ES2220805T3 - Procedimiento para preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina. - Google Patents

Procedimiento para preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.

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ES2220805T3 ES01971424T ES01971424T ES2220805T3 ES 2220805 T3 ES2220805 T3 ES 2220805T3 ES 01971424 T ES01971424 T ES 01971424T ES 01971424 T ES01971424 T ES 01971424T ES 2220805 T3 ES2220805 T3 ES 2220805T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar 2-cloro-3-amino-4- metilpiridina que comprende las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar el acetal dimetílico de acetilacetaldehído con malononitrilo, en presencia de un catalizador de una sal de amonio, para dar una mezcla de acetal dimetílico de 4, 4-diciano-3-metil-3-butenal y 1, 1- diciano-4-metoxi-2-metil-1, 3-butadieno, (b) tratar la mezcla de acetal dimetílico de 4, 4- diciano-3-metil-3-butenal y 1, 1-diciano-4-metoxi-2-metil- 1, 3-butadieno así producida con un ácido fuerte y agua, para dar 3-ciano-4-metil-2-piridona, (c) tratar la 3-ciano-4-metil-2-piridona así producida con un agente de cloración fuerte, para dar 3-ciano-2-cloro- 4-metilpiridina, (d) tratar la 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con un ácido fuerte y agua, para dar 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina, y (e) tratar la 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con una base fuerte y un haluro, para dar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina.

Description

Procedimiento para preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina.
Campo de la invención
La invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina, también conocida como CAPIC.
Antecedentes de la invención
CAPIC es un intermedio clave en la producción de nevirapina, un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa que se ha establecido como clínicamente útil para el tratamiento de la infección por HIV-1.
1
Las síntesis de nevirapina a partir de CAPIC han sido descritas por Hargrave et al., en J. Med. Chem. 34, 2231 (1991) y en la patente de Estados Unidos 5.366.972, y por Schneider et al., en la patente de Estados Unidos 5.569.760.
En la bibliografía se han descrito varios procedimientos para preparar CAPIC.
Se cree que la primera síntesis de CAPIC, representada más adelante en el Esquema 1, es la de Chapman et al. (J. Chem Soc. Perkin Trans. 1, (1980), 2398-2404).
Esquema 1
2
Una síntesis de CAPIC estrechamente relacionada, representada más adelante en el Esquema 2, ha sido descrita por Hargrave et al. (patente de Estados Unidos 5.366.972).
Esquema 2
3
Como ha sido descrito por Grozinger et al. (J. Heterocyclic Chem., 32, 259 (1995)), CAPIC ha sido sintetizado en pequeños lotes de laboratorio por medio de la nitración de la 2-amino-4-picolina o 2-hidroxi-4-picolina fácilmente disponibles, como se representa más adelante en el Esquema 3. Este procedimiento tiene los inconvenientes de nitración no selectiva en las posiciones 3 y 5, así como de riesgos termo-químicos y potenciales "pérdidas" cuando se lleva a cabo en grandes cantidades.
Esquema 3
4
Los inconvenientes del procedimiento basado en la nitración llevaron a Grozinger a desarrollar las dos rutas sintéticas, que empiezan a partir de la etilacetoacetona y la cianoacetamida, que están descritas en las patentes de Estados Unidos Nos. 5.668.287 y 5.200.522, y que se representan más adelante en los esquemas 4 y 5. Tanto una como otra de las dos últimas rutas sintéticas requieren la dicloración del intermedio 2,6-dihidroxi-4-metil-3-piridincarbonitrilo, en las posiciones 2 y 6, la subsiguiente des-cloración y finalmente la re-cloración selectiva, usando cloro gas, en la posición 2. La di-cloración y la deshalogenación, así como la monocloración selectiva en la posición 2 requieren un equipo de fabricación especial que es caro y puede no estar fácilmente disponible.
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Esquema 4
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5 
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Esquema 5
6 
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Schneider (patente de Estados Unidos 5.686.618) ha proporcionado un medio alternativo para mono-clorar la 3-amino-4-metilpiridina en la posición 2, usando H_{2}O_{2} en HCl, en lugar de cloro gas.
