ES2220429T3 - Procedimiento para la preparacion de iopamidol. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de iopamidol.

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ES2220429T3
ES2220429T3 ES00911908T ES00911908T ES2220429T3 ES 2220429 T3 ES2220429 T3 ES 2220429T3 ES 00911908 T ES00911908 T ES 00911908T ES 00911908 T ES00911908 T ES 00911908T ES 2220429 T3 ES2220429 T3 ES 2220429T3
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Richard A. Lorenzini
Ashok V. Bhatia
Steven A. Chamberlin
Keith A. Drengler
John J. Hufnagel
Xiu C. Wang
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto polihidroxílico, y sus sales y enantiómeros, que tiene la fórmula I en la cual R1 y R2 son dihidroxialquilo y R3 es hidrógeno, alquilo o hidroxilo, que comprende la etapa de desacilar un compuesto acilado de la fórmula en la cual R4 y R5 son grupos dihidroxialquilo acilados, y R6 es alquilo-(C1-C6), en presencia de una cantidad catalítica de ácido clorhídrico en metanol.

Description

Procedimiento para la preparación de iopamidol.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos hidrosolubles y no iónicos que son útiles como agentes de contraste.
Antecedentes de la invención
La introducción en el diagnóstico por rayos X de medios de contraste que contienen compuestos yodados, no iónicos, como agentes opacificantes, representó un progreso destacado en el estado de la técnica, hasta el punto de que estos medios sustituirán finalmente a los productos yodados y iónicos tradicionales (véase Grainger y Dawson, Clinical Radiology, 1990, 42, 1-5). Estos compuestos no iónicos tales como (S)-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroxi(metil)etil-5-[(2- hidroxi-1-oxipropilamino]-2,4,6-triyodo-1,3-benceno-dicarboxamida (iopamidol) y 5-[acetil(2,3-dihidroxi-propil)amino]-N,N'-bis[2,3-dihidroxipropil]-2,4,6- triyodo-1,3-benceno-dicarboxamida (yohexol), son útiles como agentes que potencian el contraste para rayos X, obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI) y angiografía. Estos compuestos tienen una menor frecuencia de reacciones adversas en pacientes, durante la inyección intravenosa, que muchos agentes de contraste iónicos.
Sin embargo, los procesos de síntesis y, en particular, la purificación final de estos compuestos, son complejos y costosos. Los agentes opacificantes yodados neutros difieren de los iónicos en que no se les puede aislar y purificar por precipitación en agua debido a su elevada solubilidad. De este modo, se deben resolver los siguientes problemas: separación de especies iónicas, habitualmente sales inorgánicas, de la mezcla de reacción final, recuperación de valiosos reactivos en exceso y de medios de reacción hidrosolubles. Una técnica preferida para llevar a cabo (véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU.: 4.352.788 y 4.001.323) consiste en la realización de operaciones tales como:
-
separación preliminar del disolvente,
-
extracción del medio de reacción residual, preferentemente con un disolvente clorado,
-
elución de la fase acuosa en un sistema de columnas de resinas de intercambio de iones catiónicos y aniónicos,
-
concentración del eluato por evaporación,
-
cristalización del residuo bruto.
Los inconvenientes relacionados con este tipo de procedimientos incluyen: a) la necesidad de grandes, complejas y costosas plantas de purificación para resinas de intercambio iónico; b) se requiere una gran cantidad de energía térmica para la concentración del agua empleada; c) la concentración de soluciones extremadamente diluidas provoca la correspondiente concentración de impurezas traza; y d) el producto final se expone a un prolongado tratamiento térmico.
