ES2220809T3

ES2220809T3 - Multilinas antibacterianas.

Info

Publication number: ES2220809T3
Application number: ES01972046T
Authority: ES
Inventors: Gerd Ascher; Heinz Berner; Johannes Hildebrandt
Original assignee: Biochemie GmbH
Current assignee: Sandoz GmbH
Priority date: 2000-09-13
Filing date: 2001-09-11
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2021-09-11
Also published as: PT1320525E; JP2004509107A; PE20020676A1; DE60102936D1; US7169804B2; US20040102482A1; US20090209584A1; JP5134181B2; HK1079506A1; AR030651A1; EP1320525A1; WO2002022580A1; CA2418538C; MY133930A; CN1633415A; EP1320525B1; CN1288134C; BRPI0113837B8; TWI306852B; BRPI0113837B1

Abstract

Un compuesto de fórmula en la que R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo o piperidinilo, R1 es un grupo de fórmula R3 y R''3 son hidrógeno, deuterio o halógeno, R4 es hidrógeno o alquilo, R5 es hidrógeno o alquilo, R6, R7 y R8 son hidrógeno o deuterio; R9 es amino, alquilo, arilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, R9 es adicionalmente hidrógeno; R10 es hidrógeno o alquilo, R''10 es alquilo, X es azufre, oxígeno, NR10, o N+(R''10)2, Y es azufre u oxígeno, y m es 0, 1 o 2; con la condición de que, cuando R y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, m es 0, Y es S e Y está unido en la posición 3 de dicho anillo de piperidina, ese grupo de fórmula I que está unido al anillo de piperidina mediante el resto Y está en la configuración (S) o en la configuración (R), preferiblemente en la configuración (S).

Description

Mutilinas antibacterianas.

La presente invención se refiere a compuestos que tienen, por ejemplo, propiedades antimicrobianas, tales como antibactericidas; más específicamente, la presente invención se refiere a mutilinas.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

1

en la que

R y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo o piperidinilo,

R_{1} es un grupo de fórmula

-

\uelm{c}{\uelm{\dpara}{X}}

-R_{9}

R_{3} y R'_{3} son hidrógeno, deuterio o halógeno,

R_{4} es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono),

R_{5} es hidrógeno o alquilo, por ejemplo alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono),

R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno o deuterio;

R_{9} es amino, alquilo, arilo, heterociclilo o mercapto; y, si X es oxígeno, R_{9} es adicionalmente hidrógeno;

R_{10} es hidrógeno o alquilo, por ejemplo, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono),

R'_{10} es alquilo, por ejemplo, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono),

X es azufre, oxígeno, NR_{10}, o N^{+}(R'_{10})_{2}, por ejemplo, en presencia de un anión apropiado;

Y es azufre u oxígeno, y

m es 0, 1 ó 2;

con la condición de que, cuando R y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, m es 0, Y es S e Y está unido en la posición 3 de dicho anillo de piperidina, ese grupo de fórmula I que está unido al anillo de piperidina mediante el resto Y está en la configuración (S) o en la configuración (R), preferiblemente en la configuración (S), por ejemplo, con la condición de que, cuando R y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, m es 0, Y es S e Y está unido en la posición 3 de dicho anillo de piperidina, una parte de R_{9} está en la configuración (S) o en la configuración (R), por ejemplo, si R_{9} es alquilo sustituido con amino, ese grupo está en la configuración (S) o en la configuración (R); por ejemplo, con la condición de que, si en un compuesto de fórmula I m es 0, una parte de la fórmula I está en la configuración (S) o en la configuración (R), por ejemplo, si R_{9} es alquilo sustituido con amino, ese grupo amina está en la configuración (S) o en la configuración (R).

Un anión en un grupo de fórmula N^{+}(R'_{10})_{2} incluye aniones apropiados, por ejemplo, aniones como los convencionales en un grupo amonio como contraión.

En un compuesto de fórmula I

R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son preferiblemente hidrógeno;

R y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman pirrolidina o piperidina (con la condición indicada anteriormente), por ejemplo pirrolidina o piperidina sin sustituir aparte de estar sustituido con un grupo de fórmula -C(=X)R_{9}), o pirrolidina o piperidina sustituida (adicionalmente sustituidas a parte de estando sustituidas con un grupo de fórmula -C(=X)R_{9}), por ejemplo, sustituidas con uno o más grupos que son convencionales en química orgánica, por ejemplo, en la química de las pleuromutilinas. Preferiblemente, la pirrolidina o piperidina están sin sustituir (a parte de estando sustituidas con un grupo de fórmula -C(=X)R_{9})). En un compuesto de fórmula I, la pirrolidina y piperidina incluyen un grupo -N(R_{1}) y están unidas a un grupo -(CH_{2})_{m}-Y. El grupo -N(R_{1}) y el grupo -(CH_{2})_{m}-Y pueden ser vecinos o estar en otra posición en el anillo de pirrolidina o piperidina, por ejemplo, en las posiciones 1,2; 1,3; 1,4; 1,5 y, en el caso de la piperidina, 1,6; y preferiblemente están en las posiciones 1,3 ó 1,4 en el caso del anillo de piperidina y en las posiciones 1,2 ó 1,3 en el caso del anillo de pirrolidina;

R_{9} es preferiblemente alquilo, por ejemplo alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), tal como alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo alquilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo sustituido con grupos que son convencionales en la química de las pleuromutilinas, por ejemplo uno o más amino, heterociclilo, por ejemplo, incluyendo un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno; por ejemplo, imidazolilo. Si R_{9} es alquilo sustituido con amino, por ejemplo, y heterociclilo, R_{9} es preferiblemente esa parte de un aminoácido que queda si el grupo carboxílico se retira por división, por ejemplo, el grupo -C(=X)-, donde X es oxígeno, puede considerarse como la parte carbonilo de dicho aminoácido;

X es preferiblemente oxígeno;

Y es preferiblemente azufre, y

m es preferiblemente 0 ó 1.

