ES2220559T3 - Analogos del acido hidroxieicosatetraenoico y metodos de uso en el tratamiento de transtornos de ojo seco. - Google Patents
Analogos del acido hidroxieicosatetraenoico y metodos de uso en el tratamiento de transtornos de ojo seco.Info
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Abstract
Una composición para el tratamiento del ojo seco y otros desórdenes que requieren la humectación del ojo, que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I siguiente: n -C5H11 -Y -A -CH2 -R1 I en la que: R1 es CO2R, CONR2R3, CH2OR4, CH2NR5R6, CH2N3, CH2Hal, CH2NO2, CH2SR20, COSR21, o 2, 3, 4, 5-tetrazol 1-il, en donde: R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o CO2R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente; NR2R3, NR5R6 son iguales o diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado funcionalmente; OR4 comprende un grupo hidroxilo libre o modificado funcionalmente; Hal es F, Cl, Br, o I; R20 es H, alquilo, acilo; R21 es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o COSR21 forma un resto tioéster aceptable farmacéuticamente; A es L1-A1-L2; A1 es CH2CH2; L1 es CH2-B-D; B y D son iguales o diferentes y son CH2CH2, CH=CH, o C=-C; L2 es CH2-K-CH2CH2; K es CH2CH2, CH=CH, o C=-C; Y es C(O) (es decir, un grupo carbonilo) o Y es **(Fórmula)** en donde R 9 O constituye un grupo hidroxilo libre o modificado funcionalmente.
Description
Análogos de ácido hidroxieicosatetraenoico y
métodos de uso en el tratamiento de trastornos de ojo seco.
La presente invención se dirige a composiciones
que contienen análogos del ácido hidroxieicosatetraenoico y a la
preparación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco.
El ojo seco, conocido también genéricamente como
keratoconjunctivitis sicca, es un desorden oftalmológico
corriente que afecta a millones de americanos cada año (Schein y
col., Prevalence of dry eye among the elderly. American J.
Ophthalmology, 124:723-738, (1997)). La
enfermedad está particularmente extendida entre mujeres
post-menopáusicas debido a cambios hormonales que
siguen al cese de la fertilidad. El ojo seco puede afligir a un
individuo con una gravedad variable. En casos leves un paciente
puede sentir quemazón, sensación de sequedad e irritación
persistente tal como se origina frecuentemente por cuerpos pequeños
que se alojan entre el párpado y la superficie del ojo. En casos
graves la visión se puede dañar sustancialmente. Otras enfermedades
tales como la enfermedad Sjogren y cicatricial pemphigoid
manifiestan complicaciones de ojo seco.
Aunque parece que el ojo seco puede originarse a
partir de un número de causas patógenas no relacionadas, todas las
presentaciones de la complicación comparten un efecto común, que es
la rotura de la película lagrimal preocular, lo que da por resultado
la deshidratación de la superficie externa expuesta y muchos de los
síntomas señalados anteriormente (Lemp, Report of the Nation Eye
Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO
Journal, volumen 21, número 4, páginas 221-231
(1995)). Se han identificado cuatro sucesos que, individualmente o
en combinación, se cree que dan por resultado la enfermedad del ojo
seco: a) menor producción de lágrimas o mayor evaporación de
lágrimas; b) baja densidad de células goblet conjuntivales; c)
elevada descamación corneal; y c) desestabilización de la interfase
lágrima-córnea (Gilbard, Dry eye: pharmacological
approaches, effects, and progress. The CLAO Journal,
22:141-145 (1996)). Otro problema importante es la
baja producción de mucina por las células conjuntivales y/o células
epiteliales corneales de mucina, que protege y lubrica la superficie
ocular (Gipson and Inatomi, Mucin genes expressed by ocular
surface epithelium. Progress in Retinal and Eye Research,
16:81-98 (1997)).
Los médicos han adoptado varios procedimientos
para el tratamiento del ojo seco. Un procedimiento corriente ha
sido suplementar y estabilizar la película lagrimal ocular usando
las denominadas lágrimas artificiales instiladas a lo largo del
día. Otro procedimiento ha sido el uso de inserciones oculares que
proporcionan un sustituto de lágrima, o estimular la producción
endógena de lágrimas.
Los ejemplos del procedimiento de sustitución de
lágrimas incluyen el uso de disoluciones salinas isotónicas
tamponadas, disoluciones acuosas que contienen polímeros solubles
en agua que hacen a las disoluciones más viscosas y así sean
derramadas menos fácilmente por el ojo. La reconstitución de
lágrimas se ha intentado también proporcionando uno o más
componentes de la película lagrimal tales como fosfolípidos y
aceites. Se describen ejemplos de estos procedimientos de
tratamiento en las patentes, de Estados Unidos, Nos. 4.131.651
(Shah y col.), 4.370.325 (Packman), 4.409.205 (Shively), 4.744.980 y
4.883.658 (Holly), 4.914.088 (Glonek), 5.075.104 (Gressel y col.) y
5.294.607 (Glonek y col.).
Las patentes de Estados Unidos dirigidas al uso
de inserciones oculares en el tratamiento del ojo seco incluyen
3.991.759 (Urquhart). Otra terapia semisólida ha incluido la
administración de carragenanos (5.403.841, Lang) que gelifican por
contacto con películas lagrimales que existen de modo natural.
Otro procedimiento reciente implica la provisión
de sustancias lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. La
patente de Estados Unidos No. 4.818.537 (Guo) describe el uso de
una composición lubricante, basada en liposo-
mas.
mas.
Aparte de los esfuerzos anteriores, que están
dirigidos principalmente al alivio de síntomas asociados con el ojo
seco, se han perseguido también métodos y composiciones dirigidas al
tratamiento de la enfermedad del ojo seco. Por ejemplo, la patente
de Estados Unidos No. 5.041.434 (Lubkin) describe el uso de
esteroides sexuales, tales como estrógenos conjugados, para tratar
la enfermedad del ojo seco en mujeres posmenopáusicas; la patente
de Estados Unidos No. 5.290.572 (MacKeen) describe el uso de
composiciones iónicas de calcio finamente divididas para estimular
la película lagrimal preocular; y la patente de Estados Unidos No.
4.966.773 (Gressel y col.) describe el uso de partículas microfinas
de uno o más retinoides para la normalización del tejido ocular.
Aunque estos procedimientos se han encontrado con
algún éxito, persisten, sin embargo, problemas en el tratamiento del
ojo seco. El uso de sustitutos de lágrimas, aunque eficaz
temporalmente, generalmente requiere aplicación repetida a lo largo
del curso de horas de despertar de un paciente. No es raro para un
paciente tener que aplicar disolución de lágrimas artificiales diez
a veinte veces a lo largo del día. Tal tarea es no solamente
engorrosa y consumidora de tiempo, sino también potencialmente muy
cara. Se ha descrito que los síntomas transitorios del ojo seco
asociados con la cirugía refractiva duran en algunos casos de seis
semanas a seis meses o más siguientes a la cirugía.
El uso de inserciones oculares es también
problemático. Aparte del coste, frecuentemente son engorrosas e
incómodas. Además, como cuerpos extraños introducidos en el ojo,
pueden ser una fuerte de contaminación conducente a infecciones. En
situaciones en las que la inserción no produce por sí misma y
suministra una película lagrimal, se deben proporcionar aún lágrimas
artificiales sobre una base regular y frecuente.
