ES2236300T3 - Composiciones de hierro. - Google Patents

Abstract

Composición de hierro que está en forma de un sólido y que comprende una mezcla de una sal ferrosa y una hidroxipirona.

Description

Composiciones de hierro.

La invención se refiere a composiciones que comprenden iones de hierro, a los métodos de elaborarlas y a sus aplicaciones médicas.

Un suministro adecuado de hierro al cuerpo es un requisito esencial para el crecimiento de los tejidos tanto en humanos, como en animales. Aunque normalmente existe una cantidad amplia de hierro en la dieta, los niveles de absorción del hierro proveniente del alimento generalmente son bajos de forma que el suministro de hierro al cuerpo puede resultar fácilmente crítico en una variedad de condiciones. La anemia por déficit de hierro se encuentra comúnmente en el embarazo y puede también presentar un problema para los recién nacidos. Más aún, en ciertos estados patológicos cuando hay pérdida de sangre, o cuando hay una mala distribución de hierro en el cuerpo, puede haber un estado de anemia crónica. Esto se ve en enfermedades como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, ciertas enfermedades hemolíticas y cáncer.

El hierro en estado ferroso (Fe^{II}) es un fuerte agente reductor y puede también interactuar con, y dañar, proteínas, carbohidratos y lípidos, y puede por tanto ser dañino al cuerpo. Se ha considerado, por tanto, que el hierro mejor se suministra al cuerpo y se mantiene en el cuerpo en estado férrico (Fe^{III}). Sin embargo, es difícil hacer esto por la solubilidad del ión férrico, y por tanto, su bioabsorbidad es pobre. La velocidad de absorción de las sales ferrosas, como el sulfato ferroso es típicamente 30%, cuando se le da a un estómago vacío, pero esto causa efectos colaterales indeseables, particularmente con una medicación crónica. Cuando se da con el alimento, la absorción puede caer hasta 1 a 3% de la dosis administrada. Para algunas anemias, se requiere una asimilación diaria de 30 mg de hierro, y a pesar de que una amplia gama de composiciones de hierro ya se comercializan para el tratamiento de la anemia por déficit de hierro, los bajos niveles de asimilación de hierro cuando se da con comida, la absorción podría caer a 1 a 3% de la porción administrada. Para algunas anemias, una fijación diaria de 30 mg de hierro es requerida, y aunque una gama amplia de composiciones de hierro ya es comercializado para el tratamiento de la las anemias por déficit de hierro, los niveles malos de la fijación de hierro por el cuerpo de estos composiciones necesitan niveles de dosificación relativamente altos. Sin embargo, la administración de dosis altas de los complejos de hierro mal absorbidos podría causar siderosis de la pared del intestino y una variedad de efectos secundarios como dolores de estómago, náuseas, vómitos, estreñimiento y deposiciones negras pesadas que pueden dar como resultado una pobre adaptación del paciente a su tratamiento.

Los documentos GB 2128998 y EP 0159194 describen complejos neutrales de hierro férrico de varias 3-hidroxi-4-pironas en una relación molar hierro:hidroxipironas de 1:3. Los complejos se describen para uso a niveles de dosificación relativamente bajos de composiciones férricas en el tratamiento de las anemias por déficit de hierro. En el cuerpo, se consideró que estos complejos se transfieren a las células del tracto gastro-intestinal y entonces se disocian para proporcionar hierro, para absorción y transferencia, a los procesos naturales de asimilación por el cuerpo. Sin embargo, los complejos de hierro descritos por los documentos anteriores adolecen de significantes problemas de que si la disociación del hierro ocurre en un entorno desfavorable, particularmente en el tracto gastro-intestinal, puede formarse hierro nativo que precipitará y por lo tanto no se absorberá.

El documento GB 2128998 enseña que solamente un complejo neutral que comprenda maltol y hierro en el estado férrico en una relación molar de 3:1 (maltol:hierro) confiere un efecto terapéutico. Por el contrario, los complejos cargados que tienen relaciones molares de 1:1 y 2:1 muestran en los ensayos in vitro que son insatisfactorios de forma que el hierro de estos complejos no se esperaría que sean asimilados en un grado significativo in vivo, haciéndolos inadecuados para uso en medicina.

