ES2220946T3

ES2220946T3 - Composiciones farmaceuticas para la prevencion y tratamiento de colitis ulcerosa.

Info

Publication number: ES2220946T3
Application number: ES95943979T
Authority: ES
Inventors: Carr Joseph Smith; Patrick Michael Lippiello; Merouane Bencherif; William Scott Caldwell; Gary Maurice Dull
Original assignee: Targacept Inc
Current assignee: Gyre Therapeutics Inc
Priority date: 1995-01-06
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2015-12-27
Also published as: EP0873050A4; WO1996020599A1; AU4529596A; US5604231A; PT873050E; DE69532687D1; JPH10512857A; ATE261244T1; EP0873050A1; DK0873050T3; DE69532687T2; EP0873050B1

Abstract

SE TRATAN PACIENTES QUE PADECEN O SON SUSCEPTIBLES DE PADECER UNA ENFERMEDAD DEL INTESTINO INFLAMATORIA CRONICA IDIOPATICA (POR EJEMPLO COLITIS ULCEROSA), CON COMPOSICIONES FARMACEUTICAS. ESTOS PACIENTES SE TRATAN MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFICAZ DE UN COMPUESTO ALIFATICO SUSTITUIDO CON ARILO, UN COMPUESTO DE AMINA OLEFINICA SUSTITUIDO CON ARILO O UN COMPUESTO ACETILENICO SUSTITUIDO CON ARILO. LOS COMPUESTOS EJEMPLARES SON (E) - 4 - (5 - PIRIMIDINIL) - 3 - BUTEN - 1 - AMINA, (E) - 4 [3 - (5 - METOXIPIRIDIN)IL] - 3 - BUTEN - 1 - AMINA, (E) - N METIL - 4 - (5 - PIRIMIDINIL) - 3 - BUTEN - 1 - AMINA, (E) - N METIL - 4 - [3 - (5 - METOXIPIRIDIN)IL] - 3 - BUTEN - 1 - AMINA, (E) - METANICOTINA, (Z) - METANICOTINA, N - METIL - (3 PIRIDINIL) - BUTAN - 1 - AMINA, N - METIL - 4 - (3 - PIRIDINIL) BUTIN - 1 - AMINA Y (E) - N - METIL - 4 - [3 - (6 METILPIRIDIN)IL] - 3 - BUTEN - 1 - AMINA.

Description

Composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de colitis ulcerosa.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos con propiedades farmacéuticas, y en particular, a compuestos útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Más específicamente, la presente invención, se refiere al uso de compuestos en la fabricación de medicamentos, para el tratamiento de pacientes con algún tipo de enfermedad inflamatoria intestinal crónica idiopática (por ejemplo, colitis ulcerosa), y en particular, a las composiciones de sustancias útiles como composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de enfermedades de este tipo.

La colitis ulcerosa idiopática (CU) es una dolencia úlcero-inflamatoria crónica, recurrente y aguda que afecta principalmente al recto y al colon izquierdo, aunque algunas veces afecta a todo el intestino grueso. Véase Kirsner et al. N. Engl. J. Med., Vol. 306, pp. 775-837 (1982). La CU engloba un espectro de inflamación superficial, continua y difusa del colon, que comienza en el recto y se extiende a un nivel proximal variable. Véase Cecil Textbook of Medicine, 19th Editions,p.699, Ed. por Wyngaarden et al. (1992). En lo que se refiere a la etiología (es decir, se desconoce la etiopatogenesis definitiva), a la epidemiología, patogénesis, patología, síntomas, diagnóstico (por ejemplo, endoscopia y radiografía), y complicaciones (por ejemplo, cáncer, complicaciones intestinales como hemorragias rectales y megacolon tóxico, y complicaciones extraintestinales como anemia y leucocitosis) aparece recogido con detalle en Cecil Textbook of Medicine (véase más arriba).

La manera de tratar la CU puede variar, y generalmente el tratamiento médico depende de la severidad de los síntomas que el paciente muestra. A menudo, para el tratamiento de la CU se usa corticosteroides (por ejemplo, prednisone), antibióticos (p. e, tetracycline, sulfa-trimethoprim, metronidazole y cephalexin) e inmunosupresivos (p. e., 6-mercaptopurine y azathioprine). Agentes antiinflamatorios (como sulfasalazine y mesalamine) son eficaces hasta un punto en el tratamiento de algunos pacientes de CU aguda. Algunos agentes antiinflamatorios están disponibles comercialmente, como Asacol, de Rolm Pharma G.m.b.H, Dipentum de Kaki Pharmacia AB, y Rowasa de Solvay Pharmaceuticals. En casos más severos o cuando los agentes antiinflamatorios no consiguen mitigar los síntomas de CU, se recurre a procedimientos quirúrgicos. Entre los procedimientos quirúrgicos más usados están la colectomía, protocolectomía e ileostomía. Véase Cecil Textbook of Medicine (supra). Se han propuesto otros métodos de tratamiento para desórdenes gastrointestinales en los siguientes estados de la técnica estadounidenses: 5,312,818 para Rubien et al; 5,324,738 para Dinan et al.; 5,331,013 para Ahlman et al.; y 5,340,801 para Swing et al.

Estudios epidemiológicos indican la posibilidad de que la forma de vida juegue un papel importante en el desarrollo de la CU, véase Shievananda et al. Current opinion in Gastroenterology, Vol. 9, pp. 560-565 (1993). Se ha examinado factores como el entorno y el tabaco en asociación con la CU. Véase Lashner, Digestive Diseases and Sciences, Vol. 35 (7), pp. 827-832 (1992) y Calkins, Digestive Diseases and Sciences, Vol. 34 (12) pp. 1841-1854 (1989). Numerosos estudios clínicos han presentado que el tabaco mejora el curso de la CU. Véase Rudra et al., Scand. J. Gastroenterol., Vol. 24 (Suppl 170), pp. 61-63(1989); y Thomas and Rhodes, Internacional Symposium on Nicotina, 538, 1994, eds. Clarke et al. Se han propuesto numerosas hipótesis para explicar la relación inversa entre el tabaco y la CU. Entre estas hipótesis, se encuentra los cambios asociados al tabaco que se producen en la mucosidad del colon (Amaral-Corfield et al., Med. Sci. Res., Vol. 19, pp. 309-310 (1991); en la permeabilidad intestinal (Prytz et al. Scand. J. Gastroenterol., Vol. 24, pp. 1084-1088 (1989); en el flujo de sangre en el recto (Srivastava et al., Gut, Vol. 31, pp. 1021-1024 (1990); en la secreción de inmunoglobulina (Barto et al., Gut, Vol. 31, pp. 378-382 (1990), Srivastava et al. Eur. J. Gastroenterol. & Hepatol., Vol. 3, pp. 815-818 (1991); y en las defensas antioxidantes (COPE et al., Gut., Vol. 33, pp. 721-723 (1992). La nicotina ha sido probada como tratamiento para la colitis ulcerosa activa. Véase Srivastava et al. Eur. J. Gastroenterol. & Hepatol., Vol. 3, pp. 815-818 (1991). Asimismo, se observó mejora de los síntomas de CU con el uso de chicles de nicotina (Lashner et al. Digestive Diseases and Sciences, Vol. 35(7), pp. 827-832 (1990) y con el uso de parches de nicotina (Pullan et al., N. Engl. J. Med., Vol. 330, pp. 811-815 (1994).

Sería aconsejable proporcionar una composición farmacéutica que fuera útil para la prevención y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino. Sería muy beneficioso proporcionar a aquellos individuos que padecen ciertas enfermedades inflamatorias del intestino, la interrupción de los síntomas de estas enfermedades mediante la administración de un compuesto que contenga farmacología de nicotina, y que tenga efectos beneficiosos en el funcionamiento del tracto gastrointestinal, pero que no provoque ningún efecto secundario significativo (como por ejemplo, un incremento del ritmo cardiaco y de la presión sanguínea), relacionado con la interacción de ese compuesto con los sitios cardiovasculares. Sería aconsejable proporcionar una composición farmacéutica que incorpore un compuesto que interactúe con los receptores de nicotina que poseen el potencial de afectar al funcionamiento del tracto gastrointestinal, pero que no afecte de forma significativa a aquellos receptores que poseenel potencial de inducir efectos secundarios (por ejemplo, efectos cardiovasculares presores apreciables junto con actividad apreciable en los músculos óseos).

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de arilo sustituido amínico alifáticos, compuestos de arilo sustituido amínico olefínicos y a compuestos de arilo sustituido amínico acetilénicos.

La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, como la colitis ulcerosa.

La presente invención se refiere, en otro aspecto, a una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Dicha composición farmacéutica incorpora un compuesto el cual tiene la capacidad de interactuar con los receptores de nicotina del paciente, y por consiguiente, tiene la capacidad de actuar como terapéutico en la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la intestina, como es la colitis ulcerosa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Las composiciones farmacéuticas proporcionan beneficio terapéutico a aquellos individuos que padecen ciertas enfermedades inflamatorias del intestino, en el sentido de que los compuestos en esas composiciones tienen el potencial para (1) mostrar farmacología de nicotina, (2) prevenir y suprimir los síntomas asociados con esas enfermedades, y (3) no producir efectos secundarios adversos apreciables (por ejemplo, un incremento significativo de la presión sanguínea o del ritmo cardiaco, y efectos significativos en los músculos óseos). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se consideran seguras y eficaces en lo que se refiere a la prevención y al tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes

La presente invención, por un lado, se refiere a ciertos compuestos que tienen la siguiente fórmula:

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donde X es el nitrógeno o el carbono enlazado a un sustituyente caracterizado por tener un valor sigma m mayor que 0, a menudo mayor que 0.1, normalmente mayor que 0.2 e incluso mayor que 0.3; menor que 0 y generalmente menor que -0.1; o 0; como aparece determinado de acuerdo con Hansch et al. Chem. Rev., Vol. 91, pp. 165-195 (1991); n es un entero que puede variar desde 1 a 5, preferentemente entre 1 y 3, y más preferentemente es 2 o 3; Z' y Z'' representan individualmente hidrógeno o un alquilo inferior (por ejemplo alquilo conteniendo de uno a cinco átomos de carbono, como metilo, etilo o isopropileno) y preferiblemente al menos uno de Z' o Z'' es hidrógeno; A, A' y A'' representan individualmente hidrógeno, alquilo, (por ejemplo, una cadena recta menor o alquilo ramificado, incluyendo C_{1} - C_{7}, pero preferiblemente metilo o etilo) o halo (por ejemplo, F, CI, Br o I); la línea de puntos en la estructura representa un enlace simple C-C, un enlace doble C-C o un enlace triple C-C; la línea de la estructura en zigzag representa una forma cis (Z) o trans (E) del compuesto, cuando la línea de puntos es un enlace doble C-C; y X' representa CH_{2} cuando la línea de puntos es un enlace simple C-C, CH cuando la línea de puntos es un enlace doble C-C, y C cuando la línea de puntos es un enlace triple C-C. X incluye N, C-H, C-F, C-CI, C-Br, C-I, C-NR'R'', C-CF_{3}, C-OH, C-CN, C-SH, C-SCH_{3},C-N_{3}, C-SO_{2}CH_{3}, C-OR' C-C(=O)N R'R'', C-NR'C(=O)R', C-C(=O)OR',C-OC(=O)R', C-OC(=O)NR'R'' y C-NR'C(=O)OR' siendo R' y R'' individualmente hidrógeno o alquilo inferior (por ejemplo alquilo con de uno a cinco átomos de carbono, preferiblemente metileno o etileno). Cuando X representa a un átomo de carbono enlazado a un sustituyente, a menudo ese sustituyente tiene un valor sigma m de aproximadamente 0-3 y aprox. 0.75, y frecuentemente aprox. -0.25 y alrededor de 0.6. En ciertas circunstancias, cuando X representa a un átomo de carbono enlazado a un sustituyente, la línea de puntos es un enlace doble C-C y el compuesto tiene forma trans (E), la especie sustituyente se caracteriza por tener un valor sigma m no igual a 0. Especialmente cuando la línea de puntos es un enlace doble C-C, el compuesto tiene forma trans (E), y A, A', A'' y Z' son hidrógeno, n es 2, y Z'' es metilo, el sustituyente se caracteriza por tener un valor sigma m no igual a 0. Además, es del todo preferible que A sea hidrógeno, también se prefiere que A' sea hidrógeno, y normalmente que A'' sea hidrógeno. Generalmente, tanto A como A' son hidrógeno; algunas veces A y A' son hidrógeno, y A'' es metilo o etilo; y a menudo A, A' y A'' son todas hidrógeno. Un compuesto representativo es N-metilo-4-(3-piridinilo)-butano-1-amina para lo cual la línea de puntos es un enlace simple C-C, X' es CH_{2}, X es C-H, n es 2, y A, A', A'' y Z' son respectivamente hidrógeno, y Z'' es metilo. Otro compuesto representativo es N-metilo-4-(3-piridinilo)-3-butino-1-amina para lo cual la línea de puntos es un enlace triple C-C, X' es C, X es C-H, n es 2, y A, A' A'' y Z' son respectivamente hidrógeno, y Z'' es metilo. Otros compuestos representativos son (Z)-metanicotina y (E)-metanicotina, para lo cual la línea de puntos es un enlace doble C-C, X' es CH, n es 2, y A, A', A'' y Z' son respectivamente hidrógeno, y Z'' es metilo. De especial interés son los compuestos cuya fórmula es:

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donde n, X, A, A', A'' Z' y Z'' son como previamente se ha descrito, y esos compuestos pueden tener forma cis (Z) o trans (E). Para estos compuestos de especial interés, X, muy preferentemente, es nitrógeno o carbono enlazado a un sustituyente caracterizado por tener un valor sigma m mayor que 0, a menudo mayor que 0.1, y generalmente mayor que 0.2 e incluso mayor que 0.3; menor que 0 y generalmente menor que -0.1; o 0. Un compuesto representativo es (E)-4-(5pirimidinilo)-3-buteno-1-amina para lo cual X es N, n es 2, y A, A', A'', Z' y Z'' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-4-[3-(5-metoxipiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-OCH_{3}, n es 2, y A, A', A'', Z' y Z'' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-N-metilo-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina para lo cual X es N, n es 2, A, A',A'' y Z' son respectivamente hidrógeno, y Z'' es metilo. Otro compuesto representativo es (E)-N-metilo-4-[3-(5-metoxipiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-OCH_{3}, n es 2, y A, A', A'' y Z' son respectivamente hidrógeno, y Z'' es metilo. Otro compuesto representativo es (E)-4-[3-(5-etoxipiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-OCH_{2}CH_{3}, n es 2, y A, A', A'', Z' y Z'' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-N-metilo-4-[3-(5-etoxipiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-OCH_{2}CH_{3}, n es 2, A, A', A'' y Z' son respectivamente hidrógeno, y Z'' es metilo. Otro compuesto representativo es (E)-4-[3-(5-aminopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-NH_{2}, n es 2, y A, A', A'', Z' y Z'' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-N-metilo-4-[3-(5-aminopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-NH_{2}, n es 2, A, A', A'' y Z' son respectivamente hidrógeno, y Z'' es metilo. Otro compuesto representativo es (E)-4-[3-(5-bromopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-Br, n es 2, y A, A', A'', Z', y Z'' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-N-metilo-4-[3-(5-bromopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para la cual C-Br, n es 2, A, A', A'' y Z' son respectivamente hidrógeno, y Z'' es metilo. Otro compuesto representativo es (E)-4-[3-(5-metoxi-6-metilpiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-OCH_{3}, n es 2, A'' es metilo, y A, A', Z', y Z'' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-N-metilo-4-[3-(5-metoxi-6-metilpiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-OCH_{3}, n es 2, A'' y Z'' son respectivamente metilo, y A, A' y Z' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-N-metilo-4-[3-(6-metilopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-H, n es 2, A'' y Z'' son respectivamente metilo, y A, A' y Z' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-4-[3-(6-metilopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-H, n es 2, A'' es metilo y A, A', Z' y Z'' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-N-metilo-5-[3-piridinilo]-4-pentene-1-amina para lo cual X es C-H, n es 3, Z'' es metilo, y A, A', A'' y Z' son respectivamente hidrógeno. Otro compuesto representativo es (E)-N-(2-propilo)-4-[3-piridinilo]-3-buteno-1-amina para lo cual X es C-H, n es 2, Z'' es isopropilo, y A, A', A'' y Z' son respectivamente hidrógeno.

Puede variar la manera en que los compuestos arilo sustituido amínico acetilénicos de la presente invención son producidos sintéticamente. La preparación de varios compuestos arilo sustituido amina alifáticos puede llevarse a cabo utilizando los tipos de técnicas que revelan Rondahl, Acta Pharm. Suec., Vol. 13, pp. 229-234 (1976). Ciertos compuestos tipo metanicotina que poseen una cadena saturada lateral, mejor que una cadena lateral olefínica, pueden ser preparados mediante la hidrogenación de los compuestos de tipo metanicotina correspondientes o de los precursores de acetileno correspondientes. Por ejemplo, dihidrometanicotina puede ser preparado mediante la hidrogenación de (E)-metanicotina como se describe en Kamimura et al., Agr. Biol. Chem., Vol. 27, No. 10, pp. 684-688 (1963).

Puede variar la manera en que son producidos sintéticamente los compuestos arilo sustituido amínico acetilénicos. Por ejemplo, un compuesto arilo sustituido amínico acetilénico, como N-metilo-4-(3-piridinilo)-3-butino-1-amina, puede prepararse dando una serie de pasos sintéticos: (1) conversión de 3-piridinocarboxaldehido en 1,1-dihalo-2-(3-piridinilo)-etileno usando tetrahaluro de carbono y trifenilfosfina, (2) elaboración de una cadena lateral de este intermediario mediante la reacción con litio butilo y óxido etileno, proporcionando 4-(3-piridinilo)-3-butin-1-ol, (3) conversión de este intermediario en su éster metanosulfonato, y (4) sustitución/desplazamiento de mesilato por amina metilo, proporcionando N-metilo-4-(3-piridinilo)-3-butino-1-amina.

Puede variar la manera de producir sintéticamente los compuestos arilo sustituido aminínico olefínicos. (E)-metanicotina puede ser preparado utilizando las técnicas expuestas en Löffler et al., Chem. Ber., Vol. 42, pp. 3431-3438 (1909) y en Laforge, J.A.C.C., Vol. 50, p. 2477 (1928). Algunos compuestos nuevos tipo metanicotina 6-sustituido pueden ser preparados a partir de los compuestos correspondientes del tipo nicotina 6-sustituido utilizando los métodos generales de Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, Vol. 2, pp. 579-585 (1980). Los precursores requeridos para dichos compuestos, compuestos 6-sustituido tipo nicotina, pueden ser sintetizados a partir de ésteres ácido 6-sustituido nicotínico, utilizando los métodos generales que revela Rondahl, Acta Pharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118 (1977). La preparación de ciertos compuestos tipo metanicotina 5-sustituido puede ser realizada a partir de los compuestos correspondientes tipo nicotina 5-sustituido utilizando los métodos generales mostrados por Acheson et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, Vol. 2, pp. 579-585 (1980). Los compuestos 5-halo tipo nicotina (p. e. compuestos tipo fluoro y bromo nicotina) y los compuestos tipo nicotina 5-amino pueden ser preparados utilizando los procedimientos generales que se revelan en Rondahl, Act. Pharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118 (1977). Los compuestos tipo nicotina 5-trifluorometilo puede ser preparados utilizando las técnicas y materiales expuestos en Ashimori et al., Chem. Pham. Bull., Vol. 38(9), pp. 2446-2458 (1990) y en Rondahl, Acta Pharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118 (1977). Además, la preparación de ciertos compuestos tipo metanicotina puede realizarse utilizando una reacción de soldadura de paladio catalizada de un haluro aromático y un olefin terminal conteniendo un sustituyente protegido de amina, la eliminación del grupo protector para obtener una amina primaria, y una alquilación opcional para proporcionar una amina secundaria o terciaria. En particular, algunos compuestos tipo metanicotina pueden ser preparados sometiendo a un 3-halo sustituido, un compuesto piridino 5-sustituido o un compuesto pirimidino 5-halo sustituido a una reacción de combinación de paladio catalizada, utilizando un olefin que posea una funcionalidad amina protectora (p. e, el olefin proporcionado por la reacción de una sal ftalimida con 3-halo-1-propene, 4-halo-1-buteno, 5-halo-1-pentene o 6-halo-1-hexene). Véase Frank et al., J. Org. Chem., Vol. 43(15), pp. 2947-2949 (1978) y Malek et al., J. Org. Chem., Vol.47, pp. 5395-5397 (1982). De manera alternativa, algunos compuestos tipo meta-nicotina pueden ser preparados enlazando un N-protegido, residuo de ácido amino modificado, como 4-(N-metilo-N-tert-butiloxycarbonilo) ácido aminobutírico metilo éster, con un compuesto litio arilo, tal y como se puede derivar de un haluro arilo y litio butilo apropiados. El cetona arilo N-protegido resultante es entonces reducido químicamente al correspondiente alcohol, convertido en el halido alquilo, y posteriormente dehidrohalogenado para introducir la funcionalidad olefínica. La eliminación del grupo N-protector permite el compuesto deseado tipo metanicotina. Existe un número de diferentes métodos para proporcionar compuestos tipo (Z)-metanicotina. En uno de estos métodos, los compuestos tipo (Z)-metanicotina pueden ser sintetizados de compuestos tipo metanicotina como una mezcla de isómeros E y Z; y los compuestos tipo (Z)-metanicotina pueden así ser separados mediante cromatografía, utilizando las técnicas expuestas por Sprouse et al. Abstracts of Papers, p. 32, Coresta/TCRC Joint Conference (1972). Según otro método, (Z)-metanicotina puede ser preparada mediante la hidrogenación controlada del correspondiente compuesto acetilénico (p. e., N-metilo-4-(3-piridinilo)-3-butino-1-amina). Por ejemplo, algunos compuestos tipo 5 sustituido(Z)-metanicotina y ciertos compuestos tipo 6-sustituido(Z)-metanicotina pueden ser preparados a partir de 5-sustituido-3-piridinocarboxaldehidos y 6-sustituido-3-piridinocarboxaldehidos, respectivamente.

Un compuesto representativo, (E)-N-metilo-4-[3-(5-bromopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina, puede ser sintetizado utilizando el siguiente procedimiento representativo. 5-Bromonicotina (0.018 mol) en 10 ml de cloruro metileno secado sobre pentaóxido fosforoso tiene una solución de cloroformato de etilo (0.018 mol) en 10 mL de cloruro metileno secado de forma similar, añadido gota a gota sobre 10 o 15 minutos. La mezcla resultante entonces es refluida bajo atmósfera de nitrógeno durante alrededor de 3 horas. Después, el cloruro metileno se retira, utilizando un evaporador rotatorio, y el material restante se destila bajo presión reducida, para producir un N-etilocarbamato derivado del producto 5-bromometanicotina, en forma de líquido denso, cuyo punto de ebullición es 182ºC a 0.04 mm Hg. Este producto (0.08 mol) es, a continuación, refluido durante varias horas en 15 ml de concentrado acuoso de ácido clorhídrico. La mezcla resultante de la reacción fue enfriada y basificada a pH 8-9, utilizando un concentrado acuoso de hidróxido de sodio, mientras la mezcla se mantiene a una temperatura de alrededor de 0ºC. El producto resultante es extraído cuatro veces con cantidades de 20 ml de cloroformo, y las fracciones combinadas recogidas son secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Después, el cloroformo es retirado utilizando un evaporador rotatorio y el material sobrante es destilado bajo presión reducida, para conseguir el producto (E)-N-metilo-4-[3-(5-bromopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina en forma de líquido incoloro, cuyo punto de ebullición es 115ºC a 0.04 mm Hg. Este producto puede ser convertido en una sal fumarate, cuyo punto de fusión es 148-150ºC.