En vista de lo anterior, hay una clara necesidad
de un tratamiento eficaz para el ojo seco que sea capaz de aliviar
los síntomas, así como tratar las deficiencias físicas y
fisiológicas fundamentales del ojo seco, y que a la vez sea
conveniente y económico de administrar.
Las mucinas son proteínas que están muy
glicosiladas con restos a base de glucosamina. Las mucinas
proporcionan efectos protectores y lubricantes a las células
epiteliales, especialmente las de las membranas mucosas. Se ha
demostrado que las mucinas se segregan por vesículas y se depositan
sobre la superficie del epitelio conjuntival de ojos humanos
(Greiner y col., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival
Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of
Ophthalmology, volumen 98, páginas 1843-1846
(1980); y Dilly y col., Surface Changes in the Anaesthetic
Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of
Mucus from a Non-Goblet-Cell Source,
British Journal of Ophthalmology, volumen 65, páginas
833-842 (1981)). Se ha descubierto y clonado un
número de mucinas derivadas de humanos que residen en el epitelio
corneal apical y subapical (Watanabe y col., Human Corneal and
conjunctival Epithelia Produce a Mucin-like
Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology
and Visual Science, volumen 36, número 2, páginas
337-344 (1995)). Recientemente, Watanabe descubrió
una nueva mucina que se segrega por la vía de células apicales y
subapicales de la córnea así como por el epitelio conjuntival del
ojo humano (Watanabe y col., IOVS, volumen 36, número 2,
páginas 337-344 (1995)). Estas mucinas proporcionan
lubricación, y además atraen y mantienen la humedad y material
sebáceo para la lubricación y la refracción corneal de la luz.
Las mucinas se producen y segregan también en
otras partes del cuerpo que incluyen los conductos aéreos
pulmonares, y más concretamente a partir de células goblet
esparcidas entre células epiteliales traqueales/bronquiales. Se ha
demostrado que ciertos metabolitos de ácido araquidónico estimulan
la producción de mucina en estas células. Yanni describió la
secreción elevada de glicoproteínas de mucosas en pulmón de rata por
derivados del ácido hidroxieicosatetraenoico ("HETE") (Yanni y
col., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase
Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness,
International Archives of Allergy and Applied Immunology,
volumen 90, páginas 307-309 (1989)). Similarmente,
Marom ha descrito la producción de glicoproteínas de mucosas en
pulmón humano por derivados del HETE (Marom y col., Human Airway
Monohydroxy- eicosatetraenoic Acid Generation and Mucus Release,
Journal of Clinical Investigation, volumen 72, páginas
122-127 (1983)). El Journal of Lipid Research,
Volumen 25, 1984, páginas 1090 a 1095, describe la preparación de
derivados monohidroxilados del HETE. Los compuestos se probaron con
un sistema de ensayo de mitogénesis libre de suero para la
inhibición de lipoxigenasas celulares. No se describen
composiciones oftálmicas. Biochem. J. (1996) 314,
911-916 describe que el 15-HETE
suprime la 5-lipoxigenación de ácido araquidónico
cambiando la utilización de sustrato. Se investigan también otros
derivados del HETE. Este documento no describe composiciones
oftálmicas que contienen derivados del HETE. Journal of
Chromatography, 416 (1987), 219-235, investiga las
propiedades de cromatografía de gases y espectrometría de masas de
ciertos derivados del HETE. No se describen composiciones
oftálmicas. Sin embargo, en ninguna parte de la técnica se ha
propuesto el uso de derivados del HETE para estimular la producción
de mucina en tejidos oculares como un tratamiento para el ojo
seco.
El tratamiento convencional para el ojo seco,
como se ha discutido anteriormente, incluye la administración de
lágrimas artificiales al ojo varias veces al día. Otros agentes
reivindicados por aumentar la producción de mucina y/o lágrimas
incluyen polipéptidos intestinales vasoactivos (Dartt y col.,
Vasoactive intestinal peptide-stimulated
glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells.
Experimental Eye Research, 63:27-34, (1996)),
gefarnato (Nakmura y col., Gefarnate stimulates secretion of
mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in
vitro and protects corneal epithelium from desiccation in vivo.
Experimental Eye Research, 65:569-574 (1997)), y
el uso de liposomas (patente de U.S. No. 4.818.537), andrógenos
(patente de U.S. No. 5.620.921), hormonas estimulantes de
melanocitos (patente de U.S. No. 4.868.154), e inhibidores de
fosfodiesterasas (patente de U.S. No. 4.753.945), retinoides
(patente de U.S. No. 5.455.265). Sin embargo, muchos de estos
compuestos o tratamientos tienen una falta de especificidad,
eficacia y actividad y ninguno de estos agentes se ha
comercializado hasta ahora como productos terapéuticamente útiles
para tratar el ojo seco y enfermedades relacionadas de la
superficie ocular. De relevancia particular para la presente
invención es el uso reivindicado de derivados del ácido
hidroxieicosatetraenoico para tratar el ojo seco (patente de U.S.
No. 5.696.166). Así, permanece una necesidad de una terapia eficaz
para el tratamiento del ojo seco y enfermedades relacionadas.
La presente invención se dirige a composiciones y
a la preparación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco
y otros desórdenes que requieren la humectación del ojo, que
incluyen síntomas de ojo seco asociados con cirugía refractiva tal
como cirugía LASIK. Más específicamente, la presente invención
describe análogos de ácido
(5Z,8Z,11Z,13E)-15-hidroxieicosa-5,8,11,
14-tetraenoico (15-HETE) y su uso
para la preparación de un medicamento para tratar desórdenes del
tipo de ojo seco. Preferentemente las composiciones se administran
tópicamente al
ojo.
ojo.
Se ha descubierto ahora que ciertos análogos del
15-HETE son útiles para tratar el ojo seco y otros
desórdenes que requieren la humectación del ojo. Se cree que tales
análogos estimulan la producción de mucina en el epitelio
conjuntival humano. Estos compuestos son de la fórmula I:
In-C_{5}H_{11}-Y-A-CH_{2}-R^{1}
en la que R^{1} es CO_{2}R,
CONR^{2}R^{3}, CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6},
CH_{2}N_{3}, CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20},
COSR^{21}, o
2,3,4,5-tetrazol-1-il,
en
donde:
R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o
CO_{2}R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3}, NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxilo libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br, o I;
R^{20} es H, alquilo, acilo;
R^{21} es H o un catión aceptable
farmacéuticamente, o COSR^{21} forma un resto tioéster aceptable
farmacéuticamente;
A es
L_{1}-A_{1}-L_{2};
A_{1} es CH_{2}CH_{2};
L_{1} es
CH_{2}-B-D;
B y D son iguales o diferentes y son
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
L_{2} es
CH_{2}-K-CH_{2}CH_{2};
K es CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
Y es C(O) (es decir, un grupo carbonilo) o
Y es
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm
en donde R^{9}O constituye un
grupo hidroxilo libre o modificado
funcionalmente.
El compuesto 1 (ver ejemplo 1 más adelante) se ha
identificado como un metabolito de ácido araquidónico en sangre
humana [Evans and Sprecher, Prostaglandins, 29:431
(1985)].
