PL186185B1

PL186185B1 - Pochodne estra-1,3,5 (10)-trienu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierającete związki

Info

Publication number: PL186185B1
Application number: PL95318525A
Authority: PL
Inventors: Sigfrid Schwarz; Walter Elger; Gunrun Reddersen; Birgitt Schneider; Hans-Joachim Siemann
Original assignee: Jenapharm Gmbh
Priority date: 1994-08-09
Filing date: 1995-07-03
Publication date: 2003-11-28
Also published as: FI970526A7; EP1273590A3; DE59510900D1; PT775155E; DE59511110D1; BR9508864A; CA2196694A1; IL114779A; EP1273590A2; CZ27497A3; SG47348A1; AU699701B2; JPH10503180A; EP1284273B1; PL318525A1; WO1996005216A1; HUT77610A; FI970526A0; ATE482968T1; FI970526L

Abstract

1. Pochodne estra-1,3,5(10) trienu o wzorze ogólnym 1 w którym: R3 oznacza atom wodoru albo grupe C1 -C5 alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, zestryfikowana grupe hydroksylowa, grupe halogenoal- kilowa z 1 - 5 atomami C albo grupe alkoksylowa z 1 -5 atomami C, R5 i R6 oznaczaja osobno atom wodoru lub razem oznaczaja grupe metylenowa, R7 , R8 i R9 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub grupe hydroksylowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników R8 i R9 oznacza grupe hydroksylowa, a pierscien B ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiazania podwójne, lub ewentualnie R8 oznacza reszte alkinylowa zawierajaca do 5 atomów wegla albo R8 i R9 razem oznaczaja atom tlenu, z tym, ze co najmniej jedna z grup R3 , R4, R5 , R6 albo R oznacza atom wodoru albo R5 i R8 oznaczaja grupe winylenowa lub etylenowa. PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych amidosulfoniafów estra-1,3,5 (W^nienu.

Estrogeny odgrywają główną rolę w hormonalnej antykoncepcji, w terapii suplementami w msfopauaie (HTR) oraz w leczeniu chorób ginekologicznych (np. rak piersi) i andrologirafach (np. rak prostaty).

186 185

Dla HTR i antykoncepcji, estrogenów używa się głównie w połączeniu z gestagenem jak np. levomogestrel, desogestrel, gestoden, drospirorenon, noretisteron, octan cyproteronu, octan chlormadinonu, dienogest.

W przypadku zastosowania w antykoncepcji, estrogeny są niezbędne do bezpiecznego zahamowania dojrzewania pęcherzyków i owulacji. Suplementują one ponadto endogenną sekrecję estradiolu przez jajniki, która jest zahamowana w dużym stopniu. Suplementacja ta jest ważna dla utrzymania sztucznego cyklu menstruacyjnego oraz innych funkcji układu rodnego, co nie może być uzyskane w stopniu wystarczającym przez użycie samego gestagenu.

Endogenne estrogeny pełnią także ważne funkcje w metabolizmie i w centralnym układzie nerwowym u kobiet.

Normalne poziomy estrogenu uczestniczą w bardzo dużym stopniu w utrzymaniu psychicznego komfortu i dobrego samopoczucia (L. Zichella; Clinical Management of the Menopausal Woman; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl.i, [1993], pp. 15-22). Dzięki obecności, estrogeny antagonizują powstawanie chorób naczyniowosercowych poprzez różne mechanizmy jak kreowanie korzystnych szlaków lipoproteinowych we krwi (G. Samsioe; Hormone replacement and Cardiovascular Disease; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl.i [1993], pp.23-29), zahamowanie odkładania się lipidów w ścianie naczyń (T.B. Clarkson; Experimental Effects of Progesterone versus Progestin on Arterial Wall; Gynecol.Endocrinol.,6 ,Suppl.1 [1992], p.15), wywieranie korzystnego wpływu na napięcie naczyniowe co redukuje ciśnienie krwi (R.A. Lobo; Estrogen and Cardiovascular Disease; Ann. New York Acad. Sciences, 592 [1990], pp.286-294), redukcję oporu przepływowego w ważnych odcinkach naczyń i wyciszenie bodźców skurczowych w stosunku do mięśniówki naczyń (C. Jiang et al.; Acute effect of 17P-estradiol on rabbit coronaiy artery contractile responses to endothelin-1; Am. J. Physiol., 263 [1992], H271-H275). Ściana wewnętrzna naczyń uwalnia czynniki (prostacykliny), które pod wpływem estrogenów przeciwdziałają powstawaniu skrzepów krwi.

Estrogeny są niezastąpione w chronieniu u kobiet struktury kości. W przypadku ich braku może dochodzić do destrukcji kości (osteoporoza) (C. Christiansen; Prevention and Treatment of Osteoporosis with Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38,Suppl.1 [1993], pp.45-54). Toteż wpływ estrogenów na metabolizm i centralny układ nerwowy jest główną przesłanką do HTR.

Pomimo wszystkich pozytywnych aspektów terapii estrogenowej, wciąż istnieją nie rozwiązalne dotąd problemy, z powodu których istnieją restrykcje w zastosowaniu estrogenów w terapii ze względu na niepożądane efekty uboczne.

Naturalne estrogeny (estradiol, estron, siarczan estronu, estry estradiolu, estriol) są biodostępne tylko w bardzo niewielkim stopniu po podaniu doustnym (K.B. Lokind et al.; Oral bioavailability of 17P-estradiol and various ester prodrugs in the rat; Int. J. Pharmaceutics, 76 [1991], pp.177-182). W dodatku, stopień biodostępności może zmieniać się w zależności od organizmu, przez co nie można ustalić jednolitego sposobu dawkowania. Te ograniczenia farmakokinetyczne spowodowały negatywną ocenę naturalnych estrogenów (estradiol) do antykoncepcji (W. Kunz et al.; Pharmacokinetics of Estradiol, Free and Total Estrone, in Young Women Following Single Intravenous and Oral Administration of 17p-Estradiol; Arzneimittel - Forschung/Drug Res., 43(II), 9, [1993], pp. 966-973. Szybka eliminacja tych substancji z krwi stanowi inny jeszcze problem. Substytucja estrogenowa w HTR musi często być ciągle dobierana indywidualnie dla każdego pacjenta. Próby opracowania preparatu estradiolu w postaci pro - leku o lepszej biodostępności nie powiodły się jak dotąd (K.B. Lokind et al.; jak wyżej).

Syntetyczne estrogeny również wykazują wiele istotnych skutków ubocznych. Najbardziej ważnym, syntetycznie zmienionym estrogennym sterydem jest etynyloestradiol (EE). Ten estrogen dominuje w doustnej antykoncepcji. Oprócz EE, w kilku przypadkach stosowany jest mestranol; jest to pro-lek, który w organizmie ulega metabolizmowi do EE (J.W. Goldzieher; Selected aspects of the pharmacokinetics and metabolism of ethinyl estrogens and their clinical implications; Am. J. Obstet. Gynecol., 163, [1990], pp.318-322). Po podaniu doustnym ludziom, EE wykazuje znacznie lepszą biodostępność aniżeli naturalne estrogeny

186 185 wymienione wyżej, ale jego biodostępność po podaniu doustnym zmienia się w stopniu niezwykłym w zależności od osobnika. Goldzieher podkreślił negatywne skutki, z farmakokinetycznego punktu widzenia, zmienności w polu pod krzywą (AUC), półokresu i czasu, w którym maksymalne stężenia leku we krwi są osiągane. Najwyższa wartość AUC w jego badaniach, mierzona w czasie 0 i 24 godziny po aplikacji, wynosiła 2121 pg x h/ml. Najniższa wartość AUC wynosiła 284 pg x h/ml. Podobną zmienność AUC, w pobliżu czynnika 6 do 7, opisał Humpel et al.; (M. Humpel et al.; Comparison of Serum Ethinyl Estradiol, SexHormone-Binding Globulin, Corticoid-Binding Globulin and Cortisol Levels in Women Using Two Low-Dose Combined Oral Contraceptives; Horm. Res., 33, [1990], pp.35-39.