Si no se define de otra forma en este documento, heterociclilo incluye un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, por ejemplo, N; opcionalmente condensado con un anillo (sistema) adicional, por ejemplo, condensado con un anillo de fenilo; por ejemplo, o condensado con un anillo heterociclilo. Heterociclilo incluye heterociclilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo, sustituido con grupos que son convencionales en la química orgánica, por ejemplo, en la química de las pleuromutilinas. Alquilo incluye alquilo (con 1 a 8 átomos de carbono), por ejemplo, alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono). Arilo incluye fenilo. Amino incluye un grupo amina libre, alquil- y dialquilamina.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno;

R_{1} es un grupo de fórmula

-

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X}}

-R_{9}

R y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidina o pirrolidina; R_{9} es alquilo; X es oxígeno; Y es azufre; y m es 0 ó 1;

con la condición de que, cuando R y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, m es 0, Y es S e Y está unido en la posición 3 de dicho anillo de piperidina, ese grupo de fórmula I que está unido al anillo de piperidina mediante el resto Y está en la configuración (S) o en la configuración (R), preferiblemente en la configuración (S); por ejemplo, con la condición de que, cuando R y R_{2} junto con al átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, m es 0, Y es S e Y está unido en la posición 3 de dicho anillo de piperidina, una parte de R_{9} está en la configuración (S) o en configuración (R), por ejemplo, si R_{9} es alquilo sustituido con amino, ese grupo amina está en la configuración (S) o en la configuración (R);

por ejemplo, con la condición de que, si en un compuesto de fórmula I m es 0, una parte de la fórmula está en la configuración (S) o en la configuración (R), por ejemplo, si R_{9} es alquilo sustituido con amino, ese grupo amina está en la configuración (S) o en la configuración (R).

\newpage

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

2

en la que R_{3p}, R'_{3p}, R_{6p}, R_{7p} y R_{8p} son el número de índice correspondiente, como se ha definido anteriormente para R_{3}, R'_{3}, R_{6}, R_{7} y R_{8}; y R_{5p} es hidrógeno o uno o más sustituyentes, preferiblemente hidrógeno; y si el grupo unido al anillo de piperidina mediante el átomo de azufre está en la posición 3 de dicho anillo de piperidina y R_{5p} es hidrógeno, entonces el grupo unido al átomo de azufre está en la configuración (S) o en la configuración (R), preferiblemente en la configuración (S); por ejemplo, con la condición de que en el grupo unido al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, el grupo amina esté en la configuración (S) o en la configuración (R).

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

3

en la que R_{3q}, R'_{3q}, R_{6q}, R_{7q} y R_{8q} son los números de índice correspondientes, como se han definido anteriormente para R_{3}, R'_{3}, R_{6}, R_{7} y R_{8}; R_{5q} es hidrógeno o uno o más sustituyentes, preferiblemente hidrógeno; y R_{q} es esa parte de un aminoácido que queda si el grupo carboxílico se retira por división; por ejemplo, incluyendo un compuesto de fórmula

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en la que R'_{q} es como se ha definido anteriormente para R_{q}, por ejemplo, con la condición de que en un grupo R_{q} o R'_{q}, respectivamente, el grupo amina del resto aminoacídico esté en la configuración (S) o en la configuración (R).

\newpage

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

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y de fórmula

6

en la que

R_{3r}, R'_{3r}, R_{6r}, R_{7r} y R_{8r}, o R_{3s}, R'_{3s}, R_{6s}, R_{7s} y R_{8s}, respectivamente, son números de índice correspondientes, como se han definido anteriormente para R_{3}, R'_{3}, R_{6}, R_{7} y R_{8};

R_{5r} o R_{5s} respectivamente, es hidrógeno o uno o más sustituyentes, preferiblemente hidrógeno; y

R_{1r} y R_{1s}, respectivamente, es esa parte de un aminoácido que queda si el grupo carboxílico se retira por división; por ejemplo, donde en un compuesto de fórmula I, el grupo unido al anillo de piperidina mediante el átomo de azufre está en la configuración (S) o en la configuración (R); por ejemplo, donde en un grupo R_{1r} o R_{1s}, respectivamente, el grupo amino del resto aminoacídico está en la configuración (S) o en la configuración (R).

En otro aspecto, la presente invención proporciona el compuesto, por ejemplo, un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por,

14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina, incluyendo, por ejemplo

14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)mutilina; y

14-O-[(N-(3-metil-2(S)-amino-butiril-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina;

14-O-[(N-(3-metil-2-amino-butiril-piperidin-4-il)sulfanil)acetil]mutilina, incluyendo, por ejemplo

14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril-piperidin-4-il)sulfanil)acetil]mutilina, y

14-O-[(N-(3-Metil-2(S)-amino-butiril-piperidin-4-il)sulfanil)acetil]mutilina;

14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-piperidin-3-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina, incluyendo, por ejemplo

14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-piperidina-3(S)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina, y

14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-piperidina-3(R)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina, tal como

14-O-[(N-(3-metil-2(S)-amino-butiril)-piperidina-3(S)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina, y

14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-piperidina-3(S)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina;

14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-pirrolidina-2-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina, incluyendo, por ejemplo,

14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-pirrolidina-2(R)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina, y

14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-pirrolidina-2(S)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina, tal como

14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-pirrolidina-2(R)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina y

14-O-[(N-(3-Metil-2(S)-amino-butiril)-pirrolidina-2(R)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina,

14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-pirrolidin-3-il)sulfanilacetil]mutilina, incluyendo, por ejemplo

14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-pirrolidina-3-il)-sulfanilacetil] -mutilina, y

14-O-[(N-(3-Metil-2(S)-amino-butiril)-pirrolidina-3-il)-sulfanilacetil] -mutilina; y

14-O-[(N-histidinil-pirrolidin-3-il)sulfanilacetil]mutilina, incluyendo, por ejemplo

4-O-[(N-(R)-histidinil-pirrolidin-3-il)sulfanilacetil]mutilina, y

4-O-[(N-(S)-histidinil-pirrolidin-3-il)sulfanilacetil]mutilina.

por ejemplo, en forma libre o en forma de una sal, por ejemplo, una sal con ácido clorhídrico; tal como un clorhidrato.