Un compuesto representativo, (E)-N-metilo-5-[3-piridinilo]-4-pentene-1-amina, puede ser sintetizado utilizando el siguiente procedimiento representativo. Una solución de N-metilo anabasina (0.011 mol) en 100 mL de cloruro de metileno es añadida gota a gota en un ligero exceso molar de cloroformato etilo en 100 mL de cloruro de metileno, bajo presión de nitrógeno, en un matraz equipado con un condensador. A continuación, la mezcla es refluida durante alrededor de 3 horas. Después, el cloruro metileno es retirado utilizando un evaporador rotatorio, y el material restante es destilado, utilizando un aparato de destilación de trayectoria corta, para conseguir el producto N-etilocarbamato de trans-homometanicotina en forma de líquido incoloro, cuyo punto de ebullición es 170-172ºC a 1 mm Hg. Este producto (0.012 mol) es disuelto en 50 mL de concentrado acuoso de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante es refluida durante una noche. La mezcla de reacción es a continuación enfriada. El producto resultante es extraído cuatro veces con cantidades de 20 mL de cloroformo, y las fracciones combinadas recogidas son secadas sobre sulfato de sodio anhidro. Tras esto, el cloroformo es retirado utilizando un evaporador rotatorio, y el material restante es destilado bajo presión reducida, para conseguir el producto (E)-N-metilo-5-[3-piridinilo]-4-pentene-1-amina en forma de líquido incoloro, cuyo punto de ebullición es 81-81ºC a 4 mm Hg. Este producto puede ser convertido en una sal fumarate, cuyo punto de fusión es 139-140ºC.

Un compuesto representativo, (E)-N-(2-propilo)-4-[3-piridinilo]-3-butano-1-amina, puede ser sintetizado siguiendo el siguiente procedimiento representativo. Se prepara (E)-4-[3-piridinilo]-3-buteno-1-amina (0.5 milimol), de acuerdo con el procedimiento de Heck, J. Org. Chem., Vol. 43, pp. 2947 (1978), combinado con 2-yodopropano (0.525 milimol) y carbonato de potasio (1 milimol), y refluido en 30 mL de tetrahidrofurano durante 36 horas. Después, el tetrahidrofurano es retirado utilizando un evaporador rotatorio, y se añade 5 mL éter de etilo al residuo restante. Tras la filtración y posterior concentración en un evaporador rotatorio, se obtiene un aceite marrón que puede ser purificado mediante cromatografía de columna, seguido de una destilación bajo presión reducida (138-140ºC a 0.25 mm Hg), para así obtener el producto (E)-N-(2-propilo)-4-[3-piridinilo]-3-buteno-1-amina.

Un compuesto representativo, (E)-N-metilo-4-[3-(5-aminopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina, puede ser sintetizado siguiendo el siguiente procedimiento representativo. 5-Amino nicotina (1 milimol) se prepara de acuerdo con el procedimiento de Rondahl, Acta. Pharm. Suec, Vol. 14, pp. 113 (1997), combinado con anhídrido ftálico (1 milimol), y refluido en 3 mL de tolueno durante 16 horas, utilizando una trampa de Dean-Stark. La mezcla de la reacción es enfriada a temperatura ambiente y el tolueno es retirado utilizando un evaporador rotatorio. Al residuo restante se le añade 2 mL de cloruro de metileno, seguidamente se añade gota a gota etilo cloroformato (1.1. milimol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante es refluida durante 8 horas, enfriada a temperatura ambiente, y concentrada en un evaporador rotatorio. El aceite viscoso resultante es calentado a 160ºC en vacío durante una hora, y después se enfría a temperatura ambiente. A continuación se añade a la mezcla de la reacción 10 mL de una solución 10% acuosa de bicarbonato de sodio. Esta mezcla es posteriormente extraída tres veces con partes de 15 mL de cloroformo. Estas partes combinadas son a continuación secadas sobre carbonato anhidro potasio. La filtración y posterior evaporación de cloroformo produce un aceite de color marrón claro. Este aceite es disuelto en 1 mL de tetrahidrofurano seguido de 2 mL de una solución con 2 partes de metilo amina en 3 partes de agua. Se agita esta mezcla durante 10 horas, tras lo cual se retira el tetrahidrofurano y el exceso de metilo amina, utilizando un evaporador rotatorio. Se añade ácido clorhídrico concentrado acuoso (5 mL) a la mezcla de reacción, seguidamente se deja refluir durante varias horas. La solución ácida, después de enfriarse a temperatura ambiente, es extraída tres veces con partes de 10 mL de acetato de etilo. A continuación, la solución ácida es basificada utilizando carbonato de potasio y después hidróxido de sodio. La solución básica es entonces extraída cuatro veces con partes de 10 mL de n-alcohol butilo. Los extractos combinados son secados sobre sulfato anhidro de magnesio. Con la filtración y posterior concentración de un evaporador rotatorio se obtiene el producto (E)-N-metilo-4-[3-(5-aminopirodin)ilo]-3-buteno-1-amina como un aceite de color marrón oscuro. El producto puede ser purificado mediante cromatografía de columna, utilizando un sistema de disolvente cloroformo:metanol:trietilamina (60:20:20) como eluyente.

La presente invención se refiere al uso de compuestos en la fabricación de un medicamento para la prevención de enfermedades inflamatorias del intestino, como la CU, en pacientes susceptibles a dichas enfermedades, y para el tratamiento de pacientes que padezcan enfermedades inflamatorias del intestino, como la CU. En particular, este medicamento es para administrar a pacientes una cantidad de un compuesto eficaz, de forma que suponga cierto grado de prevención de la progresión de la CU (es decir, proporcionar efectos de protección), mejora de los síntomas de la CU, y mejora de la reaparición de la CU. El medicamento es para administrar una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de la formula general, lo cual ha sido expuesto previamente. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que incorpora un compuesto seleccionado de la fórmula general, lo cual se ha expuesto previamente. Los compuestos, normalmente, no son ópticamente activos. Sin embargo, ciertos compuesto pueden tener grupos sustituyentes de un carácter, de forma que esos compuestos tengan actividad óptica. Los compuestos activos ópticamente pueden ser empleados como mezclas de racemización o como enantiómeros. Los compuesto pueden ser empleados como una forma base libre o en forma de sal (p.e., como sales farmacéuticamente aceptables, como cloruro, perclorato, ascorbato, sulfato, tartrato, fumarate, citrato, malato, lactato o sales aspartato).

La composición farmacéutica también contiene otros componentes varios, como aditivos y adjuntos. Entre los componentes o adjuntos, a modo de ejemplo, farmacéuticamente aceptables se encuentran antioxidantes, agentes de expulsión de radicales libres, péptidos, antibióticos, agentes bacterioéstaticos, inmunosupresivos, activos compensadores, agentes antiinflamatorios, anti-piréticos, analgésicos, agentes anti-diarreicos, agentes estabilizadores de la membrana, aceites, aglomerantes de fijación de tiempo, anestésicos, esteroides y corticosteroides. Dichos componentes pueden proporcionar un efecto terapéutico adicional, actuar de manera que afecte a la acción terapéutica de la composición farmacéutica, o actuar de manera que prevenga la potencialidad de cualquier efecto secundario que puede aparecer, debido a la administración de la composición farmacéutica.

Puede variar el modo de administración de los compuestos. Estos pueden ser administrados por inhalación (p. e., en forma de aerosol ya sea nasal o utilizando artículos de entrega del tipo expuestos en el estado de la técnica U.S. Patent No. 4,922,901 para Brooks et al.); por uso tópico (p. e., en forma de loción); oralmente (p. e., en forma de líquido en un disolvente, como un líquido acuoso o no acuoso, o en un portador sólido); de forma intravenosa (p. e., en una solución salina o destroxa); como infusión o inyección (p. e., como una suspensión o como una emulsión en un líquido, o una mezcla de líquidos farmacéuticamente aceptables); como un supositorio o enema; o a través de la piel, (p. e., utilizando un parche transdermal). Aunque es posible administrar el compuesto en forma de sustancia química activa bulk, es preferible presentar cada compuesto en forma de una composición o formulación farmacéutica para que la administración sea eficaz y efectiva. Métodos ilustrativos para la administración de dichos compuestos serán obvios para aquellos artesanos hábiles. Por ejemplo, los compuestos pueden ser administrados en forma de tableta (p. e., como Asacol), en una cápsula de gelatina dura (p. e., como Dipentum), o como un enema de suspensión rectal (p. e., como Rowasa). Otro ejemplo es la entrega de los compuestos a través de la piel, utilizando los tipos de tecnologías de parches que ofrecen Ciba-Geigy Corporation y Alza Corporation. La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede realizarse de manera intermitente, o gradualmente, de manera continuada, constante o de forma controlada, en un animal de sangre caliente, como el ser humano. Además, también puede variarse la hora del día o el número de veces por día en que es administrada la formulación farmacéutica. Es preferible que la administración se realice de tal forma que los ingredientes activos de la formulación farmacéutica interactúen con los receptores en el cuerpo del sujeto que manera que actúe en el funcionamiento del tracto gastrointestinal.

La dosis del compuesto es la cantidad eficaz para prevenir la existencia de los síntomas de la enfermedad, o para tratar algunos síntomas de la enfermedad que el paciente pueda sufrir. Por "cantidad eficaz", "cantidad terapéutica" o "dosis eficaz" se entiende la cantidad suficiente para la obtención de los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, y que así se consiga una prevención o tratamiento eficaz de la enfermedad. La prevención de la enfermedad se manifiesta mediante la prolongación o retraso de la irrupción o desencadenamiento de los síntomas de la enfermedad. El tratamiento de la enfermedad se manifiesta en un descenso de la reincidencia de los síntomas asociados con la enfermedad, o en una mejoría de los síntomas de la misma.

La dosis eficaz puede variar, dependiendo de factores tales como la condición del paciente, la severidad de los síntomas de la enfermedad, y la manera en que se administra la composición farmacéutica. Para las personas, la dosis eficaz de compuestos típicos generalmente requiere la administración de un compuesto en una cantidad de al menos aproximadamente1, a menudo al menos aprox. 10, y frecuentemente al menos aprox. 25 mg / 24 horas / paciente. Para los pacientes humanos, la dosis eficaz de compuestos típicos requiere la administración del compuesto que generalmente no excede de alrededor de 500, a menudo no excede de alrededor de 400, y frecuentemente no excede alrededor de 300 mg/ 24 horas / paciente. Además, la administración de la dosis eficaz es tal que la concentración del compuesto en el plasma del paciente normalmente no excede de 500 ng/ml, y frecuentemente no excede de 100 ng/ml.