Podane doustnie aktywne składniki, po resorpcji ze światła jelita, przedostają się do organizmu poprzez wątrobę. Ten fakt ma specjalne znaczenie dla składników estrogenowych jako, że wątroba jest ważnym organem docelowym dla estrogenów; doustne podanie estrogenów powoduje silne efekty estrogenne w wątrobie. Aktywności sekrecyjne, które są pod kontrolą estrogenów w ludzkiej wątrobie dotyczą syntezy i transportu białek CBG, SHBG, TBG, angiotensynogenu, kilku czynników ważnych w fizjologii krzepnięcia krwi, i lipoprotein.

Jednakże, jeśli naturalne estrogeny są wprowadzone do organizmu kobiety w sposób uniemożliwiający im przejście przez wątrobę (np. aplikacja przez skórę), wymienione funkcje wątroby pozostają wtedy zasadniczo niezmienione (U. Larsson-Cohen et al.; Some biochemical consequences of post-menopausal hormone replacement treatment; in: The Controversial Climacteric, Ed.:P.A. van Keep et al.;MPT Press Ltd. [1982]). Terapeutycznie równoważne dawki naturalnych estrogenów po podaniu doustnym powodują wyraźne zmiany różnych parametrów wątroby: wzrost SHBG, CBG, angiotensynogenu, HDL (high density lipoprotein) (J.C. Stevenson et al.; Oral versus Transdermal Hormone Replacement Therapy; Int. J. of Fertil. and Menop. Studies, 38, Suppl.1, [1993], pp.30-35). Te wątrobowe efekty estrogenów są wyraźniejsze i silniejsze jeśli, zamiast naturalnych estrogenów, użyto mieszanin końskich estrogenów (tak zwane sprzężone estrogeny) (C.A. Mashchak et al.; Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations; Am. J. Obstet. Gynecol., 144 [1982] pp.511-518). Etynyloestradiol oraz DES wykazują większe nawet działanie estrogenne na wątrobę. W odniesieniu do antygonadotropowych właściwości, EE jest około 8 do 10 razy bardziej estrogenny w wątrobie aniżeli doustnie podane estrogeny naturalne. Jest to bardzo niekorzystny układ właściwości (B. von Schoultz et al.; Estrogen Therapy and Liver Function - Metabolic Effects of Oral and Parenteral Administration; The Prostate, 14, [1989], pp.389-395).

Następujące obserwacje wykazują, że niepożądane reakcje wątroby na estrogeny nie są do uniknięcia poprzez obniżenie dawek EE w środkach antykoncepcyjnych. Redukcja EE z 30pg do 20pg, w połączeniu w każdym przypadku z 150 pg tego samego gestagenu, nie spowodowała po upływie trzech miesięcy spadku istotnie podwyższonego poziomu angiotensyny a jedynie mało znaczący jej spadek dopiero po 6 miesiącach (A. Basdevant et al.; Hemostatic and metabolic effects of lowering the ethinyl estradiol dose from 30 mcg to 20 mcg in oral contraceptives containing desogestrel; Contraception, 48 [1993], pp.193-204.

Znaną komplikacją, która może wystąpić po podaniu dużych dawek estrogenów mężczyznom dotkniętym rakiem prostaty jest ciężka tromboembolemia (B. von Schoultz et al.; jak wyżej).

Zdolność EE do wywoływania efektów ubocznych w wątrobie determinuje ciągle strategię postępowania w doustnej, hormonalnej antykoncepcji.

Biorąc pod uwagę żądaną z jednej strony efektywność co do antykoncepcji i zachowania regularnego cyklu menstruacyjnego, a z drugiej strony możliwość poważnych skutków ubocznych, trudności w kontrolowaniu odpowiednich poziomów EE we krwi stanowi duży problem co można by porównać do biegu po śladach. Jest bowiem całkiem możliwe, że duży odsetek kobiet nie może w ogóle stosować doustnych środków antykoncepcyjnych z powodu niemożności zaakceptowania albo zaburzeń menstruacyjnych albo skutków ubocznych spowodowanych przez estrogeny.

Hormonalne środki antykoncepcyjne zwiększają istotnie ryzyko zapadalności lub nawet ryzyko śmierci z powodu niektórych chorób naczyniowo sercowych (V. Wynn; Oral contraceptives and coronary disease; J. Reprod. Med., 36, Suppl.3, [1991], pp.219-225). Niektóre

186 185 z tych czynników ryzyka związane są z wiekiem (J.I. Mann; Oral contraceptives and myocardial infarction in young women; Pharmacol. steroid. Contracept. Drugs, Editors S. Garrattini and H.W. Berendes, Raven Press, New York, [1977], pp.289-296). Kilka autorytetów medycznych ostrzegło przed stosowaniem hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez kobiety w wieku powyżej 35 lat. U kobiet po 35 roku życia, które palą papierosy i stosują hormonalne środki antykoncepcyjne ryzyko chorób naczyniowo -sercowych jest nawet wyższe (F.A. Leidenberger; Klinische Endokrinologie fur Frauenarzte, pp. 382-383; J.I. Mann; jak wyżej).

Ryzyko śmiertelnej choroby naczyniowo sercowej jest zwiększone 5 do 6 krotnie u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne w porównaniu z populacją kontrolną (F.A. Leidenberger; jak wyżej). Te dane dowodzą, że doustna antykoncepcja nie może być w ogóle stosowana przez dużą, grupę dojrzałych płciowo kobiet ze względu na niczym nie usprawiedliwione, wysokie ryzyko.

Najnowsze badania sugerują, że powyższe problemy związane są z obecnością estrogenu a nie gestagenu w hormonalnych środkach antykoncepcyjnych (Skouby et al.: J. Obstet. Gynecol.; (1990), 1535-1537). Osiągnięto consensus i wykazano, że ryzyko śmiertelnego zawału mięśnia sercowego nie jest zależne od okresu stosowania. To spostrzeżenie wydaje się udowadniać, że tworzenie się skrzepów, które mogą spowodować śmierć, nie zachodzi w sercu z powodu uszkodzeń ściany naczyń (arterioskleroza), lecz w wątrobie z powodu silnego wpływu na jej homeostatyczne funkcje (R.A. Lobo, jak wyżej). Przeto, zmniejszenie estrogennych oddziaływań na wątrobę wydaje się być najwłaściwszą drogą do wyeliminowania ryzyka związanego z hormonalną antykoncepcją i wspomnianych ograniczeń w jej stosowaniu.

Ryzyko opisane w odniesieniu do EE jest wyraźnie wykluczone w przypadku naturalnych estrogenów, np. estrogenów, które wykazują niższą estrogenność w wątrobie w porównaniu z EE (R.A. Lobo; jak wyżej).

HTR oparta na naturalnych hormonach przy użyciu obecnych metod wymaga, generalnie, indywidualnego doboru dawki. Dawkowanie w tej sytuacji nastręcza jednakże wiele trudności, istnieje bowiem ryzyko podania zbyt małych lub zbyt dużych dawek.

Opisy patentowe FR-2133484, GB-1317373, DD-114806, DE-1949095, DD-201143, DD-207447, GB-1398026 i FR-2429797 jak również-publikacje Schwarz i współ., Pharmazie 30, (1975)17-21, Stolzer i współ., Pharmazie 30, (1975)52-53 i Schwarz i współ. Z. Chem. (1970) 229-300 opisują pochodne estra-1,3,5(10)trienu niosące grupę amidosulfonianową w pozycji 3- grupy OH.

WO-94/01450 iEP-0430386 ujawniają 14,17-mostkowe 16-hydroksy-estra-trieny. Nie ujawniono żadnych związków niosących grupę amidosulfonianową w pozycji 3- grupy Oh.

Howarth i współ, w J. Med. Chem.(1994) 37, 219-221 opisuje estrono-amidosulfoniany i ich potencjał terapeutyczny.

Kalvoda i współ., Helvetica Chimica Acta (1967) 50, 281-288, Uberoi i współ., Steroids (1985) 45, 325-340, Peters i współ., J. Med. Chem. (1989) 32, 1642-1652, Bhavnani i współ., Steroids (1991), 201-210 i Chemical Abstarcts Volume 91, strona 97, nr 204845 t(1979), ujawniają pochodne estra-1,3,5(10)-trienu, które posiadają podstawienie eterowe w pozycji 3grupy OH. Ujawniono efekty farmakologiczne tych związków.