Otra síntesis más, representada más adelante en el Esquema 6, que comprende las etapas de cloración de cianoacetato de etilo, adición de Michael con crotonaldehído, ciclación, conversión a la amida y finalmente reducción a la amina ha sido descrita por Zhang et al. (Tetrahedron 51(48), 13177-13184 (1995)), quien informa que aunque se obtuvo el producto deseado, la adición de Michael fue lenta y la ciclación dio bajo rendimiento.
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Esquema 6
7
Una síntesis que empieza con 2-cloro-3-aminopiridina ha sido descrita por Nummy (patente de Estados Unidos 5.654.429). Ésta se representa a continuación en el Esquema 7.
Esquema 7
8
La solicitud internacional WO 00/43365 describe el procedimiento para preparar CAPIC que se representa a continuación en el Esquema 8.
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Esquema 8
9
Una alternativa estrechamente relacionada, representada a continuación en el Esquema 9, se describe en la solicitud internacional PCT/US00/00261.
Esquema 9
10
Baldwin et al. (J. Org. Chem., 43, 2529 (1978)), describieron un método para la preparación de derivados del ácido 2-halonicotínico usando los equivalentes de aldehídos \beta, \gamma-insaturados como se muestra en el Esquema 10. El procedimiento incluye la condensación inicial de Knovenagel de un aldehído o cetona con cianoacetato de etilo o malonitrilo seguida por la reacción con DMF-acetal. La ciclación del equivalente aldehído \beta, \gamma-insaturado se realizó por tratamiento con HBr-ácido acético para dar directamente el 2-bromo-aducto. Los rendimientos de la reacción con DMF-acetal estuvieron en el intervalo de 5 a 60%, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes alquílicos. En varios casos, la reacción de DMF-acetal con el aducto de Knovenagel llevó a la formación de un dímero. Los rendimientos globales para el procedimiento de dos etapas variaron de 3 a 35% dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes.
Esquema 10
11
Baldwin et al., mencionados antes, usaron también mezclas de acetales y éteres enólicos como equivalentes de aldehídos \beta, \gamma-insaturados para superar las limitaciones asociadas con el uso de DMF-acetal en la preparación de los derivados de ácido 2-bromonicotínico (Esquema 11). Los rendimientos también tendieron a variar con este método dependiendo del modelo de sustitución del aducto de Knovenagel. Los rendimientos de la etapa de ciclación variaron de 29 a 74% mientras que los rendimientos globales del procedimiento de dos etapas variaron de 15 a 40%.
Esquema 11
12
En resumen, los métodos que han sido desarrollados hasta la fecha para la preparación de CAPIC y otros derivados relacionados de ácido 4-alquilnicotínico adolecen de excesiva complejidad, ineficiencia y/o falta de regiocontrol. De los métodos considerados, el uso de los sistemas acetal/éter enólico de Baldwin trata los problemas de la regioselectividad más efectivamente.
Descripción de la invención
En su aspecto más general, la invención comprende un procedimiento mejorado para la preparación de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina (CAPIC) que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar el acetal dimetílico de acetilacetaldehído
13
con malononitrilo
14
para dar una mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno
15
(b) tratar la mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno así producida con un ácido fuerte y agua, para dar 3-ciano-4-metil-2-piridona
16
(c) tratar la 3-ciano-4-metil-2-piridona así producida con un agente de cloración fuerte, para dar 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina
17
(d) tratar la 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con un ácido fuerte y agua, para dar 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina
18
(e) tratar la 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con una base fuerte y un haluro, para dar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina.
Este método general se representa a continuación en el Esquema 12.
Esquema 12
19 
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Los intermedios acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno se considera que son nuevos, y constituyen un aspecto de la invención.
