ES2309513T3 - Uso de derivados de acido fenoxiacetico para tratar vejiga hiperactiva. - Google Patents
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Abstract
Un uso de un compuesto de fórmula general (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de vejiga sobreactiva, (Ver fórmula) en la que X es un átomo de carbono quiral R o S, Y es un átomo de carbono quiral R o S, Fórmula I R1 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo aril-alcoxi C1-C6, un grupo amino primario o un grupo mono- o di-(alquil C1-C6) amino; uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, el otro grupo es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo o un grupo alcoxi C1-C6; R4 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo (alquilo C1-C6), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C 1-C 6, un grupo aril-alcoxi C 1-C 6, un grupo alcoxi C 1-C 6, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil C 1-C 6) amino, un grupo carbomoílo, un grupo mono- o di-(alquil C 1-C 6) carbomoílo o corresponde al grupo -NHCOR5, donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Uso de derivados de ácido fenoxiacético para
tratar vejiga hiperactiva.
La presente invención se refiere a un nuevo
campo de indicación para derivados de ácido fenoxiacético de acuerdo
con la Solicitud de Patente Europea EP 1095932. Ahora se ha
descubierto que los compuestos descritos en la misma son adecuados
para la preparación de un medicamento para tratar la vejiga
hiperactiva (Vejiga Sobreactiva: OAB). Por consiguiente, mediante
estas sustancias activas, se proporciona un método para el
tratamiento de este síndrome urológico.
El trastorno de funcionamiento de la vejiga OAB
es una queja crónica ampliamente extendida que se estima que afecta
a más de 50 millones de personas en los países industrializados. De
acuerdo con la nueva terminología de la Sociedad Internacional de
Incontinencia publicada en 2002, la OAB se diagnostica
sintomáticamente. Los síntomas de OAB son una urgencia urinaria
imperativa con o sin incontinencia de urgencia, generalmente aunque
no necesariamente combinado con poliacisuria y nicturia. OAB se
caracteriza también por contracciones detrusoras involuntarias que
están desencadenadas por provocación o son de origen espontáneo.
Pueden distinguirse dos tipos de hiperactividad detrusora: si la
hiperactividad detrusora observada se basa en causas neurológicas
(por ejemplo, enfermedad de Parkinson, apoplejía, algunas formas de
esclerosis múltiple o la sección transversal de la médula ósea) se
conoce como hiperactividad detrusora neurogénica. Si no hay una
causa clara que pueda detectarse esto se conoce como hiperactividad
detrusora idiopática. OAB tiene su propio cuadro clínico que puede
distinguirse de otras enfermedades con síntomas similares y no debe
confundirse con enfermedades de esta clase tales como por ejemplo
infecciones del tracto urinario inferior, carcinoma urotelial,
trastornos de liberación de orina, etc.
Los métodos de tratamiento menos establecidos
incluyen medicamentos con antimuscarínicos como sustancia activa.
Algunas sustancias activas de esta categoría pueden tolerarse apenas
o conducen a boca seca por su mala selectividad para la vejiga
urinaria. Los efectos secundarios de esta clase pueden constituir un
límite a la terapia.
El documento EP 1095932 describe numerosos
derivados de ácido fenóxico de la serie de las catecolaminas. Estos
compuestos tienen una cadena lateral parecida a noradrenalina
excepto que no sólo el grupo hidroxil bencílico sino también el
grupo amino homobencílico está unido a un átomo de carbono
asimétrico. Los compuestos descritos allí están acreditados con un
efecto positivo en el tratamiento de incontinencia urinaria. La
memoria descriptiva no hace comentarios sobre el efecto de estas
sustancias con respecto al tratamiento de vejiga sobreactiva.
Ahora se ha descubierto que estos compuestos son
adecuados también para tratar el fenómeno urológico de vejiga
sobreactiva.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar medicamentos para tratar la vejiga sobreactiva.
Otro objetivo de la presente invención indica
cómo proporcionar una nueva opción de tratamiento para tratar la
vejiga sobreactiva.
