ES2220932T3 - Derivados de estra-1,3,5(10) - trieno, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. - Google Patents
Derivados de estra-1,3,5(10) - trieno, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE NUEVOS AMIDOSULFAMATOS DEL ESTRA1,3,5(10)-TRIENO, QUE LLEVAN EN LA POSICION 3 UN GRUPO -OSO{SUB,2}-R, SIENDO R UN GRUPO -NR{SUP,1}R{SUP,2}, EN DONDE R{SUP,1} Y R{SUP,2} SON, INDEPENDIENTEMENTE UNO DE OTRO, UN ATOMO DE HIDROGENO, UN RADICAL ALQUILO CON 1-5 ATOMOS DE C, O JUNTO CON EL ATOMO DE N SON UN RADICAL DE POLIMETILEN-IMINO CON 4 A 6 ATOMOS DE C O UN RADICAL MORFOLINO. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION ESTAN INDICADOS PARA LA CONTRACEPCION HORMONAL Y EN LA TERAPIA CLIMATERICA DE SUSTITUCION HORMONAL (HRT), ASI COMO EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS PATOLOGICOS GINECOLOGICOS Y ANDROLOGICOS. LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION MUESTRAN UNA BAJA ESTROGENICIDAD HEPATICA. ADENAS SE DESCRIBEN PROCEDIMIENTOS PARA LA OBTENCION DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION, Y LA OBTENCION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
Description
Derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno,
procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos.
El presente invento se refiere a nuevos
amidosulfamatos de
estra-1,3,5(10)-trieno.
Los agentes estrógenos desempeñan un cometido
esencial en la contracepción hormonal y en la terapia por
sustitución de hormonas (designada abreviadamente como HRT, de
Hormone - Replacement - Therapie) climatérica, así como en el caso
del tratamiento de cuadros morbosos ginecológicos (p.ej. de un
carcinoma de mama) y andrológicos (p.ej. de un carcinoma de
próstata).
En la HRT y para la contracepción, los agentes
estrógenos se emplean muy predominantemente en combinación con un
agente gestágeno, p.ej. levonorgestrel, desogestrel, gestoden,
drospirenona, noretisterona, acetato de ciproterona, acetato de
clormadinona y dienogest.
En el caso de la contracepción, los agentes
estrógenos se necesitan para reprimir con seguridad la maduración de
los folículos y la ovulación. Por otro lado, ellos sustituyen
entonces a la secreción ovarial endógena de estradiol, ampliamente
reprimida. Esta sustitución es esencial para la conservación de un
ciclo de menstruación artificial y otras funciones de los órganos
sexuales, que no se consiguen satisfactoriamente con un agente
gestágeno a solas.
Junto a esto, los agentes estrógenos endógenos
tienen importantes funciones nerviosas centrales y metabólicas en un
organismo femenino.
Unos niveles normales de agentes estrógenos
contribuyen decisivamente al bienestar (L. Zichella; Clinical
Management of the Menopausal Woman [Gestión clínica de una mujer
menopáusica]; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suplemento
1 (1993), 15-22). Su presencia se opone a la génesis
de enfermedades del corazón y de la circulación
(cardiocirculatorias) a través de diferentes mecanismos, a saber
mediante la producción de "favorables" modelos de lipoproteínas
en la sangre (G. Samsioe; Hormone Replacement Therapy and
Cardiovascular Disease [Terapia por sustitución de hormonas y
enfermedad cardiovascular]; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies,
38, Suplemento 1 (1993), 23-29), inhibición de la
deposición de lípidos en la pared vascular (T. B. Clarkson;
Experimental Effects of Progesterone versus Progestins on Arterial
Wall [Efectos experimentales de la progesterona frente a las
progestinas sobre la pared arterial]; Gynecol. Endocrinol., 6:
Suplemento 1 (1992), 15), disminución de la presión sanguínea
mediante influencia favorable sobre la tonicidad vascular (R. A.
Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease [Agente estrógeno y
enfermedad cardiovascular]; Ann. New York Acad, Sciences, 592
(1990), 286-294), reducción de la resistencia a la
perfusión en importantes regiones vasculares, amortiguación de
excitaciones contráctiles en el músculo vascular (C. Jiang y
colaboradores; Acute effect of 17\beta-estradiol
on rabbit coronary artery contractile responses to
endothelin-1 [Efecto agudo del
17\beta-estradiol sobre las respuestas
contráctiles de la arteria coronaria de un conejo a la
endotelina-1]; Am. J. Physiol. 263 (1992),
H271-H275). Bajo la acción de agentes estrógenos,
las paredes internas vasculares ponen en libertad factores
(prostaciclina), que actúan oponiéndose a la génesis de coágulos de
sangre.
Los agentes estrógenos son además indispensables
en una mujer para la conservación de la estructura ósea. Su pérdida
puede ocasionar el desarrollo de una descomposición ósea
(osteoporosis) (C. Christiansen; Prevention and Treatment of
Osteoporosis with Hormone Replacement Therapy [Prevención y
tratamiento de la osteoporosis con una terapia por sustitución de
hormonas; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suplemento 1
(1993), 45-54). Los efectos "nerviosos
centrales" y "metabólicos" de los agentes estrógenos
constituyen un punto de vista esencial de la HRT.
En todos los aspectos positivos de la terapia con
agentes estrógenos hay problemas sin resolver, que restringen la
aplicación terapéutica de los agentes estrógenos o implican acciones
indeseadas.