La primera etapa del procedimiento descrito antes es una condensación de Knovenagel. Ésta se lleva a cabo en un disolvente orgánico a una temperatura en el intervalo entre 0 y 50ºC. Disolventes aceptables son, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o alcanoles tales como metanol, etanol, propanoles y otros alcoholes de más alto peso molecular. Los disolventes preferidos son tolueno y metanol. La temperatura de reacción preferida es de 15 a 25ºC. La condensación se lleva a cabo en presencia de una pequeña cantidad de un catalizador de una sal de amonio. Los catalizadores preferidos son sales de amonio heterocíclico. El más preferido es el acetato de piperidinio.
El producto de la condensación de Knovenagel es una mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno. No es necesario separar estos dos compuestos, ya que ambos se convierten en 3-ciano-4-etil-2-piridona en la siguiente etapa, que es una ciclación catalizada por ácido. Es posible realizar la ciclación simplemente por acidificación de la mezcla de reacción inicial, sin aislamiento de la mezcla de intermedios. Sin embargo, es preferible aislar primero los dos intermedios de los otros componentes de la mezcla de reacción de Knovenagel cruda. Esto se consigue convenientemente lavando la mezcla de reacción que resulta de la condensación con agua, para separar el catalizador básico, seguido por evaporación, para separar el disolvente (tolueno o metanol).
Aunque la mezcla de reacción cruda se puede pasar hasta la siguiente etapa después de la separación del catalizador y concentración, se ha descubierto que este producto crudo contiene subproductos indeseados que tienden a ser arrastrados hasta las siguientes etapas de reacción y reducen los rendimientos. Por tanto, es deseable separar estos subproductos una vez que se han completado la separación del catalizador y la concentración. La separación de estos subproductos se puede realizar por simples técnicas de destilación, preferiblemente por destilación continua de trayecto corto tal como evaporación en lámina deslizante o en película fina. Esta técnica es particularmente efectiva para la separación de materiales de alto punto de ebullición, lo que parece que es suficiente para obtener los mejores rendimientos observados.
La ciclación catalizada por ácido se realiza con un ácido fuerte, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado. Como la reacción es altamente exotérmica, es mejor introducir la mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-etil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno en el ácido lentamente, y con agitación, de tal forma que la temperatura de la mezcla no suba por encima de aproximadamente 50ºC. Una vez que la evolución de calor ha cesado sustancialmente, la mezcla de reacción se calienta entre aproximadamente 30 y 50ºC, preferiblemente a 50ºC, y se mantiene a dicha temperatura durante aproximadamente entre 1 y 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1,5 horas, para completar la reacción. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se añade agua, y el producto intermedio, 3-ciano-4-metil-2-piridona, se separa por filtración, se lava con agua y se seca.
A continuación, la 3-ciano-4-metil-2-piridona así producida se trata con un agente de cloración fuerte. Agentes de cloración adecuados son SOCl_{2}, POCl_{3}y PCl_{5}. Se prefiere usar POCl_{3} (10 partes) y PCl_{5} (1 parte). La mezcla de reacción se calienta a reflujo (aproximadamente 115ºC) y se mantiene en estas condiciones durante aproximadamente dos horas, o hasta que la cloración sea esencialmente completa. Se separa el agente de cloración. Por ejemplo, el exceso de POCl_{3} se puede separar por destilación. La mezcla de reacción se enfría entonces y se añade agua. La 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina se filtra de la mezcla acuosa. El filtrado acuoso se extrae con un disolvente orgánico inerte tal como cloroformo y cloruro de metileno, siendo preferido el cloruro de metileno para recuperar la 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina residual.
El intermedio 3-ciano se convierte a continuación en un compuesto 3-amido. Esto se consigue tratando el intermedio ciano con un ácido fuerte acuoso, concentrado, tal como ácido sulfúrico. Esto se hace preferiblemente con agitación, a una temperatura entre aproximadamente 70 y 110ºC, preferiblemente a 90ºC aproximadamente. La mezcla se calienta entre aproximadamente 80 y 120ºC, preferiblemente aproximadamente a 100ºC y se mantiene a esa temperatura durante tres horas, o hasta que cesa la reacción adicional. La mezcla de reacción se enfría entonces entre aproximadamente 70 y 110ºC, preferiblemente aproximadamente a 90ºC, y se añade agua. La mezcla se enfría entonces entre aproximadamente 0 y 20ºC, preferiblemente aproximadamente a 10ºC y se mantiene a esa temperatura durante aproximadamente una hora. El producto sólido, 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina, se aisla de la mezcla de reacción por filtración, se lava con agua y se seca.