La invención indica adicionalmente como
descubrir nuevos usos médicos/farmacéuticos para derivados de ácido
fenoxiacético a partir de la serie de las catecolaminas.
Otro objetivo más de la invención es mejorar la
calidad de vida de las personas que sufren quejas, disfunciones o
hiperactividad urológica, particularmente gente con vejiga
sobreactiva usando derivados de ácido fenoxiacético a partir de la
serie de las catecolaminas. También es un objetivo de la presente
invención proporcionar medicamentos que traten específicamente la
disfunción fisiológica correspondiente sin tener efectos secundarios
inaceptables que perjudican a la calidad de vida de los pacientes
afectados.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de ácido fenoxiacético de acuerdo con el documento EP
1095932 para preparar un medicamento para el tratamiento de vejiga
sobreactiva que comprende como ingrediente activo un derivado de
ácido fenoxiacético de acuerdo con el documento EP 1095932. De
acuerdo con el documento EP 1095932 los compuestos que forman la
base para el uso de acuerdo con la invención son agonistas del
adrenoceptor beta-3. Las sustancias pueden usarse en
particular para tratar hiperactividad de vejiga neurogénica,
hiperactividad detrusora neurogénica y también para tratar
hiperactividad de vejiga idiopática e hiperactividad
detrusora
idiopática.
idiopática.
Los compuestos que forman la base para el uso de
acuerdo con la invención se representa mediante la siguiente fórmula
general I:
Fórmula
I
en la
que
X es un átomo de carbono quiral de configuración
R o S, preferiblemente S,
Y es un átomo de carbono quiral de configuración
R o S, preferiblemente R,
siendo los dos estereocentros X e Y
preferiblemente de configuraciones opuestas, es decir (R; S) o (S;
R);
R1 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
aril-alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo amino primario o un grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6}) amino;
uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de
hidrógeno, preferiblemente R2, el otro grupo es un átomo de
hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo trifluorometilo o un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6};
R4 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo halo (alquilo
C_{1}-C_{6}), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
aril-alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo ciano, un
grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6}) amino, un grupo carbomoílo, un
grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) carbomoílo
o R4 corresponde al grupo -NHCOR5, donde R5 es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la presente descripción de la invención los
términos se definen de la siguiente manera:
átomo de halógeno: flúor (F), cloro (CI), bromo
(Br) o yodo (I);
alquilo C_{1}-C_{6}: un
grupo alquilo ramificado o no ramificado con de 1 a 6 átomos de
carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, hexilo, etc.;
alcoxi C_{1}-C_{6}: un grupo
alcoxi ramificado o no ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono,
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi,
isopentoxi, hexoxi, etc.;
arilo, fenilo, naftilo;
grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6}) amino denota un grupo amino con uno
o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} iguales o
diferentes;
grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6}) carbomoílo denota un grupo
carbomoílo con uno o dos grupos alquilo
C_{1}-C_{6} iguales o diferentes en la función
N.
Los métodos de preparación de los compuestos
mencionados anteriormente se describen en el documento EP 1095932.
Pueden usarse métodos de preparación análogos para la síntesis de
derivados de trifluorometilo.
Los compuestos preferidos son aquellos de
fórmula general I
en la que X es un átomo de carbono quiral de
configuración S,
Y es un átomo de carbono quiral de configuración
R,
R1 es un grupo hidroxi, grupo alcoxi
C_{1}-C_{3}, un grupo
aril-alcoxi-C_{1}-C_{3};
uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de
hidrogeno, preferiblemente R2, el otro grupo es un grupo
alquilo-C_{1}-C_{3};
R4 es un grupo
alquilo-C_{1}-C_{3};
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Dentro del alcance de la presente invención los
compuestos de acuerdo con la fórmula general II o las sales
farmacológicamente aceptables de los mismos se prefieren
particularmente.