Los agentes estrógenos naturales (estradiol,
estrona, sulfato de estrona, ésteres de estradiol, estriol) se hacen
biodisponibles solamente en una pequeñísima parte en el caso de una
administración por vía oral (K. B. Lokind y colaboradores; Oral
bioavailability of 17\beta-estradiol and various
ester prodrugs in the rat [Biodisponibilidad oral del
17\beta-estradiol y diversos profármacos ésteres
en una rata]; Int. J. Pharmaceutics, 76 (1991),
177-182). Esta proporción es individualmente tan
variable, que no son posibles recomendaciones generales acerca de
las dosis. Una utilización de agentes estrógenos naturales
(estradiol) para una contracepción hormonal fue valorada
negativamente a causa de estos hechos farmacocinéticos (W. Kuhnz y
colaboradores; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total
Estrone, in Young Women Following Single Intravenous and Oral
Administration of 17\beta-Estradiol
[Farmacocinética de estradiol y estronas libres y totales en mujeres
jóvenes a continuación de una única administración intravenosa y
oral de 17\beta-estradiol;
Arzneimittel-Forschung / Drug Res. [Investigación
sobre medicamentos], 43(II), 9, (1993),
966-973). Plantea problemas también la rápida
eliminación de las sustancias desde la sangre. La sustitución con
agentes estrógenos en la HRT se debe de adaptar individualmente con
mucha frecuencia. El desarrollo de profármacos del estradiol, con la
meta de mejorar la biodisponibilidad oral, condujo a resultados
negativos (K. B. Lokind y colaboradores; véase más arriba).
Los agentes estrógenos sintéticos presentan
igualmente considerables desventajas. El más importante esteroide
estrógeno modificado sintéticamente es el
etinil-estradiol (EE). Este agente estrógeno es
dominante en la contracepción hormonal oral. Junto al EE, se emplea
en unos pocos casos el mestranol, que es un "profármaco" y es
metabolizado en el organismo para formar el EE (J. W. Goldzieher;
Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl
estrogens and their clinical implications [Aspectos seleccionados de
la farmacocinética y del metabolismo de etinil estrógenos y sus
implicaciones clínicas]; Am. J. Obstet. Gynecol., 163 (1990),
318-322). El EE está mucho mejor biodisponible en el
caso de una aplicación por vía oral (a un ser humano) que los
agentes estrógenos naturales antes mencionados, pero, no obstante,
la biodisponibilidad oral varía individualmente de forma
extraordinariamente grande. Goldzieher hizo resaltar desde puntos de
vista farmacodinámicos la importancia negativa de la variación del
área bajo la curva (AUC, de area under the curve), del período de
tiempo de semidescomposición y del período de tiempo que transcurre
hasta obtener los niveles máximos en sangre. La más alta AUC,
encontrada en este estudio de 0-24 horas después de
la aplicación, era de 2121 pg x h / ml. La más baja AUC era de 284
pg x h / ml. Una similar amplitud de dispersión de la AUC por un
factor de 6 a 7 se describe también en el trabajo de Hümpel y
colaboradores (M. Hümpel y colaboradores; Comparison of Serum
Ethinyl Estradiol,
Sex-Hormone-Binding Globulin,
Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in
Women Using Two Low-Dose Combined Oral
Contraceptives [Comparación de los niveles en suero de etinil
estradiol, de globulina que fija hormonas sexuales, de globulina que
fija corticoides y de cortisol en mujeres que usan dos agentes
anticonceptivos orales combinados en baja dosis]; Horm. Res., 33
(1990), 35-39).
En el caso de una administración por vía oral,
las sustancias activas, después de una resorción, llegan al
organismo desde el lumen intestinal a través del hígado. Para
sustancias activas estrógenas, este hecho presenta una importancia
especial, puesto que el hígado es un órgano efector para estrógenos
y su administración por vía oral conduce a fuertes efectos
estrógenos en el hígado. A las actividades de secreción, que son
reguladas por agentes estrógenos en el hígado humano, pertenecen,
entre otras, las síntesis de las proteínas transportadoras CBG,
SHBG, TBG, el angiotensinógeno, diferentes factores, que desempeñan
un importante contenido en la fisiología de la coagulación de la
sangre, y lipoproteínas.
Si se aportan estrógenos naturales al organismo
femenino mediando evitación del paso por el hígado, p.ej. mediante
aplicación por vía transdérmica, entonces las mencionadas funciones
hepáticas permanecen prácticamente inalteradas (U.
Larsson-Cohn y colaboradores; Some biochemical
consequences of post-menopausal hormone replacement
treatment [Algunas consecuencias bioquímicas de un tratamiento de
sustitución con hormonas posterior a la menopausia] en: The
Controversial Climacteric [El controvertido período climatérico],
coordinador de edición P. A. van Keep y colaboradores; MTP Press
Ltd. (1982)). Unas dosis terapéuticamente equivalentes de agentes
estrógenos naturales conducen, en el caso de una aplicación por vía
oral, a manifiestas reacciones de los parámetros hepáticos: aumento
de SHBG, CBG, angiotensinógeno, HDL (lipoproteínas de alta densidad)
(J. C. Stevenson y colaboradores; Oral Versus Transdermal Hormone
Replacement Therapy [Terapia por sustitución de hormonas por vía
oral frente a la vía transdérmica; Int. J. of Fertil. and Menop.