La 14-O-[(N-histidinil-pirrolidin-3-il)sulfanilacetil]mutilina es 14-O-[(N-(3-(imidazol-4-il)-2-aminopropionil-pi-
rrolidin-3-il)sulfanilacetil]mutilina.

Los compuestos proporcionados por la presente invención se denominan posteriormente en este documento como "compuesto(s) de la presente invención". Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto de cualquier forma, por ejemplo, en forma libre, en forma de una sal, en forma de un solvato y en forma de una sal y un solvato. Un compuesto de fórmula I incluye un compuesto de fórmula I_{p}, I_{q}, I'_{q}, I_{r} y I_{r}.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en forma de una sal, o en forma de una sal y en forma de un solvato, o en forma de un solvato.

Una sal de un compuesto de fórmula I incluye una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, incluyendo una sal metálica o una sal de adición de ácidos. Las sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos; las sales de adición de ácidos incluyen sales de un compuesto de fórmula I con un ácido, por ejemplo, ácido hidrógeno fumárico, ácido fumárico, ácido naftalin-1,5-sulfónico, ácido clorhídrico, ácido deuteroclórico, preferiblemente ácido clorhídrico o ácido deuteroclórico.

Un compuesto de fórmula I en forma libre puede convertirse en un compuesto correspondiente en forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal y en forma de un solvato puede convertirse en un compuesto correspondiente en forma libre o en forma de una sal en forma no solvatada; y viceversa.

Un compuesto de la presente invención puede existir en forma de isómeros y mezclas isoméricas de los mismos, por ejemplo, isómeros ópticos e isómeros configuracionales cis y trans. Un compuesto de la presente invención puede, por ejemplo, contener átomos de carbono asimétricos y de estar forma puede existir en forma de diastereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo, epímeros. Por ejemplo, en un compuesto de fórmula I, ese grupo unido mediante un grupo -(CH_{2})_{m}-Y al anillo de pirrolidina o piperidina puede estar en la configuración (R) y en la configuración (S), por ejemplo, incluyendo mezclas de los mismos. Por ejemplo, si R_{9} es alquilo sustituido con amina, por ejemplo, R_{9} es esa parte de un aminoácido que queda si el grupo carboxílico se retira por división, pudiendo estar dicho grupo amino en R_{9} en la configuración (S) o (R), por ejemplo, incluyendo mezclas de los mismos.

Las mezclas isoméricas, diastereoisoméricas y epiméricas pueden separarse, según sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con un método convencional, para obtener isómeros puros. Los isómeros puros también pueden producirse, cuando sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo, por ejemplo, de forma análoga a un método convencional, por ejemplo, o como se describe en este documento.

La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica, con la condición de que, cuando R y R_{2} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman piperidinilo, m es 0, Y es S e Y está unido en la posición 3 de dicha piperidina, ese grupo se fórmula I que está unido al anillo de piperidina mediante el resto Y está en la configuración (S) o en la configuración (R), preferiblemente en la configuración (S); por ejemplo, con la condición de que cuando R y R_{2} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman piperidinilo, m es 0, Y es S e Y está unido en la posición 3 de dicho anillo de piperidina, una parte de R_{9} está en la configuración (S) o en la configuración (R), por ejemplo, si R_{9} es alquilo sustituido con amino, ese grupo de amina está en la configuración (S) o en la configuración (R);

por ejemplo, con la condición de que, si en un compuesto de fórmula I m es 0, una parte de la fórmula I está en la configuración (S) o en la configuración (R), por ejemplo, si R_{9} es alquilo sustituido con amino, ese grupo de amina está en la configuración (S) o en la configuración (R).

Preferiblemente, la configuración en el anillo de mutilina de un compuesto de fórmula I es la misma que en una mutilina producida de forma natural.

Un compuesto de la presente invención puede obtenerse, cuando sea apropiado, por ejemplo, de acuerdo con, por ejemplo, análogamente a un método convencional, o como se ha descrito en este documento.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente, que comprende las etapas de

a. hacer reaccionar un compuesto de fórmula I

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en la que R_{3}, R'_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente y R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno, con urea o tiourea y la posterior reducción para obtener un compuesto de fórmula

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en la que Y es como se ha definido anteriormente; R_{3}, R'_{3}, R_{4} y R_{5} son como se han definido anteriormente y R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno.

b. hacer reaccionar un compuesto de fórmula III como se ha definido en la etapa a con pirrolidina, metil o etil pirrolidina, piperidina, metil o etil piperidina (o metil-, etil-pirrolidina o piperidina ) opcionalmente sustituidas, que llevan, respectivamente, en el átomo de nitrógeno, un grupo de fórmula -C(=X)R_{9}, donde X y R_{9} son como se han definido anteriormente, en forma de un derivado reactivo, por ejemplo, en forma de un mesilato o tosilato; para obtener un compuesto de fórmula

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que es un compuesto de fórmula I en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R_{5}, Y y m son como se han definido anteriormente y R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno; y, si se desea,

c. introducir deuterio en un compuesto de fórmula IV como se ha definido en la etapa b., para obtener un compuesto de fórmula I en la que R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R_{5}, Y y m son como se han definido anteriormente y R_{6}, R_{7} y R_{8} son deuterio.