Fórmula
II
en la
que
X es un átomo de carbono quiral de configuración
R o S, preferiblemente S,
Y es un átomo de carbono quiral de configuración
R o S, preferiblemente R,
siendo los dos estereocentros preferiblemente de
configuraciones opuestas, es decir (R; S) o (S; R);
R denota un grupo hidroxi, un grupo metoxi o
etoxi, preferiblemente un grupo hidroxi o un grupo etoxi.
Los más preferidos son los compuestos
- \bullet
- 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)- etilo y
- \bullet
- ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético.
El uso de acuerdo con la invención puede
realizarse con los compuestos neutros y también con la sal de
adición de ácidos o un solvato. Los ejemplos de dichas sales son
aquellas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
bromuro de hidrogeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico,
ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido láctico, ácido ascórbico, etc. Las sales
pueden prepararse a partir de compuestos neutros por métodos
conocidos.
En cada caso, el clorhidrato es la forma de sal
preferida, en relación con esto puede mencionarse el documento WO
2003024916, en particular y se hace referencia expresamente al
mismo. De las sales mencionadas anteriormente, el compuesto
clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo descrito en el documento WO 2003024916
se prefiere particularmente dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos caracterizados por la fórmula I o
II son parte de un medicamento farmacéutico de acuerdo con la
invención.
De acuerdo con la invención, la queja de vejiga
sobreactiva tiene que tratarse mediante la administración de uno de
los compuestos, formulaciones farmacéuticas o medicamentos de
acuerdo con la invención.
La medicación de acuerdo con la invención puede
darse por vía oral, por inhalación, por vía intravenosa o
transdérmica o en forma de supositorio. Se prefiere administración
oral.
Para determinar la dosis óptima de la sustancia
activa para usar y la formulación de acuerdo con la invención, deben
tenerse en cuenta diversos parámetros, tales como la edad del
paciente y el peso corporal y la naturaleza y estado de la
enfermedad, por ejemplo.
La dosis preferida para seres humanos es entre
0,001 mg y 1 g por día, preferiblemente entre 10 mg y 500 mg.
En algunos casos, una cantidad más pequeña puede
ser suficiente mientras que en otros casos puede ser necesaria una
cantidad global mayor.
La dosis diaria global puede tomarse como una
sola dosis o en varios lotes durante el día dependiendo del programa
de tratamiento. El programa de tratamiento puede prescribir también
intervalos de más de un día entre las dosis.
Para administración oral, hay disponibles
diversas formulaciones farmacéuticas, tales como sólidos, líquidos,
polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas,
comprimidos recubiertos, gránulos, suspensiones, soluciones,
jarabes, comprimidos sublinguales u otras formas.
Puede prepararse un polvo por ejemplo moliendo
las partículas de sustancia activa a un tamaño adecuado. Los polvos
diluidos pueden producirse por molienda fina de la sustancia activa
en polvo con un vehículo no tóxico tal como lactosa y formando un
polvo a partir del mismo. Otros materiales de soporte adecuados son
otros carbohidratos tales como almidón o manitol. Estos polvos
pueden contener opcionalmente aromatizantes, conservantes, agentes
dispersantes, colorantes y otros excipientes farmacológicos.
Las cápsulas pueden prepararse partiendo de un
polvo de la clase mencionada anteriormente u otros polvos que se
encierran en una cápsula, preferiblemente en una cápsula de
gelatina, después de lo cual la cápsula se sella.
También es posible introducir lubricantes
conocidos de la técnica anterior en la cápsula o usarlos para sellar
las dos secciones de la cápsula. La eficacia de una cápsula cuando
se toma por vía oral puede aumentarse por la adición de disgregantes
o solubilizadores tales como carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropil celulosa con baja
sustitución, carbonato cálcico, carbonato sódico y otras sustancias.
Las sustancia activa puede estar presente en el calcio no sólo como
un sólido sino también en suspensión, por ejemplo en aceite vegetal,
polietilenglicol, glicerol, usando sustancias superficialmente
activas, etc.