Los compuestos de la presente invención tienen la capacidad de interactuar con ciertos receptores nicotínicos colinérgicos del cuerpo del paciente. Así, estos compuestos tienen la capacidad de expresar farmacología nicotínica. Entre los puntos receptores, se encuentra puntos de alta afinidad característicos de los que se encuentran en el cerebro. Las constantes de fijación de los receptores de compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención son, generalmente, mayores que 1nM, a menudo mayores que 200 nM, y frecuentemente mayores que aproximadamente 500 nM. Las constates de fijación de los receptores de dichos compuesto típicos son generalmente menores que 10 \muM, a menudo menores que aproximadamente 7 \muM, y frecuentemente menores que aproximadamente 2 \muM. Las constantes de fijación de los receptores proporcionan una medida de la capacidad del compuesto para fijarse a la mitad de los puntos receptores relevantes de ciertas células de los pacientes. Véase Cheng, et al. Biochem. Pharmacol. Vol. 22, pp. 3099-3108 (1973).

La liberación de dopamina está asociada a la regulación del flujo sanguíneo en el tracto gastrointestinal. Véase la obra de Goodman y Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, 16^{th} Ed., pp. 138-175 (1980). Los efectos positivos de la nicotina en el flujo sanguíneo rectal han estado relacionados con la patofisiología de la CU. Véase Srivastava et al. Gut, Vol. 31, pp. 1021-1024 (1990). Los compuestos útiles, de acuerdo con el método de la presente invención, poseen la capacidad de demostrar una función nicotínica mediante la obtención eficaz de secreción de neurotransmisores. En particular, dichos compuestos poseen la capacidad de causar la liberación o secreción de dopamina. Generalmente, los compuestos típicos útiles para llevar a cabo la presente invención proporcionan secreción de dopamina en cantidades de al menos 25 por ciento, a menudo al menos 50 por ciento, y frecuentemente al menos 75 por ciento, de la obtenida por una cantidad molar igual de (S)-(-)-nicotina. Ciertos compuestos de la presente invención pueden proporcionar secreción de dopamina en una cantidad que puede exceder la obtenida por una cantidad molar igual de (S)-(-)-nicotina.

Se ha sugerido que existe una interacción entre los procesos nicotínicos y el sistema inmune. Véase Lukas et al., Intl. Rev. Neurobiol., Vol. 34, pp. 25-130 (1992) y Jonakalt, TINS, Vol. 16 (10), pp. 419-423 (1993). Por ejemplo, la deaferenciación de ganglios simpáticos (es decir, eliminación del aporte de nicotina) ocasiona la sensibilización de células no neuronales del ganglio y una producción elevada del factor simpático de diferenciación neuronal FIL (Factor Inhibidor de Leucemia). Dicha producción se ve bloqueada por los corticosteroides, los cuales se sabe que mejoran los síntomas de la CU. El incremento de FIL, a su vez, hace que se incremente la sustancia P y en acetilcolina en las neuronas de los ganglios, lo que provoca una estimulación de reacción del sistema inmune, y de ese modo se consigue un incremento de interleucina-2 (IL-2), interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) y TNF-a. Véase Jonakait, TINS, Vol. 16 (10), pp. 419-423 (1993). Un mecanismo mediante el cual los compuestos de la presente invención pueden ser beneficiosos para la prevención y/o tratamiento de la CU, implica la capacidad de estos compuestos para proporcionar el contenido nicotínico colinérgico requerido para inhibir la activación del FIL, y de este modo prevenir (1) una serie de reacciones posteriores en el sistema inmune, y (2) la formación de IL-1, IL-2, y TNF-a.

Se ha mostrado que la administración de nicotina conlleva efectos positivos en la memoria e induce a liberación de neurotransmisores en el SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, pero también inhibe la producción de IL-2. Véase Denicoff et al. Ann. Intern. Med., Vol. 107, pp. 293-300 (1987); Plata-Salaman et al., Neurosc. Biobeh. Res., Vol. 15, pp. 185-215 (1991) y Hanish et al., J. Neurosc., Vol. 13, pp. 3368-3374 (1993). Por consiguiente, se esperaba que los compuestos de bnicotina exhibieran un efecto antagónico entre la liberación de neurotransmisores y de IL-2. Así, se cree que los compuestos que expresan farmacología nicotínica, como se ha considerado por la fijación a receptores de nicotina y modulación de la liberación de neurotransmisores, deberían proporcionar la capacidad farmacológica para interrumpir el ciclo de síntomas inflamatorios inmuno respuesta-mediada de enfermedades como la CU.

Los compuestos de la presente invención, cuando son empleados en cantidades eficaces de acuerdo con el método de la presente invención, carecen de capacidad para provocar la activación de receptores de nicotina del músculo humano, a un nivel significativo. En este sentido, los compuestos de la presente invención demuestran poseer escasa capacidad para provocar flujo iónico de rubidio isotópico mediante receptores nicotínicos en preparaciones celulares, derivadas de las preparaciones musculares. Así, dichos compuestos muestran constantes de activación de receptores (es decir, que proporcionan una medida de la concentración del compuesto, que se necesita para activar la mitad de los puntos relevantes de recepción del músculo óseo del paciente), las cuales son relativamente altas. Generalmente, compuestos típicos útiles para el desarrollo de la presente invención activan el flujo iónico de rubidio isotópico en menos de un 15 por ciento, a menudo en menos de un 10 por ciento, y frecuentemente en menos de un 5 por ciento, de lo obtenido por una cantidad molar igual de (S)-(-)-nicotina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se emplean en cantidades eficaces de acuerdo con el uso de la presente invención, son selectivos a ciertos receptores relevantes de nicotina, pero no causan una activación de los receptores asociada con efectos secundarios no deseados. Por esto, se entiende que una dosis específica de un compuesto, que tiene como resultado la prevención y/o tratamiento de la CU es esencialmente ineficaz para causar la activación de ciertos receptores nicotínicos tipo ganglionar. Esta selectividad de compuestos de la presente invención contra aquellos receptores responsables de efectos secundarios cardiovasculares, está demostrada por la ausencia de capacidad de dichos compuestos para activar la función nicotínica del tejido cromafin adrenal. Así, dichos compuestos poseen escasa capacidad para producir flujo iónico de rubidio isotópico a través de los receptores de nicotina, en preparaciones celulares derivadas de la glándula adrenal. Generalmente, los compuestos típicos útiles para el desarrollo de la presente invención activan el flujo iónico de rubidio isotópico en menos de un 15 por ciento, a menudo menos de un 10 por ciento, y frecuentemente menos de un 5 por ciento, de lo observado en una cantidad molar igual de (S)-(-)-nicotina.

Los compuestos de la presente invención, cuando se emplea en cantidades eficaces de acuerdo con el uso de la presente invención, son eficaces a la hora de proporcionar, hasta cierto punto, prevención de la progresión de la CU, mejora de los síntomas de la CU, y mejora de la reincidencia de la CU. Sin embargo, tales cantidades eficaces de dichos compuestos no son suficientes para observar ningún efecto secundario apreciable, como se ha demostrado mediante el incremento de efectos relacionados con el sistema cardiovascular, y efectos en el músculo óseo. Así la administración de compuestos de la presente invención ofrece una ventana terapéutica en la cual se proporciona el tratamiento de la CU, y se evitan los efectos secundarios. Por tanto, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención es suficiente para conseguir los efectos deseados en el tracto gastrointestinal, pero es insuficiente (es decir, no se encuentra a un nivel lo suficientemente alto) para provocar efectos secundarios no deseados. Típicamente, la administración de un compuesto de la presente invención con resultado en el tratamiento de la CU ocurre cuando la administración es inferior a 1/5, y a menudo inferior a 1/10, a la cantidad suficiente para causar cualquier efecto secundario a un nivel significativo.

A continuación, se ofrece un ejemplo para ilustrar mejor las diferentes realizaciones de la invención, pero no debería ser interpretado como una limitación del alcance de ésta. A no ser que se indique, todas las partes y porcentajes aparecen dados por peso.

Ejemplo

La muestra nº 1 es (E)-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina monofumarate (compuesto III monofumarate), la cual fue preparada de acuerdo con las siguientes técnicas.

N-3-Buteno-1-ftalimida (I)

Este compuesto fue preparado esencialmente de acuerdo con las técnicas descritas en Heck et al., J. Org. Chem., Vol. 43, pp. 2947-2949 (1978).

(E)-N-[4-(5-Pirimidinilo)-3-buteno-1]-ftalimida (II)

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitó una mezcla de l (28.20 g, 140 mmol), 5-bromopirimidina (21.63 g, 136 mmol), paladio (II) acetato (306 mg, 1.4 mmol), tri-o-tolifosfina (828 mg, 2.7 mmol), y trietilamina (27.54 g, 272 mmol) y se calentó a \sim110ºC durante 27 horas. Los sólidos marrones precipitados fueron suspendidos en agua, filtrados y disueltos en N, N-dimetilformamida (DMF) (75 mL) caliente. Se añadió carbón (Darco® G-60, 1 g) y la mezcla fue filtrada a través de Celite® (1.8 g), lavando la torta de filtro con DMF (10 mL) caliente. El líquido filtrado fue diluido con un volumen igual de agua y enfriado a 5ºC durante 15 horas. Los sólidos fueron filtrados, lavados con agua (2 x 25 mL), y secados, obteniéndose un polvo (28.55 g, 75.1%) cristalino, de color beige. Después se volvió a purificar, realizándose dos recristalizaciones de DMF-agua (1 : 1), seguido de dos recristalizaciones de tolueno, proporcionando todo ello el compuesto II en forma de polvo (18.94 g, 49.8%) cristalino, de color beige claro, punto de fusión 177-178.5ºC.

IR (KBr); 3445 (w), 3014 (w), 2951 (w), 1768 (m, C=O), 1703 (s, C=O), 1650 (w, C=C), 1558 (m), 1433 (s), 1402 (s), 1367 (s), 1330 (m), 1057 (m), 964 (m, trans C=C), 879 (m), 721 (s, 1, 2-disust. benceno), 717 (w. 5-pirimidinilo), 633 (w, 5-pirimidinilo) cm^{-1}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.01 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 6.35 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.63 (m, 2H).

^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 168.26, 157.21, 154.09, 134.07, 131.97, 131.37, 130.69, 125.60, 123.33, 37.11, 32.49.

EI-MS: m/z (intensidad relativa) 279 (M+-, 5%), 160 (100%), 131 (43%), 119 (45%), 104 (17%), 77 (31%), 65 (13%), 51 (11%).

HRMS: Calcd. para C_{16}H_{13}N_{3}O_{2} (M+-): m/z 279.0992. Hallado: 279.1008.

Anal. Calcd. para C_{16}H_{13}N_{3}O_{2}: C, 68.81; H, 4.69; N, 15.05. Hallado: C, 68.68; H, 4.82; N, 19.94.

(E)-4-(5-Pirimidinilo)-3-buteno-1-amina (III)

Hidrato de hidracina (2.69 g, 53.7 mmol, 99%) fue añadido a una mezcla de II (6.00 g, 21.5 mmol), y metanol (100mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 27 horas. La suspensión blanca fue diluida con una solución (400 mL) 1M NaOH y extraída con cloroformo (5 x 100 mL). Los extractos de cloroformo fueron combinados, secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados y concentrado mediante evaporación rotatoria. El residuo fue secado al vacío durante 5 horas a 55ºC, para obtener (E)-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina en forma de aceite amarillo claro (2.95 g, 92.2%), el cual fue utilizado sin purificación posterior.

IR (película): 3345 (br, N-H), 1655 (m, C=C), 1560 (s), 1490 (s), 1440 (s), 1415 (s), 1390 (m), 1317 (s), 119 (m), 968 (m, trans C=C), 721 (s, 5-pirimidinilo), 636 (m, 5-pirimidinilo)cm^{-1}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.13 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 6.38 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J=7 Hz), 2.40 (m, 2H), 1.26 (br s, 2H).

^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta157.04, 153.96, 133.16, 130.92, 124.82, 41.36, 37.44.