Los grupos pueden estar sin proteger o protegidos y pueden desprotegerse en cualquier etapa, si se desea, por ejemplo, de acuerdo, por ejemplo, con un método análogo a los convencionales.

Por ejemplo, en una pirrolidina, metil o etil pirrolidina, piperidina, metil o etil piperidina (=metil-, etil-pirrolidina o piperidina) opcionalmente sustituidas, que llevan, respectivamente, en el átomo de nitrógeno un grupo de fórmula -C(=X)R_{9} donde R_{9} es alquilo sustituido con amina, dicho grupo amina puede estar protegido o sin proteger. Los grupos de protección apropiados incluyen, por ejemplo, grupos convencionales tales como terc-butoxicarbonilo (BOC).

Si en la etapa b. como se ha definido anteriormente, el resto de ácido metano- o toluenosulfónico, respectivamente, unido al anillo de metil-, etil-pirrolidina o piperidina está en la configuración (S), el compuesto de fórmula IV obtenido puede estar en una forma en la que el grupo unido al anillo de metil-, etil-pirrolidina o piperidina mediante el átomo de azufre está en la configuración (S); si en la etapa b. como se ha definido anteriormente, el resto del ácido metano- o toluenosulfónico, respectivamente, unido al anillo de metil-, etil-pirrolidina o piperidina está en la configuración (S), el compuesto de fórmula IV obtenido puede estar en una forma en la que el grupo unido al anillo de metil-, etil-pirrolidina o piperidina mediante el átomo de azufre esté en la configuración (R) (inversión de Walden).

Si en la etapa b. como se ha definido anteriormente en un grupo de fórmula -C(=X)R_{9} unido al anillo de metil-, etil-pirrolidina o piperidina usado para la reacción con un compuesto de fórmula III, R_{9} es alquilo sustituido con amina, por ejemplo, esa parte de un aminoácido que queda si el ácido carboxílico se retira por división, donde dicha amina está en la configuración (R), se obtiene un compuesto de fórmula IV en el que dicha amina está en la configuración (R). Si en la etapa b. como se ha definido anteriormente en un grupo de fórmula -C(=X), R_{9} unido al anillo de metil-, etil-pirrolidina o piperidina usado para la reacción con un compuesto de fórmula III, R_{9} es alquilo sustituido con amina, por ejemplo, esa parte de un aminoácido que queda si el ácido carboxílico se retira por división, donde dicha amina está en la configuración (S), se obtiene un compuesto de fórmula IV en el que dicha amina está en la configuración (S).

La producción de un compuesto de fórmula I en la que R_{3} y R'_{3} son deuterio o halógeno puede, por ejemplo, realizarse mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula

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en la que los átomos de carbono que llevan R_{3} y R'_{3}, que son ambos hidrógeno, conjuntamente forman un doble enlace con deuterio o halógeno, por ejemplo, F_{2}, Cl_{2}, Br_{2}, para obtener un compuesto de fórmula V en la que R_{3} y R'_{3} son deuterio o halógeno; y hacer reaccionar además un compuesto de fórmula V cuando sea apropiado, para obtener un compuesto de fórmula I en la que R_{3} y R'_{3} son deuterio o halógeno.

Preferiblemente, un compuesto de fórmula III puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula V por reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula

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en la que Y, R_{4} y R_{5} con como se han definido anteriormente y Hal es halógeno, preferiblemente bromo o cloro. La introducción de deuterio en un compuesto de fórmula I puede realizarse por tratamiento de un compuesto de fórmula I, donde R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno, por ejemplo, en forma de un clorhidrato, con ácido deuteroclórico (DCI) en un disolvente (sistema) apropiado y el aislamiento de un compuesto de fórmula I en la que R_{6}, R_{7} y R_{8} son deuterio. Si un compuesto de fórmula I está en forma de una sal de adición de ácidos, tal como clorhidrato, el tratamiento de dicha sal con DCI puede dar como resultado la sustitución del hidrógeno de dicho ácido, pro ejemplo, en un compuesto de fórmula I en forma de un cloruro de deuterio.

Cualquier compuesto descrito en este documento, por ejemplo, compuestos de fórmulas II, III, IV, V y VI y pirrolidinas, metil o etil pirrolidinas, piperidinas, metil o etil piperidinas, respectivamente, son conocidos o pueden obtenerse de acuerdo, por ejemplo, análogamente a un método convencional, por ejemplo, o como se ha descrito en este documento.

Los compuestos proporcionados por la presente invención que incluyen los compuestos de fórmula I, denominados en lo sucesivo "compuesto(s) activo(s) de la presente invención" muestran actividad farmacológica y por lo tanto son útiles como agentes farmacéuticos.

Por ejemplo, los compuestos activos de la presente invención, por ejemplo, los compuestos de los ejemplos, muestran actividad antimicrobiana, por ejemplo, antibacteriana, contra bacterias gram positivas tales como estafilococos, por ejemplo Staphylococcus aureus, estreptococos, por ejemplo Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae, enterococos, por ejemplo Enterococcus faecium, así como contra micoplasmas, clamidias y anaerobios obligatorios, por ejemplo Bacteroides fragilis; in vitro en el ensayo de dilución de agar o en el ensayo de microdilución de acuerdo con el Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS) 1997, Documento M7-A4 Vol. 17, Nº:2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Cuarta Edición, Norma Aprobada"; y en el ensayo de bacterias anaerobias de acuerdo con el Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS) VOL. 13, Nº 26, M11-A4, Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Norma Aprobada; Cuarta Edición (1997).

Los compuestos activos de la presente invención muestran una actividad antibacteriana in vitro (MIC (\mug/ml)) en el ensayo de dilución de agar o en el ensayo de microdilución de aproximadamente \leq 0,01 \mug/ml a 25 \mug/ml, por ejemplo, contra las especies de bacterias mencionadas anteriormente; y son activos contra micoplasmas y clamidias. MIC = concentración mínima inhibidora.