La Patente de EE.UU. 4.001.323 (la Patente '323) describe un procedimiento para preparar iopamidol que incluye: a) hacer reaccionar dicloruro de 5-amino- 2,4,6-triyodo-isoftalilo (ATIPA-Cl) con cloruro de 2(S)-acetoxipropionilo para formar un intermedio de acetilamida; b) hacer reaccionar el intermedio de acetilamida con serinol para proporcionar acetil-iopamidol; c) hacer reaccionar el acetil-iopamidol con una base acuosa tal como hidróxido sódico para hidrolizar el éster y proporcionar iopamidol. El producto se purifica, entonces, por tratamiento de intercambio iónico, seguido por recristalización desde etanol.
La Patente de EE.UU. 4.352.788 (la Patente '788) describe un procedimiento para preparar compuestos similares a los compuestos de la patente '323. La principal diferencia es que los compuestos de la patente '788 están alquilados en el átomo de nitrógeno aromático. Los productos se aíslan por extracción a contracorriente o utilizando resinas de intercambio.
Sin embargo, los problemas que existen con los procedimientos descritos en las Patentes '323 y '788 incluyen: a) el uso de disolventes peligrosos; b) la hidrólisis básica puede inducir la racemización del compuesto ópticamente activo y puede producir materiales que no satisfacen la especificación de rotación óptica de la U.S.P. para
iopamidol.
La patente de EE.UU. 4.396.598 (la Patente '598) describe un método para preparar N,N'-bis(2,3-dihidroxi-propil)-5-N-(2-hidroxietil)glicolamido-2,4,6-triyodo-iso-ftalimida. La patente describe también la preparación comenzando con ATIPA-Cl. No obstante, en la Patente '598, el producto polihidroxílico se purifica mediante cromatografía líquida de preparación.
La patente de EE.UU. 5.550.287 describe un método para la purificación de los agentes de contraste, en el que se utiliza, una vez más, una columna con una resina aniónica fuerte, seguida de una columna con una resina aniónica débil.
La patente de EE.UU. 5.204.005 describe el uso de un procedimiento cromatográfico de fase inversa para la purificación de compuestos de medio de contraste no iónicos e hidrosolubles.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar agentes de contraste que no racemizan el producto.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento que provee el producto agente de contraste que posee una rotación específica que satisface los requisitos de la especificación U.S.P.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un método eficaz para la purificación de agentes de contraste no iónicos e hidrosolubles.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la fabricación y purificación de agentes potenciadores de contraste tales como iopamidol y yohexol. El procedimiento convierte dicloruro de 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftalilo (ATIPA-Cl) en una isoftalil-diamida tal como, por ejemplo, 5-amino-N,N'-bis(1,3-diacetoxi-2-propil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (tetraacetilamida) en un único recipiente de reacción, haciendo reaccionar en primer lugar ATIPA-Cl con 2 equivalentes de una dihidroxiamina tal como, por ejemplo, serinol (2-amino-1,3-dihidroxipropano) u otro compuesto de dihidroxiamina adecuado, en presencia de trietilamina, seguido de tratamiento con un anhídrido ácido en presencia de una cantidad catalítica de dimetil-aminopiridina (DMAP), para formar la tetraéster-diamida. A continuación, el producto de tetraéster-amida se trata con un cloruro de propionilo 2(S)-alcanoiloxilado para producir el pentaéster de iopamidol. El pentaéster se trata con una cantidad catalítica de ácido clorhídrico en metanol para desacilar el éster y proporcionar iopamidol. El producto bruto se trata con una resina eliminadora de ácidos para separar el ácido y se purifica haciéndola pasar a través de un lecho de resina absorbente polímera no iónica, para separar otras impurezas de la reacción. La purificación final se efectúa por recristalización desde etanol o una mezcla de acetonitrilo en etanol para proporcionar iopamidol puro.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto polihidroxílico y sus sales y enantiómeros de la fórmula I
1
en la que R^{1} y R^{2} son grupos dihidroxialquilo, y R^{3} es hidrógeno, alquilo o hidroxi, como se define en las reivindicaciones anexas. El procedimiento comprende la etapa de desacilar un compuesto acilado que tiene la fórmula:
2
en un medio ácido, para proporcionar el compuesto polihidroxílico libre. R^{4} y R^{5} son grupos dihidroxialquilo
opcionalmente acilados y R^{6} es alquilo inferior. El compuesto polihidroxílico se puede purificar mediante tratamiento con una resina eliminadora de ácidos.
