ES2221095T3 - Glicina para prevencion o tratamiento del rechazo de transplantes. - Google Patents

Glicina para prevencion o tratamiento del rechazo de transplantes.

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ES2221095T3 ES98110072T ES98110072T ES2221095T3 ES 2221095 T3 ES2221095 T3 ES 2221095T3 ES 98110072 T ES98110072 T ES 98110072T ES 98110072 T ES98110072 T ES 98110072T ES 2221095 T3 ES2221095 T3 ES 2221095T3
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Abstract

LA GLICINA RESULTA INDICADA PARA PREVENIR O TRATAR EL RECHAZO DE TRASPLANTES AGUDO O CRONICO, OPCIONALMENTE JUNTO CON UN AGENTE INMUNOSUPRESOR O UN AGENTE INMUNOMODULADOR.

Description

Glicina para prevención o tratamiento del rechazo de trasplantes.
La presente invención se refiere a un nuevo uso de glicina sola o en combinación con otros agentes terapéuticos.
Se conoce el uso de un medicamento o formulación nutricional que comprende glicina, alanina o serina como ingrediente activo para minimizar o prevenir los efectos metabólicos de una amplia serie de patologías o afecciones inducidas por niveles elevados del factor de necrosis tumoral (TNF). El documento WO 96/25861 describe el uso de glicina para disminuir el nivel elevado de TNF, es decir, el nivel de TNF por encima del nivel que media la homeostasis fisiológica y la inflamación local.
El documento WO 98/04256 describe que la glicina es adecuada para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la disfunción renal inducida por ciclosporinas o ascomicinas.
Ahora se ha descubierto que la glicina está indicada para prevenir o tratar el rechazo crónico de injertos.
De esta manera, la invención proporciona:
1.1
Un método para prevenir o tratar manifestaciones de rechazo crónico en un receptor de un trasplante de un órgano o tejido, por ejemplo, trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, tráquea, hígado, intestino, riñón o pancreáticos, que comprende la etapa de administrar a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de glicina, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
El rechazo crónico se considera un proceso multifuncional en el que juega un papel no sólo la reacción inmune hacia el injerto, sino también la respuesta de la pared de los vasos sanguíneos del órgano injertado a la lesión. La variante del rechazo crónico con el peor pronóstico es una alteración parecida a la arteriosclerosis, denominada también enfermedad de los vasos del injerto o vasculopatía de trasplante. Esta lesión vascular se caracteriza por migración y proliferación de células de músculo liso. Parece progresar también a través de una lesión endotelial repetitiva inducida entre otras cosas por anticuerpos del hospedador o complejos antígeno-anticuerpo, a través de una proliferación y espesamiento de la íntima, reparación hipertrófica de las células de músculo liso y finalmente conduce a una obliteración luminal gradual. También juegan un papel los denominados factores no inmunológicos tales como hipertensión, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, etc.
De esta manera, la invención proporciona también:
1.2
Un método de prevención o tratamiento de la enfermedad de los vasos del injerto o vasculopatía en un receptor de un trasplante de un órgano o tejido.
En una serie de realizaciones específicas o alternativas adicionales, la presente invención también proporciona:
2.1
Uso de glicina, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con un agente inmunosupresor o inmunomodulador o una mezcla de los mismos, en un método como el definido más adelante en este documento en los puntos 1.1 ó 1.2;
2.2
Uso de glicina, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento o formulación nutricional para un uso combinado con un agente inmunosupresor o inmunomodulador o una mezcla de los mismos, en un método como el definido más adelante en este documento en 1.1 ó 1.2;
3.1
Un método para prevenir o tratar la enfermedad de los vasos del injerto o vasculopatía en un receptor del trasplante de un órgano o tejido, por ejemplo, trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, tráquea, hígado, intestino, riñón o pancreáticos, que comprende la etapa de administrar glicina a dicho receptor, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente inmunosupresor o inmunomodulador o una mezcla de los mismos, en una cantidad terapéuticamente eficaz;
3.2
Un método para prevenir o tratar las manifestaciones de rechazo crónico en un receptor del trasplante de un órgano o tejido, por ejemplo, trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, tráquea, hígado, intestino, riñón o pancreáticos, que comprende la etapa de administrar glicina a dicho receptor, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y un agente inmunosupresor o inmunomodulador o una mezcla de los mismos, en una cantidad terapéuticamente eficaz;
4.1
Uso de un kit o envase en cualquiera de los métodos definidos anteriormente en este documento, incluyendo dicho kit o envase una composición farmacéutica o formulación nutricional que comprende glicina en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y una composición farmacéutica que comprende un agente inmunosupresor o inmunomodulador junto con sus instrucciones de uso.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, la glicina está indicada opcionalmente en combinación con un agente inmunosupresor o inmunomodulador para prevenir o tratar las manifestaciones del rechazo crónico.