El documento WO 96/41627 describe complejos de hierro férrico de hidroxipironas, los cuales comprenden un ácido carboxílico, como el ácido cítrico. Las composiciones son útiles para el tratamiento de la anemia por déficit de hierro.

El uso de ciertos complejos de iones metálicos para tratar la infección gastrointestinal con Helicobacter pilori es enseñado en el documento WO98/16218. Los complejos incluyen complejos de hierro en el estado férrico.

La patente de los EE.UU. Nº 4575502 descubre composiciones farmacéuticas que contienen un complejo de hierro de una 3-hidroxi-4-pirona. El hierro está en estado férrico. Se enseña que el hierro ferroso no se toma en cuenta debido a la inestabilidad de sus complejos ferrosos.

Comidas enriquecidas con hierro que contienen maltol o etilmaltol son enseñadas en el documento JP-A-03-067565. Las comidas contienen hierro insuficiente para proporcionar un tratamiento terapéutico eficaz de la anemia o de otras dolencias

El sulfato ferroso es usado extensamente en el tratamiento de la anemia por déficit de hierro. Sin embargo, aunque tiene una solubilidad alta en el entorno acídico encontrado en el estómago y una buen bioaccesibilidad, adolece de la desventaja que, en el pH casi neutral del duodeno, donde el hierro es mejor absorbido, es precipitado fácilmente como hidróxido férrico. Además, puede generar ácido sulfúrico y, por lo tanto, dar como resultado toxicidad. El succinato, gluconato y fumarato ferroso son opciones terapéuticas usuales al sulfato ferroso, pero todos son mal y despacio solubles en agua. Todas estas sales ferrosas tienen efectos secundarios no deseados en las dosis terapéuticas (aproximadamente 200 mg como hierro por día) en un número significativo de pacientes.

La presente invención aspira a aliviar algunos de los problemas de las composiciones farmacéuticas existentes que contienen hierro.

Según la invención en un primer aspecto, se proporciona una composición que está en la forma de un sólido y que comprende una mezcla de una sal ferrosa y una hidroxipirona

Sorprendentemente, las mezclas sólidas de sales ferrosas e hidroxipironas son estables en su almacenamiento durante un período moderado de tiempo en condiciones considerablemente secas. Sin embargo, al disolverlas en agua, las composiciones entran una reacción en la que algo o todo el hierro ferroso es oxidado a ión férrico. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden exhibir las ventajas que poseen las composiciones de hierro ferrosos antes de su administración a un paciente, incluyendo su fácil disponibilidad en forma aceptable farmacéuticamente (por ej. pureza alta), su costo relativamente bajo y su ausencia de color fuerte (permitir que la apariencia de las composiciones sea modificado más fácilmente como atractivo para el cliente y/o el paciente), mientras conservan las ventajas de los complejos de hidroxipirona férrica in vivo como consecuencia de su conversión a complejos férricos después de su administración a un paciente. Las ventajas de los complejos solubles de hidroxipirona férrica incluyen su mayor bioaccesibilidad y menor daño a la pared de las mucosas del tracto gastrointestinal que las composiciones ferrosas y la dosificación, por tanto, reducida.

La sal ferrosa puede ser una sal de hierro (II) con cualquier anión aceptable farmacéuticamente. Preferentemente, la sal de hierro (II) es carbonato de hierro (II) o un carboxilato de hierro (II). Los carboxilatos de hierro (II) apropiados incluyen, por ejemplo, gluconato de hierro (II), succinato de hierro (II) e fumarato de hierro (II). Estas sales ferrosas están fácilmente disponibles en farmacéuticamente aceptable niveles de pureza.

La hidroxipirona es preferentemente una 3-hidroxi-4-pirona. Pironas apropiadas incluyen 3-hidroxi-4-pirona en sí o una 3-hidroxi-4-pirona, en la que uno o más de los átomos de hidrógeno adjuntos al anillo de los átomos de carbono son reemplazados por un grupo de hidrocarburos alifáticos de 1 a 6 átomos de carbono, o una 5-hidroxipirona, como el ácido kójico. Las pironas más preferidas son maltol y etilmaltol. La hidroxipirona puede, alternativamente, ser un producto natural (como el ácido mecónico o iso-maltol), el cual puede ser convertido in vivo a otra hidroxipiro-
na.

