ES2221390T3 - Derivados de acido fenoxiacetico y composiciones medicinales que contienen los indicados derivados. - Google Patents

Derivados de acido fenoxiacetico y composiciones medicinales que contienen los indicados derivados.

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ES2221390T3 ES99926928T ES99926928T ES2221390T3 ES 2221390 T3 ES2221390 T3 ES 2221390T3 ES 99926928 T ES99926928 T ES 99926928T ES 99926928 T ES99926928 T ES 99926928T ES 2221390 T3 ES2221390 T3 ES 2221390T3
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Harunobu Mukaiyama
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Abstract

Un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general: en la que R1 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aralcoxi que es lineal o ramificado, un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo fenilo o naftilo, un grupo amino o un grupo mono o di (alquil con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado)amino; uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo halo(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aralcoxi como se ha definido anteriormente en este documento, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado)amino, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado)carbamoílo o un grupo representado por la fórmula general: -NHCOR5 en la que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono con la configuración R; y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono con la configuración S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de ácido fenoxiacético y composiciones medicinales que contienen los indicados derivados.
Derivado de ácido fenoxiacético y composición farmacéutica que lo comprende.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido fenoxiacético y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que son útiles como medicamentos.
Antecedentes de la técnica
Se sabe que existen tres subtipos del adrenoceptor \beta simpático, que se han clasificado como \beta_{1}, \beta_{2} y \beta_{3}, y que cada subtipo de receptor se distribuye en órganos específicos en el cuerpo físico y tiene una función específica.
Por ejemplo, el adrenoceptor \beta_{1} está presente principalmente en el corazón y la estimulación de este receptor conduce al aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad cardiaca. El adrenoceptor \beta_{2} está presente principalmente en el músculo liso de los vasos sanguíneos, en la tráquea y en el útero. La estimulación de este receptor conduce a la vasodilatación, broncodilatación e inhibición de la contracción uterina. El adrenoceptor \beta_{3} está presente principalmente en los adipocitos, en la vesícula biliar y en el tracto intestinal. Se sabe que el adrenoceptor \beta_{3} también está presente en el cerebro, en el hígado, en el estómago, en la próstata, etcétera. Se ha informado de que la estimulación de este receptor conduce a un aumento de la lipólisis, inhibición de la movilidad del tracto intestinal, aumento de la asimilación de glucosa, anti-depresión etcétera (Drugs of the Future, Vol. 18, Nº 6, págs 529-549 (1993); Molecular Brain Research, Vol. 29, págs 369-375 (1995); European Journal of Pharmacology, Vol. 289, págs 223-228 (1995); Pharmacology, Vol. 51, págs 288-297 (1995)).
Además, se ha informado recientemente de que en la vejiga humana el adrenoceptor \beta_{3} está predominantemente presente y de que la vejiga humana se relaja mediante los estimulantes del adrenoceptor \beta_{3} (The Japanese Journal of Urology, Vol. 88, Nº 2, pág 183 (1997); Neurology and Urodynamics, Vol. 16, Nº 5, págs 363-365 (1997)).
Hasta el momento, se han desarrollado muchos estimulantes del adrenoceptor \beta_{1} y estimulantes del adrenoceptor \beta_{2} y se usan para propósitos médicos como cardiotónicos, broncodilatadores, agentes preventivos de la amenaza de aborto o parto prematuro, etc.
Por otra parte, se ha descubierto que los estimulantes del adrenoceptor \beta_{3} son útiles como agentes para la prevención o tratamiento de la obesidad, hiperglucemia, de las enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión, enfermedades provocadas por cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar, etc. Por lo tanto, se han hecho activamente estudios para desarrollar excelente estimulantes del adrenoceptor \beta_{3}, pero aún no se han comercializado estimulantes del adrenoceptor \beta_{3} (Drugs of the Future, Vol. 18, Nº 6, págs 529-549 (1993); European Journal of Pharmacology, Vol. 219, págs 193-201 (1992) etc.).
Por consiguiente, se desea enormemente desarrollar nuevos estimulantes del adrenoceptor \beta_{3} que tengan excelentes efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{3}.
Más preferiblemente, se desea desarrollar estimulantes altamente selectivos y nuevos del adrenoceptor \beta_{3} que tengan potentes efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{3} en comparación con los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{1} y/o \beta_{2} y que den como resultando efectos secundarios reducidos provocados por los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{1} y/o \beta_{2} tales como palpitación y temblor.
La Solicitud de Patente Internacional Publicada Nº WO 98/13333 (Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.) describe derivados de 2-amino-1-(4-hidroxi-2-metilfenil)propanol mediante la siguiente fórmula:
1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde uno de Y y Z representa -A-CO-R [donde A representa -O-D-E (donde D represente alquileno; y E representa un enlace sencillo o fenileno) o etileno; y R representa hidroxi, alquilo, alcoxi, aralcoxi, amino, dialquilamino o amino alicíclico] mientras que el otro representa hidrógeno; y los átomos de carbono marcados con (R) y (S) respectivamente representan las configuraciones R y S. Estos compuestos tienen efectos de estimulación selectiva de la adrenolínea \beta_{2} con alivio de la carga del corazón, tal como frecuencia del pulso, y son útiles como fármacos, por ejemplo, preventivos para la amenaza de aborto o para el parto prematuro y como broncodilatadores.
La Patente de Estados Unidos Nº 3.410.944 (Claassen et al) describe 1-(4-hidroxi)-2-[2-(4-hidroxifenil)-etilamino]propanol:
2
y sales de los mismos. Estos compuestos tienen actividades uteropasmolíticas con un mínimo de actividad hipotensiva.
La Solicitud de Patente Europea Nº 0 0023 385 A1 (Beecham Group Limited) describe derivados de etanamina, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas; en particular, los compuestos de la siguiente fórmula:
3
en la que R_{1} es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo hidroxilo, hidroximetilo, metilo, metoxilo, amino, formamido, acetamido, metilsulfonilamido, nitro, benciloxi, metilsulfonilmetilo, ureído, trifluorometilo o p-metoxibencilamino; R_{2} es un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo o un grupo hidroxilo; R_{3} es un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o un grupo hidroxilo; R_{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R_{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R_{6} es un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo, metoxilo o hidroxi; X es un átomo de oxígeno o un enlace; Y es un grupo alquileno de hasta 6 átomos de carbono o un enlace; y Z es un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno de hasta 10 átomos de carbono. Se ha descubierto que estos compuestos poseen actividad anti-obesidad y/o anti-hiperglicémica.
Sher et al (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 7, Nº 12, págs 1583-1588, 1997) describe el compuesto BRL 37344:
4
que muestra la selectividad de unión del receptor adrenérgico \beta_{3}.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de ácido fenoxiacético representado mediante la fórmula general:
5
en la que R^{1} representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, un grupo amino, o un grupo mono o di(alquilo inferior)amino; uno de R^{2} y R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno; R^{4} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo(alquilo inferior), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di(alquilo inferior)amino, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di(alquilo inferior)carbamoílo o un grupo representado por la fórmula general:
-NHCOR^{5}
en la que R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono con la configuración R; y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono con la configuración S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la presente invención, se proporciona el derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general:
6
en la que R^{1b} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi inferior; R^{3a} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un átomo de halógeno; R^{4g} representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono con la configuración R; y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono con la configuración S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos.
La presente invención se refiere a un agente para la prevención o tratamiento de la obesidad, hiperglicemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, poliaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o enfermedades provocadas por los cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar, que comprende como ingrediente activo un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de la obesidad, hiperglicemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, poliaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o enfermedades provocadas por los cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere al uso de un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la obesidad, hiperglicemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, poliaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o enfermedades provocadas por los cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar.
La presente invención se refiere al uso de un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de una gente para la prevención o tratamiento de la obesidad, hiperglicemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, poliaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o enfermedades provocadas por los cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar.
La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la obesidad, hiperglicemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, poliaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o enfermedades provocadas por los cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar, caracterizado en el uso, como un constituyente esencial de dicha composición farmacéutica, de un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Mejor modo para realizar la invención
Los presentes inventores han estudiado fervientemente la solución de los objetos anteriores. Como resultado, se ha descubierto que los derivados de ácido fenoxiacético representados por la fórmula general (I) anterior y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen excelentes efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{3}, por lo que forman la base de la presente invención.
En la presente invención, la expresión "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; la expresión "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo o un grupo hexilo; la expresión "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi o un grupo hexiloxi; la expresión "grupo aralcoxi" significa el grupo alcoxi inferior anterior sustituido con un grupo fenilo o con un grupo naftilo; la expresión "grupo mono o di(alquilo inferior)amino" significa un grupo amino que está mono- o di-sustituido con el mismo grupo alquilo inferior o diferente como se ha mencionado anteriormente; la expresión "grupo halo(alquilo inferior)" significa el grupo alquilo inferior anterior sustituido con el mismo o con de 1 a 5 átomos de halógeno diferentes como se ha mencionado anteriormente; y la expresión "grupo mono o di(alquilo inferior)carbamoílo)" significa el mismo grupo alquilo inferior o uno diferente como se ha mencionado anteriormente.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden prepararse sometiendo un compuesto amina representado por la fórmula:
7
en la que el átomo de carbono marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los mismos significados definidos anteriormente, para realizar la alquilación usando un agente de alquilación representado por la fórmula general:
8
en la que R^{1a} representa un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, un grupo amino o un grupo mono o di(alquilo inferior)amino; R^{4a} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo(alquilo inferior), un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido, un grupo mono(alquilo inferior)amino protegido, un grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di(alquilo inferior)carbamoílo o un grupo representado por la fórmula general:
-NHCOR^{5}
en la que R^{5} tiene el mismo significado definido anteriormente; X representa un grupo saliente; y R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente, en presencia o ausencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, retirando el grupo protector de manera convencional según demande la ocasión, e hidrolizando el grupo éster o el grupo amida de manera convencional según demande la ocasión.