En la final etapa del procedimiento, el intermedio 3-amido se convierte en el producto final 3-amino por medio de añadir el mismo a una mezcla de una base fuerte y un halógeno. La base puede ser carbonato de sodio o hidróxido de sodio acuosos, preferiblemente hidróxido de sodio. El halógeno puede ser cloro o bromo, preferiblemente bromo. La mezcla de reacción resultante se calienta entre aproximadamente 10 y 30ºC, preferiblemente a 22ºC aproximadamente. Se añade entonces agua a la mezcla de reacción seguida por calentamiento entre 60 y 80ºC, preferiblemente a 70ºC aproximadamente, durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con un disolvente orgánico inerte, tal como cloroformo o cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno. El disolvente orgánico se separa por evaporación, para dar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina.
El ejemplo 1, que sigue, describe una preparación específica de CAPIC que se realizó de acuerdo con el método general de la invención.
Ejemplo 1 a) Preparación de una mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno (condensación de Knovenagel)
20
Se añadió acetato de piperidinio (5,42 g, 0,037 moles) a una solución en agitación de tolueno (150 ml) y acetatal dimetílico de acetilacetaldehído (49,3 g, 0,373 moles). Se añadió después malononitrilo (24,65 g, 0,373 moles) a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 20 minutos. Se dejó agitando la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó entonces con 50 ml de agua seguido por evaporación rotatoria para dar 67,14 g de una mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal (1) y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno (2).
Punto de fusión: no aislado
Rendimiento: 71,9% (1) y 21,6% (2)
^{1}H NMR: \delta 4,55 (m, 1H), 3,4 (5, 6H), 2,9 (d, 2H), 2,25 (5, 3H)
IR (KBr): 3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm^{-1}
Espectro de masas m/z: (1) 179, 149, 121, 75 (2) 148, 133, 119, 91, 83, 78
Pureza: mezcla cruda
(b) Preparación de 3-ciano-4-metil-2-piridona (ciclación)
21
La mezcla de acetatal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal (1) y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno (2) producida por la etapa precedente se añadió a una solución en agitación de ácido sulfúrico concentrado (109,8 g, 1,12 moles) a una velocidad tal que los contenidos de la reacción no pasaran de 30ºC. La mezcla de reacción se calentó entonces a 50ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (150 ml). El producto se filtró desde la mezcla de reacción, se lavó con agua (20 ml) y se secó en una estufa de vacío a 70ºC y vacío total durante 12 horas para dar 40,7 g de 3-ciano-4-metil-2-piridona (3).
\newpage
Punto de fusión: 230-232ºC
Rendimiento: 81,4%
^{1}H NMR: 6,95 (d, J= 2Hz, 1H), 6,29 (d, J= 2Hz, 1H), 2,35 (s, 3H);
^{13}C NMR: 162,0, 160,4, 140,0, 116,1, 108,1, 103,4, 21,1
IR (KBr): 3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242,
1218, 1173, 819 cm^{-1}
Espectro de masas m/z: 134, 105, 78, 63, 51
Pureza: 98,6% por análisis de HPLC (basado en el área del pico)
(c) Preparación de 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (cloración)
22
El producto de la etapa precedente, 4-metil-3-ciano-2-piridona (40,7 g, 0,304 moles) se añadió a una solución en agitación de POCl_{3} (140 g, 0,912 moles) y PCl_{5} (19,0 g, 0,091 moles). La reacción se calentó a reflujo (aproximadamente 115ºC) y se mantuvo en estas condiciones durante dos horas. Se separó el exceso de POCl_{3} por destilación. La mezcla de reacción se enfrió entonces seguido por la adición de agua (30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con 30 ml de cloruro de metileno. Se concentraron los extractos y se recuperaron 43,2 g como un sólido ocre, que se determinó que era 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (4).