Ciertas hidroxipironas, como el maltol, están disponibles comercialmente. Con otros, un material de partida conveniente en muchos casos consiste en 3-hidroxi-4-pirona, que es fácilmente asequible por decarboxilación de 2,6-dicarboxi-3-hidroxi-4-pirona (ácido mecónico). Por ejemplo, la 3-hidroxi-4-pirona se puede hacer reaccionar con un aldehído para insertar un grupo 1-hidroxialquilo en la posición 2, grupo que luego podía ser reducido para producir una 2-alquil-3-hidroxi-4-pirona. La preparación de 2-etil-3-hidroxi-4-pirona, etcétera, por esta ruta es descrita en la solicitud de número de serie 310,141 de los EE.UU. (serie de 1960). Otros métodos de preparación se describen por Spielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol 69 Page 2908 (1947).

Será apreciado por expertos en la técnica que éstas no son las únicas rutas disponibles para estos compuestos y sus complejos de hierro, y que pueden ser usadas varias alternativas.

La relación molar de la sal ferrosa a hidroxipirona en las composiciones de la invención es preferentemente de 1:1 a 1:4. Cuando la relación de sal ferrosa a hidroxipirona está en el extremo inferior de este intervalo, por ejemplo, aproximadamente 1:4, la composición no necesariamente requiere que cualesquiera componentes adicionales aumenten la solubilidad del hierro. Cuando la relación de sal ferrosa a hidroxipirona es 1:1 a 1: menor que 4, por otro lado, la composición podría adicionalmente contener un ácido carboxílico y/o un ión carboxilato (distinto de, o en adición a, cualquier ión carboxilato presente en la sal ferrosa) como se enseña para los complejos férricos en WO 96/41627, cuya revelación es incluida como referencia en la presente solicitud.

El ácido carboxílico o ión carboxilato podrían estar presente en la composición en una cantidad relativamente pequeña o en un exceso grande. Preferentemente, sin embargo, la relación molar de ácido carboxílico o carboxilato a sal ferrosa es de 0,01:1 a 3:1. El ión carboxilato podría ser el mismo anión que está presente, con los iones ferrosos, en la sal ferrosa, cuando la sal ferrosa es un carboxilato ferroso.

Preferentemente, el ácido carboxílico es, o el ión carboxilato se deriva de, un ácido C_{1}-C_{6}, particularmente C_{1} a C_{6} que tiene 1 a 3 grupos de ácido carboxílico.

Preferentemente el ácido es seleccionado entre, o el ión carboxilato se deriva de, uno o más de ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido glucónico, ácido succínico, ácido fumárico y ácido tartárico. De estos ácidos, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido succínico y ácido fumárico son preferidos particularmente. Convenientemente, es el ácido tribásico, ácido cítrico, y está presente en una formulación en una cantidad suficiente para generar una concentración en solución en la sangre de 0,1 a 100 mM posterior a la administración, preferentemente en una cantidad de 10 a 1000 mg por dosis. El ácido cítrico podría estar presente como citrato amónico o citrato amónico ferroso.

Como en las composiciones del documento WO 96/41627, en solución el ácido carboxílico podría funcionar como un contraión (anión) al complejo hierro/hidroxipirona, ayudando a mantener más hierro en solución y disponible para la absorción.

Convenientemente, la composición de la invención está en forma de un polvo (término que cubre polvos finos y granulados) que comprende una mezcla de hidroxipirona en polvo. La sal ferrosa y la hidroxipirona podrían estar en forma cristalina, en forma amorfa o en otras formas sólidas, pero son preferentemente cristalinas. La sal ferrosa podría contener agua de cristalización, esto es, podría estar en forma de un hidrato.

En un aspecto adicional, las composiciones de la invención son usadas en medicina y, en otro aspecto, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que comprenden la composición de la invención junto con un diluente o portador aceptable farmacéuticamente.

