Criterios de inclusión: Los sujetos son
hombres o mujeres adultos entre 18 y 80 años de edad, que tienen
hiperlipidemia e hipertensión. La presencia de hiperlipidemia se
evidencia por evaluación del nivel de lipoproteína de baja densidad
(LDL) del sujeto en relación con ciertos factores de riesgo
positivos. Si el sujeto no tiene enfermedad cardiaca coronaria
(CHD) y tiene menos de dos factores de riesgo positivos, el sujeto
se considera que tiene hiperlipidemia que requiere terapia con
fármaco si el LDL del sujeto es superior o igual a 190. Si el sujeto
no tiene CHD y tiene dos ó más factores de riesgo positivo, se
considera que el sujeto tiene hiperlipidemia que requiere terapia de
fármaco si el LDL del sujeto es superior o igual a 160. Si el
sujeto tiene CHD, el sujeto se considera que tiene hiperlipidemia
si el LDL del sujeto es superior o igual a 130.
Los factores de riesgo positivo incluyen: (1)
hombre mayor de 45, (2) mujer mayor de 55, si dicha mujer no está
sufriendo terapia de reemplazamiento hormonal (HRT), (3) historial
familiar de enfermedad cardiovascular prematura, (4) el sujeto es
actualmente un fumador, (5) el sujeto tiene diabetes, (6) un HDL de
menos de 45, y (7) el sujeto tiene hipertensión. Un HDL de más de 60
se considera un factor de riesgo negativo y compensará uno de los
factores de riesgo positivos mencionados anteriormente.
La presencia de hipertensión se evidencia por una
presión sanguínea diastólica en posición sentada (BP) de más de 90
ó BP sistólica en posición sentada de más de 140. Todas las
presiones sanguíneas se determinan generalmente como el promedio de
tres medidas tomadas por una separación de cinco minutos.
Los sujetos se seleccionan según la conformidad
con los criterios de inclusión establecidos anteriormente. Después
de que se han reunido todos los criterios de selección, los sujetos
se lavan de su medicación antihipertensiva y reductora de lípidos
actual y se sitúan en la dieta NCEP ATP II Etapa 1. La dieta NCEP
ATP II (grupo de expertos sobre el tratamiento de adultos, segunda
revisión) Etapa 1 establece la cantidad de grasa saturada e
insaturada que se puede consumir como una proporción de la
ingestión calórica total. La expresión "lavado" cuando se usa
en relación con esta selección, significa la retirada de la
medicación antihipertensiva y reductora de lípidos actual de forma
que prácticamente toda la medicación mencionada se elimina del
cuerpo del sujeto. Los sujetos de nuevo diagnóstico generalmente
permanecen sin tratamiento hasta que comienza la prueba. Estos
sujetos también se sitúan en la dieta NCEP Etapa 1. Después del
período de 4 semanas de lavado y estabilización de dieta, los
sujetos se someten a las siguientes investigaciones basales: (1)
presión sanguínea y (2) detección selectiva de lípidos en ayunas.
La detección selectiva de lípidos en ayunas determina los niveles
lipídicos basales en ayunas de un sujeto. Generalmente, el sujeto
se abstiene de consumir alimentos durante 12 horas, midiéndose los
niveles lipídicos en este tiempo.