Los compuestos de la fórmula I se pueden
incorporar también a fosfolípidos como ésteres glicéridos o amidas
de esfingomielinas. Las amidas de esfingomielinas fosfolipídicas de
los compuestos de la fórmula I comprenderán típicamente un compuesto
de la fórmula I amidado por la vía de su carboxilato del carbono 1
al grupo amino del esqueleto esfingomielínico. Los ésteres
fosfolipídicos de la fórmula I comprenderán diversos fosfolípidos.
Los ésteres fosfolipídicos de los compuestos de la fórmula I
comprenderán típicamente un compuesto de la fórmula I esterificado
por la vía de su carboxilato del carbono 1 al alcohol en posición
sn-1 o sn-2, o ambos, del esqueleto glicerol del
fosfolípido. Si la posición sn-1 o sn-2 de la clase de
ésteres glicéridos no contiene un éster de un compuesto de la
fórmula I, entonces tales posiciones de los carbonos del esqueleto
del glicerol comprenderán un resto metileno, éter o éster unido a un
alquilo o alquenilo C_{12-30} sustituido o no
sustituido (conteniendo el grupo alquenilo uno o más dobles
enlaces); alquil(cicloalquil)alquilo;
alquil(cicloalquilo); alquil(heteroarilo);
alquil(heteroaril)alquilo; o
alquil-M-Q; en donde la sustitución
es alquilo, halo, hidroxilo o hidroxilo modificado funcionalmente; M
es O o S; y Q es H, alquilo,
alquil(cicloalquil)alquilo,
alquil(cicloalquilo), alquil(heteroarilo) o
alquil(heteroaril)alquilo. Sin embargo, al menos uno
de los alcoholes en posición sn-1 y sn-2 del esqueleto
glicerol debe formar un éster con un compuesto de la fórmula I por
la vía del carboxilato del carbono 1 del último. Los ésteres de la
fórmula I fosfolipídicos preferidos serán del tipo
fosfatidiletanolamina, fosfatidilcolina, fosfatidilserina y
fosfatidilinositol. Los ésteres más preferidos de la fórmula I
fosfolipídicos comprenderán un compuesto de la fórmula I
esterificado por la vía de su carboxilato del carbono 1 con el
alcohol en la posición sn-2 de fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina o fosfatidilinositol. Los ésteres de la
fórmula I fosfolipídicos y amidas de esfingomielina se pueden
sintetizar usando diversos métodos sintéticos fosfolipídicos
conocidos en la técnica; ver, por ejemplo, Tsai y col.,
Biochemistry, volumen 27, página 4619 (1988); y Dennis y
col., Biochemistry, volumen 32, página 10185
(1993).
(1993).
Incluidos dentro del alcance de la presente
invención están los enantiómeros individuales de los compuestos
denominados, así como sus mezclas racémicas y no racémicas. Los
enantiómeros individuales se pueden sintetizar
enantioselectivamente a partir de material de partida apropiado,
enantioméricamente puro o enriquecido, por medios tales como los
descritos más adelante. Alternativamente, se pueden sintetizar
enantioselectivamente a partir de materiales de partida racémicos/no
racémicos o aquirales. (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison
and J.W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New York,
1983-1985, volúmenes 1-5;
Principles of Asymmetric Synthesis; R.E.Gawley and J. Aube,
Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Se pueden aislar
también a partir de mezclas racémicas y no racémicas por un número
de métodos conocidos, por ejemplo por purificación de una muestra
por HPLC quiral (A Practical Guide to Chiral Separations
by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994;
Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis
Horwood Ltd. Publishers, 1989), o por hidrólisis enantioselectiva de
una muestra de éster de ácido carboxílico por una enzima (Ohno, M.;
Otsuka, M. Organic Reactions, volumen 37, página 1 (1989)).
Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden obtener mezclas
racémicas y no racémicas por varios medios, que incluyen sin
limitación síntesis no enantioselectiva, resolución parcial, o
incluso mezclando muestras que tienen proporciones enantioméricas
diferentes. También incluidos dentro del alcance de la presente
invención están los isómeros individuales sustancialmente libres de
sus respectivos enantiómeros.
Como se usan aquí, las expresiones "sal
aceptable farmacéuticamente" y "éster aceptable
farmacéuticamente" significan cualquier sal o éster,
respectivamente, que serían adecuados para administración
terapéutica a un paciente por medios convencionales cualesquiera
sin significativas consecuencias deletéreas para la salud; y "sal
aceptable oftálmicamente" y "éster aceptable
oftálmicamente" significa cualquier sal o éster aceptable
farmacéuticamente, respectivamente, que sería adecuado para
aplicación oftálmica, es decir, no tóxico y no irritante.
La expresión "grupo hidroxilo libre"
significa un OH. La expresión "grupo hidroxilo modificado
funcionalmente" significa un OH que ha sido funcionalizado para
formar: un éter, en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo,
alquinilo, o heteroarilo sustituyen al hidrógeno; un éster, en el
que un grupo acilo sustituye al hidrógeno; un carbamato, en el que
un grupo aminocarbonilo sustituye al hidrógeno; o un carbonato, en
el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-,
heterocicloalcoxi-, alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-,
heterocicloalqueniloxi-, o alquiniloxi-carbonilo
sustituye al hidrógeno. Los restos preferidos incluyen OH,
OCH_{2}C(O)CH_{3},OCH_{2}C(O)C_{2}H_{5},
OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3}, y
OC(O)C_{2}H_{5}.
La expresión "grupo amino libre" significa
un NH_{2}. La expresión "grupo amino modificado
funcionalmente" significa un NH_{2} que ha sido funcionalizado
para formar: un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-,
cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alquenil-, cicloalquenil-,
heterocicloalquenil-, alquinil-, o hidroxi-amino, en
donde el grupo apropiado sustituye a uno de los hidrógenos; un grupo
aril-, heteroaril-, alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-,
alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-, o
alquinil-amino, en donde el grupo apropiado
sustituye a uno o a los dos hidrógenos; una amida, en la que un
grupo acilo sustituye a uno de los hidrógenos; un carbamato, en el
que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-, cicloalcoxi-,
heterocicloalcoxi-, alquenil-, cicloalquenil-, heterocicloalquenil-,
o alquinil-carbonilo sustituye a uno de los
hidrógenos; o una urea, en la que un grupo aminocarbonilo sustituye
a uno de los hidrógenos. Las combinaciones de estos modelos de
sustitución, por ejemplo un NH_{2} en el que uno de los
hidrógenos es reemplazado por un grupo alquilo y el otro hidrógeno
es reemplazado por un grupo alcoxicarbonilo, también caen bajo la
definición de un grupo amino modificado funcionalmente y se incluyen
dentro del alcance de la presente invención. Los restos preferidos
incluyen NH_{2}, NHCH_{3}, NHC_{2}H_{5},
N(CH_{3})_{2}, NHC(O)CH_{3}, NHOH,
y NH(OCH_{3}).
La expresión "grupo tiólico libre" significa
un SH. La expresión "grupo tiólico modificado funcionalmente"
significa un SH que ha sido funcionalizado para formar: un tioéter;
en el que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo,
alquinilo, o heteroarilo sustituye al hidrógeno; o un tioéster, en
el que un grupo acilo sustituye al hidrógeno. Los restos preferidos
incluyen SH, SC(O)CH_{3}, SCH_{3},
SC_{2}H_{5}, SCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, y
SCH_{2}C(O)CH_{3}.
El término "acilo" representa a un grupo que
está unido por un átomo de carbono que tiene un doble enlace con un
oxígeno y un enlace sencillo con otro átomo de carbono.