Los comprimidos pueden producirse comprimiendo
la mezcla en polvo y después procesándola en forma de gránulos, por
ejemplo. Los comprimidos pueden contener diversos excipientes tales
como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa (por ejemplo, comprimidos
vaginales), cloruro sódico, urea para comprimidos para disolver o
inyectar, amilosa, diferentes tipos de celulosa como se ha descrito
anteriormente y similares. Puede usarse glicerol o almidón como
agente para retener la humedad, por ejemplo.
Almidón, ácido algínico, alginato cálcico, ácido
péctico, agar agar en polvo, gelatina formaldehído, carbonato
cálcico, bicarbonato sódico, peróxido de magnesio y amilosa pueden
usarse como disgregantes, por ejemplo.
Como anti-disgregantes o
retardantes de la solución es posible usar, por ejemplo sacarosa,
estearina, parafina sólida (preferiblemente con un punto de fusión
en el intervalo de 50-52ºC); manteca de cacao y
grasas hidrogenadas.
Los aceleradores de absorción adecuados
incluyen, entre otros, compuestos de amonio cuaternario, lauril
sulfato sódico y saponinas.
Puede usarse éter como distribuidor de
aglutinante, por ejemplo, aunque el agente de hidrofilización o
acelerador de degradación usado puede ser alcohol cetílico,
monoestearato de glicerol, almidón, lactosa y agentes humectantes
(por ejemplo, aerosol OT, Pluronics, Tweens) y similares.
Los siguientes pueden usarse también de forma
general como excipientes adicionales: ^{+}Aerosil, etilcelulosa
Aerosol OT, resina Amberlite, XE-88, Amijel,
Amisterol, amilosa, celulosa microcristalina Avicel, bentonita,
sulfato cálcico Carbowax 4000 y 6000, carragenano, cera de ricino,
celulosa, celulosa microcristalina, dextrano, dextrina, base
farmacéutica para comprimidos, caolín, lactosa secada por
pulverización (USP), lactosilo, estearato de magnesio, manitol,
manitol granular N. F. metilcelulosa, aceite neutro Miglyol 812,
leche en polvo, lactosa, nal-tab,
nepol-amilosa, sorbitol cristalino Pöfizer,
plasdona, polietilenglicoles, polivinil pirrolidona, Précirol,
aceite de pata de buey puro (hidrogenado), base de comprimido para
fusión, silicona, estabilina, Sta-rx 1500, siloide,
base para comprimidos Waldhof, tabletol, cetilato de talco y
estearato, jabones metálicos Tego, fructosa y tilosa. El excipiente
para comprimidos K (M25) es particularmente adecuado y satisface
también los requisitos de las siguientes farmacopeas: DAB, Ph, Eur,
BP y NF.
Pueden usarse también otros excipientes
conocidos en la técnica anterior.
Los comprimidos pueden producirse por compresión
directa, por ejemplo. También es posible preparar otras
formulaciones para administración oral tales como soluciones,
jarabes, elixires, etc. Si se desea el compuesto puede estar
micro-encapsulado.
La administración parenteral puede conseguirse
disolviendo el compuesto en un líquido e inyectándolo por vía
subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los disolventes adecuados
incluyen, por ejemplo, agua o medios oleosos.
Para preparar supositorios, por ejemplo,
pesarios vaginales, el compuesto puede formularse con materiales de
bajo punto de fusión y solubles en agua o insolubles en agua tales
como polietilenglicol, manteca de cacao, ésteres superiores (por
ejemplo moeristilo, palmitato) o mezclas de los mismos.
Para preparar formulaciones transdérmicas,
pueden usarse pomadas, cremas o emplasto.
La Figura 1 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica de clorhidrato de
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo (Compuesto 1) sobre el intervalo de
micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga inducida por
PGE_{2} 1 hora después de la administración. El eje de ordenadas
muestra el intervalo de micción (% de pre) y el eje de abscisas
muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el
gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a
p<0,05.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el
intervalo de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga
inducida por PGE_{2} 2 horas después de la administración. El eje
de ordenadas muestra el intervalo de micción (% de pre), y el eje de
abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en
el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo
a p<0,05.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el
intervalo de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga
inducida por PGE_{2} 4 horas después de la administración. El eje
de ordenadas muestra el intervalo de micción (% de pre) y el eje de
abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en
el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo
a p<0,05.