Punto de fusión: 102-104ºC
Rendimiento: 82,7%
^{1}H NMR: 8,03, (d, J= 2 Hz, 1H), 7,6 (d, J= 2 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H);
^{13}C NMR: 156,1, 152,6, 151,8, 124,9, 114,4, 111,8, 20,6
Espectro de masas m/z: 155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62
FTIR (KBr): 3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484, 1242, 1218,
1173, 819, 607 cm^{-1}
Pureza: 98,2% por análisis de HPLC (basado en el área del pico)
(d) Preparación de 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina (adición de agua)
23
Se añadió el producto de la etapa precedente, 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (34,14 g, 0,224 moles) a una solución en agitación de ácido sulfúrico concentrado (65,87 g, 0,672 moles) a 90ºC. Se calentó después la mezcla a 100ºC y se mantuvo a esa temperatura durante tres horas. La reacción se enfrió entonces a 90ºC seguido por la adición de agua (121 ml). La mezcla se enfrió a 10ºC y se mantuvo a esa temperatura durante una hora. El producto sólido se aisló de la mezcla de reacción por filtración, se lavó con agua (16 ml) y se secó a 70ºC bajo vacío total para dar 34,7 g de 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina (5).
Punto de fusión: 178-179ºC
Rendimiento: 90,9%
^{1}H NMR: 8,28 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (d,
J= 8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H)
^{13}C NMR: 166,4, 1149,0, 1437,8, 146,2, 136,0, 125,0, 18,9
Espectro de masas m/z: 155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63, 62, 52, 51
FTIR (KBr): 3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664,
1539,1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cm^{-1}.
(e) Preparación de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina
24
Se añadió bromo (34,7 g, 0,204 moles) a una solución en agitación de hidróxido de sodio (8,14 g, 0,224 moles) y agua (205 ml) a 0ºC. El producto de la etapa precedente, 2-cloro-3-amido-4-picolina (34,7 g, 0,204 moles) se añadió después a la mezcla de reacción seguido por calentamiento a 22ºC. Se añadieron entonces 66 ml adicionales de agua a la mezcla de reacción seguido por calentamiento a 70ºC y agitación durante una hora más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno (60 ml). Se separó el cloruro de metileno por evaporación rotatoria para dar 24,8 g de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina (6).
Punto de fusión: 69ºC
Rendimiento: 85,2%
^{1}H NMR: 7,5 (d, J= 4,64 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 4,28 Hz, 1H), 5,25
(s, 2H), 2,1 (s,3H)
^{13}C NMR: 140,0, 136,2, 135,6, 131,9, 125,7, 19,0
IR (KBr): 3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451,
1441, 1418, 1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm^{-1}
Espectro de masas m/z: 145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52
Pureza: 87,6% por análisis de HPLC (basado en el área del pico).
El ejemplo 2, que sigue, describe una preparación específica de CAPIC que se realizó de acuerdo con el método preferido de la invención en el cual el producto de la reacción de condensación de Knovenagel se purifica por destilación de trayecto corto.
(a) Preparación de una mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno seguido por destilación de trayecto corto (condensación de Knovenagel)
25
Se añadió acetato de piperidinio (5,42 g, 0,037 moles) a una solución en agitación de tolueno (150 ml) y acetatal dimetílico de acetilacetaldehído (49,3 g, 0,373 moles). Se añadió después malononitrilo (24,65 g, 0,373 moles) a la mezcla de reacción a lo largo de un periodo de 20 minutos. Se dejó agitando la mezcla durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó entonces con 50 ml de agua seguido por evaporación rotatoria para dar 67,14 g de una mezcla de acetatal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal (1) y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno (2). El producto de la reacción crudo se destiló entonces en un evaporador de película deslizante de acero inoxidable de 0,1 metros cuadrados a 109ºC, 0,1 mm de Hg y 240 RPM para dar 60,1 kg de un líquido amarillo.