Los compuestos activos de la presente invención muestran actividad, por ejemplo, en infecciones sistémicas de ratones determinadas de acuerdo con el manual de modelos animales de infección. Edición Oto Zak y Merle A. Sande, Academic Press, 1999), por ejemplo, contra Staphylococcus, por ejemplo, cuando se administran por vía parenteral u oral, por ejemplo, a dosificaciones de aproximadamente 5 a 150 mg/kg de peso corporal; por ejemplo, los valores de ED_{50} para los compuestos 14-O-[(N-(R)-histidinil-pirrolidin-3-il)sulfanilacetil]mutilina o 14-O-[(N-(3-metil-2(R)-amino-butiril)-pirrolidina-3-il)sulfanilacetil]mutilina son de aproximadamente 11,0 mg/kg de peso corporal; y los valores de DE_{50} para el compuesto 14-O-[(N-(3-metil-2(R)-amino-butiril)-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil] -mutilina está en el intervalo de 7,0 mg/kg de peso corporal.

DE_{50} = dosificación eficaz en mg/kg de peso corporal por aplicación por la cual el 50% de los animales tratados se protegen de la muerte; calculado por análisis Probit (n = 8 animales/grupo).

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso como un agente farmacéutico, preferiblemente como un agente antimicrobiano, tal como un antibiótico, por ejemplo, como un anti-anaerobio.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo, enfermedades producidas por bacterias, por ejemplo, seleccionadas entre estafilococos, estreptococos, enterococos; por ejemplo, y de enfermedades producidas por micoplasmas, clamidias y anaerobios obligatorios.

Sorprendentemente, los compuestos activos de la presente invención también muestran actividad contra cepas que son resistentes a eritromicina(s) y tetraciclina(s), por ejemplo, incluyendo cepas resistentes a penicilina o a múltiples fármacos, por ejemplo, de Staphylococcus aureus (MRSA).

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para uso en un método de profilaxis y tratamiento de enfermedades microbianas que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.

Para la profilaxis y tratamiento de enfermedades microbianas, por supuesto, la dosificación apropiada variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto activo de la presente invención empleado, el hospedador, el modo de administración y la naturaleza y gravedad de las afecciones a tratar. Sin embargo, en general, para conseguir resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo en seres humanos, la dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 3 g de un compuesto activo de la presente invención administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día.

Un compuesto activo de la presente invención puede administrarse por cualquier vía convencional, preferiblemente por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, polvos, cápsulas, suspensiones; por ejemplo, incluyendo formulaciones orales no reabsorbibles; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables; o tópicamente, por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales, soluciones corporales, cremas y gotas oculares.

Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse de una manera análoga, por ejemplo, en dosis similares y para indicaciones similares, a las eritromicinas y tetraciclinas.

Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal de adición de ácidos o una sal metálica; o en forma libre; opcionalmente en forma de un solvato. Los compuestos activos de la presente invención en forma de una sal presentan el mismo orden de actividad que los compuestos activos de la presente invención en forma libre.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, y/o en forma de un solvato; en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico.

Tales composiciones pueden fabricarse de acuerdo, por ejemplo, de forma análoga a un método convencional. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1 g.

Los compuestos activos de la presente invención además son adecuados como agentes veterinarios, por ejemplo, como compuestos activos veterinarios, por ejemplo, en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo, bacterianas, en animales, tales como aves de corral, cerdos y terneros; por ejemplo, y para diluir fluidos para inseminación artificial y para técnicas de desinfección de huevos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso como un agente veterinario.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición veterinaria que es útil como agente veterinario, por ejemplo, en la profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo, bacterianas, en animales.

La presente invención también proporciona un método veterinario para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo, bacterianas, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, en forma de una composición veterinaria.

Para uso de los compuestos activos de la presente invención como agente veterinario, por supuesto, la dosificación variará dependiendo del tamaño y de la edad del animal y del efecto deseado; por ejemplo, para el tratamiento profiláctico se administrarían dosis relativamente bajas durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, de 1 a 3 semanas. Las dosis preferidas en el agua de bebida son de 0,0125 a 0,05 en peso por volumen, particularmente de 0,0125 a 0,025; y en piensos de 20 a 400 g/tonelada métrica, preferiblemente de 20 a 200 g/tonelada métrica.

Es preferible administrar los compuestos activos de la presente invención como agente veterinario a las gallinas en el agua de bebida, a los cerdos en el pienso y a los terneros por vía oral o parenteral, por ejemplo, en forma de preparaciones orales o parenterales.

En los siguientes ejemplos que ilustran la invención, las temperaturas están en grados centígrados y están sin corregir.

Se usan las siguientes abreviaturas:

BOC: terc.butoxicarbonilo

TFA: ácido trifluoroacético

DCC: diciclohexilcarbodiimida

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La numeración de los ciclos de mutilina mencionada en los ejemplos se proporciona en la siguiente fórmula:

12

Ejemplos Ejemplo 1 14-O-[(N-3-(Metil-2-amino-butiril-piperidin-3-il)sulfanil)acetil]mutilina A) 14-O-[(Carbamidoilsulfanil)acetil]mutilina-tosilato

Una solución de 15,2 g de tiourea y 106,4 g de pleuromutilina-22-O-tosilato en 250 ml de acetona se calienta a reflujo, el disolvente se retira a presión reducida y se añaden 10 ml de hexano. Se forma un precipitado, se retira por filtración y se seca.

Se obtiene 14-O-[(carbamidoilsulfanil)acetil]mutilina-tosilato.

B) 14-Mercapto-acetil-mutilina

Una solución de 4,7 g de pirosulfito sódico (Na_{2}S_{2}O_{5}) en 25 ml de H_{2}O se añade a una solución de 12,2 g de 14-O-[(carbamidoilsulfanil)acetil]mutilina-tosilato en una mezcla de 20 ml de etanol y 25 ml de H_{2}O (calentada a aprox. 90º). Se añaden 100 ml de CCl_{4} a la mezcla de reacción obtenida y la mezcla se calienta a reflujo. El sistema de dos fases obtenido se separa, la fase orgánica se seca y el disolvente se retira por evaporación.