EI-MS: m/z (intensidad relativa) 148 (M+- -1. 0.1%), 132 (100%), 93 (31%), 66 (40%), 51 (11%), 44 (14%).

El monofumarate de III fue preparado añadiendo una solución templada de ácido fumárico (156 mg, 1.34 mmol) en etanol (5 mL) a una solución templada de III (100 mg, 0.67 mmol) en etanol (3 mL). La mezcla fue concentrada mediante evaporización rotatoria, y los sólidos ligeramente amarillos fueron recristalizados a partir de etanol-éter
(1 : 1). Los sólidos fueron filtrados, lavados con etanol, éter y secados al vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniéndose monofumarate como un polvo (63.8 mg, 35.9%) cristalino blanco, cuyo punto de fusión es 160-161.5ºC.

IR (KBr): 3300-2300 (br, s, amina-carboxilato), 1705 (s, C=O),1664 (s), 1606 (s, C=C), 1556 (s), 1409 (s, fumarate), 1254 (m), 1186 (m), 981 (m, trans C=C), 852 (m), 796 (m), 723 (w, 5-pirimidinilo), 648 (m, fumarate), 631 (m, 5-pirimidinilo)cm ^{-1}.

^{1}HNMR (D_{2}O): \delta 9.00 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.63 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 6.52 y 6.46 (dt, 1H, J=16.1, 6.8 Hz), 3.20 (m, 2H), 2.72 (m, 2H).

^{13}CNMR (D_{2}O): \delta 171.45, 154.10, 134.63, 131.04, 130.23, 126.05, 38.40, 30.33.

Anal. calcd. para C_{8}H_{11}N_{3}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 54.33; H 54.33; H, 5.70; N, 15.84. Hallado: C, 54.24; H, 5.75; N, 15.65.

La muestra nº 2 es (E)-N-metilo-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina (compuesto VI), que fue preparado esencialmente siguiendo las siguientes técnicas.

(E)-N-tert-Butiloxicarbonilo-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina (IV)

Se añadió una solución de di-tert-butilo dicarbonato (2.66 g, 12.2 mmol) en cloruro de metileno (10mL), gota a gota, durante 5 minutos, a una solución de agitación de (E)-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina (III) (1.70 g, 11,4 mmol) en cloruro de metileno a 0ºC. La solución amarilla fue agitada a 0ºC durante 15 minutos, y a temperatura ambiente durante 22 horas. La concentración mediante evaporación rotatoria, seguido de secar en vacío a 30ºC durante 15 horas dio como resultado un aceite amarillo. El aceite fue cromatografiado en gel de sílice (165 g), utilizando primero acetato de etilo como eluyente para eliminar impurezas. La elución con cloroformo-metanol (2:1) dio como resultado el producto, el cual fue re-cromatografiado utilizando como eluyente acetato de etilo. Fracciones seleccionadas fueron combinadas en cloroformo y concentradas mediante evaporación rotatoria. El residuo fue secado al vacío a 35ºC durante 48 horas, obteniéndose el compuesto IV en forma de aceite amarillo claro (2.56 g, 90.1%), que cristalizó al enfriarse, obteniéndose un sólido cristalino, de color amarillo claro, cuyo punto de fusión es 54-55.5ºC.

IR (KBr): 3030 (w), 2990 (w), 2980 (w), 2965 (w), 2935 (w), 3298 (s, amida N-H), 1712 (s, carbamato C=O), 1657 (w, C=C), 1560 (s), 1535 (s, amida N-H), 1433 (s), 1414 (s), 1367 (s, tert-butilo), 1275 (s, amida N-H), 1246 (s, ester C-O), 1174 (s, ester C-O), 1149 (s), 1111 (m), 987 (m), 966 (m trans C=C), 723 (w, 5-pirimidinilo), 636 (m, 5-pirimidinilo) cm^{-1}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.05 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 6.37 (m, 2H), 4.59 (br s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 157.34, 156.83, 155.18, 153.79, 132.24, 130.75, 125.15, 79.42, 39.64, 34.05, 28.56, 28.20.

EI-MS: m/z (intensidad relativa) 249 (M+-, 0.1%), 193 (15%), 176 (24%), 132 (16%), 120 (79%), 119 (85%), 93 (19%), 65 (24%), 57 (100%).

Anal. calcd. para C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}: C, 62.62; H, 7.68; N, 16.86. Hallado: C, 62.61; H, 7.62; N, 16.78.

(E)-N-Metilo-N-tert-Butiloxicarbonilo-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina (V)

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hídrido de sodio (0.78 g, 19.5 mmol, 60% dispersión en aceite) a una solución de agitación de IV (0.50 g, 2.0 mmol), 1,2-dimetoxietano (20mL), DMF (25mL), y un rastro de diisopropilamina. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos, y se añadió una solución de yodometano (2.59 g, 18.3 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días, y enfriada, y se añadió agua (25mL) gota a gota. La mezcla fue diluida con agua (200 mL) y extraída con cloroformo (7 x 50 mL). Todos los extractos de cloroformo fueron combinados, secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados, y concentrados mediante evaporación rotatoria. El residuo fue secado a gran vacío a temperatura ambiente, para conseguir un aceite rojo-marrón. El aceite fue cromatografiado en gel de sílice, utilizando como eluyente acetato de etilo. Fracciones seleccionadas fueron combinadas, concentradas mediante evaporación rotatoria, y secadas a gran vacío a temperatura ambiente, para obtener el compuesto V en forma de aceite amarillo claro (0.40 g, 76.1%).

IR (película): 3650-3200 (br, w), 2980 (m), 2940 (m), 1697 (s, carbamato C=O), 1556 (s), 1484 (s), 1452 (s), 1420 (s, N-CH_{3}), 1411 8s, tert-butilo), 1369 (s), 1249 (m, ester C-O), 1218 (m), 1163 (s, ester C-O), 1136 (s), 972 (m, trans C=C), 883 (m), 774 (m), 721 (m, 5-pirimidinilo), 631 (m, 5-pirimidinilo) cm ^{-1}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.01 (S, 1H), 8.63 (s, 2H), 6.31 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 157.06, 155.70, 153.95, 132.49, 130, 94, 124.73, 79.51, 34.38, 28.45.

EI-MS: m/z (intensidad relativa) 263 (M+-, 0.3%), 207 (5%). 190 (7%), 144 (24%), 133 (9%), 120 (39%), 93 (13%), 88 (15%), 57 (100%), 44 (89%).

HRMS: Calcd. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{2} (M+-): m/z 263.1634. Hallado: 263.1643.

(E)-N-Metilo-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina (VI)

Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió yodotrimetilsilano 80.50 g, 2.5 mmol) gota a gota, a temperatura ambiente, a una solución de agitación de V (0.33 g, 1.2 mmol) en cloroformo (20 mL). La mezcla marrón rojiza fue agitada durante 30 minutos y se añadió metanol (20mL). La mezcla fue agitada 1 hora, y concentrada mediante evaporación rotatoria. El residuo fue basificado con la solución 1M NaOH (25mL) y extraído con cloroformo ( 7 x 25 mL). Los extractos de cloroformo fueron combinados, secados (Na_{2}SO_{4)} y concentrados mediante evaporación rotatoria, obteniéndose un aceite marrón. Este aceite fue cromatografiado en gel de sílice (35 g), utilizando como eluyente hidróxido de metanol-amonio (10:1). Las fracciones seleccionadas fueron combinadas, secadas al vacío a 45ºC durante 3 horas, obteniéndose (E)-N-metilo-N-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina (VI) como un aceite amarillo-marrón (0.12 g, 59.6%).

IR(película): 31.48 (br, s, N-H), 1653 (s, C=C), 1560 (s), 1473 (m), 1435 (s), 1414 (s, N-CH3), 970 (m, trans C=C), 721 (s, 5-pirimidinilo), 636 (s, 5-pirimidinilo) cm^{-1}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 9.02 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 6.37 (m, 2H), 2.76 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.46 (m, 5H, incluido un singlete N-CH3), 1.65 (br s, 1H).

^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 157.09, 154.01, 132.99, 130.90, 124.81, 50.76, 36.06, 33.35.

EI-MS: m/z (intensidad relativa) 146 (0.3%), 132 (0.4%), 120 (22%), 93 (4%), 55 (4%), 44 (100%).

HRMS: Calcd. para C_{7}H_{8}N_{2} (M+- -44): m/z 120.0676. Hallado: 120.0687.

La muestra nº 3 es (E)-4-[3-(5-metoxipiridin)ilo]-3-buteno-1-amina monofumarate (compuesto IX monofumarate), que fue preparada esencialmente de acuerdo con las siguientes técnicas.

3-Bromo-5-metoxipiridino (VII)

Este compuesto fue preparado esencialmente de acuerdo con las técnicas descritas en Comins et al., J. Org. Chem., Vol. 55, pp. 69-73 (1990).

(E)-N-4-[3-(5-metoxipiridin)ilo]-3-butileno-1-ftalimida (VIII)

Bajo una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de N-3-buteno-1-ftalimida (I) (5.51 g, 27.4 mmol), 3-bromo-5-metoxipiridino (VII) (5.00 g, 26.6 mmol), acetato (59.7 mg, 0.27 mmol) de paladio (II), tri-o-tolilfosfina (162 mg, 0.53 mmol), y trietilamina (5.38 g, 53.2 mmol) fue agitada y calentada a \sim 100ºC durante 21 horas. Los sólidos de color marrón precipitados fueron suspendidos en agua, filtrados y disueltos en DMF caliente (30mL). La mezcla fue filtrada a través de Celite® (1g), lavando la torta del filtro con DMF caliente (10mL). El líquido filtrado fue diluido con un volumen igual de agua, y enfriado a 5ºC durante 15 horas. Los sólidos fueron filtrados, lavados con agua (2 x 10mL), etanol frío (10 mL), y secados, obteniéndose un polvo cristalino beige ( 7.79 g, 95.0%). Tras purificarse, lo que implicó dos recristalizaciones a partir de agua-DMF (1:1), se obtuvo el compuesto VIII en forma de polvo cristalino de color beige claro (5.36 g, 65.4%), cuyo punto de fusión es 148-151ºC. Una muestra analítica fue recristalizada a partir de tolueno, obteniéndose un polvo cristalino de color beige claro, cuyo punto de fusión es 148-151.5ºC.

IR (KBr): 3440 (w), 3040 (m), 2960 (s), 2940 (s), 2825 (w), 1766 (m, C=O), 1700 (s, C=O), 1654 (m, C=C), 1580 (m, piridinilo), 1455 (s), 1420 (s), 1320 (m), 1190 (m), 1000 (s), 973 (s, trans C=C), 867 (s, 3,5-disust. piridino), 723 (s, 1,2-disust. benceno), 703 (s, 3,5-disust. piridino) cm^{-1}.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H, J = 2.4, 2.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.25 y 6.20 (dt, 1H, J = 15.9, 6.8 Hz), 3.84 (t, 5H, incluido un singlete 0-CH_{3}, J = 7.1 Hz), 2.62 (dq, 2H, J = 7.1, 1.0 Hz).

^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 168.27, 155.73, 140.72, 136.45, 133.96, 132.05, 129.00, 123.26, 116.80, 55.52, 37.34, 32.30.

EI-MS: m/z (intensidad relativa) 308 (M+-, 13%) 160 (100%), 148 (8%), 133 (10%), 105 (8%), 77 (15%).

Anal. calcd. para C_{18}H_{16}N_{2}O_{3}: C, 70.12; H, 5.23; N, 9.09. Hallado: C, 70.34; H, 5.29; N, 9.00.