Bardziej szczegółowo, opis patentowy FR-A-2133484(D1) opisuje pochodną 1,3,5(10)estratienu posiadającą grupę amidosulfonianową w pozycji C3 oraz sposób jej wytwarzania. Dokument (D2) czyli publikacja Z. Chem. Vol. 10(8) str. 299-300 (1970) opisuje wpływ estrogenowy iefekt-depot hamujący owulację pochodnych amidosulfonianowych 17αetynyloestradiolu. Podczas gdy rozwiązanie według wynalazku dotyczy wielu innych pochodnych estratrienu, a zwłaszcza naturalnie występujących pochodnych estrogenowych. Działanie depot jak wspomniano w D2 nie jest obecnie poszukiwane, a amidosulfoniany nie były stosowane dla celów antykoncepcji. Ponadto zakładano generalnie, że w celu dostępności doustnej ten typ związków wymaga podstawienia 17a-etynylu.

Natomiast wynalazek obecny dostarcza dostępne doustnie pochodne estrogenowe bez podstawionego 17a-etynylu, które w przeciwieństwie do związków wymienionych

186 185 w dokumencie D2 nie wykazują potencjalnie zagrażających ubocznych efektów wątrobowych takich jak zakrzep z zatorami. Dokument D4 czyli publikacja Pharmazie Vol. 30(1) str. 17-21 (1975) opisuje zastosowanie amidosulfonianowych pochodnych estratienu jako środka antykoncepcyjnego o działaniu depot. Związki te są przeznaczone do podawania doustnego co tydzień lub co miesiąc i wykazują działanie średnio- lub długoterminowe. W rozwiązaniu według wynalazku nie jest natomiast pożądane uzyskanie działania depot. Dokument D5 czyli publikacja Pharmazie Vol. 30(1) str. 52-53 (1975) ujawnia zastosowanie amidosulfonianowych pochodnych estratrienu jako inhibitorów płodności działających po stosunku. Ponieważ jest znane z literatury, że wpływ antykoncepcyjny samych estrogenów jest niewystarczający, to w celu skuteczności antykoncepcyjnej związki ujawnione w D5 muszą być połączone z innymi odpowiednimi związkami takimi jak gestageny. Jednakże ten dokument nie ujawnia takiego połączenia. Niemiecki opis patentowy DD-A-114,806(D6) opisuje sposób wytwarzania amidosulfonianowych pochodnych estratrienu, ale nie ujawnia jakiegokolwiek zastosowania syntetyzowanych związków. Tak więc nie istnieje powiązanie z zakresu ochrony obecnego wynalazku. Niemiecki opis patentowy DE-A-1949095(D7) opisuje estry steroidów o działaniu długoterminowym depot, które posiadają wzór ogólny RrSCh-O-steroid, a także ujawnia sposób ich wytwarzania.

Celem tego wynalazku jest dostarczenie pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu, które nie wykazują opisanych, niekorzystnych właściwości i skutków ubocznych. Ten zamiar osiągnięto, według wynalazku, przez dostarczenie pochodnych estra-1,3,5,9(10)-trienu o budowie według następującego, ogólnego wzoru 1, w którym R jest to grupa R^!R²N, w której R¹ i R² są niezależne od siebie i przedstawiają atom wodoru, C1-C5 rodnik alkilowy albo, razem z atomem N, resztę polimetylenoiminową zawierającą 4 do 6 atomów C, albo rodnik morfolinowy, z R’ przedstawiającym atom wodoru albo grupę alkilową z 1-5 atomami C, z R⁴ przedstawiającym atom wodoru, grupę hydroksy, zestryfikowaną grupę hydroksy, grupę haloalkilową z 1-5 atomami C albo grupę alkosylowąz 1-5 atomami C,

R⁵ i R⁶ przedstawiającymi osobno atomy wodoru lub razem grupę metylenową,

R⁷, R⁸ i R⁹ przedstawiającymi niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę hydroksy, oraz pierścień B zawierający jedno lub dwa wiązania podwójne lub ewentualnie r8 przedstawiające resztę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla lub R8 i R⁹ przedstawiające razem atom tlenu albo

R5 i R⁸ przedstawiające grupę winylenową lub etylenową.

Pochodne essra-l13,5,(10))-rienu według wynalazku, zawierające grupę R-SO22O w pozycji C3, gdzie R pełni rolę tak jak to opisano wyżej, mogą opcjonalnie zawierać dodatkowe wiązania podwójne pomiędzy atomami C6 i 7, 7 i 8, 8 i 9, 9 i 11, 8 i 14, 114 i 15 i/lub 15 i 16.

Pochodne esSra-ll3,5(10)-lrienu według wynalazku, zzwierające gnipę R-SO2-O w pozycji C3, gdzie R pełni rolę tak jak to podano wyżej, mogą zawierać grupy -okso przy atomach C 6, 7, 11, 15, 16, i/lub 17.

Pochodne esSra-ll3,5(10))-rienu wedhig wynalazku, zzwierającc R-SO₂-O w pozycji C3, gdzie R pełni rolę tak jak to podano wyżej, mogą zawierać dodatkowe hydroksy grupy, zestryfikowane lub eteryfikowane, przy atomach C 6, 7, 9, 11, 14, 16, i/lub 17.

Grupy hydroksy estryfikuje się przy użyciu zwykłych pochodnych, akceptowalnych fizjologicznie, nieorganicznych i organicznych kwasów. Mogą to być kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas malenowy, kwas cytrynowy, kwas salicylowy, kwas walerianowy, kwas adypowy i kwas benzoesowy. Inne kwasy, które mogą być tu użyte są opisane na przykład w Fortschritte der Arzneimittelforschung, vol. 10, pp.224-225, Birkhauser Verlag, Basel, and Stuttgart, 1966, and Jshrnal of Pharmaceutical Sciences, vol.66, pp.1-5 [1977]. Grupy hydroksy eteryfikuje przy użyciu zwykłych pochodnych alkoholi alifatycznych zawierających do sześciu atomów węgla.

Pochodne estra-ll(,(,(10)--rienu wdó^g wynalazku, ζη^ν-υπά^ο grupę R--O₂-O w pozycji C3, gdzie R pełni rolę tak jak psdans wyżej, mogą być podstawione przy atomach

186 185

C 6, 7, 11, 14, 15, 16, i/lub 17 przez reszty alkilowe, reszty alkilydenowe, reszty alkenylowe i reszty alkinylowe posiadające do 5 atomów węgla, a te reszty z kolei mogą być podstawione w ten sam sposób przez reszty alkilowe, alkilidenowe, alkenylowe lub alkinylowe albo przez halogen.

Pochodne estra-1,3,5,(10)-trienu według wynalazku, zawierające grupę R-SO2-O w pozycji C3, w których R pełni rolę tak jak podano wyżej, mogą być podstawione, przez reszty alkilenowe lub alkenylenowe posiadające do trzech atomów węgla, pomiędzy atomami C 14 i 15 lub 14 i 17.