De acuerdo con la invención, la glicina se emplea convenientemente en la configuración L, en forma del aminoácido libre, en forma de precursores de glicina, en particular alanina o serina, igualmente en forma del aminoácido libre, en forma de sal farmacéuticamente aceptable de dichos aminoácidos o en forma de mezclas de dichos aminoácidos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La glicina se usa preferiblemente en forma del aminoácido libre, en forma de sal farmacéuticamente aceptable o en forma de una mezcla de glicina en forma del aminoácido libre con glicina en forma de sal farmacéuticamente aceptable; más preferiblemente, la glicina está en forma del aminoácido libre. La glicina también se puede usar en forma de un dipéptido de acuerdo con la invención. Las sales adecuadas incluyen, por ejemplo, sales de ácido orgánico o mineral del resto aminoacídico, y sales alcalinas u orgánicas del resto de ácido carboxílico.
Las dosificaciones diarias de glicina necesarias en el tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones de acuerdo con la invención variarán dependiendo de, por ejemplo, el hospedador, el modo de administración, la gravedad de la afección a tratar y el agente inmunosupresor o inmunomodulador usado opcionalmente (conjuntamente, por separado o secuencialmente). Una dosificación diaria preferida de glicina es de 1 a 80 g, preferiblemente de 1 a 60 g, particularmente preferida de 15 a 30 g. También se puede administrar al paciente en una cantidad tal que su concentración en el plasma de los pacientes se eleve entre 0,5 y 2,0 mM, preferiblemente de 1,0 a 2,0 mM, aunque se pueden usar concentraciones mayores que éstas.
Los ejemplos adecuados de agentes inmunosupresores o inmunomoduladores incluyen, por ejemplo, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas o sus análogos inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina; corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; brequinar, leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 15-desoxiespergualina; anticuerpos inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales contra receptores de leucocitos, por ejemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45 o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA4Ig.
Cuando se administra glicina junto con, por ejemplo, secuencialmente, por separado o conjuntamente, otra terapia inmunosupresora o inmunomoduladora, por ejemplo, como se ha especificado anteriormente en este documento, la dosificación de agente inmunosupresor o inmunomodulador co-administrado variará, por supuesto, dependiendo del tipo de co-fármaco utilizado, por ejemplo, de si es una ciclosporina o un anticuerpo inmunosupresor, del fármaco específico empleado, de la afección que se está tratando y similares. De acuerdo con la invención, también se puede administrar glicina junto con una combinación de agentes inmunosupresores/inmunomoduladores, por ejemplo, ciclosporina A/esteroides/azatioprina o micofenolato mofetil.
La glicina se puede administrar al paciente por vía entérica o parenteral. Se prefiere la vía de administración entérica; las vías de administración entérica contempladas particularmente son la vía oral y/o la alimentación a través de un tubo, tal como alimentación nasal, particularmente alimentación oral. El medicamento o la formulación nutricional se administra convenientemente en forma de un líquido acuoso. Por consiguiente, el medicamento o la formulación nutricional en una forma adecuada para aplicación entérica es preferiblemente acuosa o está en forma de polvo, añadiéndose convenientemente el polvo al agua antes de su uso. Para uso en alimentación a través de un tubo, la cantidad de agua a añadir dependerá, entre otras cosas, de las necesidades de líquido de los pacientes y de la afección. Se entenderá que, para el tratamiento agudo, se prefiere la vía de aplicación parenteral.
Cuando se administra glicina en forma de un medicamento, se puede usar junto con diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, tales como para administración entérica o parenteral.
Cuando se administra glicina en forma de una formulación nutricional, se puede usar en combinación con uno o más de los siguientes componentes:
ácidos grasos omega-3 poliinsaturados, L-arginina o L-ornitina, una fuente de nucleobases, por ejemplo, una formulación como la descrita en el documento de Estados Unidos con el Nº de Serie 08/690476.
La glicina se puede administrar también en forma de una formulación nutricional que es una fórmula dietética, por ejemplo una fórmula dietética completa o preferiblemente un suplemento dietético que se puede administrar durante un largo periodo de tiempo. De acuerdo con la invención, las fórmulas dietéticas pueden comprender, además de glicina, una fuente de carbohidratos, grasas lipídicas (fuente de gasas), proteína (fuente de nitrógeno) y opcionalmente componentes nutricionales adicionales tales como vitaminas, minerales, oligoelementos y/o fibras (preferiblemente fibras solubles), por ejemplo, una fórmula dietética como la descrita en el documento de Estados Unidos con el Nº Serie 08/690476. Preferiblemente, los suplementos dietéticos para administración crónica comprenden, además de glicina, una fuente de carbohidratos y componentes nutricionales adicionales tales como vitaminas, minerales, oligoelementos y agentes aromatizantes, y opcionalmente arginina.
El medicamento, los dietéticos y las formulaciones de la invención se pueden obtener de una manera conocida per se, por ejemplo, mezclando los ingredientes.