Studies, 38, Suplemento 1 (1993), 30-35). Están
manifiestamente más fuertemente pronunciados los correspondientes
efectos estrógenos hepáticos en el caso de mezclas de agentes
estrógenos equinos (los denominados agentes estrógenos conjugados)
(C. A. Mashchak y colaboradores; Comparison of Pharmacodynamic
properties of various estrogen formulations [Comparación de las
propiedades farmacodinámicas de diversas formulaciones estrógenas]:
Am. J. Obstet. Gynecol., 144 (1982) 511-518). Una
estrogenicidad hepática todavía más fuerte la poseen el
etinil-estradiol y el DES
(dietil-estilbestrol). Referido a las propiedades
anti-gonadotropas, el EE es activo como estrógeno en
el hígado de una manera 8-10 veces más fuerte que la
de agentes estrógenos naturales administrados por vía oral. Se
presenta por lo tanto una disociación muy desfavorable de
propiedades (B. von Schoultz y colaboradores; Estrogen Therapy and
Liver Function - Metabolic Effects of Oral and Parenteral
Administration [Terapia con agentes estrógenos y función hepática -
efectos metabólicos de la administración oral y la parenteral]; The
Prostate, 14 (1989), 389-395).
La siguiente observación muestra que no se pueden
evitar indeseados efectos estrógenos hepáticos mediante una
reducción de la dosis de EE en agentes anticonceptivos. La reducción
desde 30 \mug hasta 20 \mug de EE, en cada caso en combinación
con 150 \mug del mismo agente gestágeno, no proporcionó después de
3 meses ninguna reducción del nivel considerablemente aumentado de
angiotensina y en cualquier caso valores reducidos de un modo
marginal después de 6 meses (A. Basdevant y colaboradores;
Hemostatic and metabolic effects of lowering the
ethinyl-estradiol dose from 30 mcg to 20 mcg in oral
contraceptives containing desogestrel [Efectos hemostáticos y
metabólicos del hecho de disminuir desde 30 mcg a 20 mcg la dosis de
etinil-estradiol en agentes anticonceptivos orales
que contienen desogestrel]; Contraception, 48 (1993),
193-204).
En el caso de la terapia con agentes estrógenos,
con agentes estrógenos dosificados en alto grado en varones, que han
enfermado de un carcinoma de próstata, las complicaciones
tromboembólicas con desenlace mortal constituyen una complicación
conocida (B. von Schoultz y colaboradores, véase más arriba).
En una forma más debilitada, el potencial de
efectos colaterales del EE en el hígado determina la estrategia de
la contracepción hormonal por vía oral.
En lo que se refiere a los deseados efectos
anticonceptivos así como a la conservación del acontecer mensual de
la menstruación, por una parte, y a la consideración de un
considerable potencial de efectos colaterales, por otra parte, la
difícil regulabilidad de los deseados niveles en sangre del EE
constituye un gran problema en el sentido de un desplazamiento de
las crestas. Posiblemente, un porcentaje considerable de mujeres no
pueden utilizar anticonceptivos orales, puesto que sobrepasan el
límite de aceptación o bien las anomalías de hemorragias o los
efectos colaterales debidos a los agentes estrógenos.
Bajo un tratamiento con agentes anticonceptivos
hormonales aumenta manifiestamente el riesgo de padecer determinadas
enfermedades cardiovasculares y de morir (V. Wynn; Oral
contraceptives and coronary disease [Anticonceptivos orales y
enfermedad coronaria]; J. Reprod. Med., 36, suplemento 3, (1991),
219-225). Puesto que los correspondientes riesgos
son dependientes de la edad (J. I. Mann; Oral contraceptives and
myocardial infarction in young women [Anticonceptivos orales e
infarto de miocardio en mujeres jóvenes] Pharmacol. steroid.
Contracept. Drugs, coordinadores de edición S. Garrattini y H. W.
Berendes, Raven Press, Nueva York, (1977), 289-296),
diferentes autoridades sanitarias han advertido contra el empleo de
agentes anticonceptivos hormonales en mujeres, que tienen una edad
de más de 35 años. Existen evidentes riesgos cardiovasculares en el
caso de fumadoras con una edad por encima de los 35 años, que
utilizan agentes anticonceptivos hormonales (F. A. Leidenberger;
Klinische Endokrinologie für Frauenärtzte [Endocrinología clínica
para ginecólogos] 382-383; J. I. Mann, véase más
arriba). En comparación con poblaciones testigos, el riesgo de
enfermedades circulatorias mortales se aumenta en el factor de 5 -
6 en el caso de usuarias de agentes anticonceptivos orales (F. A.
Leidenberger, véase más arriba). Estos datos demuestran que en el
caso de considerables subconjuntos de mujeres sexualmente maduras,
los habituales agentes anticonceptivos hormonales no se pueden
utilizar, o solamente se pueden utilizar con un riesgo
insosteniblemente alto.
De acuerdo con el estado de la ciencia, la
problemática expuesta de la parte estrógena en agentes
anticonceptivos hormonales no ha de asociarse a la parte gestágena
(Skouby y colaboradores; J. Obstet. Gynecol.; (1990),
1535-1537). Un "congreso de consenso" llegó a
la constatación de que el riesgo de infartos de miocardio mortales
existe de manera independiente de la duración de la utilización.
Esta constatación demuestra, que la formación de coágulos,
conducente a la muerte, no se efectúa por ejemplo mediante lesiones
crónicas de las paredes arteriales en el corazón
(arterioesclerosis), sino por influencias agudas sobre funciones de
hemostasis en el hígado (R. A. Lobo, véase más arriba). La reducción
de efectos estrógenos en el hígado parece por lo tanto ser apropiada
para eliminar los riesgos expuestos de la contracepción hormonal y
las restricciones reseñadas a la utilización. Para los agentes
estrógenos naturales, es decir agentes estrógenos con una
estrogenicidad hepática menor en comparación con la del EE, se
excluyen expresamente los riesgos descritos para el EE (R. A. Lobo,
véase más arriba).
