ES2221373T3 - Procedimiento para el tratamiento del dolor asociado a neuromas. - Google Patents

Abstract

Utilización de una composición tópica de anestésico local, que comprende una cantidad efectiva de un anestésico local, para la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento del dolor resultante de un neuroma, mediante la administración tópica en un sitio de la piel queratinizado próximo a dicho neuroma.

Description

Procedimiento para el tratamiento del dolor asociado a neuromas.

Campo de la invención

El campo de esta invención es el tratamiento del dolor asociado a neuromas.

Antecedentes de la invención

Los neuromas, es decir, haces anormales focales de nervios bajo la piel, podrían resultar en la presencia de dolor crónico. Los neuromas podrían resultar a partir de una lesión no penetrante y repetitiva de un nervio, tal como en el "neuroma de Morton", el cual resulta de la carrera o danza crónica, así como a continuación de la transección directa de un nervio sensorial, tales como los neuromas con amputación y desarrollo subsiguiente del dolor de "neuroma del muñón".

Las opciones actuales de tratamiento médico del dolor del neuroma son limitadas. Un procedimiento empleado para tratar el dolor del neuroma implica la inyección directa de un esteroide, con o sin anestesia local, dentro del neuroma para conseguir un bloqueo invasor del nervio. Tales bloqueos de neuromas tienden a proporciona únicamente un alivio transitorio. Más aún, tales bloqueos de nervios requieren la visita al médico, son invasores, y pueden ser dolorosos. Además, pueden surgir complicaciones a consecuencia de la utilización de esteroides durante períodos largos asociados con tales procedimientos. Otras opciones de tratamiento incluyen la transección quirúrgica y la extracción del neuroma. Aunque es efectiva para la extracción del neuroma, frecuentemente se forman nuevos neuromas dolorosos en el lugar de la cirugía, en un período de tiempo relativamente corto a continuación de la cirugía. Además, la cirugía no siempre es deseable a causa de su naturaleza invasora, complicaciones potenciales, y coste. Aún otras metodologías de tratamiento incluyen la utilización de aparatos de ortopedia y prótesis. No obstante, tales aparatos raramente proporcionan un alivio del dolor a largo plazo.

Por tanto, hay una sigue habiendo necesidad de nuevos procedimientos para tratar el dolor del neuroma. Idealmente, tales procedimientos deberían ser lo bastante simples como para podérselos administrar uno mismo, ser apropiados para una utilización crónica, y permitir el alivio efectivo del dolor del neuroma.

Literatura relevante

Las referencias que proporcionan una revisión sobre los neuromas y los procedimientos para su tratamiento, particularmente del neuroma de Morton, incluyen: Nunan & Giesy, Clinics in Podiatric Medicine and Surgery (Julio 1997) 14:489-501; Mendicino & Rockett, Clinins in Podiatric Medicine and Surgery (Abril 1997) 14:303-311; Wu, J. Foot Ankle Surg. (Marzo 1996) 35:112-119; y Alexander et al., Orthopedics (Enero 1987) 10:103-106.

Otras referencias adicionales consideradas relevantes para la solicitud incluyen: Devor et al., Pain vol. 48, nº 2, 1992, pp. 261-268; y la US-5.667.799.

Resumen de la invención

La invención se dirige a la utilización de una composición anestésica local tópica para el tratamiento de un huésped que padece de dolor de neuroma. Se aplica una composición anestésica local tópica sobre un lugar de piel queratinizada de un huésped, próximo al neuroma subyacente responsable del dolor del neuroma. La composición preferiblemente incluye, además de una cantidad efectiva de un anestésico local, eucaliptol. Las composiciones hallan una aplicación particular en el tratamiento del dolor asociado con el neuroma de Morton.

Descripción de las realizaciones detalladas

La invención se dirige a la utilización de una composición anestésica local tópica para al menos reducir el dolor experimentado por un huésped que tiene un neuroma. Una composición anestésica local tópica, que comprende una cantidad efectiva de un anestésico local, se aplica sobre un sitio de piel queratinizado del huésped, en una región próxima al neuroma. La composición halla un a utilización particular en el tratamiento de un huésped que padece del dolor asociado con el neuroma de Morton.