La invención comprende también compuestos que tienen la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{7} es un grupo acilo, y sus sales y enantiómeros.
Ejemplos de grupos acilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pivaloílo, pentanoílo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, benzoílo y similares. Los grupos acilo preferidos son formilo, acetilo, propionilo y butanoílo. El grupo acilo más preferido es acetilo.
Los grupos dihidroxialquilo son radicales alquilo de cadena lineal o ramificada, que contienen 2 a 6 átomos de carbono y poseen dos grupos hidroxi. Grupos dihidroxialquilo especialmente preferidos son 1,3-dihidroxipropilo, 1,2-dihidroxipropilo.
Los grupos alquilo inferior incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, que poseen 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, y n-hexilo. Los grupos alquilo inferior preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, y t-butilo. Más preferidos son metilo y etilo. Se prefiere especialmente metilo.
Las ventajas de la presente invención incluyen la reducción de la racemización del producto y un método mejorado para el aislamiento del producto. Proporciona un producto con un exceso enantiómero (ee) superior que los métodos descritos en los documentos anteriormente mencionados. El procedimiento de la invención implica la desacilación de un éster de iopamidol usando una cantidad catalítica de ácido. El ácido se separa por tratamiento discontinuo con una pequeña cantidad de una resina eliminadora de ácidos. La purificación final implica hacer pasar una solución acuosa del producto a través de una columna de resina absorbente polímera no iónica, seguido de concentración en un aceite y recristalización desde acetonitrilo/etanol o etanol solo. Este procedimiento produce de manera consistente material que satisface las especificaciones de la U.S.P., incluida la especificación de rotación ópti-
ca.
Resinas eliminadoras de ácidos típicas incluyen resinas básicas débiles tales como, por ejemplo, IRA-66, IRA-67, Dowex® WGR-2 y similares. Estas resinas eliminan cualquier ácido presente.
Resinas de adsorción polímeras no iónicas típicas incluyen resinas poliaromáticas tales como, por ejemplo, Amberlite XAD-16, XAD-4 y similares. Estas resinas actúan separando impurezas formadas durante el proceso de reacción.
En el siguiente Esquema 1 se ilustra una realización preferida. El procedimiento convierte cloruro de 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftalilo (ATIPA-Cl) en 5-amino-N,N'-bis(1,3-diacetoxi-2-propil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida (tetraacetil-diamida) en un único recipiente de reacción, haciendo reaccionar, en primer lugar, ATIPA-Cl con 2 equivalentes de serinol en presencia de trietilamina, seguido de tratamiento con anhídrido acético en presencia de una cantidad catalítica de dimetil-aminopiridina (DMAP). El producto de tetraacetil-diamida se aísla fácilmente por precipitación desde agua y, por lo general, no se requiere posterior purificación. El compuesto de tetraacetilo se trata con cloruro de 2(S)-acetoxipropionilo para dar pentaacetil-triamida. Los grupos acetato se separan por reacción de transesterificación con ácido clorhídrico en metanol para dar iopamidol. El ácido se separa con una resina eliminadora de ácidos. Otras impurezas se separan usando una resina de absorción polímera. El producto se puede cristalizar desde etanol u, opcionalmente, si contiene excesivas impurezas, una mezcla de acetonitrilo/etanol.
\newpage
Esquema 1
4
Compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos:
(S)-N,N'-bis[2-hidroxi-1-(hidroxi(metil)etil]-5-[(2-hidroxi-1-oxipropilamino]-2,4,6-triyodo-1,3-benceno-dicarboxamida,
(S)-N,N'-bis[2,3-dihidroxipropil]-5-[(2-hidroxi-1-oxipropilamino]-2,4,6-triyodo-1,3-benceno-dicarboxamida, y
5-[acetil(2,3-dihidroxipropil)amino]-N,N'-bis[2,3-dihidroxipropil]-2,4,6-triyodo-1,3-benceno-dicarboxamida (yohexol).