(E)-4-[3-(5-metoxipiridin)ilo]-3-buteno-1-amina (IX)

Se añadió hidrato de hidracina (245 mg, 4.90 mmol, 99%) a una mezcla de VII (500 mg, 1.62 mmol) y metanol (20 mL), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. La suspensión de color gris fue diluida con la solución 1M NaOH (190mL) y extraída con cloroformo ( 5 x 25 mL). Los extractos de cloroformo fueron combinados, secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados, y concentrados mediante evaporación rotatoria. El crudo (287 mg) fue, después, purificado mediante destilación al vacío, obteniéndose el compuesto (IX) (183 mg, 62.3%), en forma de aceite amarillo claro, cuyo punto de ebullición es 110ºC a 0.05 Hg.

IR (película): 3350 (br, s), 3035 (s), 2940 (s), 2840 (s), 1585 (s), 1460 (s), 1425 (s), 1320 (s), 1295 (s, ArO-CH3), 1185 (m), 1160 (m), 1020 (sh), 965 (s, trans C=C), 885 (m, 3,5-disust. piridino), 820 (w), 710 (m, 3,5-disust. piridino).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 8.16 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.14 (dd, 1H, J=2.6, 2.0 Hz), 6.41 (d, 1H, J= 15.0 Hz), 6.27 y 6.22 (dt, 1H, J=15.9, 7.1 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 2.36 (dq, 2H, J=6.6, 1.0 Hz).

^{13}C NMR (CDCl_{3}): 155.79, 140.70, 136.24, 133.72, 130.79, 128.27, 116.91, 55.57, 37.29, 29.70.

EI-MS: m/z (intensidad relativa) 178 (M+-,0.4%), 149 (88%), 148 (100%), 133 (12%), 105 (9%), 78 (10%).

El monofumarate de IX fue preparado añadiendo una solución templada de ácido fumárico (131 mg, 1.12 mmol) en 2-propanol (15 mL) al compuesto IX (166 mg, 0.93 mmol). Tras agitar durante 30 minutos, la solución fue concentrada mediante evaporación rotatoria, hasta convertirse en un polvo de color blanco. El crudo fue recristalizado a partir de 2-propanol, y la mezcla fue conservada a temperatura ambiente durante 15 horas. Los sólidos fueron filtrados, lavados con 2-propanol frío, éter, y secados al vacío a 50ºC durante 6 horas, obteniéndose el monofumarate en forma de un polvo blanco cristalino (177 mg, 64%), cuyo punto de fusión es 151-153ºC.

IR (KBr): 3300-2400 (br, s, amina-carboxilato), 1700 (s, C=O), 1630 (s, C=O), 1570 (sh), 1535 (m), 1460 (m), 1435 (m), 1290 (s, ArO-CH3), 1158 (m), 1040 (m), 982 (s, trans C=C), 875 (m, 3,5-disust. piridino), 793 (m), 705 (m, 3,5-disust. piridino), 652 (m).

^{1}H NMR (D_{2}O): \delta 8.31 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (S, 1H), 6.68 (d, 1H, J=16.1 Hz), 6.57 (s, 2H), 6.53 y 6.48 (dt, 1H, J=15.0, 7.1 Hz), 3.98 (s, 3H), 3.21 (t, 2H, J=7.1 Hz), 2.68 (q, 2H, J=7.1 Hz).

^{13}C NMR (D_{2}O): \delta 172.93, 156.77, 136.17,

135.62, 134.90, 131.81, 130.25, 128.04, 122.44, 56.31, 38.54, 30.14.

Anal. calcd. para C_{10}H_{14}N_{2}O\cdotC_{4}H_{4}O_{4}: C, 57.14; H, 6.16; N, 9.52. Hallado: C, 56.91; H, 6.18; N, 9.51.

La muestra nº 4 es N-Metilo-4-(3-piridinilo)-3-buteno-1-amina, la cual fue preparada esencialmente de acuerdo con las siguientes técnicas.

1,1-Dibromo-2-(3-piridinilo)-etileno (X)

Tetrabromometano (24.82 g, 0.747 mol) y trifenilfosfina (39.17 g, 0.149 mol) fueron agitados juntos en cloruro de metileno seco (100mL) durante 5 minutos a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta mezcla se le añadió gota a gota piridino 3-carboxaldehido (4g, 0.0373 mol). Después, la solución fue agitada durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla de la reacción con ácido acuoso 6N hidroclórico (3 x 25mL), la capa acuosa basificó con bicarbonato de sodio sólido a pH 8-9 y extraída con cloroformo (4 x 25 mL). Los licores orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados en un evaporador rotatorio para dar un color oscuro al jarabe. El crudo fue cromatografiado en gel de sílice (70-230 mesh) con cloroformo:metanol (95:5) como eluante, para así obtener un sólido de color amarillo claro (5.0 g, 70%), el cual se volvió rápidamente oscuro al dejarlo en reposo.

^{1}H NMR (CDCI_{3}) \delta 8.65 (s, H), 8.58 (d, 1H), 8.OO (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 1H).

Anal. calcd. para C_{7}H_{4}NBr_{2}: C, 31.94; H, 1.90; N, 5.32; Br, 60.84. Hallado: C: 32.11; H, 2.02; N, 5.50; B, 60.99.

4-(3-Piridinilo)-3-butino-1-ol (XI)

Para secar THF (10 mL) contenido en un matraz de 50 mL de fondo redondeado, fijado con globo de gas nitrógeno, se añadió X (2.5 g, 0.01 mol). El matraz fue enfriado a -78ºC en un baño de hielo de acetona-seca, y se añadió litio n-butilo en THF (22 mL de una solución molar 2.5 en THF), gota a gota, a través de inyección durante una agitación constante. Tras esta adición, la solución fue agitada durante 1 hora. Se ajustó, entonces, la temperatura de la mezcla de la reacción a -60ºC, y se añadió óxido de etileno (1mL) en una parte, y la reacción fue llevada a temperatura ambiente, agitándola. La mezcla de la reacción resultante fue. entonces, enfriada con agua (10 mL) y extraída con cloroformo (3 x 25 mL), los licores orgánicos combinados secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados en un evaporador rotatorio, bajo presión reducida. El aceite resultante fue cromatografiado en gel de sílice, para obtener un producto en forma de líquido de color marrón claro (590 mg, 40%).

^{1}H NMR (CDCI_{3}) \delta 8.71 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 2.80 (m, 5H).

Anal. calcd. para C_{9}H_{9}NO: C, 73.46; H, 6.12; N, 9.52. Hallado: C, 73.61; H, 6.31; N, 9.66.

Metanosulfonato ester de 4-(3-Piridinilo)-3-butino-1-ol (XII)

En cloruro de metileno seco (2 mL) se disolvió XI (0.15 g, 1.0 mmol), a esta solución se le añadió trietilamina (0.184 ml, 1.3 mmol). La reacción fue agitada durante una noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada hasta 4ºC y se añadió cloruro sulfonilo de metano (0.15 g, 1.3 mmol). Tras esto, la mezcla de la reacción fue vertida sobre hielo/agua (10 mL), y la mezcla resultante fue agitada durante 5 minutos. A esta mezcla, se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5mL) enfriada a 4ºC, y la mezcla agitada durante 30 minutos, después fue extraída con cloroformo (4 x 10 mL). Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y el volumen concentrado en un evaporador rotatorio. El producto fue posteriormente purificado, utilizando cromatografía de gel, y como eluyente una mezcla de cloroformo:metanol que contenía 1% de trietiloamina. Resultado de XII es 0.218 g (aprox. 97%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8.59 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.80 (t, 2H).

N-Metilo-4-(3-piridinilo)-3-butino-1-amina (XIII)

Una solución acuosa de metiloamina (5 mL, 40%, 58.7 mmol) fue mezclada con XII (200 mg, 0.08 mmol), y agitada durante 3 horas en un tubo cerrado herméticamente a 45ºC. Una vez que la reacción fue completada, se añadió agua (10 mL) a la mezcla de la reacción enfriada, y la mezcla de la reacción fue extraída con cloroformo (10 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y concentrados. El residuo obtenido fue cromatografiado en una columna de gel de sílice, utilizando metanol:cloroformo (1:9) y a continuación, con una mezcla de cloroformo:metanol que contenía como eluyente 1% de trietiloamina. Se obtuvo alrededor de 70 mg de XIII en forma de jarabe ligeramente amarillento, el cual fue destilado a 110-112ºC, 0.04 mm Hg. XIII fue convertido a su sal monofumarate, la cual mostraba el punto de fusión en 103-104ºC.

Base libre. ^{1}H NMR (CDCI_{3}) \delta 8.61 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.4 (br s, 1H).

Sal fumarate. ^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 8.51 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.62 (s, 3H).

^{13}C NMR (D_{2}O) \delta 164.5, 151.8, 148.0, 146.0,

138.8, 128.2, 124.5, 93.0, 82.3, 50.4, 36.2, 20.1.

Anal. calcd. para C_{14}H_{16}N_{2}O_{4}: C, 60.86; H, 5.70; N, 10.14. Hallado: C, 60.84; H, 5.72; N, 10.23

La muestra nº 5 es (Z)-metanicotina, la cual fue preparada esencialmente de acuerdo con las siguientes técnicas.

Z-Metanicotina (XIV)

En una botella de hidrogenación junto con metanol (20mL), ácido acético glacial (1mL) y una cantidad catalítica de quinoleína, se puso la base libre XIII (200 mg, 1.25 mmol). Se añadió catalizador de Lindlar ( carbonato de paladio/calcio intoxicado con plomo) y la mezcla fue hidrogenada a 50 psig, en un aparato de reacción Parr durante una noche a temperatura ambiente. El catalizador fue filtrado, la solución obtenida fue basificada con hidróxido acuoso de sodio (50% w/v) a pH 8-9, y posteriormente extraída con cloroformo ( 3 x 25 mL). Los licores orgánicos combinados fueron concentrados en un evaporador rotatorio, y el residuo cromatografiado en gel de sílice 60-230 mesh, utilizando cloroformo:metanol:trietiloamina (90:10:1) como eluyente, para obtener XIV como un aceite incoloro a aproximadamente 100% rendimiento. XIV fue convertida a su sal monofumarate, cuyo punto de fusión es 117-118ºC.

Base libre, ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8.56 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.41 (s, 3H).

Sal difumarate ^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 8.48 (br s, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.51 (m, 5H).

Anal. calcd. Para C_{10}H_{14}N_{2}.2CH_{4}O_{4}: C, 54.82; H, 5.58; N, 7.10. Hallado: C, 54.47; H, 5.68; N, 6.98.

La muestra nº 6 es (E)-N-metilo-4-[3-(6-metilopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina, la cual fue preparada esencialmente de acuerdo con las siguientes técnicas.

6-Metilomiosmina (XV)

Se puso hídrido de sodio (60% en aceite) (1.9 g, 0.079 mol) en un matraz de 250 mL de fondo redondeado y de dos bocas, y se lavó con THF seco (50mL). A continuación se añadió alícuota de THF seco (100 mL), y después una solución de N-vinilopirolidona (4.7 g, 0.04 mol) en THF seco (30 mL), y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de etilo 6-metilonicotinato (5.0 g. 0.033 mol) en THF seco (20 mL) fue, después, añadida gota a gota durante 10 minutos, tiempo durante el cual tuvo lugar la evolución del hidrógeno. La reacción fue nivelada con nitrógeno, y la mezcla refluida durante 6 horas. Tras enfriarse, se añadió ácido acuoso clorhídrico (6N, 25 mL) y el THF eliminado mediante evaporación rotatoria bajo presión reducida. Se añadió otro volumen de ácido acuoso clorhídrico (6N, 20mL) y la mezcla fue refluida durante una noche. Cuando se enfrió, se basificó la mezcla con (50% w/v) a pH 8-9, y se extrajo XV con cloroformo (5 x 20 mL). Los licores orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y el disolvente evaporado para obtener XV, que cristalizó a partir de metanol como un sólido (4.45g, 84%) de color tostado.