Antes de describir aún más la presente invención, debería entenderse que la invención no se limita a las realizaciones concretas de la invención descritas más abajo, puesto que podrían hacerse variaciones de las realizaciones particulares y todavía hallarse dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas. También debe entenderse que la terminología empleada lo es con el propósito de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante. En cambio, el ámbito de la presente invención será establecido por las reivindicaciones anexas.

En esta especificación y en las reivindicaciones anexas, la utilización de las formas singulares "un", "uno", y "el" incluye las referencias plurales, a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en ésta tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por alguien con la formación habitual en la técnica a la que pertenece esta invención.

Las composiciones tópicas empleadas en el presente procedimiento incluirán un anestésico tópico como agente activo. Aunque dos o más agentes anestésicos locales podrían estar presentes en las presentes composiciones, generalmente las presentes composiciones comprenderán un único agente anestésico local. El anestésico local empleado en los presentes procedimientos será un anestésico, el cual, cuando se administra en las formulaciones tópicas, rápidamente penetra una superficie de piel queratinizada para reducir las descargas ectópicas anormales de los nervios del neuroma que hay bajo la superficie de la piel. Generalmente, el peso molecular del anestésico local no excederá aproximadamente los 250 daltones. El punto de fusión del anestésico local será inferior a aproximadamente 100ºC. En muchas realizaciones, el anestésico local será un compuesto formado por una amina secundaria o terciaria unida mediante un enlace, o a través de un grupo conector, a un grupo aromático. En una realización, el anestésico local comprende desde aproximadamente el 9 hasta el 20 átomos de carbono. El anestésico local generalmente será un compuesto alcanilo de desde aproximadamente 9 hasta 20 átomos de carbono. Puesto que la composición se aplica tópicamente, el anestésico local generalmente estará presente en la composición como una base libre para promover la penetración del agente a través de la superficie de la piel. Se conocen un número elevado de anestésicos locales en la técnica, muchos de los cuales son apropiados para su aplicación tópica. Los anestésicos locales apropiados incluyen la lidocaína, el butambén, la butanilicaína, el etilaminobenzoato, la fornocaína, la hidroxiprocaína, el isobutil p-aminobenzoato, la naepaína, la octacaína, la paretoxicaína, la piridocaína, la prilocaína, la procaína, la risocaína, la tolicaína, la trimecaína, particularmente la etilaminobenzoato (benzocaína). La cantidad de anestésico local presente en las presentes composiciones será suficiente para proporcionar una cantidad efectiva del agente cuando se administre tópicamente de acuerdo con los presentes procedimientos. La cantidad precisa de agente anestésico presente en la formulación tópica dependerá del agente concreto empleado, pero generalmente oscilará desde aproximadamente 5 hasta el 50% en peso, usualmente desde aproximadamente el 10 hasta el 40% en peso.

En las realizaciones preferidas de la presente invención, las aplicaciones tópicas empleadas en los presentes procedimientos contienen eucaliptol, el cual sirve como un agente potenciador de la penetración para el agente anestésico. El eucaliptol (1,3,3-trimetil-2-oxabiciclo-[2,2,2]-octano) es el principal constituyente del aceite de eucalipto, y se conoce también como cineole y cajeputol. El eucaliptol es conocido en la técnica, habiendo hallado utilización como repelente de insectos y como agente aromatizante. La cantidad de eucaliptol presente en la composición oscilará desde aproximadamente el 10 hasta el 80%, usualmente desde aproximadamente el 10 hasta el 50% en peso, y más usualmente desde aproximadamente el 20 hasta el 40% en peso de la composición.

Opcionalmente, las composiciones tópicas empleadas en los presentes procedimientos podrían comprender además uno o más agentes potenciadores de la penetración adicionales, los cuales trabajan en combinación con el eucaliptol para proporcionar la rápida penetración del anestésico local. Los agentes de penetración adicionales serán capaces de penetrar rápidamente en la piel, y serán farmacéuticamente aceptables, es decir, no serán tóxicos para el huésped en los niveles en los que están presentes en la composición. Los ejemplos de agentes potenciadores de la penetración adicionales que podrían hallar una utilización en las presentes composiciones incluyen: el propilenglicol y la N-metil-2-pirrolidona. Un agente potenciador de la penetración que halla una utilización concreta en combinación con el eucaliptol en las presentes composiciones es el N,N-dietil-m-toluamida (DEET). Cuando esté presente, las cantidades de este agente potenciador de la penetración adicional variarán dependiendo del agente concreto, así como del anestésico local, presentes en la composición. La cantidad de agentes o agentes potenciadores de la penetración adicionales en las presentes composiciones oscilará desde el 10 hasta el 80% en peso, usualmente desde aproximadamente el 30 hasta el 60% en peso. Generalmente, la proporción de eucaliptol respecto agente potenciador de la penetración, en las presentes composiciones, irá desde 0,25:1 hasta 2:1, y usualmente irá desde aproximadamente 1:2 hasta 1:1.