Se obtiene 14-mercapto-acetil-mutilina.

C) N-BOC-3(R)-Hidroxi-piperidina

Una suspensión de 3,48 g de 3-(R)-hidroxipiperidina, 8,72 g de dicarbonato de di-terc-butilo y 4,0 g de N-metilmorfolina en 70 ml de dioxano se agita a temperatura ambiente. El disolvente de la mezcla obtenida se retira por evaporación y el residuo de la evaporación se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se extrae con HCl 1 N. La fase orgánica se seca y el disolvente se retira por evaporación.

Se obtienen 5,08 g de N-BOC-3(R)-hidroxi-piperidina que pueden usarse sin purificación adicional para la siguiente reacción.

D) N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-piperidina

Una solución de 5,08 g de N-BOC-3(R)-hidroxi-piperidina y 8,7 g de anhídrido del ácido metanosulfónico en 100 ml de piridina se agita a temperatura ambiente. La piridina se retira por destilación a alto vacío y el residuo obtenido de la destilación se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, que se extrae con HCl 1 N. La fase orgánica se seca y el disolvente se retira por evaporación al vacío. El residuo se purifica por cromatografía.

Se obtienen 3,8 g de N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-piperidina.

^{1}H RMN (CDCl_{3}): 4,7 (m, 1H, CHOSO_{2}CH_{3}), 3,2-3,6 (m, 4H, CHN), 3,0 (s, 3H, CH_{3}SO_{2}), 1,4 (m, 9H, terc-butilo).

E) 14-O-[(N-BOC-Piperidin-3(S)-il)-sulfanilacetil]-mutilina

Una solución de 1,97 g de 22-mercapto-acetil-pleuromutilina, 1,39 g de N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-piperidina y 0,12 g de sodio en 50 ml de EtOH se calienta a 90º. El disolvente de la mezcla obtenida se retira por evaporación a sequedad al vacío y el residuo se somete a cromatografía. Se obtienen 2,5 g de 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(S)-il)-sulfanilacetil]-mutilina.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,45, 5,35, 5,2 (3xm, H_{19}, H_{20}, H_{21}), 5,74 (d, 1H, 5,2 Hz, H_{14}), 3,35 (d, 1H, H_{11}, J = 5,2 Hz), sistema AB: 3,12, 3,18 (J = 14,7 Hz, H_{22}), 3,2, 2,95, 2,65, 2,6 (4xm, CH_{2}NCH_{2}), 2,85 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH_{3})_{15}, (CH_{3})_{18}), 0,75, 0,88 (2xd, (CH_{3})_{16}, (CF_{3})_{17}, J = 5,4 Hz).

F) 14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-piperidin-3(S)-il)-sulfanil) acetil]mutilina en forma de un clorhidrato

Una solución de 280 mg de 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(S)-il)-sulfanilacetil]-mutilina en 20 ml de cloruro de metileno y 1 ml de TFA se agita a temperatura ambiente durante aprox. 30 minutos y el disolvente de la mezcla obtenida se retira por evaporación a sequedad. Al residuo obtenido de la evaporación, disuelto en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añaden 55 mg de N-metil morfolina, 110 mg de N-BOC-(R)-valina y 105 mg de DCC. La mezcla obtenida se agita y la diciclohexilurea precipitada se retira por filtración. El disolvente obtenido del filtrado se retira por evaporación y el residuo de la evaporación se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-[(N-3-metil-2(R)-(N-BOC-amino)-butiril)-piperidin-3(S)-il)sulfanil)acetil] mutilina y se trata con TFA. El disolvente de la mezcla obtenida se retira por evaporación y el residuo de la evaporación se trata con HCl etéreo. Se obtiene 14-O-[(N-(3-Metil-2(R)-amino-butiril)-piperidin-3(S)-il)-sulfanil)acetil] mutilina en forma de un clorhidrato amorfo sólido. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 330K): 6,45, 5,35, 5,2 (3xm, H_{19}, H_{20}, H_{21}), 5,74 (d, 1H, 5,2 Hz, H_{14}), 5,45 (d, 1H, NH, J = 7,8 Hz), 4,1 (m, 1H, NHCHCO), 3,35 (d, 1H, H_{11}, J = 5,2 Hz), sistema AB: 3,12, 3,18 (J = 14,7 Hz, H22), 3,2, 2,95, 2,65, 2,6 (4xm, CH_{2}NCH_{2}), 2,8 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH_{3})_{15}, (CH_{3})_{18}), 0,75, 0,88 (2xd, (CH_{3})_{16}, (CH_{3})_{17}, J = 5,4 Hz), 0,78, 0,84 (2xd, (CH_{3})_{2}CH, J = 6,8 Hz).

Ejemplo 2 14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril-piperidin-4-il)sulfanil)acetil]mutilina

De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, pero usando los materiales de partida apropiados (por ejemplo, 4-hidroximetil-piperidina en lugar de 3-hidroximetil-piperidina), se obtiene la 4-O-[(N-(3-metil-2(R)-amino-butiril-piperidin-4-il)sulfanil)acetil]mutilina en forma de un clorhidrato.

^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 8,1 (1a, 3H, NH3+), 6,2-6,4 (m, 1H, H19), 5,55 (d, 1H, H14), 5,1-5,2 (m, 2H, H20), 4,25 (m, 1H, NCHCO), 4,1, 4,25 (m, 1H, NCH), 3,8-3,95 (m, 1H, NCH), 3,4 (d, 1H, H11), 3,0-3,2 (m, 2H, NCH), 2,8-2,95 (m, 1H, sCH), 2,4 (m, 1H, H4), 3,25-3,4 (m, 2H, SCH_{2}CO), 1,08, 1,39 (2xs, (CH_{3})_{15}, (CH_{3})_{18}), 0,93, 0,98 (2xd, 6H,
(CH_{3})_{2}CH), 0,65, 0,85 (2xd, 6H, (CH_{3})_{16}, (CH_{3})_{17}).