Después de que se han realizado las
investigaciones basales, los sujetos se inician en uno de los
siguientes: (1) una dosis fija de agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o agente diurético, dependiendo la
dosis del agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o agente diurético particular
elegido; (2) una dosis fija de atorvastatina, generalmente
aproximadamente de 10 a 80 mg; o (3) una combinación de las dosis
anteriores de atorvastatina y un agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o agente diurético juntos. Las
personas experimentadas en la técnica comprenderán que se pueden
utilizar la forma de base libre u otras formas de sal de un agente
bloqueante del receptor alfa-adrenérgico o agente
diurético la forma de base libre u otras formas de sal de la
estatina en esta invención. El cálculo de la cantidad de
dosificación de estas otras formas de estatina y agente bloqueante
del receptor alfa-adrenérgico o agente diurético se
realiza fácilmente realizando una relación simple en relación a los
pesos moleculares de las especies involucradas. Los sujetos
permanecen en estas dosis durante un mínimo de seis semanas, y
generalmente durante no más de ocho semanas. Los sujetos regresan al
centro de prueba cuando terminan las seis a ocho semanas, de forma
que se pueden repetir las evaluaciones basales. La presión
sanguínea del sujeto en la conclusión del estudio se compara con la
presión sanguínea del sujeto en la inclusión. La detección
selectiva de lípidos mide el colesterol total, colesterol LDL,
colesterol HDL, triglicéridos, apoB, VLDL (lipoproteína de densidad
muy baja) y otros componentes del perfil lipídico del sujeto. Las
mejorías en los valores obtenidas después del tratamiento en
relación con los valores anteriores al tratamiento indican la
utilidad de la combinación de fármacos.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de riesgo cardiaco
en mamíferos (por ejemplo: seres humanos) en riesgo de un
acontecimiento cardiaco adverso se demuestra mediante la actividad
de los compuestos de esta invención en ensayos convencionales y el
protocolo clínico descrito a continuación:
Este estudio es un estudio de doble ciego, brazos
paralelos, de forma aleatoria para mostrar la eficacia de
atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y
un agente bloqueante del receptor alfa-adrenérgico o
agente diurético administrados en combinación, en la reducción del
riesgo general calculado de acontecimientos futuros en sujetos que
están en riesgo de tener futuros acontecimientos cardiovasculares.
Este riesgo se calcula utilizando la Ecuación de Riesgo de
Framingham. Un sujeto se considera que está en riesgo de tener un
acontecimiento cardiovascular futuro si dicho sujeto está más de una
desviación estándar por encima de la media, según se calcula
mediante la Ecuación de Riesgo de Framingham. El estudio se utiliza
para evaluar la eficacia de un combinación fija de atorvastatina o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un agente
antihipertensor en el control del riesgo cardiovascular controlando
tanto la hipertensión como la hiperlipidemia en pacientes que tienen
hipertensión e hiperlipidemia leve a moderada.
Cada sujeto se evalúa durante 10 a 20 semanas y
preferiblemente durante 14 semanas. Se reclutan suficientes sujetos
para asegurar que se evalúan aproximadamente 400 a 800 sujetos para
completar el estudio.
Criterios de inclusión: Los sujetos
incluidos en el estudio son sujetos hombres o mujeres adultos entre
18 y 80 años de edad con un riesgo basal de cinco años, cuyo riesgo
es superior a la mediana para dicha edad y sexo de los sujetos, tal
como se define en el Estudio Cardiaco de Framingham, que es un
estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres adultos que
muestran que se pueden utilizar ciertos factores de riesgo para
predecir el desarrollo de una enfermedad cardiaca coronaria. Se
evalúan la edad, sexo, presión sanguínea sistólica y diastólica,
hábito de fumar, presencia o ausencia de intolerancia a los
carbohidratos, presencia o ausencia de hipertrofia ventricular
izquierda, colesterol y lipoproteína de alta densidad (HDL) séricos
de más de una desviación estándar por encima de la norma para la
Población de Framingham para determinar si un paciente está en
riesgo de acontecimiento cardiaco adverso. Los valores para los
factores de riesgo se insertan en la ecuación de Riesgo de
Framingham y se hacen los cálculos para determinar si un sujeto está
en riesgo de un acontecimiento cardiovascular futu-
ro.
ro.