De los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior, los compuestos en los que R^{1} es un grupo amino, o un grupo mono o di(alquilo inferior) amino, pueden prepararse sometiendo un compuesto amina representado por la fórmula (II) anterior a alquilación usando un agente de alquilación representado por la fórmula general:
9
en la que R^{1b} representa un grupo alcoxi inferior; y R^{2}, R^{3}, R^{4a} y X tienen los mismos significados definidos anteriormente, en presencia o ausencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, convirtiendo el grupo aralcoxi en un grupo hidroxi o retirando el grupo protector de manera convencional según demande la ocasión, y sometiendo el compuesto resultante a amidación usando el correspondiente compuesto amina de manera convencional.
El compuesto amina representado por la fórmula (II) anterior que se usa como material de partida en los procesos de producción anteriores puede prepararse por resolución óptica de una mezcla enantiomérica disponible en el mercado de manera convencional o un método descrito en la bibliografía (por ejemplo, J. Med. Chem., Vol. 20, Nº 7, págs
978-981 (1997)).
Los procesos para la preparación de los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior que se usan como materiales de partida en los procesos de producción anteriores se ejemplifican como se indica a continuación.
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIb) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 1.
Método 1
10 
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donde R^{4b} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo(alquilo inferior), un grupo alcoxi inferior o un grupo aralcoxi; X^{1} representa un átomo de cloro o un átomo de bromo; X^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un átomo de bromo; R^{1a}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Un derivado de fenol representado por la fórmula general (IV) se deja reaccionar con un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida para alquilar el grupo hidroxi fenólico. El anillo de benceno del compuesto resultante se acila mediante la reacción de Friedel-Crafts usando un compuesto haluro de ácido representado por la fórmula general (VI) y el grupo acetilo del compuesto resultante se clorina o se broma de manera convencional según demande la ocasión para preparar un compuesto representado por la fórmula general (VIIa). El compuesto representado por la fórmula general (VIIa) se reduce usando un agente reductor tal como trietilsilano para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIb).
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIc) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 2.
Método 2
11 
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en la que R^{4c} representa un grupo alcoxi inferior un grupo aralcoxi; Bn representa un grupo bencilo; MOM representa un grupo metoximetilo; y R^{1a}, R^{2}, R^{3} y X^{1} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Un derivado de fenol representado por la fórmula general (VIII) se deja reaccionar con bromuro de bencilo en presencia de carbonato de litio en N,N-dimetilformamida para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IX). El otro grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante representado por la fórmula general (IX) se protege usando clorometil metil éter y el grupo bencilo se retira de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (X).
El compuesto representado por la fórmula general (X) se deja reaccionar con un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XI). Un compuesto representado por la fórmula general (VIIb) se prepara tratando el compuesto representado por la fórmula general (XI) en condiciones ácidas para retirar el grupo metoximetilo y sometiendo el grupo acetilo del compuesto resultante a halogenación de manera convencional, o sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (XI) a bromación usando tribromhidrato de pirrolidona o en las mismas condiciones ácidas para retirar el grupo metoximetilo y bromar el grupo acetilo al mismo tiempo.
Después de que el compuesto representado por la fórmula general (VIIb) se reduzca usando un agente reductor tal como trietilsilano, el grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante se alquila o aralquila de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIc).
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIId) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 3.
Método 3
12 
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donde R^{1a}, R^{2}, R^{3}, R^{4c}, X y X^{1} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Un derivado de fenol representado por la fórmula general (XII) se alquila con un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida. El anillo de benceno del compuesto resultante se formila con ácido trifluoroacético y hexametilenotetramina para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XIII). Después de que el grupo formilo del compuesto (XIII) se convierta en un grupo epoxi de manera convencional, el grupo epoxi se ahorquilla reductivamente de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XIVa). El grupo hidroxi alcohólico del compuesto representado por la fórmula general (XIVa) se convierte en un grupo saliente de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIId).
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIe) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 4.
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Método 4
13
donde R^{4d} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo(alquilo inferior); y R^{1a}, R^{2}, R^{3}, X^{1} y Bn tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Un derivado de anilina representado por la fórmula general (XV) se diazotiza de manera convencional, y el compuesto resultante se hidroliza para convertirse en un derivado de fenol. El compuesto fenol se bencila con un haluro de bencilo tal como bromuro de bencilo para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XVI).
Un derivado de fenol representado por la fórmula general (XVII) se prepara dejando reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XVI) con óxido de etileno en presencia de una base fuerte tal como terc-butil litio en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y sometiendo el compuesto resultante a desbencilación de manera convencional. El derivado de fenol resultante representado por la fórmula general (XVII) se alquila con un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XIVb). El grupo hidroxi alcohólico del compuesto representado por la fórmula general (XIVb) se convierte en un grupo saliente de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIe).
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIf) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 5.
Método 5
14 
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donde R^{4e} representa un grupo amino protegido, un grupo mono(alquilo inferior)amino protegido o un grupo di(alquilo inferior)amino; R^{4f} representa un grupo nitro, un grupo amino protegido, un grupo mono(alquilo inferior)amino protegido o un grupo di(alquilo inferior)amino; y R^{1a}, R^{2}, R^{3}, X y X^{1} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Un compuesto representado por la fórmula general (XIVc) se prepara sometiendo un derivado de fenol representado por la fórmula general (XVIII) a nitración de manera convencional y sometiendo el grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante a alquilación usando un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como
N,N-dimetilformamida. El grupo nitro del compuesto representado por la fórmula general (XIVc) se reduce de manera convencional para derivar un compuesto amina, y el grupo amino del compuesto resultante se alquila o se protege según demande la ocasión para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XIVd).
De los compuestos representados por la fórmula general (XIVd), los compuestos en los que R^{4e} es un grupo dimetilamino también pueden prepararse por hidrogenación catalítica del compuesto representado por la fórmula general (XIVc) en presencia de formaldehído de manera convencional.
El grupo hidroxi alcohólico del compuesto obtenido representado por la fórmula general (XIVc) o (XIVd) se convierte en un grupo saliente de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIf).
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIg) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 6.
Método 6
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15 
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donde Et representa un grupo etilo; y R^{1a}, R^{2}, R^{3}, X, X^{1}, Bn y MOM tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Un derivado de ácido fenilacético representado por la fórmula general (XIX) se esterifica y se bencila de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XX). Un compuesto representado por la fórmula general (XXI) se prepara reduciendo el compuesto representado por la fórmula general (XX) usando un agente reductor tal como hidruro de aluminio litio en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, protegiendo el grupo hidroxi alcohólico del compuesto resultante con clorometil metil éter de manera convencional y sometiendo el anillo de benceno del compuesto resultante a cianación usando, por ejemplo, cianuro de cobre.
El grupo bencilo del compuesto representado por la fórmula general (XXI) se retira de manera convencional.
El compuesto resultante se alquila con un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en
presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como
N,N-dimetilformamida, y el grupo metoximetilo se retira tratando el compuesto resultante en condiciones ácidas para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XIVe). El grupo hidroxi alcohólico del compuesto resultante representado por la fórmula general (XIVe) se convierte en un grupo saliente de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIg).
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIh) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 7.
Método 7
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donde R^{1a}, X, X^{1} y Et tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Un compuesto alcohol representado por la fórmula general (XXIII) se prepara reduciendo el derivado de ácido fenilacético representado por la fórmula general (XXII) con un agente reductor tal como complejo de borano-sulfuro de dimetilo en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y sometiendo el grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante a alquilación usando un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida. Después de que el compuesto alcohol representado por la fórmula general (XXIII) se deje reaccionar con un agente de clorinación tal como hipoclorito de terc-butilo en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo, el grupo hidroxi alcohólico se convierte en un grupo saliente de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIh).
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIi) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 8.
Método 8
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17 
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donde R^{1a}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, X^{1} y Bn tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El grupo hidroxi fenólico del derivado de fenol representado por la fórmula general (XXIV) se bencila de manera convencional y el grupo hidroxi alcohólico del compuesto resultante se convierte en un átomo de bromo mediante una reacción de bromación usando trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXV).
Después de que el grupo nitro del compuesto representado por la fórmula general (XXV) se reduzca de manera convencional, el grupo amino del compuesto resultante se convierte en un grupo amida usando un derivado funcional reactivo tal como un haluro de ácido o un éster activo para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXVI). El compuesto representado por la fórmula general (IIIi) se prepara sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (XXVI) a desbencilación de manera convencional y sometiendo el compuesto resultante a alquilación usando un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida.
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIj) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 9.
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Método 9
18
donde R^{6} y R^{7} sin iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y R^{1a}, R^{2}, R^{3}, X^{1}, Bn y MOM tienen los mismos significados definidos anteriormente.
Un derivado de estierno representado por la fórmula general (XXVIII) se prepara sometiendo un derivado de ácido benzoico representado por la fórmula general (XXVII) a esterificación y bencilación de manera convencional y sometiendo al compuesto resultante a la reacción de Wittig usando por ejemplo bromuro de metiltrifenilfosfonio.
Un compuesto representado por la fórmula general (XXIX) se prepara convirtiendo el derivado de estireno representado por la fórmula general (XXVIII) por el método de hidroboración-oxidación usando un agente de borano tal como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano y un compuesto peróxido tal como hidroperóxido en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano en un derivado de alcohol y protegiendo el grupo hidroxi alcohólico del derivado de alcohol resultante usando clorometil metil éter.