Rendimiento: 85,0% (1) y (2)
^{1}H NMR: \delta 4,55 (m, 1H), 3,4 (5, 6H), 2,9 (d, 2H), 2,25 (5, 3H)
IR (KBr): 3059, 2219, 1629, 1547, 1359, 1248, 1143, 981 cm^{-1}
Espectro de masas m/z: (1) m/z 179, 149, 121, 75 (2) 148, 133, 119, 91, 83, 78
Pureza: 94,0% (1) y (2)
(b) Preparación de 3-ciano-4-metil-2-piridona (ciclación)
26
La mezcla de acetatal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal (1) y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno (2) producida por la etapa precedente se añadió a una solución en agitación de ácido sulfúrico concentrado (109,8 g, 1,12 moles) a una velocidad tal que los contenidos de la reacción no pasaran de 30ºC. La mezcla de reacción se calentó entonces a 50ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido por la adición de agua (150 ml). El producto se filtró desde la mezcla de reacción, se lavó con agua (20 ml) y se secó en una estufa de vacío a 70ºC y vacío total durante 12 horas para dar 40,7 g de 3-ciano-4-metil-2-piridona (3).
\newpage
Punto de fusión: 230-232ºC
Rendimiento: 90,6%
^{1}H NMR: 6,95 (d, J= 2Hz, 1H), 6,29 (d, J= 2Hz, 1H), 2,35 (s, 3H);
^{13}C NMR: 162,0, 160,4, 140,0, 116,1, 108,1, 103,4, 21,1
IR (KBr): 3144, 3097, 2979, 2833, 2227, 1652, 1635, 1616, 1539, 1484, 1242,
1218, 1173, 819 cm^{-1}
Espectro de masas m/z: 134, 105, 78, 63, 51
Pureza: 98,8% por análisis de HPLC (basado en el área del pico)
(c) Preparación de 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (cloración)
27
Se añadió el producto de la etapa precedente, 4-metil-3-ciano-2-piridona (40,7 g, 0,304 moles), a una solución en agitación de POCl_{3} (140 g, 0,912 moles) y PCl_{5} (19,0 g, 0,091 moles). Se calentó la reacción a reflujo (aproximadamente 115ºC) y se mantuvo en estas condiciones durante dos horas. Se separó el exceso de POCl_{3}por destilación. La mezcla de reacción se enfrió entonces seguido por la adición de agua (30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con 30 ml de cloruro de metileno. Se concentraron los extractos y se recuperaron 43,2 g como un sólido ocre, que se determinó que era 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (4).
Punto de fusión: 102-104ºC
Rendimiento: 98,2%
^{1}H NMR: 8,03, (d, J= 2 Hz, 1H), 7,6 (d, J= 2 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H);
^{13}C NMR: 156,1, 152,6, 151,8, 124,9, 114,4, 111,8, 20,6
Espectro de masas m/z: 155, 154, 152, 117, 116, 90, 89, 76, 64, 63, 62
FTIR (KBr): 3144, 2979, 2834, 2228, 1653, 1616, 1540, 1484,1242, 1218,
1173, 819, 607 cm^{-1}
Pureza: 98,6% por análisis de HPLC (basado en el área del pico)
(d) Preparación de 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina (adición de agua)
28
Se añadió el producto de la etapa precedente, 2-cloro-3-ciano-4-metilpiridina (34,14 g, 0,224 moles) a una solución en agitación de ácido sulfúrico concentrado (65,87 g, 0,672 moles) a 90ºC. Se calentó después la mezcla a 100ºC y se mantuvo a esa temperatura durante tres horas. Se enfrió entonces la reacción a 90ºC seguido por la adición de agua (121 ml). Se enfrió la mezcla a 10ºC y se mantuvo a esa temperatura durante una hora. El producto sólido se aisló de la mezcla de reacción por filtración, se lavó con agua (16 ml) y se secó a 70ºC bajo vacío total para dar 34,7 g de 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina (5).