El término "alquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que están
saturados y tienen 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo se
pueden interrumpir por uno o más heteroátomos, tales como oxígeno,
nitrógeno, o azufre, y pueden estar sustituidos con otros grupos,
tales como halógeno, hidroxilo, arilo, cicloalquilo, ariloxi, o
alcoxi. Los grupos alquilo preferidos lineales o ramificados
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada, saturados
o insaturados que se unen para formar uno o más anillos, que pueden
estar fusionados (condensados) o aislados. Los anillos pueden estar
sustituidos con otros grupos, tales como halógeno, hidroxilo,
arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo
preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
anillos cicloalquilo que contienen al menos un heteroátomo tal como
O, S, o N en el anillo, y pueden estar fusionados o aislados. Los
anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como
halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi, o alquilo inferior.
Los grupos heterocicloalquilo preferidos incluyen pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, piperazinilo, y tetrahidropiranilo.
El término "alquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 15
átomos de carbono con al menos un doble enlace
carbono-carbono, estando la cadena opcionalmente
interrumpida por uno o más heteroátomos. Los hidrógenos de la
cadena pueden estar sustituidos con otros grupos, tales como
halógeno. Los grupos alquenilo preferidos de cadena lineal o
ramificada incluyen alilo, 1-butenilo,
1-metil-2-propenilo
y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada, saturados
o insaturados, que se unen para formar uno o más anillos no
aromáticos que contienen un doble enlace
carbono-carbono, que pueden estar fusionados o
aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos,
tales como halógeno, hidroxilo, alcoxi, o alquilo inferior. Los
grupos cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere
a anillos cicloalquenílicos que contienen uno o más heteroátomos
tales como O, N, o S en el anillo, y pueden estar fusionados o
aislados. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos,
tales como halógeno, hidroxilo, arilo, ariloxi, alcoxi o alquilo
inferior. Los grupos heterocicloalquenilo preferidos incluyen
pirrolidinilo, dihidropiranilo, y dihidrofuranilo.
La expresión "grupo carbonilo" representa a
un átomo de carbono unido por doble enlace a un átomo de oxígeno,
en el que el átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "aminocarbonilo" representa a un
grupo amino libre o modificado funcionalmente, enlazado desde su
átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo,
estando el mismo grupo carbonilo enlazado a otro átomo a través de
su átomo de carbono.
La expresión "alquilo inferior" representa a
grupos alquilo que contienen uno a seis carbonos
(C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa fluoro,
cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere a anillos, a
base de carbonos, que son aromáticos. Los anillos pueden estar
aislados, tales como fenilo, o fusionados, tales como naftilo. Los
hidrógenos de los anillos pueden estar sustituidos con otros
grupos, tales como alquilo inferior, halógeno, hidroxilo libre o
funcionalizado, trihalometilo, etc. Los grupos arilo
preferidos incluyen fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo,
3-clorofenilo, y 4-fluorofenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen al menos un
heteroátomo tal como O, S, o N en el anillo. Los anillos heteroarilo
pueden estar aislados, con 5 a 6 átomos, o fusionados, con 8 a 10
átomos. Los hidrógenos o heteroátomos del (los) anillo(s)
heteroarilo con valencia abierta pueden estar sustituidos con otros
grupos, tales como alquilo inferior o halógeno. Los ejemplos de
grupos heteroarilo incluyen imidazol, piridina, indol, quinolina,
furano, tiofeno, pirrol, tetrahidroquinolina, dihidrobenzofurano, y
dihidrobencindol.
Los términos "ariloxi",
"heteroariloxi", "alkoxi", "cicloalcoxi",
"heterocicloalcoxi", "alqueniloxi",
"cicloalqueniloxi", "heterocicloalqueniloxi", y
"alquiniloxi" representan a un grupo arilo, heteroarilo,
alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, o alquinilo unido por medio de
un enlace a un oxígeno.
Los términos "alcoxicarbonil",
"ariloxicarbonil", "heteroariloxicarbonil",
"cicloalcoxicarbonil", "heterocicloalcoxicarbonil",
"alqueniloxicarbonil", "cicloalqueniloxicarbonil",
"heterocicloalqueniloxicarbonil", y
"alquiniloxi-carbonil" representan a un grupo
alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi,
alqueniloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalqueniloxi, o alquiniloxi
enlazado desde su átomo de oxígeno al carbono de un grupo carbonilo,
estando el mismo grupo carbonilo enlazado a otro átomo a través de
su átomo de carbono.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen los de la fórmula I, en la que:
R^{1} es CO_{2}R, en donde R es H o una sal
catiónica aceptable oftálmicamente, o CO_{2}R forma un resto éster
aceptable oftálmicamente;
B es C\equivC o cis-CH=CH y D es
C\equivC o trans-CH=CH;
K es cis-CH=CH; e
Y es
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm
Entre los especialmente preferidos de los
compuestos anteriores están aquéllos cuyas preparaciones se detallan
en los ejemplos siguientes 1, 4 y 7. Los otros ejemplos son ejemplos
de referencia que ejemplifican la producción de derivados del
HETE.
Síntesis de
1
Compuesto
1
El tratamiento de 1,6-hexanediol
(10) con 0,9 equivalentes de t-butilclorodifenilsilano
(TBDPSCl) en presencia de imidazol y 4-(dimetilamino)piridina
(DMAP) en N,N-dimetilformamida (DMF) produce monosililéter
11, que se oxida con N-óxido estequiométrico de
N-metilmorfolina (NMO) en presencia de una cantidad
catalítica de perrutenato de tetra-n-propilamonio (TPAP)
para proporcionar aldehido 12. La dibromoolefinación de 12 usando
CBr_{4} y PPh_{3} da 13. La conversión de 13 en eninol 15 se
realiza en dos etapas: primero, el tratamiento de 13 con 1
equivalente de Bu_{3}SnH en tolueno en presencia de una cantidad
catalítica de Pd(PPh_{3})_{4} para dar el
correspondiente bromuro de vinilo cis, seguido por adición
de CuI, HNEt_{2} y alcohol propargílico quiral enantioméricamente
puro 14 [para la preparación de 14, ver: Midland y col.,
Tetrahedron, 40:1371 (1984)]. La reducción de 15 con
Na[H_{2}Al(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}]
produce dieno 16, que se trata con
3,4-dihidro-2H-pirano (DHP) y
una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico
monohidrato (TsOH) para dar éter 17. La desililación de 17 con
fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) produce alcohol 18,
que se oxida con TPAP/NMO para dar aldehido 19. La condensación de
19 con Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en
presencia de KOBu^{t}, seguida por tratamiento del eneácido
resultante (ácido etilénico, con doble enlace
carbono-carbono) con p-toluensulfonato de
piridinio (PST) en metanol caliente, produce 1.
Ejemplo de referencia
2
Preparación de 2\alpha y
2\beta
Compuestos 2\alpha y
2\beta
La monosililación de
(2Z)-2-buten-1,4-diol
(20) con TBDPSCl proporciona sililéter 21, que se hace reaccionar
con diyodometano y dietilzinc para dar ciclopropano 22. La reacción
secuencial con cloruro de mesilo y NaCN proporciona nitrilo 23. 23
se reduce con hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAL-H) a baja temperatura, y la imina intermedia
se hidroliza con ácido acético acuoso para dar aldehido 24. La
condensación de 24 con CBr_{4} y PPh_{3} da dibromoolefina 25.