La composición farmacéutica de la invención puede ser adaptada para administración oral. Las formas apropiadas para administración oral incluyen polvos, tabletas y cápsulas (como las cápsulas de gelatina).

Los diluentes y portadores apropiados aceptables farmacéuticamente incluyen, por ejemplo, lubricantes como estearato de magnesio, agentes estabilizadores y para suspensión como metilcelulosa y povidona y otros agentes de confección de tabletas y para relleno de dosis, como lactosa, y ayudas a la fluencia, como Aerosil 2000^{TM}. Diluentes y portadores particularmente útiles son los agentes humectantes o agentes tensioactivos, preferentemente agentes tensioactivos no iónicos o iónicos. Los ejemplos de agentes tensioactivos no iónicos apropiados incluyen éter polioxil 10 oleíco y polisorbatos. Un ejemplo de agente tensioactivo iónicos apropiado es el lauril-sulfato de sodio.

Por otra parte, la composición farmacéutica puede ser suministrada como una suspensión en forma líquida, como un polvo para reconstitución antes de administración oral o parental o puede ser formulada para usar como supositorio.

Más de un complejo de hierro de la invención puede estar contenido en la composición farmacéutica de la invención, y también pueden ser incluidos otros compuestos activos. Los aditivos típicos incluyen compuestos que tienen la capacidad de facilitar el tratamiento de la anemia, como el ácido fólico. También puede ser incluida una fuente de zinc.

Aún en un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de la composición de la invención en la elaboración de un medicamento para incrementar el nivel de hierro en el flujo sanguíneo de un paciente, o para el tratamiento y/o prevención de una infección gastrointestinal, como por Helicobacter Pylori.

Aún otro aspecto de la invención es un método para preparar una composición de la invención que comprenda el mezclar una sal ferrosa con una hidroxipirona. La sal ferrosa y la hidroxipirona son usadas en el método preferentemente como polvos y podrían ser mezcladas usando mezcladoras convencionales.

Todavía un aspecto adicional de la invención es un método para incrementar el nivel de hierro en el flujo sanguíneo de un paciente que comprende administrar una composición de la invención a un paciente. También en otro aspecto se proporciona un método para tratar y/o prevenir una infección gastrointestinal (como con Helicobacter pilori) que comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente de una composición de la invención a un paciente necesitado de eso.

Sorprendentemente, las composiciones de la invención tienen una velocidad incrementada de disolución comparada con las composiciones ferrosas existentes que son apropiadas para administración oral. Esta velocidad incrementada de disolución ocurre en un amplio intervalo de pH hacia la posición neutra. La rápida velocidad de disolución es importante ya que el hierro es absorbido lo más eficientemente en el duodeno y, en un estómago vacío, una sustancia ingerida podría alcanzar el duodeno en menor de 10 minutos. Las composiciones también superan a las composiciones ferrosas existentes permitiendo que la dosis total de hierro sea reducida para corregir la anemia por déficit de hierro y, de una manera similar, a los complejos de trimaltol férrico, pueden ser administradas en un estómago vacío para mejorar la bioaccesibilidad del hierro. Los preparados ferrosos existentes no pueden ser administrados en un estómago vacío debido a la intolerancia gástrica en la mayoría de los pacientes y tienen que ser dados con comida, lo que de hecho tiene el efecto de reducir la fijación de hierro. La absorción de 1 a 6% de la dosis de composiciones ferrosas no es poco común, mientras que la absorción de las composiciones de la invención podría ser tan alta como 20 a 30% de la dosis administrada.