El procedimiento de la invención incluye un método para desacilar un compuesto, en el cual todos los grupos hidroxi han sido acilados, y un método para desacilar compuestos monoacilados tales como, por ejemplo, acetil-iopamidol. Ejemplos del grupo alcanoiloxi incluyen acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi y similares. Un grupo alcanoiloxi preferido es acetiloxi. Los grupos acilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, acetilo, propionilo, butanoílo y similares. Un grupo acilo preferido es acetilo.
La invención comprende, asimismo, un método para la purificación de agentes de contraste no iónicos hidrosolubles.
Como se usa en este documento, el término "acilo" se refiere a grupos que tienen la fórmula -C(=O)R^{95}, en la que R^{95} es hidrógeno o un grupo alquilo inferior o arilo. Ejemplos representativos de grupos acilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 12 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo, pero sin estar limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metilpropilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y similares.
Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos, incluyendo, pero sin estar limitado a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes.
Como se usa en este documento, el término "dihidroxialquilo" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen 2 a 6 átomos de carbono y que tienen dos grupos hidroxi. Ejemplos representativos de grupos dihidroxialquilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, 1,3-dihidroxipropilo, 1,2-dihidroxipropilo y similares.
El término "halo", como se usa en este documento, se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo inferior en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un halógeno, incluyendo, pero sin estar limitados a, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, fluorometilo, clorometilo, cloroetilo, 2,2-dicloroetilo y similares.
Como se usa en este documento, los términos "configuración S" y "R" son como se definen en las Recomendaciones de 1974 de la IUPAC para la Sección E, Estequiometría Fundamental, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Los reactivos necesarios para la síntesis de los compuestos de la invención están fácilmente disponibles en una serie de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, EE.UU.); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, EE.UU.); y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, EE.UU.); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, Nueva York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Wingham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (Nueva Brunswick, NJ 08901); Pfalz y Bauer (Waterbury, CT, 06708). Los compuestos que no están disponibles en el comercio se pueden preparar empleando métodos conocidos de la bibliografía química.
Las resinas polímeras, por ejemplo, IR-68 y Amberlite XAD-16 están disponibles en proveedores tales como Rohm y Haas Company (Filadelfia, PA 19106).
Los siguientes Ejemplos ilustran el procedimiento de la invención, sin limitarlo.
Ejemplo 1 N,N'-bis[2-(acetiloxi)-1-[(acetiloxi)metil]etil]-5-amino-2,4,6-triyodo-1,3-benceno-dicarboxamida
Se cargó un recipiente de reacción adecuado con 50 kg de dicloruro de 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftalilo (ATIPA-Cl) y 75 kg de dimetil-acetamida (DMA) y se mezcló. Se agregó al mencionado recipiente una solución de 18,5 kg de 2- amino-1,3-propanodiol (serinol) y 30 kg de trietilamina en 45 kg de DMA. La reacción se mezcló mientras se elevó gradualmente la temperatura a aproximadamente 30ºC. Se mantuvo esta temperatura durante aproximadamente 1,5 horas. La reacción se enfrió y se agregaron 0,5 kg de 4-dimetil-aminopiridina al recipiente, seguida de la adición lenta de 52 kg de anhídrido acético. La reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas y se extinguió mediante la lenta adición de agua. El sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó (rendimiento: 66 kg;
90%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})\delta 2,0 (S, 12H), 4,1 (m, 8H), 4,3 (m, 2H), 5,5 (S, 2H), 8,4, 8,7 (2d, 2H). ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6})\delta 20,8, 46,9, 62,1, 73,5, 79,7, 147,6, 148,5, 169,5, 170,2.