Ejemplo 3 14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-piperidin-3-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina A) N-BOC-3(R)-Hidroximetil-piperidina

Una suspensión de 3,48 g de 3-(R)-hidroximetil-piperidina, 8,72 g de dicarbonato de di-terc-butilo y 4,0 g de N-metil-morfolina en 70 ml de dioxano se agita durante aprox. 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente de la mezcla se retira por evaporación y el residuo de la evaporación se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se extrae con HCl 1 N. La fase orgánica se seca y el disolvente se retira por evaporación. Se obtienen 5,08 g de N-BOC-3(R)-hidroximetil-piperidina que pueden usarse para la siguiente reacción sin purificación adicional.

B) N-BOC-3(R)-Metilsulfonilmetil-piperidina

Una solución de 5,08 g de N-BOC-3(R)-hidroximetil-piperidina y 8,7 g de anhídrido del ácido metanosulfónico en 100 ml de piridina se agita a temperatura ambiente durante 22 horas. El disolvente obtenido de la mezcla se retira por evaporación (alto vacío) y el residuo obtenido de la evaporación se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica obtenida se extrae con HCl 1 N y el disolvente se retira por evaporación. El residuo de la evaporación se somete a cromatografía. Se obtienen 3,8 g de N-BOC-3(R)-metilsulfoniloximetil-piperidina.

C) 14-O-[(N-BOC-Piperidin-3(S)-il)metilsulfanilacetil]-mutilina

Una solución de 1,97 g de 22-mercapto-pleuromutilina, 1,39 g de N-BOC-3(R)-metilsulfoniloximetil-piperidina y 0,12 g de sodio en 50 ml de EtOH se calienta a aprox. 90º. El disolvente de la mezcla obtenida se retira por evaporación y el residuo de la evaporación se somete a cromatografía. Se obtienen 2,5 g de 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(S)-il)-metilsulfanilacetil]-mutilina.

D) 14-O-[(N-(3-Metil-2(S)-amino-butiril)piperidina-3-(S)-il)-metilsulfanilacetil]-mutilina en forma de un clorhidrato

Una solución de 280 mg de 14-O-[(N-BOC-piperidin-3(S)-il)-metilsulfanilacetil]-mutilina en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 1 ml de TFA se agita a temperatura ambiente durante aprox. 30 minutos y el disolvente obtenido de la mezcla se retira por evaporación. El residuo obtenido de la evaporación se disuelve en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y a la suspensión obtenida se le añaden 55 mg de N-metilmorfolina, 110 mg de N-BOC-(S)-valina y 105 mg de DCC y la mezcla obtenida se agita.

Se retira por filtración un sólido obtenido de la mezcla (diciclohexilurea precipitada) y el filtrado obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene 14-O-[(N-BOC-3-(metil-2(S)-aminobutiril)-piperidina-3(S)-il) -metilsulfanilacetil]-mutilina que se trata con TFA y HCl etéreo. Se obtiene 14-O-[(N-(3-metil-2(S)-amino-butiril)-piperidina-3(S)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina en forma de un clorhidrato.

^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 6,1-6,2 (m, 1H, H19), 5,58 (d, 1H, H14), 5,5-5,12 (m, 2H, H20), 4,2 (m, 2H, NCHCO, NCH), 3,75 (m, 1H, NCH), 3,42 (d, 1H, H11), 3,28-3,35 (m, 2H, SCH_{2}CO), 3,1 (m, 2H, SCH_{2}), 1,08, 1,36 (2xs, 6H(CH_{3})_{15}, (CH_{3})_{18}), 0,95, 0,98 (2xd, 6H, (CH_{3})_{2}CH), 0,65, 0,83 (2xd, 6H(CH_{6})_{16}, (CH_{3})_{17}).

Ejemplo 4 14-O-[(N-(3-metil-2-amino-butiril)-pirrolidina-2-il)-metilsulfanilacetil]-mutilina

De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 3, pero usando los materiales de partida apropiados (por ejemplo, 2-(S)-hidroximetil-pirrolidina en lugar de 3-(R)-hidroximetil-piperidina y N-BOC-(R)-valina en lugar de N-BOC-(S)-valina); se obtiene la 14-O-[(N-(3-metil-2(R)-aminobutiril)-pirrolidina-2(R)-il)-metilsulfanilacetil] -mutilina en forma de un clorhidrato.

^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): rotámero, 8,1 (a, 3H, NH_{3}), 6,1-6,2 (m, 1H, H19), 5,52 (d, 1H, H14), 5,5.5,12 (m, 2H, H20), 4,15 (m, 1H, NHHCO), 3,9 (m, 1H, NCH), 3,6 (m, 1H, NCH), 3,42 (d, 1H, H11), 3,28-3,35 (m, 2H, SCH_{2}CO), 2,68, 2,85 (2xdd, 2H, CHCH_{2}S), 1,08, 1,36 (2xs, 6H, (CH_{3})_{15}, (CH_{3})18), 0,95, 0,98 (2xd, 6H (CH_{3})_{2}CH), 0,65, 0,83 (2xd, 6H (CH_{3})_{16}, (CH_{3})_{17}).

Ejemplo 5 14-O-[(N-(3-Metil-2-amino-butiril)-pirrolidin-3-il)-sulfanilacetil]mutilina

De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, pero usando los materiales de partida apropiados, por ejemplo, N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-pirrolidina en lugar de N-BOC-3(R)-metilsulfoniloxi-piperidina, se obtiene la 14-O-[(N-(3-metil-2-(R)-amino-butiril)-pirrolidina-3-il)-sulfanilacetil]mutilina en forma de un clorhidrato.