Por lo tanto, las composiciones de la invención pueden ser administradas en una dosis reducida comparada con las composiciones ferrosas existentes. La dosis reducida incrementa el margen de seguridad de los productos y reduce la probabilidad de sensibilidad al hierro en pacientes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser formuladas en forma de dosificación unitaria, i.e., en forma de porciones discretas que contienen una dosis unitaria, o una dosis múltiple o subunitaria. Preferentemente, las composiciones de la invención son formuladas para dar una liberación rápida de la composición para la absorción óptima en el cuerpo. Mientras, la dosificación de la composición dada en cada caso especial dependerá de varios factores, incluyendo los componentes particulares de la composición, puede ser dicho como orientación que el mantenimiento en un nivel satisfactorio de la cantidad de hierro presente en el cuerpo del ser humano (o del animal) a menudo será conseguido usando una dosificación diaria, en relación con el contenido de hierro del compuesto, que se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1 a 150 mg, como 10 a 120 mg. Sin embargo, puede ser apropiado en ciertos casos dar dosis diarias por abajo o encima de estos niveles. Las composiciones que contienen 20 a 50 mg de hierro, para ser tomadas una vez al día, dos veces al día o tres veces al día (dependiendo de la gravedad de la anemia), por ejemplo, son apropiados para el tratamiento de la anemia. Esto representa una reducción en la dosis diaria convencional de hierro ferroso de al menos 50%.

Las composiciones de la invención adecuadamente contienen hierro de 0,1% a 20% en peso, tales como de 0,1% a 10% en peso, por ejemplo, preferentemente 2 a 10% en peso.

Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran la invención.

Ejemplos Ejemplo 1

Las composiciones según la invención fueron formuladas mezclando gluconato ferroso (300 mg) con maltol (de 100 a 250 mg). Las composiciones contienen aproximadamente 35 mg de hierro.

En 100 mg maltol, probablemente hay principalmente maltol férrico en solución. En 250 mg, probablemente hay principalmente trimaltol férrico en solución.

Ejemplo 2

El ejemplo 1 fue repetido usando 170 mg de gluconato ferroso y 60 mg a 150 maltol para dar una composición que contenía aproximadamente 20 mg de hierro. Esta composición de inferior dosis es apropiada para la prevención de la anemia.

Ejemplo 3

Las composiciones fueron formuladas mezclando gluconato ferroso (300 mg) con maltol (100 a 250 mg).

Ejemplo 4

Las composiciones fueron formuladas mezclando fumarato ferroso (110 mg) con maltol (100 a 250 mg).

Ejemplo 5

Las composiciones fueron formuladas mezclando carbonato ferroso (70 mg) con maltol (100 a 250 mg).

Ejemplo 6

El siguiente es un ejemplo de una composición farmacéutica según la invención, que es apropiada para la formulación en cápsulas de gelatina

Componente	Cantidad (mg)
Gluconato ferroso	240
Maltol	200
Lauril-sulfato de sodio	2
Lactosa	el balance para llenar la cápsula

Ejemplo 7

El siguiente es también un ejemplo de una composición farmacéutica según la invención.

Componente	Cantidad (mg)
Gluconato ferroso	240
Maltol	200
Lauril-sulfato de sodio	2
Estearato magnésico	2
Aerosil 2000^{TM}	q.v.
Lactosa	q.v.

Ejemplo 8

Pacientes anémicos intolerantes al hierro ferroso fueron tratados con gluconato/maltol ferroso o composiciones de fumarato/maltol ferroso según la invención. Estos pacientes demostraron ser intratables por los preparados de hierro ferrosos orales usuales y su tratamiento normal habría sido por inyección de un preparado de hierro o por transfusión sanguínea. Ambos estos tratamientos son usados como último recurso debido a los efectos secundarios potencialmente serios normalmente. Además, los preparados de hierro estándar normalmente estarían contraindicados en tales pacientes debido al riesgo de exacerbar la enfermedad subyacente.

La duración planeada del tratamiento era 3 meses, pero los pacientes estaban autorizados a retirarse en cualquier tiempo por su propia voluntad. 6 Pacientes fueron asignados entre los dos tratamientos. 2 Pacientes, uno en cada grupo, se retiró. Un paciente se retiró después de 1 semana con síntomas gastrointestinales relativamente leves; otro paciente se retiró debido a un episodio de sangramiento relacionado con la enfermedad subyacente. Uno de los pacientes que se retiró estaba mostrando una buena respuesta hematológica, incluso después de 1 semana.