Los sujetos se seleccionan según la conformidad
con los criterios de inclusión establecidos anteriormente. Después
de que se reúnen todos los criterios de selección, los pacientes se
lavan de su medicación antihipertensiva y reductora de lípidos
actual y cualquier otra medicación que incidirá sobre los resultados
de la selección. Los pacientes se sitúan en la dieta NCEP ATP II
Etapa 1, como se describe anteriormente. Los pacientes de nuevo
diagnóstico generalmente permanecen sin tratamiento hasta que
comienza la prueba. Estos sujetos se sitúan también en la dieta
NCEP ATP II Etapa 1. Después del período de cuatro semanas de
lavado y estabilización de dieta, los sujetos se someten a las
siguientes investigaciones basales: (1) presión sanguínea; (2)
ayuno; (3) detección selectiva de lípidos; (4) prueba de tolerancia
a la glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonido cardiaco. Estas pruebas se
realizan utilizando procedimientos normalizados bien conocidos por
las personas experimentadas en la técnica. Se utilizan generalmente
ECG y el ultrasonido cardiaco para medir la presencia o ausencia de
hipertrofia ventricular izquierda.
Después de que se han realizado las
investigaciones basales, los pacientes se inician en uno de los
siguientes: (1) una dosis fija de un agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o agente diurético, dependiendo la
dosis del agente particular elegido; (2) una dosis fija de
atorvastatina (aproximadamente 10 a 80 mg); o (3) la combinación de
las dosis anteriores de atorvastatina y un agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o agente diurético. Una
persona experta en la técnica comprenderá que se puede utilizar la
forma de base libre u otras formas de sal del agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o agente diurético o la
forma de base libre u otras formas de sal de la estatina en esta
invención. El cálculo de la cantidad de dosificación de estas otras
formas de estatina y agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o agente diurético se lleva a cabo
fácilmente realizando una relación simple en relación a los pesos
moleculares de las especies involucradas. Los pacientes se mantienen
en esas dosis y se les solicita que regresen en seis a ocho
semanas, de forma que se pueden repetir las evaluaciones basales.
En ese tiempo se introducen los nuevos valores en la ecuación de
Riesgo de Framingham para determinar si el sujeto tiene un riesgo
inferior, superior o sin cambio de acontecimiento cardiovascular
futuro.
Los ensayos anteriores que demuestran la eficacia
del agente bloqueante del receptor alfa-adrenérgico
o agente diurético o sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables del mismo, y atorvastatina o sus sales farmacéuticamente
aceptables en el tratamiento de angina de pecho, aterosclerosis,
hipertensión e hiperlipidemia juntos y el control de riesgo
cardiaco, proporcionan también un medio con el que se pueden
comparar las actividades de los compuestos de esta invención entre
sí y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los
resultados de estas comparaciones son útiles para determinar los
niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo los seres humanos,
para el tratamiento de dichas enfermedades.
Las siguientes cantidades de dosificación y otras
cantidades de dosificación establecidas en cualquier parte de esta
especificación y en las reivindicaciones anexas son para un sujeto
humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a
aproximadamente 70 kg. La persona experimentada en la técnica será
capaz de determinar fácilmente la cantidad de dosificación
requerida para un sujeto cuyo peso caiga fuera del intervalo de 65
kg a 70 kg, basándose en el historial médico del sujeto y la
presencia de enfermedades, por ejemplo: diabetes, en el sujeto.
Todas las dosis establecidas aquí y en las reivindicaciones anexas,
son dosis diarias.
En general, conforme a esta invención, el agente
antihipertensor mencionado en la lista siguiente se está
administrando en las siguientes cantidades de dosificación:
- doxazosina, generalmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 16 mg;
- prazosina, generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 40 mg;
- trimazosina, generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg; y
- amilorida, generalmente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg.
Los expertos en la técnica reconocerán que las
dosis de los compuestos antihipertensores anteriores deben
individualizarse para cada sujeto específico. Esta
individualización dependerá de la historia médica del sujeto y de si
el sujeto está tomando concurrentemente otras medicaciones que
pueden interferir o no, o tener un efecto adverso en combinación
con los compuestos anteriores. La individualización se obtiene
entonces comenzando con una dosis baja del compuesto e
incrementando progresivamente la cantidad hasta que se obtiene el
efecto terapéutico deseado.