La Figura 4 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el
volumen de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga
inducida por PGE_{2} 1 hora después de la administración. El eje
de ordenadas muestra el volumen de micción (% de pre) y el eje de
abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en
el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo
a p<0,05.
La Figura 5 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el
volumen de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga
inducida por PGE_{2} 2 horas después de la administración. El eje
de ordenadas muestra el volumen de micción (% de pre) y el eje de
abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en
el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo
a p<0,05.
La Figura 6 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el
volumen de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga
inducida por PGE_{2} 4 horas después de la administración. El eje
de ordenadas muestra el volumen de micción (% de pre) y el eje de
abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en
el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo
a p<0,05.
La Figura 7 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre la
frecuencia de constricción espontánea de vejiga pequeña en la fase
de llenado en el modelo de vejiga sobreactiva inducida por lesión a
la médula espinal. El eje de ordenadas muestra la frecuencia de
actividades espontáneas (% de pre) y el eje de abscisas muestra
clases de fármacos.
La Figura 8 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre la
amplitud de constricción espontánea de vejiga pequeña en el tracto
urinario inferior del modelo de vejiga parcialmente obstruida. El
eje de ordenadas muestra la amplitud de actividades espontáneas (%
de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de
fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia
significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 9 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre la
frecuencia de constricción espontánea de vejiga pequeña en el tracto
urinario inferior del modelo de vejiga parcialmente obstruida. El
eje de ordenadas muestra la frecuencia de actividades espontáneas (%
de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de
fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia
significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 10 es un gráfico que ilustra los
efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre la
presión de constricción espontánea de vejiga pequeña en el tracto
urinario inferior del modelo de vejiga parcialmente obstruida. El
eje de ordenadas muestra la presión de micción (% de pre) y el eje
de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo *
en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de
vehículo
a p<0,05.
a p<0,05.
Sobre el efecto del ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético,
el metabolito activo de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo, un nuevo agonista beta 3 sobre el
detrusor de mono aislado y vejiga de rata.
Los presentes experimentos demuestran el efecto
de ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético
sobre el detrusor de mono aislado y la vejiga de rata.
El detrusor de mono cinomolgus (ambos sexos) se
aisló y diseccionó. Se prepararon también disecciones de tráquea,
aurícula y uretra. Después el efecto del ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético
sobre el tono de la preparación de detrusor se ensayó.
Las contracciones tónicas inducidas por carbocol
de las preparaciones de la tráquea, la frecuencia cardiaca de las
preparaciones de aurícula y las contracciones tónicas inducidas por
endotelina-1 de las preparaciones uretrales se
investigan también usando el método Magnus.
Ambos ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético
y también isoproterenol reducen el tono del detrusor de mono
aislado. Los valores de EC_{50} de las dos sustancias fueron
8,2x10^{-7} M y 1,9x10^{-7} M, respectivamente. No se observó
una relajación significativa usando las dos sustancias activas
anti-muscarínicas propiverina u oxibutinina. El
isoproterenol redujo la contracción tónica inducida por carbacol de
la tráquea aislada (función estimulada por beta
2-AR) y aumentó la frecuencia cardiaca de la
aurícula aislada (función estimulada por beta 1-AR)
de una manera dependiente de la concentración en cada caso. El ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético
mostró menos efectos sobre la tráquea y la aurícula. La selectividad
del detrusor de ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético
era aproximadamente 1200 veces mayor (comparado con la tráquea) y 80
veces mayor (comparado con la aurícula). El ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético
no mostró efectos sobre la contracción tónica inducida por
endotelina de la uretra aislada.