Un compuesto representado por la fórmula general (XXXI) se prepara dejando reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (XXIX) con un compuesto amina representado por la fórmula general (XXX) o hidrolizando el compuesto representado por la fórmula general (XXIX), convirtiendo el derivado de ácido benzoico resultante en un derivado funcional reactivo tal como un haluro de ácido o un éster activo de manera convencional y dejando reaccionar el compuesto resultante con el compuesto amina representado por la fórmula general (XXX). Después de que el compuesto representado por la fórmula general (XXXI) se trate en condiciones ácidas para retirar el grupo metoximetilo, el grupo hidroxi alcohólico resultante se convierte en un átomo de bromo de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXXII).
Después de la desbencilación del compuesto representado por la fórmula general (XXXII) de manera convencional, el compuesto resultante se alquila con un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como
N,N-dimetilformamida para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIj).
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIk) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 10.
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Método 10
19
donde R^{1a} y X^{1} tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El derivado de fenol representado por la fórmula general (XXIII) se alquila con un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXXIV). El compuesto representado por la fórmula general (IIIk) se prepara convirtiendo el grupo hidroxi alcohólico del compuesto representado por la fórmula general (XXXIV) en un átomo de bromo mediante la reacción de bromación usando trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, y dejando reaccionar el compuesto resultante con un agente clorinante tal como hipoclorito de terc-butilo en un disolvente inerte tal como diclorometano o cloroformo.
De los compuestos representados por la fórmula general (III) o (IIIa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (IIIm) en el siguiente esquema pueden prepararse mediante el siguiente Método 11.
Método 11
20
donde R^{1a}, X^{1} y Bn tienen los mismos significados definidos anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (XXXVI) se prepara dejando reaccionar el derivado de benzoato representado por la fórmula (XXXV) con dimetilamina, o hidrolizando el derivado de benzoato representado por la fórmula (XXXV) para convertirlo en un derivado de ácido benzoico de manera convencional, derivando el derivado de ácido benzoico en un derivado funcional reactivo tal como un haluro de ácido o un éster activo y dejando reaccionar el compuesto resultante con dimetilamina.
El compuesto representado por la fórmula (XXXVI) se convierte en un derivado de alcohol mediante el método de hidroboración-oxidación usando un agente de borano tal como 9-borabiciclo[3,3,1-]nonano y un compuesto peróxido tal como hidroperóxido en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano. El grupo hidroxi alcohólico del derivado resultante se convierte en un átomo de bromo mediante la reacción de bromación usando trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un disolvente inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano para preparar el compuesto representado por la fórmula (XXXVII). Después de la desbencilación del compuesto representado por la fórmula (XXXVII) de manera convencional, el grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante se alquila usando un agente de alquilación representado por la fórmula general (V) en presencia de una base tal como carbonato potásico o
N,N-diisopropiletilamina para preparar un compuesto representado por la fórmula (IIIm).
En los procesos de producción anteriores, las expresiones "grupo amino protegido" y "grupo mono(alquilo inferior)amino protegido" significa un grupo amino y un grupo mono(alquilo inferior)amino que se protegen mediante un grupo protector usado generalmente como un grupo protector de amino tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo y similares; y la expresión "grupo saliente" significa un grupo saliente generalmente usado para N-alquilación tal como un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Los compuestos representados por las fórmulas generales anteriores (IV), (V), (VI), (VIII), (XII), (XV), (XVIII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXVII), (XXX) y (XXXIII) que se usan como materiales de partida en los procesos de producción anteriores están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente mediante un método descrito en la bibliografía (Solicitud de Patente Internacional Nº WO 94/22834; ibid. Nº WO 98/07710, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, págs 2169-2176; S. Afr. J. Chem., Vol. 34, págs 132-133 (1981) etc.).
Los derivados de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (I) de la presente invención pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables de manera convencional. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales de adición de ácidos formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico y ácido aspártico; sales de bases inorgánicas tales como una sal sódica, una sal potásica y una sal de calcio; y sales formadas con bases orgánicas tales como trietilamina, piperidina, morfolina, piridina y lisina.
Los compuestos de la presente invención incluyen sus solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol.
Los compuestos de la presente invención obtenidos mediante el proceso de producción anterior pueden aislarse y purificarse por medios de separación convencionales tales como recristalización fraccional, purificación usando cromatografía y extracción del disolvente.
Los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{3} de los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención se estudiaron mediante el siguiente procedimiento.
Concretamente, se aislaron vejigas urinarias de hurones y se realizaron las preparaciones. El experimento se realizó de acuerdo con el método de Magnus. La tensión uteral sin la adición de un compuesto de ensayo se expresa como el 100%, y la tensión de relajación máxima después de la adición de forskolina 10^{-5} M se expresó como el 0%. El compuesto de ensayo se añadió acumulativamente. Los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{32} se evaluaron como la concentración del compuesto de ensayo requerida para producir una disminución del 50% de la tensión (es decir, valor EC_{50}) (The Japanese Journal of Urology, Vol. 89, Nº 2, pág 272 (1998)).
Por ejemplo, el efecto estimulante del adrenoceptor \beta_{3} del ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético fue de 4,2 x 10^{-9} M (valor EC_{50}).
De esta manera, los compuestos representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención son excelentes estimulantes del adrenoceptor \beta_{3} que tienen potentes efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{3}.
Los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{1} y los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{2} de los compuestos representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención se estudiaron mediante los siguientes procedimientos.
Concretamente, el experimento se realizó usando atrios de ratas de acuerdo con el método Magnus. El aumento de la frecuencia cardiaca después de la adición de isoproterenol 10^{-8} M se expresó como el 100%. Un compuesto de ensayo se añadió acumulativamente. Los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{1} se evaluaron como la concentración del compuesto de ensayo requerida para producir un aumento del 50% en la frecuencia cardiaca (es decir, valor EC_{50}).
Además, se aislaron úteros de ratas preñadas y se realizaron las preparaciones. El experimento se realizó de acuerdo con el método de Magnus. La suma de las concentraciones uterinas durante 5 minutos antes de la adición del compuesto de ensayo se expresó como el 100%. El compuesto de ensayo se añadió acumulativamente. Los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{2} se evaluaron como la concentración del compuesto de ensayo requerida cuando la suma de las concentraciones durante 5 minutos después de la adición del compuesto de ensayo produce una disminución del 50% en la suma de las concentraciones durante 5 minutos antes de la adición del compuesto de ensayo (es decir, valor EC_{50}).
Por ejemplo, los efectos estimulantes de los adrenoceptores \beta_{1} y \beta_{2} del ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético fueron 7,0 x 10^{-5} M y 1,4 x 10^{-5} M (valor EC_{50}), respectivamente. Este compuesto es un estimulante selectivo del adrenoceptor \beta_{3} con efectos estimulantes reducidos de los adrenoceptores \beta_{1} y \beta_{2} en comparación con el efecto estimulante del adrenoceptor \beta_{3}.
Los derivados de ácido fenoxiacético representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen excelentes efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{3} y son muy útiles como agentes para la prevención o tratamiento de la obesidad, hiperglicemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal tales como diarrea y síndrome de intestino irritable, depresión, poliaquiuria, incontinencia urinaria, enfermedades provocadas por los cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar.
Además, los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención son muy seguros. En los ensayos de toxicidad aguda usando ratas, por ejemplo, cuando se administró clorhidrato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo en una dosis de 2 g/kg, no se observó ninguna muerte.
Cuando los derivados de ácido fenoxiacético representados por la fórmula general (I) anterior y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención se emplean en el tratamiento práctico, se administran oral o parenteralmente en forma de composiciones apropiadas tales como polvos, gránulos, gránulos finos, comprimidos, cápsulas, inyecciones, soluciones, pomadas, supositorios o emplastos.
Estas composiciones farmacéuticas pueden formularse de acuerdo con los métodos convencionales usando vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales.
La dosis se decide de forma apropiada dependiendo de la edad, el sexo, el peso corporal. y el grado de los síntomas de cada paciente que se trate, y está aproximadamente dentro del intervalo de 1 a 1.000 mg por día para un ser humano adulto en el caso de administración oral y aproximadamente dentro del intervalo de 0,01 a 100 mg por día para un ser humano adulto en el caso de administración parenteral, y la dosis diaria puede dividirse en varias dosis al día.
La presente invención se ilustra adicionalmente con más detalle mediante los siguientes Ejemplos de Referencia, Ejemplos y Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, la presente invención no se limita a ellos.
Ejemplo de Referencia 1
2-[2-Bromo-4-(2-bromoacetil)fenoxi]acetato de etilo
A una solución de 2-bromofenol (3,0 ml) en acetona (52 ml) se le añadieron carbonato potásico (5,36 g) y bromoacetato de etilo (3,44 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de la retirada del material insoluble por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se añadió con refrigeración con hielo a la mezcla de reacción que se había agitado durante 30 minutos después de la adición de bromuro de bromoacetilo (2,26 ml) a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (10,4 g) en 1,2-dicloroetano (86 ml). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida dio 2-[2-Bromo-4-(2-bromoacetil)fenoxi]acetato de etilo (4,57 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 2
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 1 usando el derivado de fenol correspondiente.
2-[4-(2-Bromoacetil)-2,5-diclorofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,51 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7,76 (1H, s).
2-[4-(2-Bromoacetil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,30 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,56 (1H, s).
2-[4-(2-Bromoacetil)-2-etilfenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,75 (2H, c, J = 7,6 Hz), 4,27 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80-7,85 (2H, m).
2-[4-(2-Bromoacetil)-2-cloro-5-metilfenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,53 (3H, s), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,79 (1H, s).