La utilidad de la glicina en el tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones como se ha especificado anteriormente en este documento, se puede demostrar in vivo y en ensayos con animales, por ejemplo, con los métodos descritos en los ejemplos.
Las formulaciones nutricionales de la invención se ilustran adicionalmente mediante los ejemplos.
Ejemplo 1 Formulaciones Nutricionales
MM (Mezcla de Minerales) VM (Mezcla de Vitaminas)
Ingredientes g/100 g Ingredientes g/100 g
Maltodextrinas 34,40 Maltodextrinas 43,44
Citrato/fosfato K 34,60 Ascorbato sódico 35,00
Dicitrato de magnesio 8,20 Vitamina E-Ac. 50% 16,00
Cloruro cálcico 8,00 Niacinamida 1,55
Citrato/cloruro sódico 9,00 Acetato de Vitamina A 1,20
Ácido cítrico 3,50 D-Pantotenato-Ca 0,98
Tartrato de colina 2,30 Vitamina K_{1} 1% 0,71
Vitamina B_{12} 0,1% 0,30
Vitamina D_{3} 0,28
Vitamina B_{6} 0,20
Vitamina B_{1} 0,17
Vitamina B_{2} 0,15
Ácido fólico 0,02
Biotina 0,01
SM (Mezcla de Oligoelementos)
Ingredientes g/100 g
Maltodextrinas 47,79
Molibdeno-levadura 18,00
Cromo-levadura 9,20
Sulfato de cinc 7,00
Selenio-levadura 7,00
Sulfato de hierro (II) 6,92
Gluconato de cobre (II) 2,24
Sulfato de manganeso (II) 1,12
Fluoruro sódico 0,70
Yoduro potásico 0,03
Composición I que Comprende Glicina
Ingredientes g/100 g
Agua 77,40
Maltodextrinas 12,28
Caseinatos de Na/Ca 4,60
Glicina 3,00
Lípidos:
Aceite de palma 2,33
Aceite de girasol 0,26
Emulsionante Nathin E 0,13
\overline{100,00}
Composición II que Comprende Glicina
Ingredientes g/100 g
Agua 77,40
Maltodextrinas 10,10
Caseinatos de Na/Ca 4,60
Glicina 3,00
Mezcla de minerales 2,00
Mezcla de oligoelementos 0,05
Mezcla de vitaminas 0,10
\beta-caroteno 0,03
Lípidos:
Aceite de palma 2,33
Aceite de girasol 0,26
Emulsionante Nathin E 0,13
\overline{100,00}
Composición III que Comprende Glicina (en forma de polvo)
Ingredientes g/100 g
Azúcar 59,163
Glicina 33,333
Citrato/cloruro sódico 3,333
Ácido cítrico 2,889
Cloruro potásico 0,444
Aromatizante fresco 0,307
Maltodextrinas 0,296
Vitamina C 0,129
Carbonato de magnesio 0,053
Fosfato cálcico 0,033
Vitamina E-Ac. 50% 2,000
\overline{100,000}
Composición I que Comprende Glicina y Arginina
Ingredientes g/100 g
Agua 77,40
Maltodextrinas 8,93
Caseinatos de Na/Ca 4,60
Glicina 3,00
Arginina 1,17
Mezcla de minerales 2,00
Mezcla de oligoelementos 0,05
Mezcla de vitaminas 0,10
\beta-caroteno 0,03
Lípidos:
Aceite de palma 2,36
Aceite de girasol 0,23
Emulsionante Nathin E 0,13
\overline{100,00}
Composición II que Comprende Glicina y Arginina (en forma de polvo)
Ingredientes g/100 g
Azúcar 59,937
Glicina 25,000
Arginina 15,833
Citrato/cloruro sódico 2,499
Ácido cítrico 1,667
Cloruro potásico 0,333
Aromatizante fresco 0,333
Maltodextrinas 0,221
Vitamina C 0,097
Carbonato de magnesio 4,000
Fosfato cálcico 2,500
Vitamina E-Ac. 50% 1,500
\overline{100,000}
Composición que Comprende Glicina y Aceite de Pescado (ácidos grasos \omega-3)
Ingredientes g/100 g
Agua 77,40
Maltodextrinas 10,10
Caseinatos de Na/Ca 4,60
Glicina 3,00
Mezcla de minerales 2,00
Mezcla de oligoelementos 0,05
Mezcla de vitaminas 0,10
\beta-caroteno 0,03
Lípidos:
Aceite de palma 1,32
Aceite de girasol 0,23
Emulsionante Nathin E 0,13
Aceite de Pescado EPAX 3000 TG 1,04
\overline{100,00}
Ejemplo 2 El efecto de glicina en la dieta sobre el rechazo crónico en un modelo de trasplante aórtico en rata
El trasplante aórtico ortotópico entre ratas F-344 (donantes) y ratas Lewis (receptoras) se completa a través de barreras de histocompatibilidad minoritarias. Los receptores se alimentan con una dieta controlada o con una dieta que contiene glicina (5%, p/p) durante tres días antes del trasplante. Las ratas se mantienen con las mismas dietas hasta que se sacrifican 6 u 8 semanas después del trasplante. Los injertos se retiran y una parte se congela o se fija en formalina para su evaluación. Se determina el área de las cuatro regiones de la sección transversal de la aorta (lumen, íntima, media y adventicia) para cada aloinjerto. En las secciones transversales de los aloinjertos aórticos, se observa en todos los injertos, independientemente de la dieta, la proliferación de la íntima (espesamiento), necrosis de la media (estrechamiento) e infiltración de la adventicia (inflamación perivascular). Estas características son típicas del rechazo crónico en el modelo de trasplante aórtico, comparable con la arteriosclerosis por injerto en trasplantes humanos. Los aloinjertos aórticos de receptores alimentados con glicina tienen una menor necrosis de la media (en aloinjertos de ratas alimentadas con dieta de control, el área de la media se reduce significativamente a 1,5 \pm 0,3 x 10^{5} \mum^{2}, p < 0,05, a diferencia de las áreas de la media de aloinjertos de ratas alimentadas con glicina, 3,5 \pm 0,2 x 10^{5} \mum^{2}, p < 0,05, o las áreas de la media de aortas abdominales no transplantadas de ratas Fisher- 344 3,3 \pm 0,3 x 10^{5} \mum^{2}, p < 0,05) y una inflamación perivascular reducida (número reducido de leucocitos infiltrantes en la adventicia del aloinjerto: 202 \pm 18 vs. 140 \pm 13, p < 0,05). La glicina en la dieta aumentó significativamente el área luminal de una aorta transplantada a 5,9 \pm 0,7 vs. 3,6 \pm 0,2 x 10^{5} \mum^{2}, p < 0,05 en comparación con una aorta no transplantada. Además, la glicina en la dieta redujo significativamente la proporción entre el área de la íntima y el área de la media en la aorta transplantada a 0,45 \pm 0,15 vs. 1,75 \pm 0,4, p < 0,05 de los receptores que recibieron la dieta de control.