Las composiciones que comprenden el anestésico local, el eucaliptol, y otros agentes potenciadores de la penetración adicionales, empleadas en los presentes procedimientos, se formularán de forma conveniente para su aplicación tópica. De este modo, las presentes composiciones podrían formularse como soluciones o suspensiones estables del anestésico local en eucaliptol. Alternativamente, el anestésico local y el eucaliptol podrían combinarse con uno o más materiales portadores para formar una solución, suspensión, gel, loción, crema, ungüento, atomizador de aerosol, o similar, como es conocido en la técnica.

Los vehículos de gel, en los que los presentes anestésico local y eucaliptol podrían formularse para producir una aplicación tópica útil en los presentes procedimientos, son fisiológicamente aceptables, y generalmente comprenden un solvente en combinación con un agente espesante. El solvente generalmente será un alcanol, tal como un alcohol o poliol, incluyendo: el etanol, isopropanol, propilenglicol, glicerol, y similares. Estos alcoholes y polioles podrían usarse individualmente o en combinación. En el vehículo de gel, el solvente estará generalmente presente en desde aproximadamente el 1 hasta el 80% en peso, más comúnmente del 10 al 40% en peso de la composición tópica.

Podrían emplearse agentes gelificantes o espesantes convencionales para proporcionar una formulación que pueda aplicarse convenientemente sobre la piel. Los agentes gelificantes que se ha hallado que son efectivos, y que son ilustrativos de los agentes gelificantes usados convencionalmente para aplicaciones de la piel, incluyen el Carbomer 904 (neutralizado con diisopropanolamina), el ácido poliacrílico neutralizado, etc. El agente gelificante se usará en una cantidad suficiente como para proporcionar la viscosidad apropiada, que generalmente estará en el rango de aproximadamente 0,1-5 por ciento en peso de la formulación.

En la composición podrían incluirse tensioactivos no iónicos, en donde los tensioactivos no iónicos podrían servir como cosolventes y potenciadores de la penetración epidérmica, además del eucaliptol y de cualquier agente potenciador de la penetración opcional descrito más arriba. Podrían emplearse tensioactivos convencionales, que sean fisiológicamente aceptables, tales como los ésteres de sorbitano, etc. Cuando esté presente, el tensioactivo no iónico generalmente estará presente en una cantidad de aproximadamente el 2-20 por ciento en peso de la formulación.

La composición tópica podría contener también otros excipientes fisiológicamente aceptables u otros aditivos minoritarios, particularmente asociados con las propiedades organolépticas, tales como fragancias, colorantes, emulsionantes, tampones, agentes enfriadores (por ejemplo, mentol), antibióticos, estabilizantes, o similares. Los excipientes y aditivos minoritarios estarán presentes en las cantidades convencionales, oscilando desde aproximadamente el 0,001% hasta el 5%, más comúnmente 0,001-2% en peso, no excediendo usualmente un total del 10% en peso.

Cuando sea conveniente, por ejemplo, con una formulación en gel, la aplicación tópica podría cubrirse con un recubrimiento oclusivo, el cual podría ser poroso o no poroso, con objeto de proteger el gel de la retirada mecánica durante el período de tratamiento. Podrían emplearse diversos recubrimiento inertes, lo que incluye los diversos materiales que podrían hallar una utilización en parches, descritos más abajo. Alternativamente, podrían emplearse recubrimientos tejidos o no tejidos, particularmente recubrimientos elastoméricos, los cuales permiten calor y transporte por vapor. Estos recubrimientos permiten el enfriamiento del sitio del dolor, lo cual proporciona un mayor confort, mientras que protegen el gel de su retirada mecánica.