^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 330K): 6,45, 5,35, 5,2 (3xm, H_{19}, H_{20}, H_{21}), 5,64 (d, 1H, 5,2 Hz, H_{14}), 6,3 (a, 1H, NH), 3,95 (m, 1H, NH-CHCO), 3,35 (d, 1H, H_{11}, J = 5,2 Hz), sistema AB: 3,0, 3,1 (J = 7,4 Hz, H_{22}), 3,2, 2,95, 2,65, 2,6 (4xm, CH_{2}NCH_{2}), 2,8 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH_{3})_{15}, (CH_{3})_{18}), 0,75, 0,88 (2xd, (CH_{3})_{16}, (CH_{3})_{17}, J = 5,4 Hz), 0,86, 0,84 (2xd, (CH_{3})_{2}CH, J = 6,8 Hz).

Ejemplo 6 14-O-[(N-histidinil-pirrolidin-3-il)sulfanilacetil]mutilina

De acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, pero usando los materiales de partida apropiados, por ejemplo, N,N'-BOC-(R)-histidina en lugar de N-BOC-(R)-valina, se obtiene la 4-O-[(N-(R)-histidinil-pirrolidin-3-il)-sulfanilacetil]mutilina en forma de un clorhidrato.

^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 330K): 7,45, 7,63 (2xs, histidina), 6,25, 5,1, 5,2 (3xm, H_{19}, H_{20}, H_{21}), 5,59 (d, 1H, 5,2 Hz, H_{14}), 5,45 (d, 1H, NH, J = 7,8 Hz), 4,5 (d, 1H, NHCHCO, J = 4,5 Hz), 3,6, 3,4 (2xm, 2H, NCH_{2}CH_{2}), 3,35 (d, 1H, H_{11}, J = 5,2 Hz), 3,4 (m, 2H, HisCH_{2}), sistema ABx: 3,12, 3,68 (J = 14,1 Hz, 6,5 Hz, NCH_{2}CHS), 3,2, 2,95, 2,65, 2,6 (4xm, CH_{2}NCH_{2}), 2,7 (m, 1H, SCH), 1,18, 1,45 (2xs, (CH_{3})_{15}, (CH_{3})_{18}), 0,75, 0,88 (2xd, (CH_{3})_{16}, (CH_{3})_{17}, J = 5,4 Hz).

Claims

1. Un compuesto de fórmula

13

en la que

R_{1} es un grupo de fórmula

-

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X}}

-R_{9}

R_{3} y R'_{3} son hidrógeno, deuterio o halógeno,

R_{4} es hidrógeno o alquilo,

R_{5} es hidrógeno o alquilo,

R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno o deuterio;

R_{10} es hidrógeno o alquilo,

R'_{10} es alquilo,

X es azufre, oxígeno, NR_{10}, o N^{+}(R'_{10})_{2},

Y es azufre u oxígeno, y

m es 0, 1 ó 2;

con la condición de que, cuando R y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidinilo, m es 0, Y es S e Y está unido en la posición 3 de dicho anillo de piperidina, ese grupo de fórmula I que está unido al anillo de piperidina mediante el resto Y está en la configuración (S) o en la configuración (R), preferiblemente en la configuración (S).

2. Un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, en la que R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno;

R_{1} es un grupo de fórmula

-

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{X}}

-R_{9}

R y R_{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman piperidina o pirrolidina;

R_{9} es alquilo;

X es oxígeno;

Y es azufre; y m es 0 ó 1;

3. Un compuesto de fórmula

14

en la que R_{3p}, R'_{3p}, R_{6p}, R_{7p} y R_{8p} son el número de índice correspondiente, como se ha definido en la reivindicación 1 para R_{3}, R'_{3}, R_{6}, R_{7} y R_{8}; y R_{5p} es hidrógeno o uno o más sustituyentes, preferiblemente hidrógeno; y si el grupo unido al anillo de piperidina mediante el átomo de azufre está en la posición 3 de dicho anillo de piperidina y R_{5p} es hidrógeno, entonces el grupo unido al átomo de azufre está en la configuración (S) o en la configuración (R).

4. Un compuesto de fórmula

15

en la que R_{3q}, R'_{3q}, R_{6q}, R_{7q} y R_{8q} son los números de índice correspondientes, como se han definido en la reivindicación 1 para R_{3}, R'_{3}, R_{6}, R_{7} y R_{8}; R_{5q} es hidrógeno o uno o más sustituyentes, preferiblemente hidrógeno; y R_{q} es esa parte de un aminoácido que queda si el grupo carboxílico se retira por división.

5. Un compuesto de fórmula

16

en la que

R_{3r}, R'_{3r}, R_{6r}, R_{7r} y R_{8r} son números de índice correspondientes, como se han definido en la reivindicación 1 para R_{3}, R'_{3}, R_{6}, R_{7} y R_{8};

R_{5r} es hidrógeno o uno o más sustituyentes; y

R_{1r} es esa parte de un aminoácido que queda si el grupo carboxílico se retira por división.

6. Un compuesto de fórmula

17

en la que

R_{3s}, R'_{3s}, R_{6s}, R_{7s} y R_{8s} son números de índice correspondientes, como se han definido en la reivindicación 1 para R_{3}, R'_{3}, R_{6}, R_{7} y R_{8};

R_{5s} es hidrógeno o uno o más sustituyentes; y

R_{1s} es esa parte de un aminoácido que queda si el grupo carboxílico se retira por división.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de una sal, o en forma de una sal y en forma de un solvato, o en forma de un solvato.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un agente farmacéutico.

9. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para uso en un método para la profilaxis y tratamiento de enfermedades microbianas, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un agente veterinario.