2-[4-(2-Bromoacetil)-2,5-difluorofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J = 11,6, 6,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 11,3, 6,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 3
2-[4-(2-Bromoacetil)-2-hidroxifenoxi]acetato de etilo
A una solución de 3',4'-dihidroxiacetofenona (2,00 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le añadieron carbonato de litio (2,44 g) y bromuro de bencilo (4,0 ml) y la mezcla se agitó durante 14,5 horas a 50ºC. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 N y la mezcla resultante se extrajo con una solución mezclada de éter dietílico y acetato de etilo (3/1). El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirara a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) dio 4'-bencioxi-3'-hidroxiacetofenona (2,00 g). A una solución agitada de la 4'-benciloxi-3'-hidroxiacetofenona obtenida (2,00 g) en diclorometano (25 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (2,2 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió clorometil metil éter (1,2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) dio 4'-benciloxi-3'-metoximetoxiacetofenona (2,28 g).
A una solución de la 4'-benciloxi-3'-metoximetoxiacetofenona obtenida (2,28 g) en metanol (20 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, agua al 50%) (687 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml) y a la solución se le añadieron carbonato potásico (1,21 g) y bromoacetato de etilo (1,0 ml). Después de que la mezcla se agitase durante 13 horas a 40ºC, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con una solución mezclada de éter dietílico y acetato de etilo (5/1). El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) dio 2-(4-acetil-2-metoximetoxi-fenoxi)acetato de etilo (1,52 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,56 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,1 Hz).
A una solución del 2-(4-acetil-2-metoximetoxifenoxi)acetato de etilo (1,51 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió trihidrobromuro de pirrolidona (2,92 g) y la mezcla se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/éter dietílico/diclorometano = 3/2/2) y la posterior cristalización en hexano y éter dietílico (1/1) dieron 2-[4-(2-bromoacetil)-2-hidroxi-fenoxi]acetato de etilo (780 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,79 (1H, a), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 4
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 3 usando bromoetano en lugar de clorometil metil éter.
2-[4-(2-Bromoacetil)-2-etoxifenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,50-7,60 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 5
2-[2-Bromo-4-(2-bromoetil)fenoxi]acetato de etilo
A una solución de 2-[2-bromo-4-(2-bromoacetil)-fenoxi]acetato de etilo (2,12 g) en ácido trifluoroacético (4,29 ml) se le añadió trietilsilano (2,67 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50ºC. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía en columna líquida a media presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) dio 2-[2-bromo-4-(2-bromoetil)fenoxi]acetato de etilo (1,84 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,68 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 6
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 5 usando el derivado de fenoxiacetato de etilo correspondiente.
2-[4-(2-Bromoetil)-2-metilfenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,28 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,6
Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,62 (2H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,9 (1H, d, J = 1,9 Hz).
2-[4-(2-Bromoetil)2-etilfenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,69 (2H, c, J = 7,5 Hz), 3,08 (2H, t,
J = 7,7 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, dd,
J = 8,3, 2,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,2 Hz).
2-[4-(2-Bromoetil)-2-etoxifenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,53 (2H, t,
J = 7,6 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,66 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 8,1, 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz).
2-[4-(2-Bromoetil)-2-hidroxifenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,27 (2H, c,
J = 7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 6,40 (1H, a), 6,66 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,80-6,90 (2H, m).
2-[4-(2-Bromoetil)-2,5-diclorofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,29 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,68 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,30 (1H, s).
2-[4-(2-Bromoetil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,00-3,10 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,93 (1H, s).
2-[4-(2-Bromoetil)-2-cloro-5-metilfenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,27 (3H, s), 3,07 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,67 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,17 (1H, s).
2-[4-(2-Bromoetil)-2,5-difluorofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,28 (2H, c,
J = 7,2 Hz), 4,67 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J = 10,4, 6,9 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 11,2, 6,9 Hz).
Ejemplo de Referencia 7
2-[2-Benciloxi-4-(2-bromoetil)fenoxi]acetato de etilo
A una solución de 2-[4-(2-bromoetil)-2-hidroxi-fenoxi]acetato de etilo (400 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se le añadieron carbonato potásico (200 mg) y bromuro de bencilo (0,17 ml) y la mezcla se agitó durante 13,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con una solución mezclada de éter dietílico y acetato de etilo (3/1). El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirara a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 17/3) dio 2-[2-benciloxi-4-(2-bromoetil)-fenoxi]acetato de etilo (252 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,48 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,24 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,68 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,73 (1H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,20-7,50 (5H, m).
Ejemplo de Referencia 8
Bromuro de 3',5'-dicloro-4'-hidroxifenacilo
A una solución de 4-acetil-2,6-diclorofenol (157 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadieron trihidrobromuro de pirrolidona (418 mg) y una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agitó durante 5,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) dio bromuro de 3',5'-dicloro-4'-hidroxifenacilo (197 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,34 (2H, s), 6,33 (1H, s a), 7,94 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 9
Bromuro de 3'-fluoro-4'-hidroxifenacilo
A una suspensión agitada de cloruro de aluminio (17,8 g) en 1,2-dicloroetano (149 ml) se le añadió bromuro de bromoacetilo (3,88 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 2-fluoroanisol (5,0 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía en columna líquida a media presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) dio bromuro de 4'-(2-bromoacetoxi)-3'-fluorofenacilo (4,13 g) y bromuro de 3'-fluoro-4'-hidroxifenacilo que contenía impurezas (2,57 g). A una solución del bromuro de 4'-(2-bromo-acetoxi)-3'-fluorofenacilo (4,13 g) en etanol (58,3 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (6,0 ml) y la mezcla se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2 N (6,0 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. La purificación del residuo y del bromuro de 3'-fluoro-4'-hidroxifenacilo impuro mencionado anteriormente por cromatografía en columna líquida de media presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) dio bromuro de 3'-fluoro-4'-hidroxifenacilo (4,78 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 4,37 (2H, s), 5,85 (1H, a), 7,10 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,70-7,85 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 10
4-(2-Bromoetil)-2,6-diclorofenol
A una solución de bromuro de 3',5'-dicloro-4'-hidroxifenacilo (186 mg) en ácido trifluoroacético (507 \mul) se le añadió trietilsilano (345 \mul) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía en columna líquida a media presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 12/1) dio 4-(2-bromo-etil)-2,6-diclorofenol (104 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,3 Hz), 5,78 (1H, s a), 7,13 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 11
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 10 usando el derivado de bromuro de fenacilo correspondiente.
4-(2-Bromoetil)-2-fluorofenol
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,08 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,70 (1H, a), 6,85-7,00 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 12
5'-(2-Bromoetil)-2'-hidroxiformanilida
A una solución de 4-hidroxifenetilalcohol (4,28 g) en ácido acético (40 ml) se le añadió ácido nítrico (2,6 ml) y la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, al residuo se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida dio 4'-hidroxi-3'-nitrofenetilalcohol (5,38 g). A una solución del 4'-hidroxi-3'-nitrofenetilalcohol obtenido (2,62 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadieron carbonato potásico (2,17 g) y bromuro de bencilo (2,0 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con una solución mezclada de éter dietílico y acetato de etilo (9/1). El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter dietílico/diclorometano = 1/1) dio
4'-benciloxi-3'-nitrofenetilalcohol (3,31 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (1H, a), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,22 (2H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz).
A una solución de 4'-benciloxi-3'-nitrofenetilalcohol (2,17 g) en diclorometano (30 ml) se le añadieron tetrabromuro de carbono (2,90 g) y trifenilfosfina (2,08 g) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) dio bromuro de 4'-benciloxi-3'-nitrofenetilo (2,12 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,23 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,3 Hz).
A una solución de bromuro de 4'-benciloxi-3'-nitrofenetilo (4,32 g) en etanol (35 ml) se le añadieron ácido clorhídrico 2 N (26 ml) y polvo de hierro (3,0 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, el material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se basificó con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml). A la solución se le añadió una solución mezclada de ácido fórmico y anhídrido acético (3/5) (2,0 l) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) dio 2'-benciloxi-5'-(2-bromoetil)formanilida (1,25 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,00-3,30 (2H, m), 3,50-3,80 (2H, m), 5,00-5,20 (2H, m), 6,85-7,15 (2H, m), 7,30-8,80 (8H, m).
A una solución de 2'-benciloxi-5'-(2-bromoetil)-formanilida (510 mg) en metanol (8 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, agua al 50%) (100 mg) y la mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente del filtrado se retiró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol/diclorometano/éter dietílico = 1/10/10) dio 5'-(2-bromoetil)-2'-hidroxiformanilida (339 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,80-3,20 (2H, m), 3,50-3,90 (2H, m), 6,70-7,30 (2H, m), 7,80-8,60 (2H, m), 9,10-10,60 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 13
2-[4-(2-Bromoetil)-2,6-diclorofenoxi]acetato de metilo
A una solución de 4-(2-bromoetil)-2,6-diclorofenol (104 mg) en acetona (1,2 ml) se le añadieron carbonato potásico (133 mg) y bromoacetato de metilo (73 \mul) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna líquida a media presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 12/1) dio 2-[4-(2-bromo-etil)-2,6-diclorofenoxi]acetato de metilo (82 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,63 (2H, s), 7,17 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 14
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 13 usando el derivado de fenol correspondiente.
2-[4-(2-Bromoetil)-2-fluorofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,67 (2H, s), 6,85-7,00 (3H, m).
2-[4-(2-Bromoetil)-2-formilaminofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,15-1,40 (3H, m), 3,00-3,30 (2H, m), 3,45-3,80 (2H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 6,75-7,15 (2H, m), 8,00-8,80 (3H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia 15
4'-Hidroxi-3'-(trifluorometil)fenetilalcohol
A una solución agitada de 4-bromo-2-(trifluorometil)-anilina (7,05 g) en etanol (70 ml) se le añadieron ácido tetrafluorobórico acuoso al 42% (14,1 ml) y nitrito de isoamilo (5,5 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico y la recolección de los precipitados resultantes por filtración dio tetrafluoroborato de 4-bromo-2-(trifluorometil)bencenodiazonio (8,69 g). Una solución (80 ml) del tetrafluoroborato de 4-bromo-2-(trifluorometil)bencenodiazonio obtenido (8,69 g) en ácido acético se agitó durante 12 horas a 120ºC y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) dio 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol (4,37 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 5,80 (1H, s a), 6,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d,
J = 2,4 Hz).