La monorreducción de 25 usando Bu_{3}SnH estequiométrico y
Pd(PPh_{3})_{4} catalítico da un bromuro de
vinilo-Z intermedio, que en el mismo recipiente se hace
reaccionar con
1-octin-3-ol
(disponible comercialmente de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)
en presencia de CuI y dietilamina para proporcionar enino 27
(compuesto con doble y triple enlace). La reducción de 27 con
hidruro de bis(2-metoxietioxi)aluminio
sódico produce Z,E-dienilalcohol 28, que se convierte en el
éter THP 29 usando DHP y TsOH. La desililación de 29 con TBAF da
alcohol 30, que se extiende al cianuro 31 por tratamiento
secuencial con cloruro de mesilo y NaCN. La conversión en aldehido
32 se efectuó por reducción con DIBAL-H a -78ºC,
seguida por hidrólisis de la metaloenamina resultante con ácido
acético acuoso a 0ºC. La condensación de Wittig con
Ph_{3}P(CH_{3})_{4}CO_{2}H Br en presencia de
KOBu^{t}, seguida por desprotección del ácido etilénico resultante
con PPTS en MeOH, produce 2\alpha y 2\beta tras la separación
de los dos diastereoisómeros C-15 usando
cromatografía de gel de sílice.
Ejemplo de referencia
3
Síntesis de 3\alpha y
3\beta
Compuestos 3\alpha y
3\beta
El tratamiento de ácido
trans-\beta-hidromucónico (33) con
dietilzinc y diyodometano produce ciclopropano 34, que se reduce a
diol 35 con LiAlH_{4}. La monosililación con TBDPSCl proporciona
sililéter 36, que se oxida a aldehido 37 usando TPAP/NMO. La
reacción de 37 con CBr_{4} y PPh_{3} da dibromoolefina 38, que
se convierte en bromuro de vinilo-Z 39 usando Bu_{3}SnH
estequiométrico en presencia de Pd(PPh_{3})_{4}
catalítico. El acoplamiento de Sonogishira de 39 con
1-octin-3-ol en
presencia de CuI, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} y
HNEt_{2} produce enino 40, que se reduce al correspondiente
alcohol alílico-E 41 con
Na[H_{2}Al(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}].
El tratamiento de 41 con DHP y TsOH produce THP-éter 42, que se
desilila a alcohol 43 con TBAF en THF. La oxidación de 43 a
aldehido 44 se realiza usando TPAP/NMO. Este aldehido se hace
reaccionar con Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br
en presencia de KOBu^{t}, y el ácido etilénico intermedio se
desprotege con PPTS en MeOH para dar 3\alpha y 3\beta objetivos
tras la separación de los dos diastereoisómeros
C-15 usando cromatografía de gel de sílice.
Síntesis de
4
\newpage
Compuesto
4
El alcohol 15 se protege como su THP-éter 45 por
tratamiento con DHP y TsOH. La desililación de 45 con TBAF en THF
proporciona el alcohol 46, que se oxida a aldehido 47 con TPAP y
NMO. La reacción de Wittig de 47 con
Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en presencia de
KOBu^{t} produce un ácido etilénico intermedio, que se desprotege
a 4 usando PPTS en MeOH.
Ejemplo de referencia
5
Preparación de 5\alpha y
5\beta
Compuestos 5\alpha y
5\beta
El tratamiento de eninol 27 con DHP y TsOH
produce THP-éter 48, que se desilila usando TBAF en THF para
producir alcohol 49. El tratamiento secuencial de 49 con cloruro de
mesilo y después con NaCN proporciona nitrilo 50, que se reduce a
aldehido 51 por reacción con DIBAL-H a -78ºC y ácido
acético a 0ºC. La condensación de Wittig de 51 con
Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en presencia de
KOBu^{t}, seguida por tratamiento del ácido etilénico intermedio
con PPTS en MeOH, da 5\alpha y 5\beta tras la separación de los
dos diastereoisómeros C-15 usando cromatografía de
gel de sílice.
Ejemplo de referencia
6
Síntesis de
6
Compuestos 6\alpha y
6\beta
La reacción de eninol 40 con DHP y TsOH produce
THP-éter 52, que se desilila usando TBAF en THF para producir
alcohol 53. La oxidación de 53 usando TPAP y NMO proporciona
aldehido 54, que sufre la condensación de Wittig con
Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br/KOBu^{t} y
desprotección con PPTS en MeOH para dar los compuestos 6 \alpha y
6\beta tras la separación de los dos diastereoisómeros
C-15 usando cromatografía de gel de sílice.
Síntesis de
7
Compuesto
7
El tratamiento de dibromoolefina 13 con
n-BuLi y N,N-dimetilformamida produce inal 55
(aldehido con triple enlace), que se condensa con
(2-oxoheptil)fosfonato de dimetilo en
presencia de NEt_{3} y LiCl para dar enona 56. 56 se reduce a
15S-alcohol 57 por tratamiento con NaBH_{4} y CeCl_{3},
seguido por separación de la mezcla racémica resultante usando HPLC
con una fase estacionaria quiral. El tratamiento de 57 con DHP y
TsOH da THP-éter 58, que se desilila con TBAF en THF para producir
alcohol 59. La oxidación de 59 con TPAP y NMO produce aldehido 60.
60 se trata con Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br
en presencia de KOBu^{t}, seguido por PPTS en MeOH, para dar
7.
Ejemplo de referencia
8
Preparación de 8\alpha y
8\beta
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos 8\alpha y
8\beta
El tratamiento de dibromoolefina 25 con
n-BuLi y N,N-dimetilformamida produce inal
61, que se condensa con
(2-oxoheptil)fosfonato de dimetilo en
presencia de NEt_{3} y LiCl para dar enona 62. 62 se reduce a
15R,S-alcohol 63 por tratamiento con NaBH_{4} y CeCl_{3}.
El tratamiento de 63 con DHP y TsOH da THP-éter 64, que se desilila
con TBAF en THF para producir alcohol 65. El tratamiento secuencial
de 65 con cloruro de mesilo y después con NaCN produce nitrilo 66.
66 se convierte en aldehido 67 por reducción con
DIBAL-H a -78ºC, seguido por hidrólisis con ácido
acético a 0ºC. 67 se trata con
Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en presencia de
KOBu^{t}, seguido por PPTS en MeOH, para dar los productos finales
8\alpha y 8\beta tras la separación de los dos diastereoisómeros
C-15 usando cromatografía de gel de sílice.
\newpage
Ejemplo de referencia
9
Preparación de 9\alpha y
9\beta
Compuestos 9\alpha y
9\beta
El tratamiento de dibromoolefina 38 con
n-BuLi y N,N-dimetilformamida produce inal
68, que se condensa con
(2-oxoheptil)fosfonato de dimetilo en
presencia de NEt_{3} y LiCl para dar enona 69. 69 se reduce a
15R,S-alcohol 70 por tratamiento con NaBH_{4} y CeCl_{3}.
El tratamiento de 70 con DHP y TsOH da THP-éter 71, que se desilila
con TBAF en THF para dar alcohol 72. El tratamiento secuencial de 72
con cloruro de mesilo y después con NaCN produce nitrilo 73. 73 se
convierte en aldehido 74 por reducción con DIBAL-H a
-78ºC, seguido por hidrólisis con ácido acético a 0ºC. 74 se trata
con Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en presencia
de KOBu^{t}, seguido por PPTS en MeOH, para dar los compuestos
9\alpha y 9\beta tras separación de los dos diastereoisómeros
C-15 usando cromatografía de gel de sílice.