Pochodnymi 3-amidosulfoniano-estra-1,3,5(10)-trienu według wynalazku, zawierającymi grupę R-SO 2-O przy węglu 3, w której R pełni rolę tak jak podano wyżej, mogą być jak następuje:

N,N-dimetyloamidosulfonian 17 β-hydroksy-14α, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu,

N ,N-dietyloamidosulfonian 17e-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu, pirolidynosulfonian 17e-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10)-trien-3 -ylu, N-metyloamidosulfonian 17 β-hydroksy-14a, 15a-metyleno-estra-1-3,5(10)-trien-3 -ylu, amidosulfonian -7β-hydroksy-14α,15α-metyleno-estra-1,3,5(-0)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17-okso-estra-1,3,5 (10)-trien-3 -ylu,

N-metyloamidosulfonian. 17-okso-estra-1,3,5 (10)-trien-3 -ylu,

N,N-dimetyloamidosulfonian -7β-hydroksy-estra--,3,5(-0)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17a-hydroksy- 14a, 15a-metyleno-estra-1,3,5( 10),8-tetraen-3-ylu, amidosulfonian 11 β-metoksy--7-okso-estra--,3,5(-0)-trien-3-ylu,

N-metyloamidosulfonian -7p-hydroksy-estra--,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17e-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17a-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu,

3-amidosulfonian, 17-pentanian estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diylu, N,N-dietyloamidosulfonian -6α,17β-dihydroksy-estra--,3,5(-0)-trΊen-3-ylu, N,N-dimetyloamidosulfonian 16a,17e-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-yhi, morfolinosulfonian 16a, 17e-dihydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu, N-metyloamidosulfonian 16a, 17e-dihydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3 -ylu, amidosulfonian 16a, 17[3-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, N,N-dimetyloamidosulfonian 17-okso-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17α-etynylo-17β-hydroksy-estra--,3,5(-0)-trlen-3-ylu, N-metyloamidosulfonian 17a-etynylo-17P-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 14a, 15a-metyleno-17-okso-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu według wynalazku, który polega na przekształceniu pochodnej estra--,3,5(-0)-trlenu o wzorze ogólnym 1, w którym znaczenia podstawników są jak podano wyżej i pod warunkiem że w pozycji 3- występuje grupa OH, w ogólnie znany sposób z właściwie podstawionym chlorkiem amidosulfonylu o wzorze ogólnym R-SO2-Ó, w którym R ma znaczenie jak podano wyżej, przez estryfikację grupy 3-OH pochodnej estra-1,3,5(1O)-trienu.

Ogólnie, przekształcenie jest przeprowadzone w układzie dwufazowym w obecności czwartorzędowej soli amonionowej, która działa jako katalizator fazy przejściowej. Temperatury konwersji znajdują się pomiędzy temperaturą pokojową a 100°C. Stosowane są zwykle dwufazowe układy z rozpuszczalnikami takimi jak chloroform - woda, dichlorometan - woda, toluen - woda, itp.

Dalszy przedmiot wynalazku odnosi się do kompozycji farmaceutycznych, które zawierają pochodne estra-1,3,5(10)-trienu o ogólnym wzorze 1, jako substancję aktywną, oraz adjuwanty i nośniki w zależności od potrzeby.

Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku zawierają dodatkowo jeden lub kilka gestagenów wymienionych wyżej, takich jak levonorgestrel, desogestrel, gestoden, drospirorenon, noretisteron, octan cyproteronu, octan chlormadinonu lub dienogest.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być dostarczone w postaci wielostopniowych lub złożonych produktów.

Na przykład, złożony produkt do antykoncepcji składa się z pierwszego stopnia, który może być połączeniem kilku składników np. biogennego estrogenu, syntetycznego estrogenu, gestagenu i/lub pochodnej estra-1,3,5,(10)-trienu, według wynalazku, i jednego lub kilku dalszych stopni, które zawierają albo farmaceutycznie bezpieczne placebo albo naturalny lub syntetyczny gestagen lub biogenny albo syntetyczny estrogen lub pochodną estra-1,3,5(10)trienu, według wynalazku, albo kombinację syntetycznych estrogenów lub pochodną 1,3,5(10)-trienu, według wynalazku, oraz gestagen.

Biogenny estrogen obejmuje, na przykład, składnik z grupy estradiolu, estronu, estranu, estriolu i inne biogenne estrogeny, lub co najmniej jeden składnik, który odszczepia, wkrótce po zaaplikowaniu leku, jeden z wymienionych estrogennych składników'.

Syntetyczny estrogen obejmuje, według wynalazku, co najmniej jeden składnik z grupy etynyloestradiolu, mestranolu i inne syntetyczne estrogeny lub co najmniej jeden składnik, który odszczepia, wkrótce po aplikacji, jeden z wymienionych składników estrogennych.

Gestagen obejmuje, według wynalazku, co najmniej jeden składnik jak levonorgestrel, desogestrel, dienogest, progesteron, octan noretisteronu, octan chlormadinonu, gestoden, octan cyproteronu i inne naturalne i/lub syntetyczne gestageny, albo co najmniej jeden składnik, który odszczepia wkrótce po aplikacji jeden z wymienionych składników gestagenowych.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być stosowane do hormonalnej antykoncepcji, terapii substytucyjnej w klimakterium, i do leczenia ginekologicznych i andrologicznych chorób takich jak rak piersi i rak prostaty.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być formułowane w postaci tabletek, tabletek z kontrolowanym uwalnianiem, tabletek powlekanych, pigułek, kapsułek, tabletek z otoczką membranową, i tabletek z otoczką membranową z kontrolowanym uwalnianiem.

Środki farmaceutyczne produkowane są w ogólnie znany i ustalony sposób, zgodnie żądanym typem aplikacji i w odpowiednich dawkach, przez zastosowanie stałych lub płynnych nośników lub roztworów oraz zwykłych, farmaceutycznych adjuwantów. Preferencje nadano postaciom leku do doustnej aplikacji. Takie postaci leku to tabletki, tabletki powlekane, tabletki z otoczką membranową, kapsułki, pigułki, proszek lub składowe preparaty (depot).

Odpowiednie tabletki mogą, na przykład, być otrzymane przez zmieszanie aktywnej substancji ze znanymi adjuwantami jak na przykład obojętne rozcieńczalniki jak dekstroza, cukier, sorbitol, mannitol, poliwinylopirolidon, rozpylające środki jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące jak skrobia lub żelatyna, lubrykanty jak stearynian magnezu albo talk i/lub materiały, które wywołują efekt składowania (depot) takie jak karboksylopolimetylen, karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą być wykonane z kilku warstw.

Tabletki powlekane mogą być wykonane, odpowiednio, poprzez powlekanie części korowej, sporządzonej analogicznie jak dla tabletek, za pomocą składników powszechnie stosowanych do powlekania, takich jak poliwinylopirolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Powłoka może być kilkuwarstwowa zaś adjuwanty wymienione w ustępie dotyczącym tabletek mogą zostać użyte.

Kapsułki zawierające aktywne substancje mogą być produkowane, na przykład, przez zmieszanie aktywnej substancji z nieaktywnym nośnikiem jak laktoza lub sorbitol, i umieszczenie w żelatynowej kapsułce.

Jednakże, ze względu na poważne skutki uboczne konwencjonalnych pochodnych estrogenów stosowanych w celach medycznych, pojawia się przeto pilne zapotrzebowanie na składniki pozbawione takich skutków ubocznych.

Wykazano nadspodziewanie, że składniki według wynalazku przewyższają EE, przy czym ich maksymalna, estrogenna efektywność oddziaływania na macicę jak i estrogenność wątrobowa nie są większe aniżeli dla estradiolu, naturalnego estrogenu. Ten uzyskany układ właściwości będzie stanowił istotny postęp co do terapeutycznych właściwości w porównaniu z naturalnymi lub syntetycznymi estrogenami.

186 185

Środki antykoncepcyjne według wynalazku, zawierające pochodne 1,3,5(10)-trienu mogą spowodować całkowicie nową definicję restrykcji w aplikacjach hormonalnej antykoncepcji, gdyż mają one bardzo mały lub nie mają w ogóle wpływu na system homeostazy.

Środki antykoncepcyjne, według wynalazku, zawierające pochodne 1,3,5(10)-^^ mogą być podawane w dostatecznie wysokich dawkach, dzięki drastycznie zredukowanym właściwościom estrogennym, przez co kontrola cyklu menstruacyjnego jest lepsza w porównaniu do konwencjonalnych środków antykoncepcyjnych zawisrająrabh EE.

Zastosowanie EE w hormonalnej terapii substytucyjnej jest obecnie jednozfara.fie odrzucone z powodu zachodzących efektów ubocznych. Ryzyko, które istnieje dla nienaturalnych (biogennych) estrogenów jest wyeliminowane wraz z wprowadzeniem pochodnych es^-1,3,5(10)-^^ według wynalazku. W odróżnieniu od naturalnych estrogenów, które dominują dzisiaj w hormonalnej terapii substytucyjnej, osiągnięto korzyści dzięki znacznie lepszej możliwości kontroli, gdyż biodostępność jest tu jasno zdefiniowana i nie jest zakłócana z powodu dużej, osobniczej zmienności jak to ma miejsce dla biogennych estrogenów.