A una solución de 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol (4,37 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se le añadieron carbonato potásico (3,75 g) y bromuro de bencilo (2,59 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) dio etil 4-bromo-2-(trifluorometil)fenil éter (3,37 g). A una solución agitada del bencil 4-bromo-2- (trifluorometil)fenil éter obtenido (2,05 g) en éter dietílico (20 ml) se le añadió una solución 1,46 M de terc-butil litio en pentano (11,4 ml) a -100ºC y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una cantidad en exceso de óxido de etileno y la mezcla se dejó calentar gradualmente hasta -50ºC. Después de que a la mezcla de reacción se le añadiera una solución acuosa saturada de cloruro amónico, la mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) dio
4'-benciloxi-3'-(trifluorometil)-fenetilalcohol (1,46 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,54 (2H, t, J = 6,5 Hz), 5,17 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,48 (7H, m).
A una solución (5 ml) de 4'-benciloxi-3'-(trifluorometil)fenetilalcohol (328 mg) en etanol se le añadió paladio al 10% sobre carbono (73 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de la retirada del catalizador por filtración, la retirada del disolvente a presión reducida dio
4'-hidroxi-3'-(trifluorometil)fenetilalcohol (195 mg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,66 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,50-3,60 (2H, m), 4,61 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,92 (1H, d,
J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, s), 10,25 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 16
3'-Etoxi-4'-hidroxifenetilalcohol
A una solución agitada de ácido 3'-etoxi-4'-hidroxifenilacético (1,0 g) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1,3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas con agitación. Después de la adición de metanol (20 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante una hora con agitación y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida dio 3'-etoxi-4'-hidroxifenetilalcohol (790 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 (1H, t, J = 6,2 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,82 (2H, d,
J = 6,2 Hz), 4,11 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,67 (1H, s), 6,65-6,75 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo de Referencia 17
2-[4-(2-Hidroxietil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo
A una solución de 4'-hidroxi-3'-(trifluorometil)-fenetilalcohol (173 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadieron carbonato potásico (176 mg) y bromoacetato de etilo (112 \mul) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 50ºC. La MEZCLA DE REACCIÓN se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida dio 2-[4-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo (268 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (1H, t, J = 5,6 Hz), 2,85 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,81-3,90 (2H, m), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,70 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 18
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 17 usando el derivado de fenol correspondiente.
2-[4-(2-Hidroxietil)-2-nitrofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 (1H, a), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,4
Hz), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,75 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,2 Hz).
2-[4-(2-Hidroxietil)-2-metoxifenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz), 1,40-1,50 (1H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,80-3,90 (5H, m), 4,26 (2H, c, J = 2H, c, J = 7,1 Hz), 4,66 (2H, s), 6,70-6,85 (3H, m).
2-[4-(2-Hidroxietil)-3-metoxifenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,57 (1H, t, J = 5,9 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,75-3,85 (5H, m), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 6,55 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz).
2-[2-Etoxi-4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (1H, t, J = 6,3 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,80 (2H, t,
J = 6,3 Hz), 3,83 (2H, c, J = 6,3 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,72 (1H, dd,
J = 8,1, 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 19 2-[2-Ciano-4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de etilo
A una solución de ácido 3'-bromo-4'-hidroxifenilacético (1,26 g) en etanol (10 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (50 \mul) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida dio 3'-bromo-4'-hidroxi-fenilacetato de etilo (1,26 g). A una solución del 3'-bromo-4'-hidroxifenilacetato de etilo obtenido (1,26 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le añadieron carbonato potásico (850 mg) y bromuro de bencilo (683 \mul) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida dio 4'-benciloxi-3'-bromofenilacetato de etilo (1,72 g). A una solución agitada (10 ml) de hidruro de aluminio litio (201 mg) en tetrahidrofurano se le añadió una solución de 4'-benciloxi-3'-bromofenil-acetato de etilo (1,72 g) en tetrahidrofurano (10 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de hidrogenosulfato potásico y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) dio 4'-benciloxi-3'-bromofenetilalcohol (837 mg).
A una solución agitada del 4'-benciloxi-3'-bromofenetilalcohol obtenido (782 mg) en diclorometano (8 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (665 \mul) y éter metílico del clorometilo (232 \mul) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después de que e extracto se lavara con salmuera, la retirada del disolvente a presión reducida dio bencil 2-bromo-4-(2-metoximetoxi-etil)fenil éter (804 mg). A una solución de bencil 2-bromo-4-(2-metoximetoxietil)fenil éter (804 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadió cianuro de cobre (I) (458 mg) y la mezcla se agitó durante 2 días a 120ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y la retirada del disolvente a presión reducida dio 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxietil)benzonitrilo (711 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,26 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 459 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,30-7,48 (7H, m).
A una solución de 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxi-etil)benzonitrilo (711 mg) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (100 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de la retirada del catalizador por filtración, la retirada del disolvente a presión reducida dio 2-hidroxi-5-(2-metoximetoxietil)benzonitrilo (496 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,29 (3H, s), 3,72 (2H, t, J =6,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,89 (1H, d,
J = 8,5 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,1 Hz).
A una solución de 2-hidroxi-5-(2-metoximetoxietil)-benzonitrilo (496 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (435 mg) y bromoacetato de etilo (292 \mul) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y la retirada del disolvente a presión reducida dio 2-[2-ciano-4-(2-metoximetoxietil)fenoxi]acetato de etilo (619 mg). A una solución del 2-[2-ciano-4-(2-metoximetoxietil)fenoxi]acetato de etilo obtenido (522 mg) en etanol (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (20 \mul) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y la retirada del disolvente a presión reducida dio 2-[2-ciano-4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de etilo (449 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,60 (1H, a), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 20
2-[5-Cloro-4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenoxi]-acetato de etilo
A una solución de 5-cloro-2-metoxifenol (488 mg) en acetona (15 ml) se le añadieron carbonato de cesio (1,20 g) y bromoacetato de etilo (375 \mul) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) dio 2-(5-cloro-2-metoxifenoxi)acetato de etilo (572 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,67 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,7 h z), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz).
A una solución agitada de 2-(5-cloro-2-metoxi-fenoxi)acetato de etilo (606 mg) en ácido trifluoroacético (12 ml) se le añadió hexametilenotetramina (382 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 9 horas a 60ºC. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) dio 2-(5-cloro-4-formil-2-metoxifenoxi)acetato de etilo (354 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,93 (3H, s), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,76 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,43 (1H, s), 10,32 (1H, s).
A una solución de hidruro sódico (35 mg) en dimetilsulfóxido (6 ml) se le añadió yoduro de trimeitlsulfoxonio (335 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. A la mezcla de reacción agitada se le añadió gota a gota una solución de 2-(5-cloro-4-formil-2-metoxifenoxi)acetato de etilo (346 mg) en dimetilsulfóxido (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 50 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) dio 2-(5-cloro-2-metoxi-4-oxiranilfenoxi)acetato de etilo (135 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 5,6, 2,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 5,6, 4,1 Hz), 3,86 (3H, s), 4,10-4,20 (1H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,66 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,82 (1H, s).
A una solución de 2-(5-cloro-2-metoxi-4-oxiranilfenoxi)acetato de etilo (129 mg) en acetato de etilo (2,5 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (13 mg) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 1/1) dio 2-[5-cloro-4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenoxi]acetato de etilo (86 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,45 (m, 1H), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,80-3,95 (5H, m), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,84 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 21
2-[5-Cloro-2-etoxi-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-acetato de etilo
A una solución agitada de 2-[2-etoxi-4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de etilo (1,15 g) en diclorometano (4,3 ml) se le añadió hipoclorito de terc-butilo (478 \mul) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de sulfito sódico (542 mg) en agua (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida dio 2-[5-cloro-2-etoxi-4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de etilo (1,28 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,84 (2H, t,
J = 6,6 Hz), 4,08 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,87 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 22
2-[4-(2-Bromoetil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo
A una solución de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo (224 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadieron trifenilfosfina (260 mg) y tetrabromuro de carbono (396 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/hexano = 1/1) dio 2-[4-(2-bromoetil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo (178 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,14 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,26 (2H, c,
J = 7,2 Hz), 4,71 (2H, s), 6,84 (1, d, J = 8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 23
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 22 usando el derivado de hidroxietilo correspondiente.
2-[4-(2-Bromoetil)-2-clorofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,54 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,27 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,69 (2H, s), 6,80 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,4 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,2 Hz).
2-[4-(2-Bromoetil)-2-nitrofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,27 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,3 Hz).
2-[4-(2-Bromoetil)-2-cianofenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,27 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,75 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,3 Hz).
2-[4-(2-Bromoetil)-5-cloro-2-metoxifenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,56 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,83 (1H, s).
2-[4-(2-Bromoetil)-3-metoxifenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,60 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz).
2-[4-(2-Bromoetil)-5-cloro-2-etoxifenoxi]acetato de etilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,55 (2H, t,
J = 7,5 Hz), 4,09 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,86 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 24
2-[4-(2-Bromoetil)-2-cloro-5-metoxifenoxi]acetato de etilo
A una solución agitada de 2-[4-(2-bromoetil)-3-metoxifenoxi]acetato de etilo (640 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió hipoclorito de terc-butilo (215 \mul) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de sulfito sódico (504 mg) en agua (2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía en columna líquida a media presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1) dio 2-[4-(2-bromoetil)-2-cloro-5-metoxifenoxi]acetato de etilo (685 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 307 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,69 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,15 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 25
2-[4-(2-Bromoetil)-2-carbamoilfenoxi]acetato de etilo
A una solución del ácido 5-formilsalicílico (2,5 g) en metanol (25 ml) se le añadió una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas con agitación. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, al residuo se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 ml). A la solución se le añadieron carbonato potásico (2,29 g) y bromuro de bencilo (2,0 ml). Después de que la mezcla de reacción se agitase durante 1 hora a 60ºC, a la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) dio 2-benciloxi-5-formilbenzoato de etilo (3,78 g).