La HRT con hormonas naturales exige con la actual
tecnología, por regla general, adaptaciones individuales de las
dosis. Los correspondientes tratamientos están acompañados con
grandes inseguridades e implican concretamente el peligro de
dosificaciones en exceso y en defecto.
Los documentos de patentes francesa
FR-2.133.484, británica
GB-1.317.373, de la República Democrática Alemana
DD-114.806, de la República Federal Alemana
DE-1.949.095, DD-201.143,
DD-207.447, alemana DB-1.398.026 y
FR-2.429.797 así como las citas de Schwarz y
colaboradores, Pharmazie 30, (1975) 17-21, de
Stölzner y colaboradores, Pharmazie 30, (1975) 52-53
y Schwarz y colaboradores Z. Chem. (1970) 229-300,
describen derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno, que
junto al grupo OH situado en posición 3 llevan un grupo de
amidosulfonato sustituido en N.
Los documentos de solicitudes de patente
internacional WO-94/01450 y de patente europea
EP-0.430.386 describen
16-hidroxi-estratrienos puenteados
en 14,17. Por lo tanto no se han divulgado compuestos algunos, que
lleven grupos de amidosulfonato en la posición 3.
Howarth y colaboradores describen en J. Med.
Chem. (1994) 37, 219-221, sulfamatos de estronas y
su potencial terapéutico para la inhibición de sulfatasas de
esteroides.
Kalvoda y colaboradores, Helvetica Chimica Acta
(1967) 50, 281-288, Uberoi y colaboradores, Steroids
(1985) 45, 325-340, Peters y colaboradores, J. Med.
Chem. (1989) 32, 1642-1652, Bhavnani y
colaboradores, Steroids (1991), 201-210 y Chemical
Abstracts tomo 91, página 97 Nº 204845 t (1979), derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno, que
junto al grupo OH situado en posición 3 llevan una sustitución de
éter. Para estos compuestos se describen efectos farmacológicos.
El presente invento se basa en la misión de
proporcionar derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno, que
presenten una buena relación de efecto estrógeno a efecto
hepático.
Conforme al invento, el problema planteado por
esta misión se resuelve mediante el hecho de que se ponen a
disposición derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I,
en la
que
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo con 1-5 átomos de C,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, un grupo hidroxi esterificado, un grupo
halógeno-alquilo con 1-5 átomos de C
o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de C,
R^{5} y R^{6} significan en cada caso un
átomo de hidrógeno o en común un grupo de metileno,
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente uno
de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,
pudiendo este grupo hidroxi estar esterificado o eterificado,
y el anillo B contiene eventualmente uno o dos
dobles enlaces,
o eventualmente
R^{8} representa un radical alquinilo con hasta
5 átomos de carbono,
o R^{8} y R^{9} representan en común un átomo
de oxígeno, o
R^{5} y R^{8} representan un grupo de
vinileno o etileno,
estando excluido el amidosulfonato de
17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo.
Los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento pueden contener eventualmente otros dobles
enlaces entre los átomos de C 9 y 11, 8 y 14, 14 y 15 y/o 15 y
16.
Los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento pueden llevar eventualmente grupos oxo junto a
los átomos de C 6, 7, 11, 15 y/o 16.
Los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento pueden llevar eventualmente otros grupos
hidroxi adicionales junto a los átomos de C 6, 7, 9 y/o 14, pudiendo
estos grupos hidroxi estar eventualmente esterificados o
eterificados.
La esterificación de los grupos hidroxi se
efectúa mediante usuales derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos
fisiológicamente compatibles. Éstos son, por ejemplo, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
cítrico, ácido salicílico, ácido valeriánico, ácido adípico y ácido
benzoico. Otros ácidos utilizables se describen por ejemplo en las
obras Fortschritte der Arzneimittelforschung [Progresos en la
Investigación de Fármacos], tomo 10, páginas
224-225, editorial Birkhauser, Basilea y Stuttgart,
1966, y Journal of Pharmaceutical Sciences [Revista de las Ciencias
Farmacéuticas], tomo 66, páginas 1-5 (1977).
La eterificación se efectúa mediante usuales
derivados de alcoholes alifáticos con hasta 6 átomos de C.
Son derivados de
3-amidosulfonato-estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento, de modo preferido
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-ilo,
amidosulfonato de
17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-1,3,5(10)-8-tetraen-3-ilo,
amidosulfonato de
11\beta-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3-ilo,
amidosulfonato de
17\alpha-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
16\alpha,17\beta-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
11\beta-clorometoxi-17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-14\alpha,17\alpha-vinilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
16\alpha,17\beta-dihidroxi-14\alpha,17\alpha-etilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
3-amidosulfonato-11-nitrato
de
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,11\beta-diilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-11\beta-metoxi-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-ilo.
Son especialmente preferidos, además, los
derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I, en los que R^{7} y R^{9} significan grupos
hidroxi.
Son especialmente preferidos los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I, en los que R^{5} y R^{6} representan en común
un grupo de metileno.
Es objeto del presente invento, además, un
procedimiento para la preparación de los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento, que se caracteriza porque, de una manera en sí
conocida, un derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general (I) con los significados antes indicados, con la
condición de que en la posición 3 ha de estar presente un grupo OH,
se hace reaccionar con un cloruro de amidosulfonilo
correspondientemente sin sustituir en N, mediando esterificación del
grupo 3-OH del derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno.
La reacción se efectúa usualmente en un sistema
de 2 fases en presencia de una sal cuaternaria de amonio como
catalizador para transferencia de fases. La reacción se efectúa a
unas temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y
100ºC. Como disolvente se utilizan usuales sistemas de 2 fases,
tales como los de cloroformo y agua, diclorometano y agua, tolueno y
agua, entre otros.