En vez de un gel podría emplearse un parche, en donde la composición que comprende el anestésico local y el eucaliptol, y cualquier potenciador de la penetración adicional, podrían formularse en el adhesivo del parche. En el caso de los parches, los recubrimientos podrían incluir el cloruro de polivinilo, (SARAN®), el polietileno, la goma sintética, las telas de poliéster tejidos o no tejidos, etc. El anestésico local y el eucaliptol podrían combinarse con el adhesivo con la ayuda de un cosolvente, o una combinación de cosolventes, tales como el propilenglicol, la glicerina, el metilsalicilato, el glicolsalicilato, o similares. La elección concreta del adhesivo no es crítica, habiendo una amplia variedad de adhesivos fisiológicamente aceptables, los cuales pueden mantener el anestésico local, el eucaliptol, y cualquier agente potenciador de la penetración adicional, en contacto con la piel.

Son de particular interés las composiciones de anestésico local tópico descritas en la patente estadounidense nº 4.440.777.

En los presentes procedimientos, la composición tópica que comprende el anestésico local se aplica sobre un sitio de la piel queratinizado del huésped próximo al neuroma, en donde el término neuroma se usar para referirse a un haz de nervios y/o alargamiento de nervios focal doloroso. El neuroma podría estar presente en una variedad de ubicaciones corporales, incluyendo en un sitio interdigital como en el caso del neuroma de Morton, en un sitio cercano a una amputación, y similares. El sitio de la piel en el cual se aplica la composición será suficientemente cercano a los nervios diana del neuroma, por ejemplo, el sitio de la piel que recubre la región inervada por los nervios diana del neuroma, de forma que, a partir del contacto de la composición con la superficie de la piel, el anestésico local pueda alcanzar fácilmente los nervios diana del neuroma y ejercer su actividad. El sitio de la piel concreto sobre el que se aplica la composición tópica dependerá necesariamente de la ubicación del neuroma. Por ejemplo, al tratar neuromas interdigitales, la composición tópica se aplicará en la región interdigital del pie, directamente por encima o por debajo, usualmente por encima del sitio del neuroma. La distancia entre el neuroma y el sitio de administración no debería exceder aproximadamente los 3 cm, y preferiblemente no debería exceder aproximadamente 1 cm.

Las presentes composiciones se aplican al sitio de la piel durante un período de tiempo que oscila desde la 25 a las 6 horas, usualmente desde aproximadamente 5 a 5 horas, tiempo durante el cual el huésped experimenta un alivio del dolor debido a la actividad del anestésico local sobre los nervios diana del neuroma. Si el dolor del neuroma reapareciera a continuación de suprimir la composición tópica, podría aplicarse una nueva composición tópica. El proceso podría repetirse según fuera necesario y deseado conseguir el alivio del dolor. A causa de la naturaleza de la composición anestésica local tópica empleada en los presentes procedimientos, la penetración del anestésico local es rápida. Por tanto, el paciente experimenta alivio del dolor poco después de la aplicación. Usualmente, el paciente experimentará al menos cierto alivio del dolor aproximadamente de 0,25 a 30 minutos después de la aplicación de la composición tópica, usualmente de 5 a 30 minutos después de la aplicación de la composición tópica.

La cantidad de composición aplicada será usualmente suficiente para cubrir la mayoría de la región que recubre los nervios diana del neuroma, para asegurar que se bloque la conducción a través de los nervios diana del neuroma en un porcentaje suficiente, de forma que el huésped experimente alivio del dolor. La cantidad exacta de composición tópica que se aplica se determinará empíricamente. Por ejemplo, cuando la aplicación tópica se aplica a la región interdigital del pie, la cantidad de composición aplicada será suficiente para cubrir al menos aproximadamente el 50%, más usualmente al menos el 75% de la región. Para las soluciones, dispersiones, geles, lociones, cremas y similares, la composición se rociará sobre la región, y opcionalmente se aplicará un recubrimiento a la misma. Para los parches, un parche del tamaño apropiado se colocará sobre la región que comprende el sitio de la piel.

Convenientemente, la composición podría proporcionarse en un formato de dosis unitaria, formatos que son conocidos en la técnica.

A partir de la aplicación de la composición tópica, el anestésico local penetra rápidamente la superficie del piel y reduce las descargas neuronales ectópicas anormales en los nervios diana del neuroma que están próximos al sitio de la piel. A resultas de esto, el paciente experimenta al menos una disminución parcial en la intensidad del dolor, y, en algunos casos, podría experimentar un cese completo del dolor. Por tanto, la aplicación de las composiciones de anestésico local tópico de acuerdo con los presentes procedimientos resulta en el tratamiento del huésped que padece el dolor.