A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (4,1 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se le añadió una solución 1,56 M de n-butil litio en hexano (7,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a -70ºC, se añadió una solución de 2-benciloxi-5-formilbenzoato de metilo (2,82 g) en tetrahidrofurano (40 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 15 horas con calentamiento gradual hasta la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) dio 2-benciloxi-5-vinilbenzoato de metilo (2,63 g).
A una solución agitada del 2-benciloxi-5-vinilbenzoato de metilo obtenido (1,52 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió gota a gota una solución de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (726 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) a -20ºC y la mezcla se agitó durante 17,5 horas a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a 0ºC, a la mezcla se le añadieron una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (8,5 ml) y una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (6,8 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2) dio 2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)-benzoato de metilo (1,30 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,83 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,91 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,55 (6H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz).
A una solución agitada de 2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)benzoato de metilo (1,43 g) en diclorometano (20 ml) se le añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml) y clorometil metil éter (460 \mul) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/3) dio 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxi-etil)benzoato de metilo (1,19 g).
A una solución de 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxi-etil)benzoato de metilo (1,34 g) en metanol (15 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (4,0 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 40 minutos con agitación. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a 0ºC, se añadió ácido clorhídrico 2 N (5,0 ml) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la cristalización del residuo en hexano y éter dietílico (1/1) dio ácido 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxietil)benzoico (1,23 g).
A una solución agitada de ácido 2-benciloxi-5-(2-metoxi-metoxietil)benzoico (900 mg) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (507 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió hidróxido amónico al 28% (3 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la cristalización en hexano y éter dietílico (1/1) dio 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxietil)benzamida (700 mg).
A una solución de 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxietil)benzamida (721 mg) en metanol (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (0,7 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora con agitación. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, al residuo se le añadió éter dietílico y el material insoluble resultante se recogió por filtración para dar 2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)benzamida (519 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,80-3,95 (2H, m), 5,18 (2H, s), 5,71 (1H, a), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,77 (1H, a), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz).
A una solución de 2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)-benzamida (519 mg) en diclorometano (6 ml) se le añadieron trietilamina (290 \mul), N,N-dimetilaminopiridina (24 mg) y posteriormente cloruro de p-toluenosulfonilo (400 mg) y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter dietílico/diclorometano = 1/1) dio 2-benciloxi-5-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]benzamida (627 mg).
Se disolvió 2-benciloxi-5-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]benzamida (627 mg) en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) y a la solución se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, agua al 50%) (169 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno y el catalizador se retiró por filtración. La retirada del disolvente a presión reducida dio 2-hidroxi-5-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]benzamida (465 mg).
A una solución agitada de 2-hidroxi-5-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]benzamida (465 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (193 mg) y bromoacetato de etilo (160 \mul) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 50ºC. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, al residuo se le añadió éter dietílico y el material insoluble resultante se recogió por filtración para dar 2-[4- (2-bromoetil)-2-carbamoilfenoxi]acetato de etilo (250 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,16 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,33 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,73 (2H, s), 5,81 (1H, a), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,40 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 26
2-[2-Dimetilamino-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-N,N-dimetil-acetamida
A una solución de 4-hidroxifenetilalcohol (4,28 g) en ácido acético (40 ml) se le añadió ácido nítrico (2,6 ml) y la mezcla se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, al residuo se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La retirada del disolvente a presión reducida dio
4'0-hidroxi-3'-nitrofenetilalcohol (5,38 g).
A una solución de 4'-hidroxi-3'-nitrofenetilalcohol (6,00 g) en acetona (72,6 ml) se le añadieron carbonato potásico (7,52 g) y 2-bromo-N,N-dimetilacetamida (4,25 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, la cristalización del residuo en acetato de etilo dio 2-[4-(2-hidroxietil)-2-nitro-fenoxi]-N,N-dimetilacetamida (1,77 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,60-1,75 (1H, m), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 4,83 (2H, s), 7,12 (1H, d, J =8,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz).
A una solución de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-nitro-fenoxi]-N,N-dimetilacetamida (1,66 g) en etanol (8,3 ml) se le añadieron una solución acuosa al 37% de formaldehído (1,66 ml) y paladio al 10% sobre carbono (166 mg) y la mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (5 kgf/cm^{2}). El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna líquida a media presión sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 15/1) dio 2-[2-dimetilamino-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-N,N-dimetilacetamida (1,98 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,75-2,85 (8H, m), 2,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 4,75 (2H, s), 6,70-6,85 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 27
2-[2-Metoxi-4-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]fenoxi]acetato de etilo
A una solución de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenoxi]acetato de etilo (1,53 g) en diclorometano (30 ml) se le añadieron trietilamina (1,26 ml) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1,26 g) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía en columna líquida a media presión sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2) dio 2-[2-metoxi-4-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]acetato de etilo (2,04 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 4,19 (2H, t,
J = 6,9 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,64 (2H, s), 6,55-6,65 (2H, m), 6,70-6,75 (1H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,65-7,70 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 28
El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 27 usando N,N-dimetil-2-[2-dimetilamino-4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-metoxi-fenoxi]acetato de etilo.
N,N-Dimetil-2-[2-dimetilamino-4-[2-(p-toluenosulfoniloxi)etil]fenoxi]acetamida
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,44 (3H, s), 2,78 (6H, s), 2,88 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,73 (2H, s), 6,60-6,80 (3H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m).
Ejemplo de Referencia 29
2-[4-(2-Bromoetil)-2-(dimetilaminocarbonil)fenoxi]acetato de etilo
A una solución agitada de 2-benciloxi-5-vinilbenzoato de metilo (1,95 g) en metanol (10 ml) se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (7,6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora con agitación. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. La cristalización del residuo en una solución mezclada de hexano y éter dietílico (2/1) dio ácido
2-benciloxi-5-vinilbenzoico (1,49 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 5,19 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,74 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,70 (1H, dd,
J = 17,7, 11,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,25-7,55 (5H, m), 7,60 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 12,7 (1H, s a).
A una solución de ácido 2-benciloxi-5-vinilbenzoico (607 mg) en benceno (10 ml) se le añadieron cloruro de tionilo (350 \mul) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora con agitación. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y a la solución agitada se le añadió una cantidad en exceso de una solución acuosa al 50% de dimetilamina con refrigeración con hielo. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/éter dietílico/diclorometano = 1/2/2) dio 2-benciloxi-N,N-dimetil-5-vinilbenzamida (548 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,86 (3H, s), 3,11 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,17 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,62 (1H, d, J = 17,8 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 17,8, 10,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25-7,45 (7H, m).
A una solución agitada de 2-benciloxi-N,N-dimetil-5-vinilbenzamida (560 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió gota a gota una solución de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (255 mg) en tetrahidrofurano (8 ml) a -20ºC en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 14,5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción agitada se le añadieron una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (3,0 ml) y una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno (2,4 ml) con refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/éter dietílico/diclorometano = 1/2/2 y metanol/éter dietílico/diclorometano = 1/10/10) dio 2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)-N,N-dimetilbenzamida (300 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,70-2,90 (5H, m), 3,08 (3H, s), 3,65-3,85 (3H, m), 5,08 (2H, s), 6,80-6,95 (1H, m), 7,05-7,45 (7H, m).
A una solución agitada de 2-benciloxi-5-(2-hidroxi-etil)-N,N-dimetilbenzamida (300 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadieron tetrabromuro de carbono (366 mg) y trifenilfosfina (289 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2) dio
2-benciloxi-5-(2-bromoetil)-N,N-dimetilbenzamida (124 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,86 (3H, s), 3,00-3,15 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,45-3,60 (2H, m), 5,11 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05-7,20 (2H, m), 7,25- 7,40 (5H, m).
A una solución de 2-benciloxi-5-(2-bromoetil)-N,N-dimetilbenzamida (100 mg) en metanol (3 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (30 mg) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de la retirada del catalizador por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 ml). A la solución se le añadieron carbonato potásico (42 mg) y bromoacetato de etilo (34 \mul) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con una solución mezclada de éter dietílico y acetato de etilo (4/1). El extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el disolvente se retirase a presión reducida, la purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/éter dietílico = 1/1) dio 2-[4-(2-bromoetil)-2(dimetilaminocarbonil)-fenoxi]acetato de etilo (72 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,28 (3H, t, J = 6,3 Hz), 2,92 (3H, s), 3,05-3,15 (5H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,24 (2H, c, J = 6,3 Hz), 4,63 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,10-7,20 (2H, m).
Ejemplo 1 2-[2-Bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 1)
Una suspensión de (1R,2S)-2-amino-1-(4-hidroxifenil)-propan-1-ol (475 mg), 2-[2-bromo-4-(2-bromoetil)-fenoxi]acetato de etilo (520 mg) y tamices moleculares 4 A en polvo (1,42 g) en N,N-dimetilformamida (4,7 ml) se agitó durante 2 días a -t. La purificación de la mezcla de reacción por cromatografía en columna líquida a media presión sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) dio 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (356 mg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,15-1,30 (4H, m), 2,40-2,80 (5H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80-4,90 (3H, m), 6,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 -7,15 (3H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,13 (1H, a).
Rotación Específica: [\alpha]_{D}^{25} = -5,6º (c = 0,82, ácido acético).