Otro objeto del presente invento lo constituyen
composiciones farmacéuticas, que como sustancia activa contienen
derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno de la
fórmula general I, conteniendo estas composiciones eventualmente
apropiadas sustancias coadyuvantes y de vehículo.
Las composiciones farmacéuticas conformes al
invento contienen eventualmente de modo adicional uno o varios de
los agentes gestágenos ya mencionados, tales como p.ej.
levonorgestrel, desogestrel, gestoden, drospirenona, noretisterona,
acetato de ciproterona, acetato de clormadinona y dienogest.
Además, las composiciones farmacéuticas conformes
al invento se presentan en forma de formulaciones de múltiples
etapas o combinadas.
La formulación combinada, destinada a la
contracepción, consta por ejemplo de una primera etapa, que
comprende una combinación de varios componentes, a saber de un
agente estrógeno biógeno, de un agente estrógeno sintético, de un
agente gestágeno y/o de un derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno
conforme al invento, así como eventualmente de una o varias etapas
adicionales, que constan de un placebo farmacéuticamente inocuo o de
un agente gestágeno biógeno o sintético, o de un agente estrógeno
biógeno o sintético, o de un derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno
conforme al invento, o de una combinación de varios componentes, a
saber de un agente estrógeno biógeno, de un agente estrógeno
sintético, de un agente gestágeno, de un derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno
conforme al invento, o de una combinación de agentes estrógenos
sintéticos, o de un derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno
conforme al invento y de un agente gestágeno.
El agente estrógeno biógeno tiene por ejemplo un
constituyente seleccionado entre el conjunto formado por estradiol,
estrona, estrano, estriol y otros agentes estrógenos biógenos, o por
lo menos un compuesto que desprende con rapidez después de la
ingestión uno de los constituyentes estrógenos antes
mencionados.
El agente estrógeno sintético tiene conforme al
invento por lo menos un constituyente seleccionado entre el conjunto
formado por etinil-estradiol, mestranol y otros
agentes estrógenos sintéticos, o por lo menos un compuesto que
desprende con rapidez después de la ingestión uno de los
constituyentes estrógenos antes mencionados.
El agente gestágeno tiene conforme al invento por
lo menos un constituyente seleccionado entre el conjunto formado por
levonorgestrel, desogestrel, progesterona, acetato de noretisterona,
acetato de clormadinona, gestoden, acetato de ciproterona y otros
agentes gestágenos naturales y/o sintéticos, o por lo menos un
compuesto que desprende con rapidez después de la ingestión uno de
los constituyentes gestágenos antes mencionados.
Un objeto adicional del presente invento es poner
a disposición composiciones farmacéuticas que se puedan emplear para
la contracepción hormonal, la terapia por sustitución de hormonas,
climatérica, y para el tratamiento de cuadros morbosos ginecológicos
y andrológicos, tales como carcinomas de mama y carcinomas de
próstata.
Un objeto adicional del presente invento son
composiciones farmacéuticas en forma de tabletas, tabletas con
liberación controlada, grageas, cápsulas, tabletas revestidas con
película y tabletas revestidas con película con liberación
controlada.
Los medicamentos del invento se preparan de una
manera conocida junto con los usuales materiales de vehículo y
soporte o agentes diluyentes, sólidos y líquidos, y las sustancias
coadyuvantes y auxiliares de la técnica farmacéutica, usualmente
utilizadas, de modo correspondiente al deseado tipo de aplicación o
administración, con una apropiada dosificación. Las formulaciones
preferidas consisten en una forma de presentación que es apropiada
para la aplicación por vía oral. Tales formas de presentación son
por ejemplo tabletas, tabletas revestidas con película, grageas,
cápsulas, píldoras, polvos o formas de depósito (de liberación
controlada).
Las tabletas correspondientes se pueden obtener
por ejemplo por mezclamiento de la sustancia activa con sustancias
coadyuvantes conocidas, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales
como dextrosa, azúcares, sorbita, manita, una
poli(vinil-pirrolidona), agentes
disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes
aglutinantes tales como un almidón o una gelatina, agentes
lubricantes o de deslizamiento tales como estearato de magnesio o
talco y/o agentes para la consecución de un efecto de depósito tales
como carboxil-polimetileno,
carboximetil-celulosa, acetato - ftalato de celulosa
o un poli(acetato de vinilo). Las tabletas pueden constar
también de varias capas.
De modo correspondiente, se pueden producir
grageas mediante revestimiento de núcleos, producidos de manera
análoga a las tabletas, con agentes utilizados usualmente en
revestimientos para grageas, por ejemplo una
poli(vinil-pirrolidona) o goma laca, goma
arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcares. En este contexto,
también el revestimiento de grageas puede constar de varias capas,
pudiendo utilizarse las sustancias coadyuvantes arriba mencionadas
en el caso de las tabletas.
Las cápsulas que contienen sustancias activas se
pueden producir, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con un
vehículo inerte tal como lactosa o sorbita, y encapsulando dentro de
cápsulas de gelatina.
A causa de las graves desventajas de los
habituales derivados estrógenos empleados en el sector medicinal,
subsiste sin embargo una imperativa necesidad de compuestos que no
presenten las desventajas antes mencionadas.
De modo sorprendente, se encontró que los
compuestos conformes al invento, que superan al EE en lo referente a
la actividad estrógena, pero que junto a efectos estrógenos
genitales máximos, no son más fuertemente estrógenos en la región
hepática que el agente estrógeno natural estradiol. Mediante esta
constelación, con los compuestos conformes al invento se mejoran
decisivamente las propiedades terapéuticas en comparación con las de
agentes estrógenos naturales y sintéticos.