Estrogenność wątrobową zbadano i wykazano przy użyciu szczurów z usuniętymi jajnikami: Dorosłym zwierzętom eksperymentalnym płci żeńskiej (hodowla: HSD/WIN:WU) usunięto jajniki (Dzień 14). Podawanie, raz dziennie, drogą doustną substancji testowanej rozpoczęto dwa tygodnie po usunięciu jajników.

Wszystkie zwierzęta przypisane zostały losowo do poszczególnych grup. Eksperyment miał układ blokowy. Wszystkie zwierzęta zważono dwa razy, przed i na końcu eksperymentu.

Początek i koniec podawania zdefiniowano jako Dzień 1 (=d1) lub Dzień 7 (=d7). Zwierzęta uśmiercono w 8 Dniu. Wacięto kilka organów (macica, nadnercza, wątroba) i zważono je a następnie umieszczono w warunkach głębokiego zamrożenia (-196°C) do dalszych badań.

Krew od zwierząt uśpionych eterem pobrano ze splotu retrobulbar przed rozpoczęciem podawania (d0) a także w (d4) i (d 8). Uzyskana następnie surowica została użyta do pomiarów stężenia IGF1, ang^ieMy^ I, cholesterolu i cholesterolu HDL.

Metody oznaczeń:

IGF1 - RIA z firmy bioMerieuK Co.;

Afgiotsfsana - zmodyfikowany RIA do oznaczania aktywności re^nowej - Sorin Co.;

Cholesterol/HDL - testy enzymatyczne, fotometria, reagenty dostarczone przez dr Bruno Lange GmbH. Otrzymane wyniki oznaczeń przedstawiono w tabeli 1.

Doustnie podane pochodne estra-1,3,5(10)-triefu, według wynalazku, co do sfsktawności w maricy, są równoważne lub przewyższają etafaloestradiol (EE).

Stężenia we krwi pochodnych estra-1,3,5(10)-trisnu, według wynalazku, są dużo wyższe aniżeli te dla porównywanych substancji, estradiol (E2), etafalosstradiol (EE) i estriol (E3).

Tabela 1:

Wpływy estrogenów podanych doustnie Działanie na funkcje rozrodcze i parametry wątrobowe

Substancja	Dawka/d pg/zwierzę p.o.	Macica ciężar (mg)	Total cho^s. (mg/dl osocza)	HDL choRs. (mg/dl osocza)	Angiotensyna I (ng/mg osocza)	Poziom w krwi (pg/ml surow.)
Estradiol (E2)	10	182	84.3	54.1	344.6	19.2
Etyny^estradiol (EE)	10	353	41.9	24.3	639.6	28.9
Estriol (E3)	10	302	70.9	42.7	495.9	8.815
J 983	10	349	75.5	48.3	413.2	33.2
J 989	10	183	95.8	52.5	412.9	42.875
J 982	10	193	83.3	50.8	421.5	46.4
J 984	10	246	89.6	47.8	405.3	75.8

186 185

Wynalazek objaśniają następujące przykłady.

Przykład 1:

Ogólne opisy otrzymywania N,N-podstawionych pochodnych 3-amidosulfonianów estra-1,3,5(10)-trienu.

Pochodna estra-1,3,5(10)-trienu przeznaczona do estryfikacji, chlorek amidosulfonylu, alkaliczny wodorotlenek lub wodorotlenek metali ziem alkalicznych oraz czwartorzędowa sól amonowa jako katalizator fazy przejściowej są dodawane, podczas intensywnego wytrząsania, do mieszaniny odpowiedniego, organicznego rozpuszczalnika i wody. Wytrząsanie jest kontynuowane, aż zajdzie całkowita estryfikacja, co stwierdza się za pomocą analizy (chromatografia cienkowarstwowa), a dopuszczalna temperatura robocza wynosi pomiędzy 50°C a 100°C, gdyż skrócenie czasu reakcji może być pożądane. Następnie rozdziela się obydwie fazy. Faza wodna jest reekstrahowana a połączone ekstrakty organiczne są następnie przemywane rozcieńczonym kwasem solnym, wysyconym roztworem wodorowęglanu i wodą. Ekstrakt jest następnie suszony w obecności bezwodnego siarczanu sodu i odparowywany do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad jest rekrystalizowany z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika.

Przykład 2 (=J983):

Otrzymywanie N,N-dietyloamidosulfonianu 17P-hydroksy-14aa, 15a-metyleno-estra1,3,5(10)-trien-3-ylu g 14a,15a-metylenetesena-l,3,5(10)-trie0-3,iep-diolu zostaje roapurzzzone wne ml toluenu, 4 ml wody, 0.32 g chlorku benzylotrietelo amonu, 2.94 ml chlorku N,Ndietyloamidonalfonelu i 2.1 ml 40% roztworu modzrotlenko sodu podczas wytrząsania i ogrzewania przez dwie godziny do temperatury wewnętrznej 80°C.

Po schłodzeniu do temperatury pokojowej następuje dalsza preparatyka jak opisano w przykładzie 1. Otrzymany surowy produkt jest poddany chromatografii na żelu krzemionkowym (rozmiar ziarna: 0.063 do 0.2 mm). Omawiany składnik zostaje otrzymany po elucji roztworem chloroform/octan etylu 9:1, i po rekrystalizacji z metanolu.

Punkt topnienia: 68-73°C; 'H-NMR: 0.26 (m,CH₂), 0.99 (s,18-H), 3.38 (q, 7.2 Hz, CH_rCH2-N), 3.55 (dd, Σ16 Hz), 7.31 (d, 8.8 Hz, 1-H) ppm (CDCh).

Przykład 3(=J989):

Otrzymywanie N,N-dimeteloamidzsulfznianu 16y, 17β-dihedroksy-entra-1,3,5( 10)trien-3-ylu

120 ml wody, 1.58 g chlorku beneylotrieteloamonowego, 7.44 ml chlorku N,Ndimetelzamidosulfonylu i 4 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu zostaje zmieszane i dodane w temperaturze 80°C do roztworu 2 g estriolu w 800 ml toluenu. Ogrzewanie jest kontynuowane do temperatury 80°C. Wartość pH 10 roztworu reakcyjnego jest utrzymywana podczas przebiegu reakcji przez dodawanie 40% roztworu wodorotlenku sodu. Po zakończeniu reakcji wszystkich dodanych składników mekonuje się oziębienie do temperatury pokojowej i dalszą procedurę tak jak opisano w Przykładzie 1. Otrzymany osad jest rekrystalizomane z roztworu aceton/n-heksan i zostaje otrzymany omawiany produkt.

Punkt topnienia: 180-181°C; Ή-NMR: 0.67 (s, 18-H), 2.89 (s, CHa-N), 3.32 (m, 17-H), 3.84 (mi 16-H)j 4.64j 4.71 (d każdy, 4-.9 Hz, OH k£ż:dy), 734 (d, 8.8 HZi 1-H) ppm (D₆DMSO).

Przykład 4 (= J 982)

Otrzymywanie N,N-Zimetyloamidosulfonianu 17U-heZrokse-14a, 15(a-metyleno-entra1,3,5 (10)-trien-3 -ylu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 30 ml dichlorometanu i 6.6 ml wody pomiędzy 1 g 14α,15α-metyleno-entra-1,3,5(10)-trien-),17β-dizla, 2.4 g wodorottenku sodu, 0.24 g chlorku trietylobernzylo amonu i 3.6 ml chlorku N,Ndimetyloamidonulfonelu. Omawiany produkt zostaje otrzymany po chromatograficznym oczyszczeniu i rekrystalizacji produktu reakcji z acetonu.

Punkt topnienia: 193-196°C; ‘H-NMR: 0.255 (m, CH₂), 0.99 (s, 18-H) ,2.98 (s, CHa-N), 3.55 (dd, Σ16 Hz, 17-H), 7.32 (d, 8.6 Hz, 1-H) ppm (CDCl·,).