Ejemplo 2 Preparación de penta-acetil-iopamidol
El producto, 55 kg, preparado en el Ejemplo 1, se disolvió en 60 kg de DMA. Se agregaron lentamente 20 kg de cloruro de 2(S)-acetoxipropionilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y se extinguió mediante la adición lenta de isopropanol. La mezcla se neutralizó con tributilamina. El penta-acetil-iopamidol se recoge por filtración, se lava con isopropanol y se seca (rendimiento: 56 kg; 90%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})\delta 1,5 (d, 3H), 2,0 (S, 12H), 2,1 (2S, 3H), 4,1 (m, 8H), 4,3 (m, 2H), 5,2 (q, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,9 (t, 1H), 10,1 (S, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) 17,6, 20,8, 47,0, 62,1, 69,4, 90,1, 99,0, 142,4, 149,6, 168,0, 169,1, 169,5, 170,3.
Ejemplo 3 Preparación de iopamidol
Una solución de 58 kg de penta-acetil-iopamidol en 400 l de metanol, que contenía una cantidad catalítica, 400 g, de ácido clorhídrico acuoso, se calentó a reflujo durante aproximadamente 30 horas. El metanol se separó por destilación y el residuo se disolvió en agua. El ácido se neutralizó agitando la solución con una resina eliminadora de ácidos (IRA-68). La resina se separó por filtración y la solución acuosa resultante se hizo pasar a través de una columna de 50 kg de resina Amberlite XAD-16. El eluyente se concentró para dar un aceite y el residuo se cristalizó calentando el aceite en una mezcla compuesta por 40 kg de acetonitrilo y 150 l de etanol, seguido de enfriamiento. El iopamidol se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó (rendimiento: 34 kg;
74%).
Rotación específica [\alpha]_{D}^{20} = -5,0 en metanol.
^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O) \delta 1,6 (d, 3H), 3,8 (d, 8H), 4,2 (m, 2H), 4,5 (q, 1H). ^{13}C RMN (75 MHz, D_{2}O) \delta 21,5, 55,1, 61,8, 70,2, 91,0, 99,8, 144,2, 151,2, 173,8, 178,6.
\newpage
Ejemplo comparativo 1
Cloruro de L-5-(\alpha-acetoxipropionilamino)-2,4,6-triyodo-isoftalilo
Se preparó una solución de 100 g (168 mmol) de cloruro de 5-amino-2,4,6-triyodo-isoftalilo en 100 ml de dimetil-acetamida. Se agregó, gota a gota, cloruro de L-2-acetoxi-propionilo a la solución, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de acetona y se agregó, gota a gota, a 500 ml de agua fría. El producto sólido se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío a 65ºC (rendimiento: 110 g, 93%).
Ejemplo comparativo 2
Di-(1,3-dihidroxi-isopropilamida) del ácido L-5-\alpha-acetoxi-propionilamino-2,4,6-triyodo-isoftálico (acetil-iopamidol)
El intermedio preparado en el Ejemplo 1 (27,0 g, 38,0 mmol) se disolvió en 140 ml de dimetilacetamida. Se agregó tributilamina (14,2 g, 76,6 mmol), seguida de una solución de 1,3-dihidroxi (8,6 g, 94,4 mmol) en 80 ml de dimetilacetamida. La mezcla se agitó y calentó a 50ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se agregó, gota a gota, a 1,0 l de cloruro de metileno con agitación vigorosa, y el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó para dar 25,8 g del compuesto del título.