Los agentes anticonceptivos, que contienen los
derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento, son apropiados para definir de un modo
totalmente nuevo las restricciones de aplicación para la
contracepción hormonal, puesto que tienen menos, o ningún, efecto
sobre el sistema de hemostasis.
Los agentes anticonceptivos, que contienen los
derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento, a causa de los efectos estrógenos
espectacularmente disminuidos, se pueden dosificar en valores tan
altos que es posible también un mejor control del ciclo que con los
habituales agentes anticonceptivos con EE.
La aplicación del EE para la terapia por
sustitución de hormonas es rechazada estrictamente en el momento
actual, a causa de la problemática de los efectos colaterales. Con
los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento ya no se presentan los riesgos existentes para
los agentes estrógenos no naturales (biógenos). En comparación con
los agentes estrógenos naturales que dominan hoy en día en la
terapia por sustitución de hormonas existe la ventaja de una aptitud
de control ampliamente superior, puesto que la biodisponibilidad
oral está definida y no es muy diversa individualmente, como en el
caso de los agentes estrógenos biógenos.
La comprobación de la estrogenicidad hepática se
efectuó en ratas ovariectomizadas (es decir, ratas a las que se ha
extirpado el ovario). Los animales en ensayo, a saber ratas hembras
adultas (criador: HSD/WIN:WU), se ovariectomizan (en el día -14).
Dos semanas más tarde, comienza el tratamiento mediante una
aplicación por vía oral 1 vez por día de las respectivas sustancias
de ensayo.
La asignación de los animales individuales a sus
conjuntos se efectuó por distribución aleatoria. El experimento se
llevó a cabo como experimento en bloques. Los animales se pesaron
antes del comienzo del experimento y al final del experimento.
El comienzo del tratamiento es definido como día
1 (=d1), el final del tratamiento es el día 7 (=d7). En el día 8,
los animales se sacrificaron, se les extrajeron diferentes órganos
(úteros, cápsulas suprarrenales, hígados), éstos se pesaron y se
transmitieron para investigaciones ulteriores en estado
profundamente enfriado (a -196ºC).
La sangre se extrajo a partir del plexo
retrobulbar en una narcosis con éter, antes del tratamiento (d0) o
bien (d4) y (d8). En el suero obtenido se determinaron la
IGF_{1}(inmunoglobulina F_{1}), la angiotensina I, el
colesterol y las HDL de colesterol.
IGF_{1} - RIA (análisis inmunitario radiológico
de la entidad bioMérieux:
Angiotensina - RIA modificado para la actividad
de renina, de la entidad Sorin;
Colesterol / HDL - ensayos enzimáticos,
determinación fotométrica, reactivos de la entidad Dr. Bruno Lange
GmBH.
Los resultados de las investigaciones se
representan en la Tabla 1.
Los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento corresponden en el caso de una aplicación por
vía oral a la actividad uterina del etinil-estradiol
(EE), o superan a éste en la actividad. Al mismo tiempo, no se
influye, o se influye significativamente menos, sobre los parámetros
de la estrogenicidad hepática, que en el caso de dosificaciones
comparables de etinil-estradiol (EE). Además, se
puede observar que los niveles en sangre de los derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno
conformes al invento, son esencialmente más altos que los de las
sustancias comparables estradiol (E2),
etinil-estradiol (EE) y estriol (E3).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los siguientes Ejemplos explican el invento:
A una solución del derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno en un
disolvente apropiado (diclorometano, piridina o
dimetil-formamida) se le añaden, mediando agitación,
de manera consecutiva, una base (trietil-amina o
2,6-di
terc.-butil-4-metil-piridina)
y el cloruro de amido-sulfonilo sin sustituir en N.
En este caso, la temperatura de reacción no debe sobrepasar los +
20ºC. Después de 1 - 3 horas se puede comprobar por cromatografía en
capa fina una conversión total del material de partida. Para el
tratamiento, la solución de reacción se lava con una solución acuosa
diluida de ácido clorhídrico, con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio y con agua, se seca
con sulfato de sodio anhidro y se concentra hasta sequedad en un
evaporador rotatorio en vacío. El residuo se purifica por
cromatografía en columna en presencia de gel de sílice y/o por
recristalización.
(= J994): (Ejemplo de
preparación)
Se disuelve estrona (1 g) en
dimetil-formamida (20 ml). A esta solución se le
añade cloruro de amidosulfonilo (2,14 g). Después de haber agitado
durante 6 horas, se precipita con agua, y el producto se
recristaliza a partir de acetato de etilo, obteniéndose el compuesto
del título.
P.f. 199 - 202ºC, ^{1}H-NMR;
0,83 (s, H-18), 7,35 (d, 8,7 Hz,
H-1), 7,9 (s, NH_{2}) ppm
(D6-DMSO).
(= J
995)
El amidosulfonato de estrona (1,4 g) en una
solución a base de tetrahidrofurano (28 ml) y metanol (28 ml) se
reduce con hidruro de boro y sodio (960 mg). Después del
tratamiento, el producto bruto se recristaliza a partir de acetona,
resultando el compuesto del título.
P.f. 211 - 213ºC, ^{1}H-NMR;
0,67 (s, H-18), 3,53 (t,d 7,9 Hz, 4,7 Hz,
H-17), 4,55 (d, 4,8 Hz, OH), 7,34 (d, 8,6 Hz,
H-1), 7,90 (s, NH_{2}) ppm
(D6-DMSO).