^{1}H NMR (CDCI_{3}) \delta 8.82 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.00 (m, 2H).

^{13}C NMR (CDCI_{3}) \delta 172.5, 160.08, 148.1, 135.01, 122.7, 61.5, 34.8, 24.2, 22.2.

Anal. calcd. para C_{10}H_{12}N_{2}: C, 75.00, H, 7.50; N, 17.50. Hallado: C, 74.94; H, 7.51; N, 17.47.

(+/-)-6-Metilnornicotina (XVI)

En un matraz de fondo redondeado se puso XV (3.0g, 0.018 mol), metanol (20mL) y ácido acético glacial (4 mL). La mezcla fue enfriada hasta -78ºC en un baño seco de hielo-acetona, y se añadió borohidruro de sodio (1.332 g, 0.36 mol) durante 30 minutos. Tras esto, se dejó que la mezcla de reacción se templara a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. A continuación, se eliminó el metanol mediante un evaporador rotatorio bajo presión reducida, y el resido fue basificado con hidróxido de sodio acuoso (50% w/v) a pH 8-9. La solución acuosa fue extraída con cloroformo (5 x 25 mL), y los licores orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato sódico anhidro, filtrados y evaporados mediante un evaporador rotatorio, para obtener XVI, en forma de líquido marrón oscuro, el cual fue destilado a 4 mm Hg para conseguir un líquido claro incoloro (punto de ebullición 113ºC -114ºC, 4mm Hg) (2.43 g, 80%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8.42 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 3H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H).

HCIO_{4} sal ^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 4H).

Anal. calcd. para C_{10}H_{16}N_{2}CI_{2}O_{8}: C, 33.05; H, 4.40; N, 7.71; CI, 19.55. Hallado: C, 33.16; H, 4.46; N, 7.64; CI, 19.43.

(+/-)-6-Metilonicotina (XVII)

En un matraz de fondo redondeado se puso XVI (2.0 g) y formaldehído (37% w/v en agua, 20 mL), y se añadió ácido fórmico (95-97% w/v, 45 mL), ambos a 0ºC. Después, la mezcla fue refluida bajo nitrógeno durante 8 horas. La mezcla de la reacción enfriada fue basificada con hidróxido de sodio (50% w/v) a pH 8-9, y la solución fue extraída con cloroformo (5 x 25 mL). Los licores orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados y evaporados; y el aceite resultante fue destilado bajo presión reducida, obteniéndose XVI como un aceite claro inodoro (punto de ebullición 107ºC a 3 mm Hg, 92% rendimiento)

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8.40 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2H).

HCIO_{4} sal. Anal. calcd. para C_{11}H_{18}N_{2}CI_{2}O_{8}: C, 35.01; H, 4.77; N, 7.42; CI, 18.83.

Hallado: C, 35.12; H, 4.85; N, 7.37; CI, 18.86.

N-Etilocarbamato de (+/-)-6-metilmetanicotina (XVIII)

A una solución agitada de XVII (3.0 g, 0.017 mol) en cloruro de metileno (25 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió, gota a gota, una solución de etilocloroformato (2.40 g) en cloruro de metileno (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla fue refluida durante 4 horas. Tras la evaporación del disolvente en un evaporador rotatorio, bajo presión reducida, el aceite resultante fue destilado al vacío para obtener XVIII, en forma de líquido viscoso espeso (punto de ebullición 172-175ºC, 4mm Hg), tras lo cual fue purificado mediante cromatografía de columna de sílice, para conseguir aproximadamente 3 g de XVIII (70% rendimiento).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8.40 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.08-6.00 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.60-2.41 (m, 5H), 1.22 (t, 3H).

(E)-N-metilo-4-[3-(6-metilopiridin)ilo]-3-buteno-1-amina (XIX)

En un matraz de fondo redondeado se puso XVIII (3.0 g, 0.012 mol), y se añadió ácido clorhídrico concentrado (15 mL). La mezcla fue refluida durante una noche, y la solución resultante fue basificada con hidróxido de sodio acuoso (50% w/v) a pH 8-9. La solución fue extraída con cloroformo (4 x 25 mL), los licores orgánicos combinados fueron secados sobre carbonato sódico anhidro, y filtrados, y el disolvente evaporado, obteniéndose un aceite. La destilación al vacío de dicho aceite dio como resultado XIX en forma de un líquido claro incoloro (punto de ebullición 80ºC a 0.2 mm Hg, 78% rendimiento). Posteriormente, XIX se obtuvo en forma de sal monofumarate, cuyo punto de fusión es 134-135ºC.

Sal difumarate. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta 8.42 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.52-6.24 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.60-2.00 (m, 3H).

Anal. calcd. para C_{11}H_{16}N_{2}.2C_{4}H_{4}O_{4}: C, 55.88; H, 5.88; N, 6.86. Hallado: C, 55.72; H, 5.93; N, 6.83.

La muestra nº 7 es N-metilo-(3-piridinilo)-butano-1-amina, la cual fue preparada esencialmente de acuerdo con las siguientes técnicas.

(E)-Metanicotina (0.4 g, 2.46 mmol) fue disuelto en una mezcla de metanol (20 mL) y ácido acético glacial (1mL) y se añadió 5% Pd-C catalizador. La mezcla fue hidrogenada a 50 psig hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción fue posteriormente filtrada, y se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. Al residuo se añadió agua (5mL) y la solución acuosa, basificada a pH 8-9 con hidróxido sódico acuoso. Tras esto, la mezcla fue extraída con cloroformo (5 x 10mL), y los licores orgánicos combinados secados sobre carbonato de potasio, filtrados, y se evaporó el disolvente bajo presión reducida en un rotoevaporador. El aceite resultante se dio posteriormente en forma de sal difumarate, siendo su punto de fusión 115-116ºC.

Base libre. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8.42 (m, 2H), 7.50(d, 1H), 7.20 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.42-2.59 (m, 2H), 1.22 (amplio s, 1H).

Sal difumarate ^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 8.64 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 6.62 (s, 4H), 3.24 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 4H).

Anal. calcd. para C_{10}H_{16}N_{2}.2C_{4}H_{4}O_{4}.1/2H_{2}O: C, 53.33; H, 6.17; N, 6.91. Hallado: C, 53.33; H, 6.06; N, 7.07.

La muestra nº 8 es (E)-metanicotina la cual se obtuvo generalmente utilizando las técnicas expuestas por Laforge, J.A.C.S., Vol. 50, p. 2477 (1928).

Para su comparación, se obtuvo la muestra nº C-1. Esta muestra es (S)-(-)-nicotina, sobre la cual se ha informado de que ha demostrado tener un efecto positivo para el tratamiento de diferentes dolencias del sistema nervioso central.

Determinación de fijación de los compuestos a los puntos receptores relevantes

Se mantuvo a ratas (Sprague-Dawley) en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, permitiéndoles tener acceso libre a agua y a comida, suministradas por Wayne Lab Bolx, Madison, WI (EE UU). Los animales utilizados para el presente estudio pesaban entre 200 y 250 g. Las preparaciones de la membrana cerebral fueron obtenidas de tejidos cerebrales tanto de machos como de hembras.

Las ratas murieron por decapitación, siendo utilizada una anestesia con 70% CO_{2}. Los cerebros fueron extraídos y colocados sobre una plataforma helada. Se extrajo el cerebelo y el tejido restante fue colocado en 10 volúmenes (peso:volumen) de tampón helado (Krebs-Ringers HEPES: NaCl, 118 mM; KCL 4.8 mM; CaCI_{2}, 2.5mM; MgSO_{4}, 1.2 mM; HEPES, 20 mM; pH a 7.5 con NaOH), y homogenizado con un triturador de tejidos de vidrio-teflón. La sustancia homogeneizada resultante fue centrifugada a 18000 x g durante 20 minutos, y la pastilla resultante fue suspendida de nuevo en 20 volúmenes de agua. Tras 60 minutos de incubación a 4ºC, una nueva pastilla fue obtenida mediante la centrifugación a 18000 x g durante 20 minutos. Tras una nueva suspensión en 10 volúmenes de tampón, se obtuvo una pastilla final mediante centrifugación a 18000 x g, durante 20 minutos. Antes de cada fase de centrifugación, la suspensión fue incubada a 37ºC durante 5 minutos, para favorecer la hidrólisis de acetilcolina endógena. La pastilla final fue puesta en sobrecapas con tampón y almacenada a -70ºC. El día del ensaye, esta pastilla fue derretida y se volvió a suspender en tampón y a centrifugar a 18000 x g durante 20 minutos. La pastilla obtenida se volvió a suspender en tampón para obtener una concentración final de aproximadamente 5 mg proteína/ml. La proteína fue definida según el método de Lowry et al., J Biol. Chem, Vol. 193, pp. 265-275 (1951), utilizándose para ello albúmina de suero de bovino como estándar.

La fijación de L-[^{3}H]nicotina fue medida utilizando una modificación del método de Romano et al., Science, Vol. 210, pp. 647-650 (1980), descrito previamente por Marks et al., Mol. Pharmacol., Vol. 30, pp. 427-436 (1986). La L-[^{3}H]nicotina utilizada en todos los experimentos fue purificada mediante cromatografía según el método de Romm et al., Life Sci., Vol. 46, pp. 935-943 (1990). La fijación de L-[3H]nicotina fue medida utilizando 2 horas de incubación a 40ºC. Las incubaciones contenían alrededor de 500 ug de proteína y fueron realizadas en tubos de ensayo de polipropileno de 12 mm x 75 mm, en un volumen final de incubación de 250 ul. El tampón de incubación fue Krebs-Ringers HEPES, que contenía 200 mM TRIStampón, pH 7.5. La reacción de fijación fue terminada con la filtración de la proteína que contenía el ligante combinado a los filtros de fibra de vidrio (Sistemas de Micro Filtración), que habían sido sumergidos en el tampón, el cual contenía 0.5 por ciento polietilenoimina. El vacío de filtración fue -50 a -100 torr. Cada filtro fue lavado cinco veces con 3 ml de tampón helado. El aparato de filtración fue enfriado a 2ºC antes de su uso, y fue mantenido frío durante el proceso de filtración. La fijación no específica fue determinada mediante la inclusión de 10 uM de nicotina no radioactiva en las incubaciones.

La inhibición de la fijación de L-[^{3}H]nicotina mediante compuestos de ensayo, fue determinada incluyendo en la incubación una de las ocho concentraciones diferentes del compuesto de ensayo. Se midieron los perfiles de inhibición utilizando 10 mL L[^{3}H]nicotina, y valores IC50 fueron calculados como la concentración del compuesto que inhibía 50 por ciento de la fijación L-[^{3}H]-nicotina específica. Las constantes de inhibición (valores Ki), expresadas en nM, fueron calculadas a partir de los valores IC50, utilizando el método de Cheng et al., Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099-3108 (1973).