186 185

Przykład 5 (= J 984)

Otrzymywanie N,N-dietyloamidosulfonianu 16a,17e-dihydroksy-estra-1,3,5 (10)-trien3-ylu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 1, w mieszaninie 800 ml toluenu i 128 ml wody, pomiędzy 2 g estriolu, 5.2 g wodorotlenku sodu, 1.72 g chlorku trietylobenzylo amonu i 9.75 ml chlorku N,N-dietyloamidosulfonylu. Omawiany składnik zostaje otrzymany po chromatograficznym oczyszczeniu i rekrystalizacji produktu reakcji z acetonu.

Punkt topnienia: 121-124°C; \H-NMR: 0.67 (s, 18-H), 1.11 (t, 7.1 Hz, CH3-CH2-N),

3.33 (q, 7.1 Hz, CH3-CH2-N), 3.83 (m, 16-H), 4.65, 4.72 (all d, 4Hz, 3.5Hz, 16-OH, 17-OH),

7.33 (d, 8.4Hz, 1-H) ppm(D₆-DMSO).

Przykład 6:

Ogólne opisy sporządzania, N-mono-podstawionych i N-niepodstawionych 3-amidosulfonianowych pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu.

Zasada (trietylamina lub 2,6-di-tert. butylo-4-metylopirydyna) oraz chlorek amidosulfonylu, N-niepodstawiony lub mono-podstawiony, są wytrząsane i dodane stopniowo do roztworu pochodnej estra-1,3,5(10)-trienu w odpowiednim rozpuszczalniku (dichlorometan, pirydyna lub dimetyloformamid). Temperatura reakcji nie powinna przekraczać +20°C. Całkowite przereagowanie substancji wyjściowych, po upływie jednej do trzech godzin, stwierdza się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. W celu dalszej obróbki, roztwór reakcyjny jest przemywany rozcieńczonym roztworem kwasu solnego, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, i następnie jest wysuszany wobec bezwodnego siarczanu sodu i odparowywany do sucha w obrotowym ewaporatorze próżniowym. Uzyskany osad jest oczyszczany za pomocą żelu krzemionkowego i/lub rekrystalizacji przy użyciu chromatografii kolumnowej.

Przykład 7 (= J 1044):

Otrzymywanie 3-(N-metylo)-amidosulfonianu 14a,15a-metyleno-estradiolu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, w roztworze pirydyny (12.7 ml) i 2,6-di-tert.butylo-4-metylopirydyny (5.1 g) pomiędzy metyloestronem (1.17 g) i chlorkiem (N-metylo)amidosulfonylu (1 ml). Surowy produkt po otrzymaniu jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu 9/1)oraz rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymany zostaje 14a,15a-metyleno eston(N-metylo)amidosulfonianu.

Osłona argonowa, pozbycie się wilgoci i wytrząsanie są to warunki, podczas których roztwór boranu (25 ml) przygotowany z wodzianu sodowo borowego (1 g) i kompleksu borowo trójfluorodietyleterowego (3.5 ml) w tetrahydrofuranie (44 ml), jest dodawany porcjami, w 0°C do +5°C, do roztworu 14a,15a-metyleno estron-(N-metylo)amidosulfonianu (809.5 mg) w tetrahydrofuranie (15 ml). Roztwór reakcyjny pozostawia się do odstania przez 20 godzin w 0°C do + 5°C, po czym wkrapla się go do lodowatej wody. Omawiany produkt otrzymuje się po chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu) i rekrystalizacji z acetonu.

Punkt topnienia: 192-193.5°C; ¹H-NMR: 0.20 (m, CH2), 0.2555 (m, CH2), 0.89 (s, H18) ,2.71 (d, 3.8 Hz, CH 3-NH), 3.43 (m, H-17),4.43 (d, 5.3 Hz, OH), 7.39 (d, 8.5 Hz, H-1), 8.12 (m, NH) ppm ( D6-DMSO).

Przykład 8 (= J 1011)

Otrzymywanie (N-metylo)-amidosulfonianu estronu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy estronem (3 g) w roztworze dichlorometanu (1200 ml) i trietylaminy (28.2) a chlorkiem N-metyloamidosulfonylu (3 ml). Surowy produkt po otrzymaniu jest rekrystalizowany z mieszaniny aceton/n-heksan i uzyskuje się omawiany składnik.

Punkt topnienia: 192.5-196.5°C; Ή-NMR: 0.91 (s, H-18), 2.95 (d, 5.1 Hz, CH3-NH), 4.58 (m, NH),7.30 (d, 8.2 Hz, H-1) ppm (CDClj)

Przykład 9 (= J 1012)

Otrzymywanie(N-metylo)-amidosulfonianu estradiolu (N-metylo)-amidosulfonian estronu (1 g) jest redukowany za pomocą wodzianu borowego (624.2 mg) w mieszaninie tetrahydrofuranu (20 ml) i metanolu (20 ml). Uzyskany surowy produkt jest rekrystalizowany z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymuje się omawiany składnik.

186 185

Punkt topnienia: 194-198.5°C; ¹H-NMR: 0.78 (s, H-18), 2.94 (d, 5.2 Hz, CH3-NH), 4.53 (m, NH), 3.73 (dd, Σ16.9 Hz, H-17), 7.30 (d, 8.4 Hz, H-1) ppm (CDCl₃).

Przykład 10 (= J 1036)

Otrzymywanie 3-(N-metylo)-amidosulfonianu 17a-etynyloestradiolu

Reakcję przeprowadza się, jak opisano w przykładzie 6, z 17a-etynyloestradiol-17trimetylosililoeterem (1 g) w roztworze dichlorometanu (25 ml) i 2,6-di-tert. butylo-4metylopirydyny (3.3 g) z chlorkiem (N-metylo)amidosulfonylu (0.72 ml). Roztwór reakcyjny poddaje się wytrząsaniu przez pięć godzin w roztworze wody i kwasu solnego (1:1) aż do całkowitego rozszczepienia sililoeteru, następnie surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (toluen/chloroform/metanol 80/15/5) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymuje się omawiany składnik.

Punkt topnienia: 156-162.5°C; ’H-NMR: 0.88 (s, H-18),2.61 (s, =CH), 2.94 (d, 5.2 Hz, CH3-NH), 4.53 (m, NH), 7.31 (d, 8.8 Hz, H-1) ppm (CDCh).

Przykład 11 (= J994)

Otrzymywanie amidosulfonianu estronu

Estron (1 g) rozpuszcza się w dimetyloformamidzie (20 ml). Po czym do tego roztworu dodaje się chlorek amidosulfonylowy (2.14 g). Po wytrząsaniu przez sześć godzin i wytrąceniu w wodzie, uzyskany produkt poddaje się rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymuje się omawiany składnik.

Punkt topnienia: 199-202°C; 'H-NMR: 0.83 (s, H-18), 7.35 (d, 8.7 Hz, H-1), 7.9 (s, NH2) ppm (Dć-DMSO).

Przykład 12 (= J 995)

Otrzymywanie 3-amidosulfonianu estradiolu

Amidosulfonian estronu (1.4 g) redukuje się wodzianem sodowo-borowym (960 mg) w roztworze tetrahydrofuranu (28 ml) i metanolu (28 ml). Uzyskany surowy produkt poddaje się rekrystalizacji z acetonu i otrzymuje się omawiany składnik.

Punkt topnienia: 211-213°C; ’H-NMR: 0.67 (s, H-18), 3.53 (t, d 7.9 Hz, 4.7 Hz, H-17), 4.55 (d, 4.8 Hz, OH) , 7.34 (d, 8.6 Hz, H-1) , 7.90 (s, NH₂) ppm D>₆-DMSO).