(= J
1018)
De modo correspondiente al Ejemplo 1, el
14\alpha,15\alpha-metilen-estradiol-17-terc.butil-dimetil-silil-éter
(100 mg) en una solución a base de diclorometano (3 ml) y
2,6-di-terc.-butil-4-metil-piridina
(180 mg) se lleva a reacción con cloruro de amidosulfonilo (145
mg). Después del tratamiento, el producto bruto se purifica por
cromatografía en columna (con una mezcla de tolueno y acetona 4/1)
y se cristaliza a partir de una mezcla de acetona y
n-hexano, con lo que se obtiene el amidosulfonato de
14\alpha,15\alpha-metilen-17\beta-terc.butil-dimetil-sililoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo.
El amidosulfonato de
14\alpha,15\alpha-metilen-17\beta-terc.butil-dimetil-sililoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo
(2,2 g) se disuelve en tetrahidrofurano (100 ml). A esta solución
se le añade una mezcla de ácido acético, agua y tetrahidrofurano
3/1/1 (220 ml). La solución de reacción se deja reposar durante 7
días a la temperatura ambiente, luego se somete a tratamiento, y el
producto se purifica por cromatografía en columna (con una mezcla de
ciclohexano y acetato de etilo 3/2) y se recristaliza a partir de
una mezcla de acetona y n-hexano.
P.f. 210 - 214ºC, ^{1}H-NMR:
0,20 (m, CH_{2}), 0,26 (m, CH_{2}), 0,89 (s,
H-18), 3,4 (m, H-17), 4,41 (d, 5,2
Hz,OH), 7,39 (d, 8,8 Hz, H-1), 7,90 (s, NH_{2})
ppm (D6-DMSO).
(= J
1028)
De modo correspondiente al Ejemplo 1, el
17\alpha-etinil-estradiol-17-trimetil-silil-éter
(1,5 g) en una solución a base de diclorometano (40 ml) y
trietil-amina (16 ml) se lleva a reacción con
cloruro de amidosulfonilo (8 g). Después del desdoblamiento del
grupo de silil-éter y del tratamiento, el producto bruto se purifica
por cromatografía en columna (con una mezcla de cloroformo y acetato
de etilo 7/3) y se recristaliza a partir de una mezcla de acetona y
n-hexano, con lo que resulta el compuesto del
título.
P.f. 209 - 211ºC, ^{1}H-NMR:
0,76 (s, H-18), 3,35 (s, \equivCH), 5,35 (s, OH),
7,35 (d, 8,7 Hz, H-1), 7,89 (s, NH_{2}) ppm
(D6-DMSO).
(= J
1034)
De modo correspondiente al Ejemplo 1, el
estriol-16,17-bis-terc.butil-dimetil-silil-éter
(2 g) en una solución a base de diclorometano (13 ml) y
trietil-amina (15,5 ml) se lleva a reacción con
cloruro de amidosulfonilo (7,9 g). Después del tratamiento, el
producto bruto se somete a un desdoblamiento del silil-éter de
manera análoga a la del Ejemplo 13, la sustancia aislada se purifica
por cromatografía en columna (con una mezcla de cloroformo, metanol
y ácido acético 90/13/1) y se recristaliza a partir de una mezcla de
acetona y n-hexano, con lo que resulta el compuesto
del título.
P.f. 208 - 213ºC, ^{1}H-NMR:
0,67 (s, H-18), 3,30 (m, H-17), 3,84
(m, H-16), 4,7 (m, OH), 7,32 (d, 8,4 Hz,
H-1) ppm (D6-DMSO).
(= J
1050)
De modo correspondiente al Ejemplo 1, el
17\alpha-estradiol-terc.butil-dimetil-silil-éter
(1,94 g) en una solución a base de diclorometano (70 ml) y
2,6-di-terc.butil-4-metil-piridina
(3,6 g) se lleva a reacción con cloruro de amidosulfonilo (2,75 g).
Después del tratamiento, el producto bruto se purifica por
cromatografía en columna (con una mezcla de tolueno y acetona 4/1) y
se recristaliza a partir de una mezcla de acetona y
n-hexano. El amidosulfonato de
17\alpha-terc.butil-dimetil-sililoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
obtenido de esta manera, se somete a un desdoblamiento del
silil-éter de manera análoga a la del Ejemplo 13. La cromatografía
en columna de la sustancia aislada (con una mezcla de tolueno,
acetato de etilo y cloroformo 6/3/1) y la recristalización a partir
de una mezcla de acetona y n-hexano, proporcionaron
el compuesto del título.
P.f. 192 - 196ºC, ^{1}H-NMR:
0,62 (s, H-18), 3,59 (d, 5,5 Hz,
H-17), 7,36 (d, 8,8 Hz, H-1), 7,88
(s, NH_{2}) ppm (D6-DMSO).
(= J
1010)
De modo correspondiente al Ejemplo 1, la
14\alpha,15\alpha-metilen-estrona
(765 mg) en una solución a base de diclorometano (50 ml) y
trietil-amina (7,7 ml) se lleva a reacción con
cloruro de amidosulfonilo (11,7 g). Después del tratamiento, el
producto bruto se purifica por cromatografía en columna (con una
mezcla de cloroformo y acetato de etilo 9/1) y se recristaliza a
partir de una mezcla de acetona y n-hexano, con lo
que resulta el compuesto del título.
P.f. 191 - 195ºC, ^{1}H-NMR:
-0,40 (m, CH_{2}), 0,80 (m, CH_{2}), 1,12 (s,
H-18), 7,40 (d, 8 Hz, H-1), 7,93 (s,
NH_{2}) ppm (D6-DMSO).