Hay una variedad de huéspedes tratables de acuerdo con los presentes procedimientos. Generalmente, tales huéspedes son "mamíferos", en donde este término se usa ampliamente para describir organismos que pertenecen a la clase mamíferos. Son de particular interés el tratamiento de primates con los presentes procedimientos (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos), en donde los presentes procedimientos están particularmente adaptados a su utilización en el tratamiento de humanos que padecen de dolor de neuroma.

Se proporcionan equipos con dosis unitarias de la formulación tópica usada en los presentes procedimientos. En tales equipos, además de los contenedores que contienen las dosis unitarias, habrá un inserto en el paquete con información que describirá la utilización y los beneficios esperados de las drogas en el tratamiento de la condición patológica de interés.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración.

Experimental

La paciente era una mujer de 32 años a la que hacía 10 años se le había diagnosticado un Neuroma de Morton. Después de muchos años de danza, había desarrollado un dolor incapacitante localizado en la superficie de la planta de su pie, después de actividades que requerían que estuviera sobre su pie durante un período de tiempo prolongado, o de aquellas actividades que requerían movimientos rápidos y repentinos de su pie, tales como la danza y los ejercicios atléticos. En el pasado, había sido evaluada por tres podólogos y un cirujano ortopédico, todos los cuales le habían diagnosticado un "neuroma de Morton". Los tratamientos previos habían incluido: 3 inyecciones de anestésico local/cortisona, las cuales eran dolorosas cuando se administraban y proporcionaban un alivio transitorio y parcial del dolor. Se le proporcionaron aparatos de ortopedia y prótesis, los cuales proporcionan un alivio parcial cuando se llevan; no obstante, no podía llevar estos aparatos de ortopedia y prótesis cuando bailaba o realizaba ciertos ejercicios atléticos, puesto que no se adaptan a los zapatos específicos de estas actividades.

Después de jugar a fútbol durante varias horas, la paciente desarrollaba sus típicos síntomas de neuroma de Morton: un dolor intenso, agudo, de quemazón, localizado en la planta de su pie. A continuación ella aplicaba una composición de anestésico local tópico (33% de benzocaína, 44% de DEET, 23% de eucaliptol) directamente sobre la piel dolorida que recubría el neuroma. Al cabo de 10 minutos, ella conseguía la completa desaparición de su dolor. El alivio del dolor duraba varias horas, y ella era capaz de caminar sobre su pie sin ningún dolor resultante. Al día siguiente, ella aplicó de nuevo la medicación tópica sobre la piel que recubría el neuroma después de jugar a fútbol durante varias horas. De nuevo, ella informó de un alivio completo del dolor a partir de los 10 minutos de la aplicación, alivio que permanecía durante varias horas con la capacidad de caminar sobre su pie sin dolor.

Es evidente, a partir de los resultados y discusión anteriores, que las composiciones proporciona un medio relativamente rápido, completo y sencillo de tratar el dolor asociado a neuromas. Puesto que los procedimientos son tan simples, éstos pueden autoadministrarse, proporcionando ventajas claras respecto a metodologías que requieren la intervención de profesionales de la salud. Más aún, debido a las dosis extremadamente bajas (clínicamente inefectivas) de medicación que entran en el torrente sanguíneo, no hay efectos sistémicos secundarios.

Aunque la anterior invención ha sido descrita con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo para los propósitos de claridad y comprensión, es fácilmente evidente para aquéllos con la formación ordinaria en la técnica, a la vista de las enseñanzas de esta invención, que se le podrían hacer ciertos cambios y modificaciones.

Claims (7)

1. Utilización de una composición tópica de anestésico local, que comprende una cantidad efectiva de un anestésico local, para la preparación de un medicamento para su utilización en el tratamiento del dolor resultante de un neuroma, mediante la administración tópica en un sitio de la piel queratinizado próximo a dicho neuroma.

2. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho tratamiento al menos reduce la intensidad de dicho dolor resultante de dicho neuroma.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde dicha composición tópica de anestésico local incluye eucaliptol.

4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha composición tópica de anestésico local incluye, además, un agente adicional potenciador de la penetración.

5. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho neuroma es un neuroma de Morton.

6. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho anestésico local tiene un peso molecular que no excede aproximadamente los 300 daltones.

7. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho anestésico local comprende aproximadamente de 9 a 20 átomos de carbono.