Las ratas se anestesiaron con pentobarbital
sódico. Cada cánula se implantó en la vejiga urinaria y estómago, se
hizo pasar subcutáneamente y se aseguró sobre la parte trasera del
cuello y se cerró. Siete días después del implante de la cánula, se
midió el cistometograma de ratas conscientes que se movían
libremente. Se instiló continuamente solución salina a la vejiga a
una velocidad de 6 ml/hora y después se estabilizaron los parámetros
cistométricos, se instiló solución salina que contenía PEG_{2} (60
\mumol/l) continuamente en lugar de la solución salina a la
vejiga. Después del recorte estable del intervalo de micción se
confirmara según el estado, se administró por vía intragástrica
clorhidrato de
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo (0 (vehículo) 0,1, 1 o 10 mg/kg como
dosis del cuerpo libre) se administraron por vía intragástrica. Los
parámetros cistométricos se midieron durante 4 horas después de la
administración y se expresaron como porcentaje de aquellos previos a
la administración (0 horas).
La instilación intra-vejiga de
PEG_{2} provocó un recorte del intervalo de micción y una
disminución del volumen de micción. El clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo prolongó el intervalo de micción y
aumentó el volumen de micción dependiente de la dosis en el modelo
de vejiga sobreactiva de rata inducida con PEG_{2} (Figuras 1 a
6).
En ratas anestesiadas con éter, se realizan
transacciones espinales al nivel de Th9-Th10. Cada
rata se trató con amicacina 10 mg/cuerpo, i.m. durante 7 días y la
gestión de la micción se realizó 2 veces/día durante 2 semanas para
evitar la sobredistensión de la vejiga. Después de 6 semanas después
de la operación de la médula espinal, las ratas se anestesiaron con
pentobarbital sódico y cada cánula (PE-50: Nihon
Becton Dickinson) se implantó en la vejiga urinaria y el estómago,
se hizo pasar subcutáneamente, se aseguró sobre la parte trasera del
cuello y se cerró. Siete días después del implante de la cánula, se
realizó cistometograma. Se instiló solución salina en la vejiga a
una velocidad de 12 ml/hora. La instilación salina se detuvo cada
micción. Después de la contracción de la vejiga pequeña espontánea
estable en la fase de llenado se confirmó, clorhidrato de
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo (0 (vehículo) 10 mg/kg como dosis del
cuerpo libre) se administraron por vía intragástrica. El parámetro
de micción a 1 hora después de la administración de clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo se midió y se expresó como porcentaje
respecto a antes de la administración (0 horas).
Las contracciones espontáneas de la vejiga
pequeña en la fase de llenado aparecieron en ratas con lesión de la
médula espinal. El clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo disminuyó la frecuencia de la
contracción espontánea de vejiga pequeña en la fase de llenado en
este modelo de vejiga sobreactiva inducido con lesión en médula
espinal (Figura 7).
\vskip1.000000\baselineskip
Las ratas se anestesiaron con pentobarbital
sódico. Después de que la uretra se ligó con un tubo (anchura: 1 mm)
mediante rosca, el tubo se retiró. Seis semanas después la operación
del tracto urinario inferior, se retiró la rosca implantada y cada
cánula se implantó en la vejiga urinaria y estómago, se hizo pasar
subcutáneamente y se aseguró a la parte trasera del cuello y se
cerró. El siguiente día, se midieron los cistometogramas de ratas
conscientes que se mueven libremente. Se instiló solución salina a
la vejiga urinaria a una velocidad de 12 ml/hora. La instilación de
solución salida se detuvo en cada micción. Después de que se
confirmó la contracción de vejiga pequeña espontánea estable en la
fase de llenado, clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo (0 (vehículo) 1 o 10 mg/kg a dosis e
cuerpo libre) o tolterodina (10 mg/kg) se administraron por vía
intragástrica. Los parámetros de micción a 1 hora después de la
administración de clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo o tolterodina se midieron y se
expresaron como porcentaje respecto a antes de la administración (0
horas).