(= J
1021)
A una solución de
11\beta-metoxi-estrona (2 g) en
dimetil-formamida (37 ml) se le añade en porciones
hidruro de sodio (0,4 g, 80%). Después de haberse terminado el
desprendimiento de hidrógeno, se añade cloruro de amidosulfonilo
(6,2 g) y la mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente
durante la noche. Luego se precipita con agua y el producto se
purifica por cromatografía en columna (con una mezcla de cloroformo
y acetona 7/3).
La recristalización a partir de una mezcla de
acetona y n-hexano proporciona el compuesto del
título.
P.f. 191 - 195ºC, ^{1}H-NMR:
0,99 (s, H-18), 3,20 (s, CH_{3}O), 4,24 (m, H11),
7,26 (d, 8,7 Hz, H-1), 7,93 (s, NH_{2}) ppm
(D6-DMSO).
(= J
1038)
El 17-pentanoato de estradiol (2
g), disuelto en dimetil-formamida (37 ml), se lleva
a reacción con hidruro de sodio (336 mg, 80%) y con cloruro de
amidosulfonilo (6,47 g). El tratamiento, la cromatografía (con una
mezcla de cloroformo y acetato de etilo 9/1) y la recristalización a
partir de una mezcla de acetona y n-hexano, conducen
al compuesto del título.
P.f. 107 - 108ºC, ^{1}H-NMR:
0,78 (s, H-18), 0,87 (t, 7,3 Hz,
CH_{3}-(CH_{2})_{3}-CO), 2,29 (t, 7,2
Hz, C_{3}H_{7}-CH_{2}-CO),
4,63 dd,\Sigma 15,5 Hz, H-17), 7,34 (d, 8,4 Hz,
H-1), 7,89 (s, NH_{2}) ppm
(D6-DMSO).
(= J
1051)
De modo correspondiente al Ejemplo 1, el
14\alpha,15\alpha-metilen-17\alpha-trimetil-sililoxi-estra-1,3,5,(10)-trien-3-ol
(100 mg), en una solución a base de diclorometano (3 ml) y
2,6-di
terc.-butil-4-metil-piridina
(180 mg) se lleva a reacción con cloruro de amidosulfonilo (145 mg).
Después del desdoblamiento del grupo de silil-éter y del
tratamiento, el producto bruto se purifica por cromatografía en
columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3/2) y se
recristaliza a partir de una mezcla de acetona y
n-hexano.
Espuma de color blanco,
^{1}H-NMR: 0,46 (m, CH_{2}), 0,92 (s,
H-18), 1,28 (m, CH_{2}), 3,90 (d,\Sigma 6,0 Hz,
H-17) ppm (CDCl_{3}), 7,35 (d, 8,8 Hz,
H-1), 7,88 (s, NH) ppm
(D6-DMSO).
(= J
1054)
La equilenina (1 g) se esterifica con cloruro de
amidosulfonilo en una solución de dimetil-formamida
y se somete a tratamiento.
Resina de color ligeramente amarillento,
^{1}H-NMR: 0,69 (s, H-18), 7,23,
7,56 (d, 8,4 Hz, d, 8,5 Hz, H-6 y
H-7), 7,82 (d, 9,8 Hz, H-1), 7,9 (s,
NH_{2}) ppm (D6-DMSO).
Claims (4)
1. Derivados de
1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I
en la
que
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo con 1-5 átomos de C,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, un grupo hidroxi esterificado, un grupo
halógeno-alquilo con 1-5 átomos de C
o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de C,
R^{5} y R^{6} significan en cada caso un
átomo de hidrógeno o en común un grupo de metileno,
R^{7}, R^{8} y R^{9} independientemente uno
de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,
pudiendo este grupo hidroxi estar esterificado o eterificado,
entre los átomos de C 9 y 11, 8 y 14, 14 y 15 y/o
15 y 16 pueden estar contenidos dobles enlaces,
se pueden encontrar grupos oxo junto a los átomos
de C 6, 7, 11, 15 y/o 16,
junto a los átomos de C 6, 7, 9 y/o 14 se pueden
encontrar otros grupos OH adicionales, que pueden estar
esterificados o eterificados,
y el anillo B contiene eventualmente uno o dos
dobles enlaces,
o eventualmente
R^{8} representa un radical alquinilo con hasta
5 átomos de carbono,
o R^{8} y R^{9} representan en común un átomo
de oxígeno, o
R^{5} y R^{8} representan un grupo de
vinileno o etileno,
estando excluido el amidosulfonato de
17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo.
2. Derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 1, a saber
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-ilo,
amidosulfonato de
17\alpha-hidroxi-14\alpha,15\alpha-metilen-estra-1,3,5(10)-8-tetraen-3-ilo,
amidosulfonato de
11\beta-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-3-ilo,
amidosulfonato de
17\alpha-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
16\alpha,17\beta-dihidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
11\beta-clorometoxi-17\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-14\alpha,17\alpha-vinilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
amidosulfonato de
16\alpha,17\beta-dihidroxi-14\alpha,17\alpha-etilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo,
3-amidosulfonato-11-nitrato
de
17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,11\beta-diilo,
amidosulfonato de
17\beta-hidroxi-11\beta-metoxi-19-nor-17\alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-20-in-3-ilo.
3. Procedimiento para la preparación de los
derivados de
estra-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con una de reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado
porque, de una manera en sí conocida se hace reaccionar un derivado
de estra-1,3,5(10)-trieno con
un cloruro de amidosulfonilo correspondientemente sustituido,
mediando esterificación del grupo 3-OH en posición 3
del derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno.
4. Composiciones farmacéuticas que contienen un
derivado de
estra-1,3,5(10)-trieno de
acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, junto con sustancias
coadyuvantes y de vehículo farmacéuticamente compatibles.
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