Cuatro de los seis pacientes terminaron el curso de tratamiento y fueron considerados ser asintomáticos a los efectos secundarios que normalmente se relacionaron con el tratamiento de hierro. Un paciente dejó de responder al tratamiento, pero del diagnóstico clínico antes de la inclusión se sospechaba que la anemia era de un tipo no responsivo al hierro oral. Aunque esto fue confirmado al paciente le fue permitido continuar y se le valoró para su tolerancia al nuevo tratamiento.

Cuatro de los seis pacientes mostraron una mejora en la anemia, con dos clasificados con una respuesta completa a la hemoglobina en exceso de13 g/dl y un aumento en ferritina del suero de 20 \mug/L. Un paciente mostró un aumento de 4 g/dl en niveles de hemoglobina. Dos pacientes mantuvieron sus niveles de Hb durante el período de tratamiento en exceso de 11 g/dl, cuando una caída habría sido esperada debido a la pérdida de sangre. El análisis de los datos de los otros dos pacientes indicó que probablemente habrían conseguido una buena respuesta, ya que sus niveles de hierro estaban aumentando, si se hubiera usado una dosis más alta o el período de tratamiento hubiera sido prolongado.

Las pruebas mostraban que tanto gluconato/maltol ferroso como composiciones farmacéuticas de fumarato/maltol ferrosos causaron un perfil de tolerancia satisfactorio y una reacción clínica en 66% de los pacientes antes clasificados como los pacientes intolerantes a ferrosos. Un número aún más alto de resultados positivos hubiera sido esperado en pacientes anémicos intolerantes al hierro menos difíciles. Los datos son particularmente impresionantes cuando es tenido en cuenta el protocolo de tratamiento de administración del tratamiento en un estómago vacío.

Claims (23)

1. Composición que está en forma de un sólido y que comprende una mezcla de una sal ferrosa y una hidroxipirona.

2. Composiciones como se reivindican en la reivindicación 1, en las que la sal ferrosa es un carboxilato de hierro (II).

3. Composición como se reivindica en la reivindicación 2, en la que la sal ferrosa es gluconato de hierro (II), succinato de hierro (II) o fumarato de hierro (II).

4. Composición como se reivindica en la reivindicación 1, en la que la sal ferrosa es carbonato de hierro (II).

5. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la hidroxipirona es una 3-hidroxi-4-pirona.

6. Composición como se reivindica en la reivindicación 5, en la que la hidroxipirona es maltol o etilmaltol.

7. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la relación molar de sal ferrosa a hidroxipirona es de 1:1 a 1:3.

8. Composición como se reivindica en la reivindicación 7, en la que la relación de sal ferrosa a hidroxipirona es aproximadamente 1:3.

9. Composición como se reivindica en la reivindicación 7, en la que la relación de sal ferrosa a hidroxipirona es desde 1:1 a 1: menor que 3 y la composición comprende adicionalmente un ácido carboxílico.

10. Composición como se reivindica en la reivindicación 9, en la que el ácido carboxílico es ácido cítrico o ácido tartárico.

11. Composición como se reivindica en la reivindicación 10, en la que la relación molar de ácido carboxílico a sal ferrosa es de 0,01:1 a 3:1.

12. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que está en forma de un polvo.

13. Composición como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, la que comprende adicionalmente un agente humectante o tensioactivo.

14. Composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en medicina.

15. Composición farmacéutica que comprende una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 junto a un diluente o portador farmacéuticamente aceptable.

16. Composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 15, la cual es una tableta o cápsula para administración oral.

17. Uso de una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la elaboración de un medicamento para incrementar el nivel de hierro en el flujo sanguíneo de un paciente.

18. Uso de una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la elaboración de un medicamento para tratamiento y/o prevención de una infección gastrointestinal.

19. Uso como se reivindica en la reivindicación 18, en la que la infección es por Helicobacter pylori.

20. Un método para elaborar una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende mezclar una sal ferrosa con una hidroxipirona.

21. Un método de incrementar el nivel de hierro en el flujo sanguíneo de un paciente que comprende administrar una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 al paciente.

22. Un método para tratar y/o prevenir una infección gastrointestinal que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 a un paciente necesitado de ésta.

23. Método como se reivindica en la Reivindicación 22, en la que la infección es por Helicobacter pylori.