Ejemplo 2
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 usando el derivado de ácido fenoxiacético correspondiente.
2-[2-Cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 2)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60-2,85 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,47 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,69 (2H, s), 6,64-6,75 (3H, m), 6,91 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,1 Hz).
2-[2,6-Dicloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 3)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,60-3,05 (5H, m), 3,87 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,63 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05-7,15 (4H, m).
2-[2,5-Dicloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 4)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (2H, s), 6,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,79 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, s).
2-[2-Fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 5)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,15-1,30 (4H, m), 2,40-2,80 (5H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80-4,90 (3H, m), 6,66 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 9,16 (1H, a).
Rotación Específica: [\alpha]_{D}^{24} = -7,2º (c = 0,50, Ácido acético).
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-metoxifenoxi]acetato de etilo (Compuesto 6)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,10-1,40 (4H, m), 2,40-2,80 (5H, m), 3,75 (3H, s), 4,15 (2H, c, J = 6,9 Hz), 4,30-4,50 (1H, m), 4,67 (2H, s), 4,70-4,90 (1H, m), 6,55-6,90 (5H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,15 (1H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -7,5º (c = 0,67, Ácido acético).
2-[2-Etoxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 7)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,50-2,80 (5H, m), 4,00 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,39 (1H, s a), 4,69 (2H, s), 4,87 (1H, s a), 6,61 (1H, d,
J = 8,0 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,18 (1H, a).
2-[2-Benciloxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 8)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta ppm: 1,15 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50-2,80 (4H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,32 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,73 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 8,2, 2,0 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-7,55 (5H, m).
2-[5-Cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-metoxifenoxi]acetato de etilo (Compuesto 9)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,50 (1H, d, J = 5,8 Hz), 4,60-4,70 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,75 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{31} = -10,5º (c = 0,21, Ácido acético).
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-metilfenoxi]acetato de etilo (Compuesto 10)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,00 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,22 (3H, s), 2,55-2,80 (4H, m), 2,90-3,50 (1H, m), 4,32 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,45 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,64 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,67 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 6,80-6,90 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz).
2-[2-Etil-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 11)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H; t, J = 7,1 Hz), 2,45-2,80 (7H, m), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,40 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,74 (2H, s), 4,86 (1H, a), 6,60-6,75 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,18 (1H, a).
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo (Compuesto 12)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,60-3,00 (5H, m), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H; d, J = 8,5 Hz).
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 13)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,90-5,00 (3H, m), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, s).
2-[2-Ciano-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 14)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,01 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60-2,85 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,46 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,67-6,76 (3H, m), 7,06 (2H,d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz).
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-nitrofenoxi]acetato de etilo (Compuesto 15)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,94 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,16 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,90-5,05 (3H, m), 5,86 (1H, a), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,45 (1H, a), 9,37 (1H, s).
2-[2-Carbamoil-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 16)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60-2,85 (5H, m), 4,21 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,40-4,50 (1H, m), 4,85-5,05 (3H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d,
J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, s a), 9,20 (1H, a).
2-[2-Formilamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Com- puesto 17)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,85-1,30 (6H, m), 2,80-3,30 (4H, m), 3,30-4,00 (1H, m), 4,00-4,65 (2H, m), 4,80-5,05 (2H, m), 5,20-5,40 (1H, m), 5,80-6,10 (1H, a), 6,60-10,80 (12H, m).
N,N-Dimetil-2-[2-dimetilamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetamida (Compuesto 18)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,25 (1H, a), 2,45-2,80 (11H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 4,50 (1H, a), 4,74 (2H, s), 4,85 (1H, a), 6,55-6,70 (5H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,20 (1H, a).
2-[2-Cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-5-metoxifenoxi]acetato de etilo (Compuesto 19)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,92 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60-3,00 (5H, m), 3,74 (3H, s), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,69 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz).
2-[5-Cloro-2-etoxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 20)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 143 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,51 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,55-4,75 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{31} = -6,8º (c = 1,00, Ácido acético).
2-[2-(Dimetilaminocarbonil)-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 21)
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta ppm: 1,12 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,98 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,13 (3H, s), 3,25-3,50 (3H, m), 4,26 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,85-5,10 (2H, m), 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz).
2-[2-Cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-5-metilfenoxi]acetato de etilo (Compuesto 22)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,21 (3H, s), 2,50-3,00 (5H, m), 4,30 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 4,67 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,4 Hz).
2-[2,5-Difluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 23)
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60-3,00 (5H, m), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,66 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J = 10,4, 7,0 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1H, dd,
J = 11,4, 6,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo 3 Ácido 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 24)
A una solución de 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (327 mg) en etanol (3,3 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (1,45 ml) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción agitada se le añadió ácido clorhídrico 1 N (1,45 ml) con refrigeración con hielo y el disolvente se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y el material insoluble resultante se recogió por filtración para dar ácido 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (88 mg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,50-2,75 (2H, m), 2,90-3,40 (3H, m), 4,46 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 6,65-6,90 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,35 (2H, a)
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -8,3º (c = 0,63, Ácido acético).
Ejemplo 4
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3 usando el derivado de fenoxiacetato correspondiente.
Ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 25)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O) \delta ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,68-2,82 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 3,26-3,35 (1H, m), 4,47 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Rotación específica [\alpha]_{D}^{32} = -5,7º (c = 1,01, Ácido acético).
Ácido 2-[2,6-dicloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 26)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 2,95-3,20 (3H, m), 4,40-4,55 (2H, m), 4,85-5,00 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,24 (2H, s), 9,40 (1H, a)
Rotación específica [\alpha]_{D}^{30} = -17,2º (c = 0,50, Dimetilsulfóxido).
Ácido 2-[2,5-dicloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 27)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,35 (1H, m), 4,45-4,60 (2H, m), 5,17 (1H, s a), 6,72 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,91 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, s), 9,33 (1H, a)
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{31} = -13,1º (c = 1,00, Ácido clorhídrico 1 N).
Ácido 2-[2-fluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 28)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,40-2,70 (2H, m), 2,90-3,10 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,25-4,55 (3H, m), 5,11 (1H, s a), 6,55- 6,65 (1H, m), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 12,6, 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,36 (2H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -8,2º (c = 1,49, Ácido acético).
Ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]2-metoxifenoxi]acético (Compuesto 29)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,40-3,30 (5H, m), 3,74 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,07 (1H, a), 638 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,60-6,80 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,40 (2H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -11,0º (c = 0,51, Ácido acético).
Ácido 2-[2-etoxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 30)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,50-3,15 (5H, m), 3,98 (2H, c,
J = 7,0 Hz), 4,26 (2H, s), 4,85 (1H, a), 6,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65-6,75 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,60 (1H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -8,0º (c = 0,20, Ácido acético).
Ácido 2-[2-benciloxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 31)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,55-2,75 (2H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,37 (2H, s), 5,00-5,15 (3H, m), 6,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30-7,55 (5H, m), 9,40 (2H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -3,5º (c = 0,17, Ácido acético).
Ácido 2-[5-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]2-metoxifenoxi]acético (Com- puesto 32)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,30-3,50 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,40-4,55 (2H, m), 5,10 (1H, s a), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,35 (2H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{30} = -16,8º (c = 0,25, Dimetilsulfóxido).
Ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]2-metoxifenoxi]acético (Compuesto 33)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O) \delta ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,19 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,07-3,22 (2H, m), 3,30-3,39 (1H, d), 4,61 (2H, s), 4,99 (1H, s a), 6,70-6,82 (3H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,06 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -4,6º (c = 1,01, Ácido acético).
Ácido 2-[2-etil-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 34)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,50-2,70 (4H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,05-3,20 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,96 (1H, s a), 6,55-6,75 (4H, m), 6,85 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,50
(2H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -8,7º (c = 1,04, Ácido acético).
Ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]2,5-dimetilfenoxi]acético (Compuesto 35)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,82 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,30-2,50 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,13 (1H, s a), 6,46 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,74 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -30,5º (c = 0,61, Dimetilsulfóxido).
Clorhidrato del ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2-(trifluorometil)fenoxi]acético (Compuesto 36)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O \delta ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,90-3,45 (5H, m), 4,79 (2H, s), 4,99 (1H, d,
J = 2,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45-7,55 (1H, m), 7,57 (1H, d,
J = 1,9 Hz).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -5,7º (c = 1,01, Ácido acético).
Ácido 2-[2-ciano-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 37)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + D_{2}O) \delta ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 3,00-3,35 (3H, m), 4,49 (2H, s), 5,05 (1H, s a), 6,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -5,7º (c = 1,05, Ácido acético).
Ácido 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]2-nitrofenoxi]acético (Compuesto 38)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,40 (3H, m), 4,85 (2H, s), 5,05-5,15 (1H, m), 6,05 (1H, a), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, dd,
J = 8,7, 2,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,90 (1H, a), 9,40 (1H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -4,4º (c = 0,63, Ácido clorhídrico 1 N).
Ácido 2-[2-carbamoil-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 39)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,60-2,90 (5H, m), 4,33 (2H, s), 4,47 (1H, s a), 5,10 (1H, a), 6,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, s a), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,54 (1H, s a).
2-[2-Formilamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato (Compuesto 40)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,80-1,00 (3H, m), 2,50-4,00 (5H, m), 4,20-5,40 (3H, m), 6,60-8,70 (8H, m).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -9,6º (c = 0,25, Ácido acético).
Ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]5-metoxifenoxi]acético (Com- puesto 41)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,88 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30-2,60 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,45-4,60 (2H, m), 5,09 (1H, s a), 6,53 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,98 (1H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{31} = -6,8º (c = 1,00, Ácido acético).
Ácido 2-[5-cloro-2-etoxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 42)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,30-2,65 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,98 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,30-4,50 (2H, m), 5,13 (1H, s a), 6,67 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,37 (1H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{30} = -7,2º (c = 1,10, Ácido clorhídrico 1 N).