En general, de acuerdo con esta invención, la
atorvastatina cálcica está administrándose generalmente en una
dosificación de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 160 mg.
Preferiblemente, la atorvastatina cálcica se administra en una
dosis de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg.
Los compuestos de la presente invención están
administrándose generalmente en la forma de una composición
farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de esta
invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Así, los compuestos de esta invención pueden
administrarse individualmente o juntos en cualquier forma de
dosificación convencional oral, parenteral o transdérmica.
Para la administración oral, una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y similares. Se emplean
comprimidos que contienen diferentes excipientes, tales como
citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico junto con
diferentes disgregantes, tales como almidón y preferiblemente
almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto
con agentes aglomerantes, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco, con
frecuencia son muy útiles para la formación de comprimidos. Las
composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como
agentes de carga de cápsulas de gelatina blanda y dura; los
materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o
azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso
molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
la administración oral, los compuestos de esta invención se pueden
combinar con diferentes agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes
suspensores, y diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol,
glicerol y diferentes combinaciones de los mismos.
La combinación de esta invención también puede
administrarse en una formulación de liberación controlada de la
dosificación, tal como una formulación de liberación lenta o de
liberación rápida. Dichas formulaciones de liberación controlada de
la dosificación de la combinación de esta invención pueden
prepararse según procedimientos bien conocidos por los expertos en
la técnica. El procedimiento de administración se determinará por
el médico a cargo después de una evaluación de la afección y
requerimientos del sujeto.
Para los propósitos de la administración
parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de
cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas
estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Dichas
soluciones acuosas pueden ser tamponadas adecuadamente, si es
necesario, y el diluyente líquido se hará primero isotónico con
suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son
especialmente adecuadas para las inyecciones intravenosas,
intramusculares, subcutáneas e intraperitoneales. En relación a lo
anterior, todos los medios acuosos estériles empleados son
fácilmente obtenibles por técnicas convencionales bien conocidas
por los expertos en la técnica.
Se conocen los procedimientos de preparación de
diferentes composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de
ingredientes activos, o serán evidentes a la luz de esta
descripción para los expertos en la técnica. Para los ejemplos,
véase Pharmaceutical Sciences de Remington, Mack Publishing
Company, Easter, Pa., 15ª edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas según la
invención pueden contener de 0,1% a 95% del/de los
compuesto(s) de esta invención, preferiblemente de 1% a 70%.
En cualquier caso, la composición o formulación a administrarse
contendrá una cantidad de compuesto(s) de acuerdo con la
invención en una cantidad eficaz para tratar la afección o
enfermedad del sujeto tratado.
Puesto que la presente invención se refiere al
uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones con una
combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por
separado, la invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas combinadas por separado en forma de kit. Los kits
incluyen dos composiciones farmacéuticas independientes: un agente
bloqueante del receptor alfa-adrenérgico o agente
diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. El
kit incluye medios de envase para contener las composiciones
independientes tal como un frasco dividido o un envase de papel
metalizado dividido. Sin embargo, también pueden contenerse las
composiciones independientes en un envase único no dividido.
Típicamente el kit incluye instrucciones para la administración de
los componentes independientes. La forma de kit es particularmente
ventajosa cuando los componentes independientes se administran
preferiblemente en diferentes formas de dosificación (por ejemplo:
oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de
dosificación, o cuando se desea la valoración de los componentes
individuales de la combinación por el médico prescriptor.