Ejemplo comparativo 3
Di-(1,3-dihidroxi-isopropilamida) del ácido L-5-\alpha-hidroxipropionilamino-2,4,6-triyodo-isoftálico (iopamidol)
La di-(1,3-dihidroxi-isopropilamida) del ácido L-5-\alpha-acetoxi-propionilamino-2,4,6-triyodo-isoftálico (20 g, 24,4 mmol) se disolvió en agua. Se ajustó el pH a 11 con solución concentrada de hidróxido sódico y se calentó a 40ºC. Se agregó una solución adicional de NaOH hasta la estabilización del pH, que indicó la completa saponificación de los grupos acetoxi. La mezcla de reacción se acidificó a pH 7 con ácido clorhídrico 3N. La solución resultante se hizo pasar a través de una columna de resina IR 120 (25 g), tras lo cual se hizo pasar a través de una columna de resina A-21 (35 g) para desalificar la solución. (Resinas disponibles en Rohm y Haas Co.). El producto se purificó haciéndolo pasar a través de una columna de XAD-16. El compuesto del título se obtuvo por la separación del disolvente al vacío, seguido de cristalización desde acetonitrilo/agua (1:3) (rendimiento: 9,2 g; 48%).
Análisis de elementos, calculado para C_{17}H_{22}I_{3}N_{3}O_{11}: C, 26,27% e I, 47,79%. Hallado: C, 26,27% e I, 48,79%.
Rotación específica [\alpha]_{D}^{20} = -4,5 en metanol.
Lo anteriormente expuesto es meramente ilustrativo de la invención y no pretende limitarla a los procedimientos y condiciones de reacción descritos.

Claims (22)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto polihidroxílico, y sus sales y enantiómeros, que tiene la fórmula I
5
en la cual R^{1} y R^{2} son dihidroxialquilo y R^{3} es hidrógeno, alquilo o hidroxilo,
que comprende la etapa de desacilar un compuesto acilado de la fórmula
6
en la cual R^{4} y R^{5} son grupos dihidroxialquilo acilados, y R^{6} es alquilo-(C_{1}-C_{6}),
en presencia de una cantidad catalítica de ácido clorhídrico en metanol.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente del grupo consistente en 1,3-dihidroxipropilo y 2,3-dihidroxipropilo.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que R^{1} y R^{2} son 1,3-dihidroxipropilo.
4. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que R^{1} y R^{2} son 2,3-dihidroxipropilo.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo dihidroxialquilo acilado se acila con un grupo acilo seleccionado del grupo consistente en formilo, acetilo, propionilo y butanoílo.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que el grupo dihidroxialquilo acilado se acila con un grupo acilo seleccionado del grupo consistente en acetilo, propionilo y butanoílo.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} y R^{5} son 1,3-diacetiloxipropilo.
8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} y R^{5} son 2,3-dicetiloxipropilo.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{3} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que R^{3} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
11. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que R^{3} es metilo.
12. El procedimiento según la reivindicación 10, en el que R^{3} es hidrógeno.
13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{6} se selecciona del grupo consistente en metilo, etilo, propilo y butilo.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que R^{6} se selecciona del grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo.
15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que R^{6} se selecciona del grupo consistente en metilo y etilo.
16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que R^{6} es metilo.
17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grupo dihidroxialquilo acilado es 1,3-diacetoxi-2-propilo y la etapa de desacilación consiste en una reacción de transesterificación con ácido clorhídrico en metanol.
18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que la reacción de transesterificación se lleva a cabo con una cantidad catalítica de ácido clorhídrico en metanol.
19. Un compuesto, y sus sales y enantiómeros, que tiene la fórmula
7
en la que R^{7} es un grupo acilo.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente en formilo, acetilo, propionilo, butanoílo, pivaloílo, pentanoílo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo y benzoílo.
21. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo consistente en formilo, acetilo, propionilo y butanoílo.
22. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que cada R^{7} es acetilo.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6803485B2 (en) * 1999-02-26 2004-10-12 Bracco Imaging S.P.A. Process for the preparation of iopamidol
IT1319671B1 (it) * 2000-12-01 2003-10-23 Bracco Spa Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)
GB0123013D0 (en) * 2001-09-25 2001-11-14 Upperton Ltd Improvements relating to imaging contrast agents
US20040054162A1 (en) * 2001-10-30 2004-03-18 Hanna Michelle M. Molecular detection systems utilizing reiterative oligonucleotide synthesis
NO20055643D0 (no) * 2005-11-29 2005-11-29 Amersham Health As Preparation of lodixanol
US8907193B2 (en) * 2007-02-20 2014-12-09 Ubisoft Entertainment Instrument game system and method
JP2011509943A (ja) * 2008-01-14 2011-03-31 マリンクロッド・インコーポレイテッド イオシメノールを調製するためのプロセス
US20110021824A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Ge Healthcare As Adsorptive purification method for iodixanol
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
PT105770B (pt) * 2011-06-24 2013-07-08 Hovione Farmaciencia S A Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado
CN103382160B (zh) * 2012-05-02 2017-10-27 上海海神化学生物科技有限公司 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备
PT3066071T (pt) * 2013-11-05 2018-06-25 Bracco Imaging Spa Processo para a preparação de iopamidol
CN105017062B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN104098484A (zh) * 2014-07-21 2014-10-15 杭州杜易科技有限公司 一种碘帕醇的制备方法
CN106831480B (zh) * 2015-12-07 2019-01-15 北京大学 基于碘帕醇脂质衍生物的造影剂及其制备方法与用途
US20190343761A1 (en) 2016-11-16 2019-11-14 Persica Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic formulations for lower back pain
EP3709970B1 (en) 2017-11-16 2025-05-14 Persica Pharmaceuticals Ltd. Linezolid formulations
KR102764630B1 (ko) 2021-04-08 2025-02-11 한양대학교 에리카산학협력단 이오파미돌의 제조방법
CN115010617B (zh) * 2022-07-11 2024-06-11 安徽普利药业有限公司 一种碘帕醇的制备方法
CN116063195A (zh) * 2023-01-07 2023-05-05 安庆朗坤药业有限公司 一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH608189A5 (es) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
IT1193211B (it) 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
US4396598A (en) 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
FR2541676A1 (fr) 1983-02-25 1984-08-31 Guerbet Sa Composes non-ioniques a structures benzenique iodee ou bromee et produits opacifiants en contenant
US4997983A (en) * 1990-01-31 1991-03-05 Mallinckrodt, Inc. Process for production of ioversol
US5204005A (en) 1990-02-26 1993-04-20 Mallinckrodt, Inc. Reversed phase chromatographic process
US5527926A (en) 1990-11-26 1996-06-18 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
IT1248741B (it) 1991-02-26 1995-01-26 Bracco Spa Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici
US5256393A (en) 1991-04-16 1993-10-26 Mallinckrodt Medical, Inc. Use of azeotropic distillation in process to dry 5-amino-N,N'bis (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisphthalamide
CA2068089C (en) 1991-05-31 2003-09-16 Ramachandran S. Ranganathan Method and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formulation in diagnostic procedures
US5177261A (en) * 1991-07-22 1993-01-05 Mallinckrodt Medical, Inc. Synthesis of ioversol using chloroacetyl chloride
IT1256162B (it) 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
IT1256163B (it) 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
US5396003A (en) * 1993-05-27 1995-03-07 Mallinckrodt Medical Pmc Recovery and purification of 1,1,2-trichloroethane for reuse in the production of ioversol
IL110391A (en) 1993-07-30 1998-12-06 Zambon Spa Process for the crystallization of iopamidol
IT1274027B (it) 1994-03-03 1997-07-14 Zambon Spa Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati
US5371278A (en) 1994-03-25 1994-12-06 Mallinckrodt Medical Pmc Synthesis of ioversol using a minimal excess of acetoxyacetylchloride
IT1286522B1 (it) * 1996-12-04 1998-07-15 Dibra Spa Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico
US6803485B2 (en) * 1999-02-26 2004-10-12 Bracco Imaging S.P.A. Process for the preparation of iopamidol

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