Przykład 13 (= J 1018)

Otrzymywanie 3-amidosulfonianu 14a,15a-metyleno-estradiolu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 14α,15αmetyleno-estradiol-17-tert. butylodimetylo-sililoeterem (100 mg) w roztworze dichlorometanu (3 ml) i 2,6-di-tert.butyl-4-metylopirydyny (180 mg) a chlorkiem amidosulfonylu (145 mg). Otrzymany surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (toluen/aceton 4/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton>/n-heksan i otrzymany zostaje amidosulfonian 14α, 15a-metyleno- 17e-tert.butylodimetylosilyloksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu. Amidosulfonian 14a,15a-metyleno-17p-tert. butylodimetylo-silyloksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu (2.2 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (100 ml). Następnie, do roztworu dodaje się mieszaninę kwas octowy/woda/tetrahydrofuran 3/1/1 (220 ml). Roztwór reakcyjny pozostawia się do odstania przez siedem dni w temperaturze pokojowej, po czym oczyszcza się otrzymany produkt za pomocą chromatografii kolumnowej (cykloheksan/octan etylu 3/2) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.

Punkt topnienia: 210-214°C; 'H-NMR: 0.20 (m, CH2), 0.26 (m, CH2), 0.89 (s, H-18), 3.4 (m, Η-17Χ 4.41 (d, 5.2 Hz, OH), 7.39 )d, 8..5 Hz, H-1), 7..M) )Ss (N-2 ppm (D₆>DMSO).

Przykład 14(=J 1028)

Otrzymywanie 3-amidosulfonianu 17a-etynyloestradiolu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy na-etynyloestradiol-U-trimetylosililoeterem (1.5 g) w roztworze dichlorometanu (40 ml) i Metyloaminy (16 ml) a chlorkiem amidosulfonylu (8 g). Po rozszczepieniu grupy sililoeterowej, surowy produkt jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu 7/3) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymuje się omawiany produkt.

Punkt topnienia: 209-211°C; 'H-NMR: 0.76 (s, H-18), 3.35 (s, =CH), 5.35 (s, OH), 7.35 (d, 8.7 Hz, H-1), 7.89 (s, NH2) ppm (D 6-DMSO).

186 185

Przykład 15 (= J 1034):

Otrzymywanie 3-amidosulfonianu estriolu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy estriol-16,17-bistert. butyl-dimetylosililoeterem (2 g) w roztworze dichlorometanu (13 ml) i trietylaminy (15.5 ml) a chlorkiem amidosulfonylu (7.9 g). Otrzymany surowy produkt jest poddany reakcji rozszczepienia sililoeteru według przykładu 13, po czym wyizolowana substancja jest oczyszczana za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol/kwas octowy 90/13/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i otrzymuje się omawiany produkt.

Punkt topnienia: 208-213°C; ¹H-NMR: 0.67 (s, H-18), 3.30 (m, H-17), 3.84 (m, H-16),

4.7 (m, OH), 7.32 (d, 8.4 Hz, H-1) ppm (D6-DMSO).

Przykład 16(=J1040)

Otrzymywanie 3-(N-metylo)-amidosulfonianu estriolu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy estriol-16,17-bistert.butyl-dimetylosililoeterem (1.7 g) w roztworze dichlorometanu (51 ml) i 2,6-di-tert.butyl4-metylopirydyny (4.05 g) a chlorkiem (N-metylo)-amidosulfonylu (0.87 ml). Otrzymany surowy produkt jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (toluen/chloroform/metanol 80/15/5) i jest następnie poddany reakcji rozszczepienia sililoeteru według przykładu 13. Omawiany produkt otrzymywany jest po chromatografii kolumnowej wyizolowanej substancji (chloroform/metanol/kwas octowy 90/13/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.

Punkt topnienia: 199-202°C; 'H-NMR: 0.67 (s, H-18), 2.70 (s, NH-CH3), 3.30 (m, H-17), 3.84 (m, Η-161, 4,7 (ni( OH), 7.33 (d , 8.7 Hz, H-1) ppm (D(-DMSO).

Przykład 17 (=J 1050)

Otrzymywanie d-αmidosulfonianu 17a-estradiolu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 17a-estradioltert.butyl-dimetylosililoeterem (1.94 g) w roztworze dichlorometanu (70 ml) i 2.6-ditert.butyl-4-metylopirydyny (3.6 g) a chlorkiem amidosulfonylu (2.75 g). Otrzymany surowy produkt jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (toluen/aceton 4/1) i jest rekrystalizowany z mieszaniny aceton/n-heksan. Otrzymany amidosulfonian ma-tert.butyldimetylosililoksy-estra--,d,5 (10)-trien-3-ylu poddany jest reakcji rozszczepienia sililoeteru według przykładu 13. Omawiany składnik otrzymuje się w wyniku chromatografii kolumnowej wyizolowanej substancji (toluen/octan etylu/chloroform 6/3/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.

Punkt topnienia: 192-196°Ο; 'H-NMR: 0.62 (s, H-18), 3.59 (d, 5.5 Hz, H-17), 7.36 (d,

8.8 Hz, H-1), 7.88 (s, NH₂) ppm (D6-DMSO).

Przykład 18 (= J 1010)

Otrzymywanie amidosulfonianu 14a,15a-metyleno-estronu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 14a,15ametyleno-estronem (765 mg) w roztworze dichlorometanu (50 ml) i trietyloaminy (7.7 ml) a chlorkiem amidosulfonylu (11.7 g). Otrzymany surowy produkt jest oczyszczany za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu 9/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan i omawiany składnik zostaje otrzymany.

Punkt topnienia: 191-195°C, ¹H-NMR: 0.40 (m, CH₂), 0.80 (m, CH₂), 1.12 (s, H-18), 7.40 (d, 8 Hz, H-1), 7.93 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).

Przykład 19 (=J 1021)

Otrzymywanie amidosulfonianu 11 β-metoksyestronu

Wodorotlenek sodu dodawany jest porcjami (0.4 g, 80%) do roztworu Πβmetoksyestronu (2 g) w dimetyloformamidzie (37 ml). Po zakończeniu podstawiania wodoru, dodawany jest chlorek amidosulfonylu (6.2 g) i mieszanina reakcyjna jest wytrząsana przez noc w temperaturze pokojowej. Po czym wytrącana jest w wodzie a otrzymany produkt oczyszczany jest za pomocą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton 7/3). Omawiany składnik otrzymany zostaje po rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.

Punkt topnienia: 191-195°C; *H-NMR: 0.99 (s, H-18), 3.20 (s, CH^O),4.24 (m, H-11),

7.26 (d, 8.7 Hz, H-1), 7.93 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).

186 185

Przykład 20 (= J 1038)

Otrzymywanie 3-amidosulfomanu, 17-pentanianu estrad^^ 110)-trienl3,17βldeylu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 17-uentanianem estradiolu (2 g), rozpuszczonym w dimetyloformamidzie (37 ml), a wodorotlenkiem sodu (336 mg, 80%) i chlorkiem amidosulfonzlh (6.47 g). Omawiany składnik otrzymywany jest po chromatografii kolumnowej (chloroform/octan etylu 9/1) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.

Punkt topnienia: 107-108°C; 'H-NMR: 0.78 (s, H-18), 0.87 (t, 7.3 Hz, CH3-(CH-)3-CO), 2.29 (t, 7.2 Hz, C3H7-CH--CO), 4.63 (dd, 115.5 Hz, H-17), 7.34 (d, 8.4Hz, H-1), 7.89 (s, NH₂) ppm (D6-DMSO).

Przykład 21 (= J 1051)

Otrzymywanie amidosulfo^anu 17αlhzdrokszl14α, 15αlmetyleno-estra-1,3,5(10), S-tetraeno^-ylu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 6, pomiędzy 14α,15αmetzleno-17αltrimetZlosililoksy-estra-1,3,5(10)ltrienl3lOlem (100 mg) w roztworze dichlorometanu (3 ml) i 2.6ldi-tert.butzl-4-metylouirzdznz (180 mg) a chlorkiem a^idosulfonylu (145 mg). Surowy produkt po poddaniu reakcji odsz-czepiema grupy sililoeterowej, oczyszczany jest za pomocą chromatografii kolumnowej (cykloheksan/octan etylu 3/2) i rekrystalizacji z mieszaniny aceton/n-heksan.

Biała pianka; Fp 189-194°C; *H-NMR: 0.46 (m, CH₂), 0.92 (s, H-18), 1.28 (m, CH₂), 3.90 (d, Σ6.0 Hz, H-17) ppm (CDCl₃), 7.35 (d, 8.8 Hz, H-1), 7.88 (s, NH) ppm (D6-DMSO).