Ejemplo de referencia
10
Preparación de 75 y
76
Compuestos 75 y
76
La reducción de dihidropiranona 82, disponible
comercialmente, con hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAL-H) produce lactol 83, que se transforma en
derivado del ciclopropano con CH_{2}I_{2}/Et_{2}Zn para
proporcionar 84. 84 se condensa con Ph_{3}P=CHCO_{2}CH_{3}
para producir enoato 85, que se reduce bajo 1 atmósfera de hidrógeno
usando rodio sobre catalizador de alúmina para dar 86. 86 se
convierte en aldehido 87 por reducción con DIBAL-H.
La condensación de 87 con
Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en presencia de
t-butóxido potásico (KOBu^{t}), seguida por tratamiento
del ácido intermedio con diazometano, proporciona olefina 88. La
oxidación de 88 usando perrutenato de tetra-n-propilamonio
catalítico (TPAP) y N-óxido de N-metilmorfolina
estequiométrico (NMO) da aldehido 89, que se condensa con
(2-oxoheptil)fosfonato de dimetilo en
presencia de NEt_{3} y LiCl para proporcionar enona 90. El
tratamiento de 90 con NaBH_{4} en presencia de CeCl_{3} produce
una mezcla de dos alcoholes estereoisómeros, 91 y 92, que se
separan usando cromatografía de gel de sílice. El tratamiento de las
muestras 91 y 92, separadas así, con KOH en MeOH/agua produce los
correspondientes ácidos 75 y 76.
Ejemplo de referencia
11
Preparación de 77 y
78
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos 77 y
78
La reacción de lactol 84 con CBr_{4}, PPh_{3}
y Zn produce dibromoolefina 93, que se protege como su THP-éter 94
por tratamiento
3,4-dihidro-2H-pirano (DHP)
en presencia de ácido p-toluensulfónico catalítico
monohidrato (TsOH). La metalación de 94 con n-BuLi,
transmetalación al acetiluro de magnesio por adición de MgBr_{2},
y adición de hexanal produce alquinol 95 (alcohol con triple
enlace), que se protege como su t-butildifenilsililéter por
tratamiento con t-butilclorodifenilsilano (TBDPSCl) e
imidazol en presencia de 4-(dimetilamino)piridina catalítica
(DMAP). La separación del grupo protector THP de 95 se realiza por
tratamiento con TsOH en THF/agua caliente, para proporcionar
alcohol 96. La reacción secuencial de 96 con cloruro de
metanosulfonilo (MsCl) en CH_{2}Cl_{2} y después con NaCN en
DMSO da nitrilo 97, que se convierte en aldehido 98 por reacción con
DIBAL-H a -78ºC, seguido por hidrólisis ácida con
ácido acético acuoso a 0ºC. La condensación de Wittig de 98 con
Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en presencia de
KOBu^{t}, seguida por esterificación del ácido intermedio con
diazometano, produce olefina 99. El tratamiento de 99 con fluoruro
de tetra-n-butilamonio (TBAF) en THF, seguido por
purificación cromatográfica, da los diastereoisómeros individuales
100 y 101. Estos se convierten en sus respectivos ácidos libres 77
y 78 por tratamiento con KOH en MeOH/agua.
Ejemplo de referencia
12
Preparación de 79 y
80
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos 79 y
80
El tratamiento de ácido
trans-\beta-hidromucónico (103) con
CH_{2}I_{2}/Et_{2}Zn produce ciclopropano 104, que se reduce a
diol 105 con LiAlH_{4}. Se monosilila 105 con TBDPSCl en
presencia de imidazol y DMAP proporcionan sililéter 106, que se
trata secuencialmente con MsCl en CH_{2}Cl_{2}, y después con
NaCN en DMSO para dar nitrilo 107. 107 se convierte en aldehido 108
por tratamiento con DIBAL-H a -78ºC seguido por
ácido acético acuoso a 0ºC. 108 se condensa con
Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en presencia de
KOBu^{t}, seguido por esterificación del ácido intermedio con
diazometano, para producir olefina 109. 109 se desprotege usando
TBAF en THF para dar alcohol 119 que se oxida usando TPAP/NMO para
producir aldehido 111. 111 se condensa con
(2-oxoheptil)fosfonato de dimetilo en
presencia de LiCl y NEt_{3} para dar enona 112, que se reduce
usando NaBH_{4}/CeCl_{3} para proporcionar los alcoholes
alílicos diastereoisómeros \alpha y \beta 113 y 114 tras
purificación cromatográfica. La saponificación de cada uno de estos
ésteres usando KOH en metanol acuoso produce los ácidos 79 y 80
respectivamente.
Ejemplo de referencia
13
Preparación de 81 y
82
Compuestos 81 y
82
El alcohol 86 se oxida usando TPAP/NMO para dar
aldehido 115, que se condensa con CBr_{4} en presencia de
PPh_{3} y Zn para producir dibromoolefina 116. El tratamiento de
116 sucesivamente con n-BuLi, después con MgBr_{2}, y
finalmente hexanal produce inol 117. 117 se protege como su
THP-éter por tratamiento con DHP y TsOH para dar 118. La
desililación de 118 con TBAF en THF produce alcohol 119, que se
trata secuencialmente con MsCl en CH_{2}Cl_{2} y después con
NaCN en DMSO para producir nitrilo 120. La reducción de 120 con
DIBAL-H a -78ºC, seguida por hidrólisis con ácido
acético acuoso a 0ºC, da aldehido 121. La condensación de 121 con
Ph_{3}P(CH_{2})_{4}CO_{2}H Br en presencia de
KOBu^{t}, seguida por tratamiento del THP-éter ácido intermedio
con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) en alcohol
caliente, produce los diastereoisómeros ácidos individuales 81 y 82
de alcohol propargílico \alpha y \beta tras purificación
cromatográfica.
Ejemplo de referencia
14
Síntesis de 122 y
123
Compuestos 122 y
123
La reducción del diácido 124 (para la preparación
de 13, ver: Neset y col., Tetrahedron 1997, 53,
10459, que se incorpora aquí por referencia) con BH_{3} produce
diol 125, que se silila con cloruro de t-butildifenilsililo
(TBDPSCl) en presencia de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) e
imidazol para producir sililéter 126. El tratamiento de 126 con
I_{2} y PPh_{3} en tolueno en presencia de imidazol produce
yoduro 127. 127 se trata secuencialmente con
t-butil-litio a -78ºC,
(2-tienil)cianocuprato de litio, y acrilato
de t-butilo para producir el aducto de Michael 128 tras
extinción con ácido acuoso. Se desilila 128 a alcohol 129 usando
fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) en THF. La oxidación
de 129 con perrutenato de tetra-n-propilamonio catalítico
(TPAP) y N-óxido de N-metilmorfolina estequiométrico
(NMO) proporciona aldehido 130, que se convierte en el éter enólico
131 por reacción de Wittig con MeOCH=PPh_{3}. La hidrólisis de 131
usando ácido p-toluensulfónico catalítico monohidrato (TsOH)
en THF/agua con calentamiento produce el aldehido homólogo 132, que
se convierte a dibromoolefina 133 por condensación con CBr_{4} en
presencia de PPh_{3}. La monorreducción selectiva de 133 con
Bu_{3}SnH en presencia de Pd(PPh_{3})_{4}
catalítico da Z-bromoalqueno 134, que por tratamiento con
1-octin-3-ol, CuI y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} catalítico en HNEt_{2}
produce eninol 135. 135 se reduce con
Na[H_{2}Al(OCH_{2}CH_{2}OCH_{3})_{2}]
(Red-Al®) en tolueno para proporcionar diol diénico
136, que se oxida selectivamente a hidroxialdehido 137 usando
radical libre 2,2,6,6-tetrametilpiperidinoxilo
(TEMPO) y N-clorosuccinimida estequiométrica (NCS). La
oxidación de 137 con óxido de plata (II), seguida por separación
cromatográfica de los diastereoisómeros de alcohol alílico, produce
el isómero \alpha 122 y el isómero \beta 123.