Punto de fusión: 178-179ºC
Rendimiento: 92,93%
^{1}H NMR: 8,28 (d, J= 8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,34 (d, J=
8 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H)
^{13}C NMR: 166,4, 1149,0, 1437,8, 146,2, 136,0, 125,0, 18,9
Espectro de masas m/z: 155, 154, 152, 116, 91, 90, 89, 88, 76, 75, 64, 63,
62, 52, 51
FTIR (KBr): 3407, 3303, 3194, 3116, 3069, 3031, 2962, 2847, 1664,
1539,1475, 1458, 1380, 1174, 1145, 798, 595 cm^{-1}.
(e) Preparación de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina
29
Se añadió bromo (34,7 g, 0,204 moles) a una solución en agitación de hidróxido de sodio (8,14 g, 0,224 moles) y agua (205 ml) a 0ºC. Se añadió después a la mezcla de reacción el producto de la etapa precedente, 2-cloro-3-amido-4-picolina (34,7 g, 0,204 moles), seguido por calentamiento a 22ºC. Se añadieron entonces 66 ml adicionales de agua a la mezcla de reacción seguido por calentamiento a 70ºC y agitación durante una hora más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno (60 ml). Se separó el cloruro de metileno por evaporación rotatoria para dar 24,8 g de 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina (6).
Punto de fusión: 69ºC
Rendimiento: 93,1%
^{1}H NMR: 7,5 (d, J= 4,64 Hz, 1H), 7,0 (d, J= 4,28 Hz, 1H), 5,25
(s, 2H), 2,1 (s,3H)
^{13}C NMR: 140,0, 136,2, 135,6, 131,9, 125,7, 19,0
IR (KBr): 3429, 3308, 3198, 1630, 1590, 1550, 1475, 1451, 1441, 1418,
1377, 1295, 1122, 860, 821, 656, 527 cm^{-1}
Espectro de masas m/z: 145, 144, 142, 107, 106, 105, 80, 79, 78, 62, 54, 53, 52
Pureza: 100,2%, por análisis de HPLC (basado en el área del pico).

Claims (11)

1. Un procedimiento para preparar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina
30
que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar el acetal dimetílico de acetilacetaldehído con malononitrilo, en presencia de un catalizador de una sal de amonio, para dar una mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno,
(b) tratar la mezcla de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno así producida con un ácido fuerte y agua, para dar 3-ciano-4-metil-2-piridona,
(c) tratar la 3-ciano-4-metil-2-piridona así producida con un agente de cloración fuerte, para dar 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina,
(d) tratar la 3-ciano-2-cloro-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con un ácido fuerte y agua, para dar 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina, y
(e) tratar la 2-cloro-3-amido-4-metilpiridina producida en la etapa precedente con una base fuerte y un haluro, para dar 2-cloro-3-amino-4-metilpiridina.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el catalizador de sal de amonio usado en la etapa (a) es acetato de piperidinio.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el ácido usado en la etapa (b) es ácido sulfúrico.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el agente de cloración usado en la etapa (c) es una mezcla de POCl_{3} y PCl_{5}.
5. El procedimiento de la reivindicación 1 donde el ácido fuerte usado en la etapa (d) es ácido sulfúrico.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, donde la base y el haluro usados en la etapa (e) son, respectivamente, NaOH y Br_{2}.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, donde la mezcla cruda de acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal y 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno producida en la etapa (a) se lava con agua para separar el catalizador, seguido por evaporación para separar el disolvente, y la mezcla cruda restante se somete entonces a destilación, para separar los subproductos de la reacción de alto punto de ebullición, y después se llevan a cabo las restantes etapas del procedimiento (b) a (e).
8. El procedimiento de la reivindicación 7, donde la destilación es destilación continua, de trayecto corto.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, donde la destilación se realiza por evaporación en lámina deslizante o en película fina.
10. El acetal dimetílico de 4,4-diciano-3-metil-3-butenal.
11. El 1,1-diciano-4-metoxi-2-metil-1,3-butadieno.
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