Ácido 2-[2-(dimetilaminocarbonil)-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 43)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,81 (3H, s), 2,90-3,05 (5H, m), 3,15-3,65 (3H, m), 4,70-4,90 (2H, m), 5,05 (1H, s a), 5,90 (1H, a), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,85-6,95 (1H, m), 7,10-7,30 (4H, m), 8,72 (2H, a), 9,36 (1H, a), 13,00 (1H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -2,7º (c = 0,37, Ácido acético).
Ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]5-metilfenoxi]acético (Compuesto 44)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,88 3H, d, J = 6,63 Hz), 1,78 (3H, s), 2,25-2,35 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,85-3,00 (2H, m), 3,20-3,50 (1H, m), 4,40-4,50 (2H, m), 5,20 (1H, m), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,47 Hz), 7,02 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,47 Hz), 9,33 (1H, s a).
Ácido 2-[2,5-difluoro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 45)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,87 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,25-2,60 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,45-4,60 (2H, m), 5,12 (1H, s a), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 11,4, 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 11,8, 7,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,30 (1H, a).
Ejemplo 5 Ácido 2-[2-hidroxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 46)
A una solución de ácido 2-[2-benciloxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (97 mg) en ácido acético (4 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (húmedo, agua al 50%) (30 mg) y la mezcla se agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró a presión reducida. Después de la adición al residuo de acetato de etilo, la recolección del material insoluble resultante dio ácido 2-[2-hidroxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (77 mg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,75-2,90 (2H, m), 3,05-3,50 (3H, m), 4,12 (2H, s), 5,00 (1H, s a), 6,05 (1H, a), 6,51 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1H, d,
J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,90 (1H, a), 9,45 (1H, a).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -3,7º (c = 0,27, Ácido acético).
Ejemplo 6 Ácido 2-[2-dimetilamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (Compuesto 47)
Se disolvió N,N-dimetil-2-[2-dimetilamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (503 mg) en una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (6,0 ml) y la solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción agitada se le añadió ácido clorhídrico 1 N (6,0 ml) con refrigeración con hielo y la purificación directa de la mezcla resultante por cromatografía en columna líquida a media presión sobre resina de intercambio de iones (Nippon Rensui Co. Ltd., DIAION® HP-20)(eluyente: agua/metanol = de 1/0 a 1/1) dio ácido 2-[2-dimetilamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético (330 mg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,50-2,75 (8H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,37 (2H, s), 5,05 (1H, s a), 6,40 (1H, dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,55-6,65 (2H, m), 6,70 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d,
J = 8,6 Hz).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{32} = -10,9º (c = 1,06, Ácido acético).
Ejemplo 7 Clorhidrato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 48)
A una solución agitada de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (390 mg) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (500 \mul) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, al residuo se le añadió éter dietílico. La recolección del material insoluble resultante por filtración dio clorhidrato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (400 mg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,96 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90-3,05 (2H, m), 3,15-3,40 (3H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,90 (2H, s), 5,08 (1H, s a), 5,90-6,00 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (1H, d,
J = 8,6 Hz), 7,10- 7,20 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,85 (2H, a), 9,41 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{30} = -10,3º (c = 1,00, Etanol).
Ejemplo 8 Clorhidrato de 2-[2,5-dicloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 49)
Se preparó clorhidrato de 2-[2,5-dicloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 7 usando el derivado de fenoxiacetato correspondiente.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,00-3,45 (5H, m), 4,18 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 5,07 (1H, s a), 5,97 (1H, d, J = 4,2 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,85 (2H, a), 9,41 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{30} = -7,1º (c = 1,04, Etanol).
Ejemplo 9 Metanosulfonato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (Compuesto 50)
A una solución agitada de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil)amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (770 mg) en etanol (4 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (79 \mul) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La recolección de los precipitados resultantes por filtración dio metanosulfonato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo (220 mg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,32 (3H, s), 2,85-3,00 (2H, m), 3,10-3,42 (3H, m), 4,17 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,90 (2H, s), 5,00 (1H, m), 5,95 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (1H, s), 8,39-8,65 (2H, m), 9,39 (1H, s).
Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25} = -8,8º (c = 1,05, Metanol).
Ejemplo de Ensayo 1
El experimento para medir los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{3}
Se aislaron vejigas urinarias de hurones macho (de 1100 a 1400 g de peso corporal) y se prepararon tiras de músculo liso de vejiga urinaria de aproximadamente 10 mm de longitud y aproximadamente 2 mm de anchura. El experimento se realizó de acuerdo con el método Magnus. Las preparaciones con una tensión de 1 g se expusieron a solución de Krebs-Henseleit mantenida a 37ºC y se gasearon con una mezcla de oxígeno al 95% y dióxido de carbono al 5%. Las tensiones basales de la vejiga urinaria se midieron isométricamente con un transductor de desplazamiento forzado y se registraron. Se añadió acumulativamente un compuesto de ensayo al baño Magnus aproximadamente cada 5 minutos. La tensión del músculo liso de vejiga urinaria antes de la adición del compuesto de ensayo se expresó como el 100% y la tensión de la máxima relajación inducida por 10^{-5} M de forscolina se expresó como el 0%. La eficacia del fármaco se evaluó como la concentración del compuesto de ensayo requerida para producir un 50% de relajación (es decir, valor EC_{50}). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
21
Ejemplo de Ensayo 2
El experimento para medir los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{1}
Se aislaron atrios de ratas SD macho (de 250 a 400 g de peso corporal) y el experimento se realizó de acuerdo con el método Magnus. Las preparaciones con una tensión de 0,5 g se expusieron a solución de Krebs-Henseleit mantenida a 37ºC y se gasificaron con una mezcla de oxígeno al 95% y dióxido de carbono al 5%. La contractilidad cardiaca se midió isométricamente con un transductor de desplazamiento forzado y la frecuencia cardiaca se registró mediante un tacómetro. Se añadió acumulativamente un compuesto de ensayo. El aumento de la frecuencia cardiaca por minuto después de la adición de isoproterenol 10^{-8} M se expresión como el 100%. La eficacia del fármaco se evaluó como la concentración del compuesto de ensayo requerida para producir un aumento del 50% en la frecuencia cardiaca por minuto (es decir, valor EC_{50}). Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 2.
TABLA 2
23
Ejemplo de Ensayo 3
El experimento para medir los efectos estimulantes del adrenoceptor \beta_{2}
Se aislaron úteros de ratas SD preñadas (día de embarazo 21) y se prepararon tiras longitudinales de aproximadamente 15 mm de longitud y aproximadamente 5 mm de anchura libres de la placa basal. El experimento se realizó de acuerdo con el método Magnus. Las preparaciones con una tensión de 0,5 g se expusieron a solución de Locke-Ringer mantenida a 37ºC y se gasificaron con una mezcla de oxígeno al 95% y dióxido de carbono al 5%. Las concentraciones espontáneas del miometrio se midieron isométricamente con un transductor de desplazamiento forzado y se registraron. Se añadió acumulativamente un compuesto de ensayo al baño Magnus cada 5 minutos. La eficacia del fármaco se evaluó como la concentración del compuesto de ensayo requerida para producir un 50% de inhibición de la contracción uterina (es decir, valor EC_{50}) comparando la suma de la contracción uterina durante 5 minutos después de la adición del compuesto de ensayo con la suma de las contracciones uterinas durante 5 minutos antes de la adición del compuesto de ensayo que se expresó como el 100%. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 3.
25
Ejemplo de Ensayo 4
Ensayo de Toxicidad Aguda
A ratas ICR macho de 4 semanas de edad se les administró oralmente clorhidrato 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo en una dosis de 2 g/kg. No se observó muerte de animales durante 24 horas después de la administración con el transcurso del tiempo.

Claims (8)

1. Un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general:
27
en la que R^{1} representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aralcoxi que es lineal o ramificado, un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo fenilo o naftilo, un grupo amino o un grupo mono o di (alquil con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado)amino; uno de R^{2} y R^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno; R^{4} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo halo(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aralcoxi como se ha definido anteriormente en este documento, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono o di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado)amino, un grupo carbamoílo, un grupo mono o di(alquil con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado)carbamoílo o un grupo representado por la fórmula general:
-NHCOR^{5}
en la que R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono con la configuración R; y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono con la configuración S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general:
28
en la que R^{1b} representa un grupo hidroxi o un grupo alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado; R^{3a} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un átomo de halógeno; R^{4g} representa un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono con la configuración R; y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono con la configuración S, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un derivado de ácido fenoxiacético de acuerdo con la reivindicación 2, seleccionado entre el grupo de
ácido 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético
ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético,
ácido 2-[2,5-dicloro-4-[2-[[1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético,
ácido 2-[4-[2-[[1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoxi]acético,
ácido 2-[2-hidroxi-4-[2-[[1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acético,
2-[2-cloro-4-[2-[[1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo
2-[2,5-dicloro-4-[2-[[1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo, y
2-[4-[2-[[1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil-1-metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un derivado de ácido fenoxiacético de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un agente para la prevención o tratamiento de obesidad, hiperglucemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión, enfermedades provocadas por cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar, que comprende como ingrediente activo un derivado de ácido fenoxiacético de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un uso de un derivado de ácido fenoxiacético de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de obesidad, hiperglucemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión, enfermedades provocadas por cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar.
7. Un uso de un derivado de ácido fenoxiacético de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como agente para la prevención o tratamiento de obesidad, hiperglucemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión, enfermedades provocadas por cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar.
8. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de obesidad, hiperglucemia, enfermedades provocadas por la hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión, enfermedades provocadas por cálculos biliares o por la hipermotilidad del tracto biliar que se caracteriza por usar, como constituyente esencial de dicha composición farmacéutica, un derivado de ácido fenoxiacético de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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