Ejemplo de referencia
15
Síntesis de 138 y
139
Compuestos 138 y
139
La saponificación del éster 135 con LiOH en
metanol/agua, seguida por separación cromatográfica de los
diastereoisómeros de alcohol propargílico, produce los compuestos
finales deseados 138 y 139.
Ejemplo de referencia
16
Síntesis de 144 y
145
Compuestos 144 y
145
La reducción del éster 133 con hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL-H) produce alcohol 140,
que se trata con tres equivalentes de
n-butil-litio a -78ºC y después con
N,N-dimetilformamida (DMF) para proporcionar inal 141. La
condensación de Horner-Emmons de 141 con
(2-oxoheptil)fosfonato de dimetilo en
presencia de LiCl y NEt_{3} da inenona 142 (cetona con doble y
triple enlace), que se oxida a ácido 143 usando dicromato de
piridinio (PDC) en DMF. La reducción de 143 usando NaBH_{4} en
presencia de CeCl_{3}, seguida por separación cromatográfica de
los dos diastereoisómeros de alcohol alílico, produce los compuestos
144 y 145.
\newpage
Ejemplo de referencia
17
Síntesis de 160 y
161
Compuestos 160 y
161
La reducción de diácido 146 (Neset y col.,
Tetrahedron 1997, 53, 10459) con
BH_{3}\cdotSMe_{2} produce diol 147, que se silila con TBDPSCl
en presencia de DMAP e imidazol para producir sililéter 148. El
tratamiento de 148 con I_{2} y PPh_{3} en tolueno en presencia
de imidazol produce yoduro 149. 149 se trata secuencialmente con
t-butil-litio a -78ºC, después con
(2-tienil)cianocuprato de litio, después con
acrilato de t-butilo para producir aducto de Michael 150 tras
extinción con ácido acuoso. 150 se desilila a alcohol 151 usando
TBAF en THF. La oxidación de 151 con TPAP catalítico y NMO
estequiométrico proporciona aldehido 152, que se convierte en éter
enólico 153 por reacción de Wittig con MeOCH=PPh_{3}. La
hidrólisis de 153 usando TsOH en THF/agua con calentamiento produce
el aldehido homólogo 154, que se convierte en dibromoolefina 155 por
condensación con CBr_{4} en presencia de PPh_{3}. La
monorreducción selectiva de 155 con Bu_{3}SnH en presencia de
Pd(PPh_{3})_{4} catalítico da
Z-bromoalqueno 156, que por tratamiento con
1-octin-3-ol, CuI, y
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} catalítico en HNEt_{2}
produce eninol 157. 157 se reduce con Red-Al® en
tolueno para proporcional el diol diénico 158, que se oxida
selectivamente a hidroxialdehido 159 usando TEMPO y NCS
estequiométrico. La oxidación de 159 con óxido de plata (II),
seguida por separación cromatográfica de los diastereoisómeros de
alcohol alílico, produce el isómero \alpha 160 y el isómero
\beta 161.
Ejemplo de referencia
15
Síntesis de 162 y
163
Compuestos 162 y
163
El éster 157 se trata con KOH en MeOH/agua
seguido por separación cromatográfica de los diastereoisómeros de
alcohol propargílico para producir los productos finales deseados
162 y 163.
Ejemplo de referencia
19
Síntesis de 168 y
169
Compuestos 168 y
169
La reducción del éster 155 con hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL-H) produce alcohol 164,
que se trata con tres equivalentes de
n-butil-litio a -78ºC y después con
N,N-dimetilformamida (DMF) para proporcionar inal 165. La
condensación de Horner-Emmons de 165 con
(2-oxoheptil)fosfonato de dimetilo en
presencia de LiCl y NEt_{3} da inenona 166, que se oxida a ácido
167 usando dicromato de piridinio (PDC) en DMF. La reducción de 167
usando NaBH_{4} en presencia de CeCl_{3}, seguida por
separación cromatográfica de los dos diastereoisómeros de alcohol
alílico, produce los compuestos 168 y 169.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar contenidos en diversos tipos de composiciones farmacéuticas,
de acuerdo con técnicas de formulación conocidas por los expertos
en la técnica. Preferentemente, estos compuestos se formularán en
disoluciones para administración tópica oftálmica. El nivel de
compuestos peroxídicos en los materiales no purificados del derivado
HETE que se usan para preparar las formulaciones farmacéuticas de
la presente invención puede tener un impacto sobre la actividad
biológica del derivado HETE. Aunque no se ha definido la relación
precisa, es preferible usar provisiones de material no purificado
del derivado HETE que contiene compuestos peroxídicos a niveles no
mayores que alrededor de 0,3 ppm. Se conocen métodos en la técnica
para determinar niveles peroxídicos (por ejemplo, European
Pharmacopoeia 1997 3^{rd} Ed., Meted 2.5.5 - Peroxide Value).
Las composiciones oftálmicas de la presente
invención incluirán uno o más compuestos de la presente invención en
un vehículo aceptable farmacéuticamente. Se pueden usar diversos
tipos de vehículos. Generalmente se prefieren disoluciones acuosas,
basadas en la facilidad de formulación, compatibilidad biológica,
así como en la capacidad de un paciente para administrar fácilmente
tales composiciones por medio instilación de una a dos gotas de las
disoluciones en los ojos afectados. Sin embargo, los compuestos de
la presente invención también se pueden incorporar fácilmente a
otros tipos de composiciones, tales como suspensiones, geles
viscosos o semi-viscosos, u otros tipos de
composiciones sólidas o semi-sólidas. Se pueden
preferir suspensiones para los compuestos de la presente invención
que son menos solubles en agua. Las composiciones oftálmicas de la
presente invención pueden incluir también otros ingredientes
diversos, tales como tampones, agentes de conservación,
co-disolventes y agentes formadores de
viscosidad.
Se puede añadir un sistema tampón apropiado (por
ejemplo, fosfato sódico, acetato sódico o borato sódico) para
prevenir desvíos del pH bajo condiciones de almacenamiento.
Se pueden añadir antioxidantes a composiciones de
la presente invención para proteger a los ingredientes activos de la
oxidación durante el almacenamiento. Los ejemplos de tales
antioxidantes incluyen vitamina E y sus análogos, ácido ascórbico e
hidroxitolueno butilado (BHT).
Los productos oftálmicos se envasan típicamente
en forma de multidosis. Así, se requieren agentes conservantes para
prevenir contaminación microbiana durante el uso. Los agentes
conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal,
clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico,
edetato disódico, ácido sórbico, policuaternio-1, u
otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Tales
agentes conservantes se utilizan típicamente a un nivel de desde
0,001 a 1,0% peso/volumen ("% w/v").