Determinación de la liberación de Dopamina

La liberación de dopamina fue medida mediante la preparación de sinaptosomas a partir de la zona estriada del cerebro de las ratas Sprague-Dawley, de acuerdo con los procedimientos expuestos por Nagy et al., J Neurochem., Vol. 43, pp. 1114-1123 (1984). El estriado de 4 ratas fue homogeneizado en 2 ml de 0.32M sacarosa tamponada con 5 mM HEPES (pH 7.5), utilizando un triturador de tejido de vidrio-Teflón. Esta sustancia homogeneizada fue diluida a 5ml, con una solución adicional de homogeneización y centrifugada a 1000 x g durante 10 minutos. Se repitió este procedimiento en una nueva pastilla y el sobrenadante resultante fue centrifugado a 12000 x g durante 20 minutos. Se hizo un gradiente Percoll discontinuo de 3 capas, consistente en 16 por ciento, 10 por ciento y 7.5 por ciento Percoll en sacarosa HEPRES-tamponada, estando la pastilla final dispersada en la capa de arriba. Tras una centrifugación a 15000 x g durante 20 minutos, los sinaptosomas fueron recuperadas por encima de la capa 16 por ciento con un pipeta Pasteur, diluidos con 8 ml de tampón de perfusión (128 mM NaCI, 2.4 mM KCI, 3.2 mM CaCI_{2}, 1.2 mM Kh_{2}PO_{4}, 1.2 mM MgSO_{4}, 25mM HEPES pH 7.4, 10mM dextrosa, 1mM ascorbato, 0.01 mM pargyline), y centrifugados a 15000 x g durante 20 minutos. La nueva pastilla fue recogida y suspendida de nuevo en tampón de perfusión. La suspensión de sinaptosomas fue incubada durante 10 minutos a 37ºC. Se añadió a la suspensión [^{3}H]-Dopamina (Amersham, , 40-60 Ci/mmol), para obtener una concentración final de 0.1 uM, y se incubó esta suspensión durante otros 5 minutos. Utilizando este método, 30 a 90 por ciento de la dopamina fue tomada en los sinaptosomas, así determinado mediante recuento de escintilaciones, tras la filtración a través de los filtros de fibra de vidrio impregnados con 0.5 por ciento polietilenoimina. Se utilizó un sistema de perfusión continua para controlar la liberación, tras la exposición de cada ligante. Se cargaron sinaptosomas en los filtros de fibra de vidrio (tipo Gelman A/E). El tampón de perfusión fue goteado a los filtros (0.2-0.3 ml/min.) y movido a través de lo filtros con una bomba peristáltica. Los sinaptosomas fueron lavados con tampón de perfusión durante un mínimo de 20 minutos antes de la adición del ligante. Tras añadir 0.2 ml de una solución que contenía diferentes concentraciones de ligante, se recogió el perfusado en viales de escintilaciones a intervalos de 1 minuto, y la dopamina liberada fue cuantificada según recuento de escintilaciones. Los valores más altos de radioactividad liberada, en el contexto descrito previamente, se sumaron, y la liberación basal media durante este espacio de tiempo fue sustraída del total. La liberación fue expresada en forma de porcentaje de liberación obtenido con una concentración igual de (S)-(-)-nicotina.

Determinación de la interacción con los músculos

La activación del músculo humano fue establecida en la línea clonal humana TE671/RD, la cual se deriva de un rabdomiosarcoma embrional (Stratton et al., Carcinogen, Vol. 10, pp. 899-905 (1989)). Tal y como se ha demostrado a través de estudios farmacológicos (Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 251, pp. 175-182 (1989)), electrofisiológicos (Oswald et al., Neurosci. Lett., Vol. 96, pp. 207-212 (1989)), y biológicos moleculares (Luther et al., J. Neurosci., Vol. 9, pp. 1082-1096 (1989)), estas células expresan los receptores nicotínicos tipo muscular. La función del receptor nicotínico acetilcolina (nAChR) fue ensayada utilizando el eflujo ^{86}Rb+, de acuerdo con el método descrito por Lukas et al., Anal. Biochem., Vol. 174, pp. 212-218 (1988). Las curvas de respuesta a la dosis fueron trazadas, y la concentración, que tiene como resultado una activación media máxima del flujo específico de ión a través de receptores nicotínicos, fue determinada para los músculos humanos y las preparaciones ganglionares de ratas (EC50). La activación máxima para compuestos individuales (Emax) fue determinada como el porcentaje de la activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina.

Determinación de la interacción con ganglios

Los efectos ganglionares fueron establecidos en la línea clonal feocromocitoma PC12, la cual es una línea celular clonal continua con origen en la cresta neuronal derivada de un tumor de la médula adrenal de rata, y que expresan receptores tipo ganglionares nicotínicos neuronales (véase Whiting et al., Nature, Vol. 327, pp. 515-518 (1987); Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 251, pp. 175-182 (1989); Whiting et al., Mol. Brain Res., Vol. 10, pp. 61-70 (1990)). En cuanto al debate sobre la heterogeneidad de los subtipos de receptores nicotínicos, aparece recogido es Lukas et al., Internatl. Review Neurobiol., Vol. 34, pp. 25-130 (1992). Los receptores nicotínicos de acetilcolina presentes en los ganglios de ratas, comparten un grado muy alto de homología con los de los humanos. Véase Fornasari et al., Neurosci. Lett., Vol. 111, pp. 351-356 (1990) y Chini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 1572-1576 (1992). Ambas líneas celulares clonales descritas anteriormente fueron mantenidas en fase de crecimiento proliferativo, de acuerdo con protocolos de rutina (Bencherif et al., Mol. Cell. Neurosci., Vol. 22, pp. 52-65, (1991) y Bencharif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 257, pp. 946-953 (1991). Para los estudios funcionales, se utilizaron células intactas sobre cubetas de cultivo. Por sistema, las alícuotas de muestra se reservaban para la determinación de la concentración proteica, utilizando el método de Bradford, Anal. Biochem., Vol. 72, pp. 248-254 (1976), con albúmina de serum de bovino como estándar.

La función de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) fue ensayada haciendo uso del eflujo ^{86}Rb+, de acuerdo con el método descrito en Lukas et al., Anal. Biochem., Vol. 175, pp. 212-218 (1988). Las células fueron metalizadas en huecos de 35 mm de diámetro de cubetas con 6 huecos, durante al menos 48 horas, y fueron cargadas durante al menos 4 horas a 37ºC en un medio que contenía serum, y 1\muCi/ml^{86}Rb+. Tras la eliminación del medio de carga, rápidamente se lavaron las células tres veces con la solución de Ringer sin etiqueta, y se expusieron durante 4 minutos a 20ºC a 900 \mul de la solución de Ringer, la cual contenía la concentración indicada de compuesto para la prueba (para definir el eflujo total), o además de 100 \muM de mecamilamina (para definir el eflujo no específico). Se eliminó el medio y ^{86}Rb+ fue cuantificado según la detección de Cerenkov (véase Lukas et al., Anal. Biochem., Vol. 175, pp. 212-218 (1988)). El eflujo específico iónico se determinó como la diferencia en eflujo isótopo entre las muestras de eflujo totales y no específicas. Se trazaron las curvas de respuesta a la dosis, y la concentración resultante en una activación máxima media del flujo no específico iónico, a través de los receptores nicotínicos, determinada para el músculo humano y para las preparaciones ganglionares de ratas (EC50). La activación máxima para compuestos individuales (Emax) fue determinada como un porcentaje de activación máxima inducida por (S)-(-)-nicotina.

A continuación se presenta los datos en la Tabla I.

TABLA I

3

Los datos de la Tabla I indican que los compuestos de la presente invención poseen la capacidad de ofrecer tratamiento a los pacientes susceptibles de padecer CU, o que padecen CU. Los compuestos se fijan a receptores nicotínicos relevantes, por lo cual se demuestra farmacología nicotínica conocida. Se espera que los compuestos que presentan farmacología nicotínica causen mejoría de los síntomas de CU. Los compuestos de la presente invención actúan para causar la liberación de dopamina del tejido estriatal. Se espera que esta liberación de dopamina cause una regulación dopaminérgica del flujo sanguíneo rectal, y por tanto proporcione la potencialidad de alivio de los síntomas de CU. Los compuestos de la presente invención, en las cantidades terapéuticas utilizadas, no causan efectos apreciables en los puntos musculares y en los puntos ganglionares, lo cual indica una ausencia de efectos secundarios no deseados de estos compuestos.

Claims

1. Un compuesto con la siguiente fórmula:

4

Donde X es nitrógeno o carbono ligado a un sustituyente, caracterizado por tener un valor m sigma entre aprox. -0.3 y aprox. 0.75; n es un entero que varía entre 1 y 5; Z' y Z'' representan respectivamente hidrógeno o alquilo conteniendo de uno a cinco átomos de carbono; A, A' y A'' representan, respectivamente, hidrógeno, alquilo conteniendo entre uno y siete átomos de carbono, o halo; la línea de puntos de la estructura representa un enlace simple C-C, un enlace doble C-C, o un enlace triple C-C; la línea en zigzag de la estructura representa una forma cis (Z) o trans (E) del compuesto, cuando la línea de puntos es un enlace doble C-C; y X' representa CH_{2} cuando la línea de puntos es un enlace simple C-C, CH cuando la línea de puntos es un enlace doble C-C, y C cuando la línea de puntos es un enlace triple C-C.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como un medicamento.

3. Utilización de un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para la prevención del tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino.

4. La utilización de la reivindicación 3, por la cual la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis ulcerosa.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual el compuesto es (E)-4-(3-(5-metoxipiridin)ilo)-3-buteno-1-amina o (E)-N-metilo-4-(3-(5-metoxipiridin)ilo)-3-buteno-1-amina.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual el compuesto es (E)-metanicotina.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual el compuesto es (Z)-metanicotina.

8. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual el compuesto es N-metilo-4-(3-piridinilo)-3-butino-1-amina.

9. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual el compuesto es (E)-N-metilo-4-(3-(6-metilopiridin)ilo)-3-buteno-1-amina.

10. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual el compuesto es N-metilo-(3-piridinilo)-butano-1-amina.

11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual el compuesto es (E)-4-(5-pirimidinilo)-3-buteno-1-amina.

12. La utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual la cantidad eficaz del compuesto administrado es una cantidad de al menos aprox. 1 mg / 24 horas / sujeto y no excede aprox. 500 mg / 24 horas / sujeto.

13. La utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual la cantidad eficaz del compuesto administrado es una cantidad de al menos 10 mg / 24 horas / sujeto y no excede aprox. 400 mg / 24 horas / sujeto.

14. La utilización de la reivindicación 12 por lo cual la cantidad eficaz del compuesto administrado es tal que el sujeto no experimente una concentración del compuesto en plasma que exceda 500 ng/ml.

15. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual X es nitrógeno o carbono enlazado a un sustituyente, caracterizado por tener un valor sigma m mayor que 0; n es un entero que varía entre 1 y 3; Z' y Z'' representan, respectivamente, hidrógeno, metilo o isopropilo; A y A' representan hidrógeno; y A'' representa hidrógeno, metilo o etilo.

16. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual X es nitrógeno o carbono enlazado a un sustituyente caracterizado por tener un valor sigma m menor que 0; n es un entero que varía entre 1 y 3; Z' y Z'' representan respectivamente hidrógeno, metilo o isopropilo; A y A' representan hidrógeno; y A'' representa hidrógeno, metilo o etilo.

17. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual n es un entero que varía entre 1 y 3; Z' y Z'' representan individualmente hidrógeno, metilo o isopropilo; A y A' representan hidrógeno; A'' representa hidrógeno, metilo o etilo; y cuando la línea de puntos es un enlace doble C-C y el compuesto tiene forma trans (E), el sustituyente se caracteriza por tener un valor sigma m no igual a 0.

18. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual X es nitrógeno o carbono enlazado a un sustituyente caracterizado por tener un valor sigma m de entre aprox. -0.25 y aprox. 0.6; n es un entero que varía entre 1 y 3; Z' y Z'' representan respectivamente hidrógeno, metilo o isopropilo; A y A' representan hidrógeno; y A''representa hidrógeno, metilo o etilo.

19. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o la utilización de la reivindicación 3 o 4 por lo cual X es nitrógeno; n es un entero que varía entre 1 y 3; Z' y Z'' representan respectivamente hidrógeno, metilo o isopropilo; A y A' representan hidrógeno; y A' representa hidrógeno, metilo o etilo.