La contracción de vejiga pequeña espontánea en
la fase de llenado se observó en ratas seis semanas después de la
obstrucción parcial del tracto urinario inferior. El clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo administrado por vía intragástrica
disminuyó la amplitud y frecuencia de las contracciones de la
vejiga pequeña espontánea dependientes de la dosis. La potencia del
clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo fue mayor que el de tolterodina, un
fármaco antimuscarínico (Figuras 8 y 9). Por otro lado el
clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo no afectó a la presión de micción
(Figura 10). Estos resultados mostraron que el clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo inhibe la contracción espontánea de la
vejiga pequeña en la fase de llenado sin afectar a la presión de
micción y sugiere que el compuesto es útil para prevenir y tratar la
vejiga sobreactiva.
El ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético
mostraba selectividad detrusora. Además, el clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]
amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo prolongaba el intervalo de micción, aumentaba el volumen de micción y disminuía la amplitud y frecuencia de las contracciones de vejiga pequeña espontánea dependientes de la dosis cuando se administraba por vía intragástrica. Esto muestra que el 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo puede usarse como "profármaco" del ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético como un agente terapéutico para el tratamiento de vejiga sobreactiva y tiene menos efectos secundarios que las sustancias activas conocidas de la técnica anterior.
mostraba selectividad detrusora. Además, el clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]
amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo prolongaba el intervalo de micción, aumentaba el volumen de micción y disminuía la amplitud y frecuencia de las contracciones de vejiga pequeña espontánea dependientes de la dosis cuando se administraba por vía intragástrica. Esto muestra que el 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo puede usarse como "profármaco" del ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético como un agente terapéutico para el tratamiento de vejiga sobreactiva y tiene menos efectos secundarios que las sustancias activas conocidas de la técnica anterior.
Como se ha descrito anteriormente, los
compuestos representados por la fórmula general anterior (I) y las
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son extremadamente
útiles para tratar la vejiga sobreactiva.
Claims (13)
1. Un uso de un compuesto de fórmula general (I)
para preparar un medicamento para el tratamiento de vejiga
sobreactiva,
Fórmula
I
en la
que
X es un átomo de carbono quiral R o S,
Y es un átomo de carbono quiral R o S,
R1 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
aril-alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo amino primario o un grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6}) amino;
uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de
hidrógeno, el otro grupo es un átomo de hidrogeno, un átomo de
halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
trifluorometilo o un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6};
R4 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo halo (alquilo
C_{1}-C_{6}), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo
aril-alcoxi C_{1}-C_{6}, un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo ciano, un
grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil
C_{1}-C_{6}) amino, un grupo carbomoílo, un
grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) carbomoílo
o corresponde al grupo -NHCOR5, donde R5 es un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque los dos estereocentros X e Y son de
configuración opuesta.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque el estereocentro X sobre el que se forma
el grupo amino es de configuración S y el estereocentro Y sobre el
que se forma el grupo hidroxi es de configuración R.
4. Un uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque R1 es un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}, un grupo
aril-alcoxi C_{1}-C_{3};
uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de
hidrógeno, el otro grupo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3}; y
R4 es un grupo alquilo
C_{1}-C_{3};
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque
R1 es un grupo hidroxi, un grupo metoxi o un
grupo etoxi;
R2 es un átomo de hidrogeno;
R3 es un grupo metilo; y
R4 es un grupo metilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5,
caracterizado porque
R1 es un grupo hidroxi o un grupo etoxi;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
7. Un uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto es
una sal farmacéuticamente aceptable con uno de los ácidos
seleccionados entre ácido clorhídrico, bromuro de hidrogeno, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido láctico, ácido ascórbico.
8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto es
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo, clorhidrato de
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato
de (-)-etilo o ácido
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético.
9. Un uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento
es una preparación oral.
10. Un uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento
es un supositorio.
11. Un uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento
es un emplasto transdérmico.
12. Un uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, para preparar un medicamento para tratar la
hiperactividad de vejiga neurogénica.
13. Un uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11 para preparar un medicamento para tratar
hiperactividad de vejiga idiopática.
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