En general, las dosis usadas para los fines
descritos anteriormente variarán, pero estarán en una cantidad
eficaz para aumentar la producción de mucina en el ojo y eliminar
así, o mejorar, las enfermedades del ojo seco. Como se usa aquí, la
expresión "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una
cantidad que mejora la enfermedad del ojo seco en un paciente
humano. Cuando las composiciones se dosifican tópicamente, estarán
generalmente en un intervalo de concentración de desde 0,001 a
alrededor de 1,0% peso/volumen, con 1-2 gotas
administradas 1-4 veces por día.
Como se usa aquí, la expresión "excipiente
aceptable farmacéuticamente" se refiere a cualquier vehículo que,
cuando se formula, es seguro, y proporciona la entrega apropiada,
para la ruta deseada de administración, de una cantidad eficaz de al
menos un compuesto de la presente invención.
En una realización, las composiciones oftálmicas
de la presente invención contendrán etanol además de un compuesto de
la fórmula (I). Como se usa aquí, "una concentración eficaz de
etanol" se refiere a una concentración que eleva la eficacia
biológica de las composiciones de la fórmula (I) in vivo. En
general, se cree que la concentración de etanol necesaria para la
potenciación de los compuestos de la fórmula (I) es en alguna
medida proporcional a la concentración del (de los)
compuesto(s) de la fórmula (I) administrado(s). Se si
administra una concentración relativamente alta del (de los)
compuesto(s) de la fórmula (I), por ejemplo superior a 0,01%
peso/volumen, la concentración de etanol en tales composiciones
puede ser proporcionalmente menor que en composiciones análogas que
contienen concentraciones menores de compuestos de la fórmula (I).
Sin embargo, en general la concentración de etanol contenida en las
composiciones oftálmicas de la presente invención variarán desde
alrededor de 0,001-2% peso/volumen. Las
composiciones que contienen concentraciones de fórmula (I) de
alrededor de 0,00001-0,02% peso/volumen contendrán
etanol preferentemente en una concentración de alrededor de
0,005-0,2% peso/volumen, y lo más preferentemente,
alrededor de 0,02-0,10% peso/volumen. Se proporciona
más adelante un ejemplo de una formulación oftálmica administrable
tópicamente de acuerdo con esta realización de la presente
invención.
La composición anterior se prepara por el método
siguiente. Las cantidades en lotes de estearato de polioxilo 40,
ácido bórico, cloruro sódico, edetato disódico y
policuaternio-1 se pesan y disuelven agitando en 90%
de la cantidad en lote de agua purificada. El pH se ajusta a 7,5
\pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo luz amarilla o iluminación
reducida, la cantidad en lote de un compuesto de la fórmula (I) como
una disolución de provisión en etanol y la cantidad adicional de
etanol necesaria para el lote se miden y añaden. Se añade agua
purificada en cantidad suficiente hasta 100%. La mezcla se agita
durante cinco minutos para homogeneizar y después se filtra, a
través de una membrana de filtro esterilizante, en un recipiente
estéril.
Preferentemente, el procedimiento anterior se
realiza usando recipientes de vidrio, plástico u otros recipientes
no metálicos, o recipientes forrados con tales materiales.
Claims (9)
1. Una composición para el tratamiento del ojo
seco y otros desórdenes que requieren la humectación del ojo, que
comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y una cantidad
farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la fórmula I
siguiente:
In-C_{5}H_{11}-Y-A-CH_{2}-R^{1}
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o
2,3,4,5-tetrazol-1-il,
en donde:
R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o
CO_{2}R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3}, NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxilo libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br, o I;
R^{20} es H, alquilo, acilo;
R^{21} es H o un catión aceptable
farmacéuticamente, o COSR^{21} forma un resto tioéster aceptable
farmacéuticamente;
A es
L_{1}-A_{1}-L_{2};
A_{1} es CH_{2}CH_{2};
L_{1} es
CH_{2}-B-D;
B y D son iguales o diferentes y son
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
L_{2} es
CH_{2}-K-CH_{2}CH_{2};
K es CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
Y es C(O) (es decir, un grupo carbonilo) o
Y es
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm
en donde R^{9}O constituye un
grupo hidroxilo libre o modificado
funcionalmente.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que para el compuesto de la fórmula I:
R^{1} es CO_{2}R, en donde R es H o una sal
catiónica aceptable oftálmicamente, o CO_{2}R forma un resto éster
aceptable oftálmicamente;
B es C\equivC o cis-CH=CH y D es
C\equivC o trans-CH=CH;
K es cis-CH=CH; e
Y es
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que el compuesto se selecciona del grupo consistente en
4. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición es adecuada para
administración tópica al ojo.
5. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con la
fórmula I:
In-C_{5}H_{11}-Y-A-CH_{2}-R^{1}
en la
que:
R^{1} es CO_{2}R, CONR^{2}R^{3},
CH_{2}OR^{4}, CH_{2}NR^{5}R^{6}, CH_{2}N_{3},
CH_{2}Hal, CH_{2}NO_{2}, CH_{2}SR^{20}, COSR^{21}, o
2,3,4,5-tetrazol-1-il,
en donde:
R es H o un catión aceptable farmacéuticamente, o
CO_{2}R forma un resto éster aceptable farmacéuticamente;
NR^{2}R^{3}, NR^{5}R^{6} son iguales o
diferentes y comprenden un grupo amino libre o modificado
funcionalmente;
OR^{4} comprende un grupo hidroxilo libre o
modificado funcionalmente;
Hal es F, Cl, Br, o I;
R^{20} es H, alquilo, acilo;
R^{21} es H o un catión aceptable
farmacéuticamente, o COSR^{21} forma un resto tioéster aceptable
farmacéuticamente;
A es
L_{1}-A_{1}-L_{2};
A_{1} es CH_{2}CH_{2};
L_{1} es
CH_{2}-B-D;
B y D son iguales o diferentes y son
CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
L_{2} es
CH_{2}-K-CH_{2}CH_{2};
K es CH_{2}CH_{2}, CH=CH, o C\equivC;
Y es C(O) (es decir, un grupo carbonilo) o
Y es
\hskip0.5cmo
\hskip0.5cm
en donde R^{9}O constituye un grupo hidroxilo,
libre o modificado funcionalmente, para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco y otros
desórdenes que requieren la humectación del ojo en mamíferos.
6. El uso de la reivindicación 5, en donde el
mamífero es un humano y el compuesto se administra tópicamente.
7. El uso de la reivindicación 5 ó 6, en donde
para el compuesto de la fórmula I:
R^{1} es CO_{2}R, en donde R es H o una sal
catiónica aceptable oftálmicamente, o CO_{2}R forma un resto éster
aceptable oftálmicamente;
B es C\equivC o cis-CH=CH y D es
C\equivC o trans-CH=CH;
K es cis-CH=CH; e
Y es
8. El uso de la reivindación 7, en donde el
compuesto se selecciona del grupo consistente en:
9. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en donde el ojo seco y otros desórdenes que
requieren la humectación del ojo es síntomas de ojo seco asociado
con cirugía refractiva.
Applications Claiming Priority (6)
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|---|---|---|---|
| US16438699P | 1999-11-09 | 1999-11-09 | |
| US16436999P | 1999-11-09 | 1999-11-09 | |
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