Claims (6)

1. Uso de glicina, dipéptido de glicina, alanina, serina y/o una mezcla de las mismas en la preparación de un medicamento o formulación nutricional para prevenir o tratar las manifestaciones del rechazo crónico en un receptor del trasplante de un órgano o tejido.
2. Uso de glicina, dipéptido de glicina, alanina, serina y/o una mezcla de las mismas en la preparación de un medicamento o formulación nutricional para prevenir o tratar la enfermedad de los vasos del injerto o vasculopatía en un receptor del trasplante de un órgano o tejido.
3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el medicamento o la formulación nutricional que comprende glicina, dipéptido de glicina, alanina, serina y/o una mezcla de las mismas está indicada para la administración simultánea, por separado o secuencial con un agente inmunosupresor o inmunomodulador o una mezcla de los mismos.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento o la formulación nutricional que comprende glicina, dipéptido de glicina, alanina, serina y/o una mezcla de las mismas se proporciona junto con una composición farmacéutica que comprende un agente inmunosupresor o inmunomodulador en forma de un kit o envase.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en el que dicho agente inmunosupresor o inmunomodulador se selecciona entre el grupo compuesto por ciclosporinas, rapamicinas, ascomicinas, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 15-desoxiespergualina, anticuerpos inmunosupresores, ligandos de los mismos y CTLA4Ig.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho agente inmunosupresor o inmunomodulador se selecciona entre el grupo compuesto por ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, corticosteroides, azatioprina, ácido micofenólico y micofenolato mofetil.
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