Claims (23)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
a. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma;
b. una cantidad de un agente antihipertensor o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
2. Un producto farmacéutico que comprende:
a. una cantidad de un agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
b. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
como una preparación combinada para
uso simultáneo o secuencial en tratar angina de pecho,
aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y uso en
control del riesgo
cardiaco.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende la sal
hemicálcica de atorvastatina.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en la que el agente bloqueante
del receptor alfa-adrenérgico es amosulalol,
arotinolol, dapiprazol, doxazosina, fenspirida, indoramina,
labetolol, naftopiridil, nicergolina, prazosin, tamsulosin,
tolazolina, trimazosin, yohimbina o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que dicho agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico es doxazosina, prazosin, trimazosin
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Uso de:
(a) un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto atorvastatina o una sal de la misma farmacéuticamente
aceptable; y
(b) un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo;
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la angina de pecho, aterosclerosis,
hipertensión e hiperlipidemia combinadas y en control del riesgo
cardiaco.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que dichos compuestos primero y segundo son como se definen
adicionalmente en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5.
8. Un kit para obtener un efecto terapéutico en
un mamífero que comprende:
a. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una primera unidad de forma de
dosificación;
b. una cantidad de un agente bloqueante del
receptor alfa-adrenérgico o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda unidad de forma de
dosificación; y
c. medios de envase para contener dicha primera
y segunda formas de dosificación.
9. Un kit conforme a la reivindicación 8, en el
que la atorvastatina y el agente bloqueante del receptor
alfa-adrenérgico son como se definen adicionalmente
en las reivindicaciones 3 a 5.
10. Uso de un kit de acuerdo a las
reivindicaciones 8 y 9, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e
hiperlipidemia combinadas y en el control del riesgo cardiaco.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que dichos compuestos primero y segundo están en formas de
dosificación separadas y se adaptan para administración simultánea o
secuencial.
12. Una composición farmacéutica que
comprende:
a. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma;
b. una cantidad de un diurético o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y
c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
13. Un producto farmacéutico que comprende:
a. una cantidad de un diurético o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable;
b. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable; como una preparación combinada para uso
simultáneo o secuencial en tratar angina de pecho, aterosclerosis,
hipertensión e hiperlipidemia combinadas y uso en control del riesgo
cardiaco.
14. Una composición o un producto de acuerdo con
las reivindicaciones 12 y 13, que comprende una sal hemicálcica de
atorvastatina.
15. Una composición o un producto de acuerdo con
las reivindicaciones 12 a 14, en el que el diurético es un derivado
benzotiazidina, organomercurial, purina, esteroides, derivado
sulfonamida, uracilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
16. Una composición o producto de acuerdo con la
reivindicación 15, en la que el diurético es amazonina, amiloride,
arbutin, clorazanil, ácido etacrínico, etozolin, hidracarbacina,
isosorbida, manitol, metochalcona, muzolimina, perhexilina,
ticrinafeno, triamtereno, urea o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
17. Una composición o producto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que el diurético es amioride o
bendroflumetiazida.
18. Uso de
(a) un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto atorvastatina o una sal de la misma farmacéuticamente
aceptable; y
(b) un segundo compuesto, siendo dicho segundo
compuesto un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de la angina de pecho, aterosclerosis,
hipertensión e hiperlipidemia combinadas y en control del riesgo
cardiaco.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en
el que dichos compuestos primero y segundo son como se definen
adicionalmente en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a
17.
20. Un kit para obtener un efecto terapéutico en
un mamífero que comprende:
a. una cantidad de atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una primera unidad de forma de
dosificación;
b. una cantidad de un diurético o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda unidad de forma de
dosificación; y
c. medios de envase para contener dicha primera
y segunda formas de dosificación.
21. Un kit conforme a la reivindicación 20, en el
que la atorvastatina, el efecto terapéutico y diurético son como se
definen adicionalmente en las reivindicaciones 14 a 17.
22. Uso de un kit de acuerdo a las
reivindicaciones 20 y 21, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e
hiperlipidemia combinadas y en el control del riesgo cardiaco.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en
el que dichos compuestos primero y segundo están en formas de
dosificación separadas y se adaptan para administración simultánea o
secuencial.
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