Przykład 22 (= J 992)

Otrzymywanie (N,Nldimetzlo)-jmidosulfonianu estronu

Estron (1 g) razem z dichlorometanem (30 ml), wodą (3 ml), chlorkiem benzylotrietyloamoniowzm (0.24 g), chlorkiem N,Nldimetzloamidosulfonzlu (3.6 ml) i roztworem wodorotlenku sodu (40%, 6 ml) jest wytrząsany w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Po tym następuje dalsza preparatyka według przykładu 1, i otrzymany produkt jest rekrystalizowany z octanu etylu.

Punkt topnienia: 192-194°C; ^łH-NMR: 0.91 (s, H-18), 2.98 (s, N-CH3), 7.28 (d, 9.9 Hz, H-1) ppm (CDCl3).

Przykład 23(=J991)

Otrzymywanie 3l(N,N-dimetylo)-amidosrlfonianr estradiolu

Reakcja estradiolu (1 g) jest przeprowadzona jak opisano w przykładzie 22. Składnik zostaje otrzymany w wyniku rekrystalizacji produktu z mieszaniny chloroform/metansl.

Punkt tounienej: 204-208°C; ^łH-NMR: 0.78 (s, H-18), 2.98 (s, N-CH3), 3.72 (dd, 216 Hz), 7.28 (d, 9.9 Hz, H-1) ppm (CDCh).

Przykład 24(=J 1052)

Otrzymywanie 3lUiΓolidzno-amidosulfonianu Ma^a-metyleno-estradiolu

Reakcja jest przeprowadzana, jak opisano w przykładzie 22, pomiędzy 14α,15αmetyleno-estradiolem (1.05 g) a dichlorometanem (30 ml), wodą (3 ml), chlorkiem benzylorrietZloamoniowzm (0.24 g), chlorkiem uirolidznosulfonylu (4.5 ml) i .roztworem wodorotlenku sodu (40%, 8 ml). Omawiany składnik jest uzyskiwany jak podano w przykładzie 1.

Bezpostaciowa substancja stała; 'H-NMR: 0.20 (m, CH₂), 0.26 (m, CH₂), 0.89 (s, H18), 3.33 (m, -0¾^^¾^ 3.4(m, H-17), 4.41 (d, 5.2 Hz, OH), 7.36 (8.7 Hz, H-1) ppm (Dć-DMSO).

Przykład 25 (= J 1053)

Otrzymywanie 3lmorfolmo-amidosrlfonianu estriolu

Reakcja jest przeprowadzana, według przykładu 3, pomiędzy estriolem (2 g) w mieszaninie toluenu (800 ml) i wody (120 ml) a chlorkiem morfolinosulfonylu (9.2 ml), chlorkiem benzzlotrietzloamoniowyn (1.58 g) a roztworem wodorotlenku sodu(40%, 6.5 ml). Omawiany składnik otrzymuje się dalej tak jak opisano w przykładzie 1

Punkt topnienia: 188-192°C, ’H-NMR: 0.67 (s, H-18), 3.28-3.36 (m, H-17, -CH--NCH2-), 3.65-3.68 (m, -CH-N-CH-), 4.7 (m, OH), 7.37 (d, 8.8 Hz, H-1) ppm (D6-DMSO).

186 185

Przykład 26 (= J 1054)

Otrzymywanie amidosulfonianu ekwileniny

Ekwilenina (1 g) jest estryfikowana za pomocą chlorku amidosulfonylu w roztworze dimetyloformamidu jak opisano w przykładzie 11 i omawiany składnik zostaje otrzymany. Lekko żółtawa żywica; ’H-NMR: 0.69 (s, H-18), 7.23, 7.56 (d, 8.4 Hz, d, 8.5 Hz, H-6 i H-7), 7.82 (d, 9.8 Hz, H-1),7.9 (s, NH2) ppm (D6-DMSO).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Claims

1. Pochodne estra-l,3,5(10)trienu o wzorze ogólnym 1

I I

O w którym:

R³ oznacza atom wodoru albo grupę C1-C5 alkilową,

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, zestryfikowaną grupę hydroksylową, grupę halogenoallklowąz 1-5 atomami C albo grupę alkoksylowąz 1-5 atomami C,

R⁵ i R⁶ oznaczają osobno atom wodoru lub razem oznaczają grupę metylenową,

R⁷, R⁸ i R⁹ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy czym co najmniej jeden z podstawników R⁸ i r9 oznacza grupę hydroksylową, a pierścień B ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania podwójne, lub ewentualnie R⁸ oznacza resztę alkinylową zawierającą do 5 atomów węgla albo r8 i r9 razem oznaczają atom tlenu, z tym, że co najmniej jedna z grup R3, r4, r5, r6 albo r7 oznacza atom wodoru albo

R5 i r8 oznaczają grupę winylenową lub etylenową.

2. Pochodne estra-1,3,5(10)-trienu według zastrz. 1, a mianowicie amidosulfonian 17p-hydroksy-14α, 15a-metyleno-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17-okso-estra-1,3,5(10)-trien -3-ylu, amidosulfonian 17a-hydroksy-14a,15a-metyleno-estra-1,3,5(10),8-tetraen-3-ylu, amidosulfonian 11p-metoksy-17-okso-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17β -hydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17a-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu,

3. Sposób wytwarzania pochodnych estra-1,3,5(10)-trienu o wzorze 1 (I)

186 185 w którym:

R³ oznacza atom wodoru albo grupę C1-C5 alkilową,

R⁴ oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, zestryfikowa^ą grupę hydroksylową, grupę halogenoalkilową z 1 - 5 atomami C albo grupę alkoksylową z 1 - 5 atomami C,

R⁷, R⁸ i R⁹ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy czym co najmniej jeden z podstawników R⁸ i r9 oznacza grupę hydroksylową, a pierścień B ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania podwójne, lub ewentualnie r8 oznacza resztę alkinylową zawierającą do 5 atomów węgla albo

R8 i r9 razem oznaczają atom tlenu z tym, że co najmniej jedna z grup r3, r4, r5, r⁶ albo R7 oznacza atom wodoru albo

R i R oznaczają grupę winylenową lub etylenową, znamienny tym, że pochodną estra-1,3,5(10)-trienu o wzorze 1, określonym powyżej, w której w pozycji 3 znajduje się grupa OH, poddaje się reakcji w układzie dwufazowym w obecności czwartorzędowej soli amoniowej jako katalizatora przejścia fazowego, z odpowiednio podstawionym chlorkiem amidosulfonylu o wzorze R-SO2-C1, w którym R ma wyżej określone znaczenie, przy czym estryfikację grupy 3-OH pochodnej estra-1,3,5(10)-trienu prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.

3 -amidosulfonian, 17-pentanian estra-1,3,5(10)-trien-3,17a-diylu, amidosulfonian 16a, 17a-dihydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 17a-etynylo-17a-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu, amidosulfonian 14a,15a-metyleno-17-okso-estra-1,3,5(10)-trien-3-ylu.

4. Kompooycje farmafeutyczne zawierające sąbstancję czynną w farmafeutycznie dopuszczalnym nośniku i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocniras, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają pochodną estra-1,3,5(10)trienu o wzorze 1

II

O w którym

R3 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C5 alkilową, r4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, zeętryίikowaną grupę hydroksylową, grupę halogenoalkilową z 1 - 5 atomami C albo grupę alkoksylową. z 1 - 5 atomami C,

R5 i r6 oznaczają osobno atom wodoru lub razem oznaczają grupę metylenową,

R7, r8 i r9 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub grupę hydroksylową, przy caam co najmniej jeden z podstawników r8 i r9 oznacza grupę hydroksylową, a pierścień B ewentualnie zawiera jedno lub dwa wiązania podwójne, lub ewentualnie r8 oznacza resztę alkilową zawierającą do 5 atomów węgla albo r8 i r9 razem oznaczają atom tlenu z tym, że co najmniej jedna z grup r3, r4, r5, r6 albo R7 oznacza atom wodoru albo r5 i r8 oznaczają grupę winylową lub etylenową.